Синтез салициловых спиртов и их гликозидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи БЕЛЯНИН МАКСИМ ЛЬВОВИЧ Р f б ОД

СИНТЕЗ САЛИЦИЛОВЫХ СПИРТОВ II ИХ гликозидов

02.00 03 - органическая хшшя

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кал/u (дата химических наук

Томск - 2000

Работа выполнена в Томском лолэтехничесхом университете на кафедре органической химия и технология органического сшгтсза и на кафедре фармацевтической химии Сибирского государственного медицинского университета.

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Филимонов В Д

доктор фармацевтических наук, профессор Краснов И А.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Ноликов А Н

доктор химических наук, профессор Фнии-ошинн А Г

1)едущая оргвшоацил: Алтайский государственный технический университет

Защита состой» декабря 2000 г. о /У часов, на заседании диссертационно™

совета К 0iJ.80.07 в Томском политехническом университете по адресу 63401'», Томск, пр. Ленин» 30.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Томского политехнического университета

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент

Г2ъ2, чг-^о

•о

Г- О О А Г) О. Я — и Г)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Салициловые спирты является ценными сикгонами органического синтеза, а также полупродуктами для получения биологически активных соединений. Кроме этого фрагмент салицилового спирта входит в структуру природных гликозидов, обладающих противоописгорхозной активностью.

Однако известные методы получения салициловых спиртов приводят к невысоким выходам или в ряде случаев многостадийны. Отсюда и гликозиды салициловых спиртов являются малодоступными соединениями. Поэтому разработка общих, доступных методов синтеза салициловых спиртов и их гликозидов является актуальной проблемой, решение которой и составляло главную цель диссертации.

Диссертация выполнялась по программам, поддержанными проектами Минобразования РФ «Фундаментальные исследования в области химических технологий» (грант № 98-8-3.1-127) и Российского фонда фундаментальных исследований {гранты № 00-03-32812а, № 96-03-33054а), а также является составной частью госбюджетных тем Томского политехнического и Сибирского ходицинского университетов. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• разработка простого и доступного метода синтеза салицилового спирта, а также его производных;

• разработка методов получения гликозидов на основе салициловых спиртов;

• исследование реакционной способности, электронной и пространственной структуры замещенных салициловых спиртов.

Научная новизна

На основе анализа основных закономерностей реакций формальдегида с фенолами в присутствии борной кислоты предложен новый общий подход к синтезу разнообразных салициловых спиртов.

^ Разработан удобный метод селективного ацетилнрования гидроксиметиленовых групп салициловых спиртов уксусным ангидридом в уксусной кислоте. Определены зависимости между строением салициловых спиртов и региоселективностью ацетилирования. С помошью полуэмпирического квантово-химического метода РМЗ найдено, что две наиболее устойчивые конформации моноацетатов салициловых спиртов стабилизированы внутримолекулярными водородными связями. Однако реакционная способность в растворах определяется менее стабильными плоскостными конформерами.

Впервые показана возможность обратимой диссоциации 1 -(2-гвдроксинафтил)-2-нафтола под влиянием системы формальдегид - борная кислота до 1,2-нафтохинон-1-метида.

Предложен новый метод генерирования 1,2-нафтохинон-1-метида и синтеза 14#-дибензо-[а^]-ксантена.

Практическое значение

Предложен удобный препаративный метод синтеза салициловых спиртов, представляющих интерес как полупродукты органического синтеза, а также как биологически активные соединения, в том числе потенциального противоописторхозного действия.

Разработан доступный общий метод синтеза гликозидов салициловых спиртов. Трансформацией мет ильной или карбонильной групп в гликозидах о-метилфенолов, о-гидроксиальдегндов или о-пщроксикетонов были получены различные производные гликозидов замещенных салициловых спиртов, в том числе такие природные гликозиды, как салицин и гелицин.

Найден способ селективной ацетильной защиты спиртовой группы фенолоспиртов, представляющий общий интерес для органического синтеза. Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на 10 -й Всероссийской конференции «Реактив - 97» (Уфа, 1997 г.), международных конференциях: «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт - Петербург, 1999 г.) и «Современные проблемы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 19S9 г.), на втором и четвергом Российско-Корейском интернациональном симпозиуме по науке и технологии «KOR.US» (Томск, 1998 г.; Южная Корея, Ульсан, 2000 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 2 статьи и 4 тезиса докладов, две статьи находятся в печати.

Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, списка использованной литературы и приложения. Работа изложена на ИЗ страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 2 рисунка, 155 литературных ссылок.

В первой и второй главах проанализированы литературные данные по методам синтеза салициловых спиртов и их гликозидов, а также их биологическая активность. В последующих двух главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик с приведением методик синтеза полученных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Зависимость выходя салицилового спирта от количества удаляемой воды при

С целью получения о-гидроксибензиловых спиртов нами первоначально был выбран и апробирован известный метод, основанный на селективном гидроксиметиленировании формальдегидом орто-положения фенилметаборного эфира (1), с последующим гидролизом образовавшегося салицил-борного эфира водными растворами оснований (КаОН, ИагСОэ) до салицилового спирта (2).

Исходный фенилметаборный эфир (1) получали нагреванием эквимолекулярных количеств оршборной кислоты и фенола с азеотропиой отгоихой воды, выделяющейся в ходе реакции.

Установлено, что оптимальный температурный интервал реакции эфира (1) с параформом составляет 90-95 °С, т.к. повышение температуры выше 100 °С приведет к значительному осмолению и, как следствие, к низкому выходу. При понижении температуры имеет место неполная деполимеризация парафориа и уменьшение конверсии 'исходных соединений.

Для проверки предположения о возможном непосредственном взаимодействии формальдегида со свободным фенолом, а не с его борным эфиром (1), нами был проведен ряд синтезов салицилового спирта в условиях неполной конверсии исходного фенола при получении борного эфира (1). Количество выделенной в ходе предварительного получения эфира (1) воды составляло от 34% до 98 % по отношению к максимально возможному теоретическому количеству (2 моля удаляемой воды на 1 моль эквимолекулярной смеси фенола и борной кислоты). При этом был получен салициловый спирт (2) с выходом от 5 до 52 % в пересчете на технический продукт, требующий дополнительной очистки. При неполном удалении воды (т.е. неполной конверсии фенола в (1)) наблюдалось уменьшение выхода спирта (2), причем между количеством удаленной воды и выходом продукта наблюдается линейная зависимость с коэффициентом корреляции г=0.97. Образование продуктов поликонденсации фенола и спирта (2), а также невысокие выходы (не более 52 %) свидетельствуют о возможной обратимости данной

образовании фенилметаборной кислоты

1

2

реакции, где в результате наличия некоторого количества свободного спирта (2) наблюдается его самоконденсация.

2-11

1.2. Использование борной кислоты как комплексообразователя в реакции гидрокснметиленнрования фенолов параформом

С целью повышения конверсии в реакции гидроксиметнленирования фенолов нами была усовершенствована методика получения о-гидроксибензиловых спиртов. Суть предложения состоит в проведении реакции гидроксиметиленирования фенолов в бензоле, в присутствии небольшого (50%) избытка ортоборной кислоты и двух-трехкратного избытка параформа при одновременном' (постоянной) удалении образующейся воды в виде азеотропа.

я Л=Я,=412=аз=Н (2); Иг-С! (3); (4);

К2=ОСОРЬ (5); Я^ОСОРЬ (б); К2=ОМе (7); Я2=Ме (8); Я=Ме (9); Е=/-Рг, Л3=Ме (10); (11); везде (3-11) неуказанные Я=Н.

Предложенный метод оказался достаточно общим, и позволил получать салициловые спирты (2-11) с препаративными выходами от 34 до 68 %. В делом реакционная способность исходных фенолов сильно зависит от характера заместителей в ароматическом кольце. Так, тимол, обладая двумя элеетронодонорными группами, показывает высокую активность (полная конверсия за 14 ч при выходе чистого продукта (10) 61%). В противоположность этому «-хлорфенол при более продолжительном взаимодействии с формальдегидом (53ч) образует спирт (3) с несколько меньшим выходом 54%, подобный результат наблюдался также в случае /;-фторфенола (34%).

Электронакцепторные заместители (N02, СООН, СОН) полностью препятствуют реакции гидроксиметиленирования. Несмотря на продолжительное (до 100 ч) кипячение монобензоата пирокатехина в условиях реакции он оказался практически инертен, в противоположность монобензоатам гидрохинона и резорцина. Можно предположить, что в данном случае пониженная активность о-бензоилоксифенола наблюдается в результате экранирования фенольного гидроксяла объемным остатком бензойной кислоты, а также возможны;.; образованием внутримолекулярной водородной связи, препятствующей образованию фенияборного эфира.

В случае монобензоата резорцина, согласно данным ПМР, образуется неразделяемая хроматографичесхи смесь спирта (6) и его изомера - 2-(гидроксиметил)-3-

(бензоилокси)-фенола. Другими словами, пздроксиметиленирование проходит по обоим о-положениям фенольного гидроксипа в -м-бензоилоксифеноле, причем, как и у незамещенного резорцина, более активным положением для электрофильиого замещения явилось о,- п- положение по отношению к обеим гидроксигруипам. Нам удалось только частично выделить изомер (6) путем однократной перекристаллизации из бензола.

Впервые удалось вовлечь в реакцию гидроксиметиленнрования дифенол - 2,2'-ди(4-гидроксифеиил)-пропан (диан). В результате длительной реакции (49 ч) впервые получен 2,2'-ди(3-гидроксиметилен-4-щдроксифенил)-пропан (12) с препаративным выходом 56%.

Ввиду того, что фенолы, содержащие электроноакцепторные группы, практически не поддаются в наших условиях гидроксиметиленированию и, следовательно, некоторые салициловые спирты не могут быть получены данным способом, нами были разработаны методы получения нитро-, галоген-, тиоциано-салицнловых спиртов путем электрофильного замещения в ароматическом кольце салициловых спиртов на соответствующие группы.

Разработан метод мягкого нитрования спиртов (3,13) НЫОз в ледяной уксусной кислоте при 5 °С с образованием мононитропроизводных салициловых спиртов с выходами 85-88%.

При иодировании салицилового спирта двумя эквивалентами раствора иода в иодиде калия по известной методике был получен дииодсалициловый спирт с выходом 23%, Напротив, при применении одного эквивалента иода с выходом 61% был выделен п-иодсалициловый спирт (15).

и

Роданированием салицилового спирта в уксусной кислоте впервые получен

1б

Бромированим спирта (2) в АсОН в присутствии АсОЫа по известной методике получен с выходом 63% 2,4-дибромсалициловый спирт (17).

В ИК-спектрах всех полученных салициловых спиртов наблюдается характерная полоса поглощения колебаний спиртового и фенольного гидроксилов, связанных внутримолекулярной водородной связью (3480-3165см'1), метиленовой группы в области 2980-2910см , а также валентные колебания связи С-О (1000-1050СМ"1).

В ПМР - спектрах салициловых спиртов (2-16) (в ДМСО-сЦ) отмечаются характерные сигналы протонов тидроксиметиленовой группы в районе 5.20 - 4.60 м.д., а также фенольного гидроксила - 10.48 -8.80 м.д. Сигналы протоков спиртовой группы наблюдались при 4.80 - 5.36 м.д., однако в ряде рлучаев происходило наложение на сигналы протонов метиленовой группы, при этом наблюдается характерный синглет около 4.75 м.д.

Впервые установлено, что гидроксиметиленирование 1-нафтола за 4 ч приводит к смеси 2- и 4-гидроксиметил-1-нафтолов (18,19), а также 2-(1-гидроксинафтил)-метану

По данным ПМР, соотношение изомеров (18, 19) составило 5.4. С помощью колоночной хроматографии на силикагеле динафтол (20) был выделен с выходом 40%.

2-Нафтол оказался существенно более активным (в среднем продолжительность гвдроксимешленирования 1ч). Получаемый 1-гидроксиметилен-2-нафтол (21) присутствует в реакционной массе в виде нафтилбората (22), что препятствует дальнейшей его конденсации с образованием 1-(2-гидрокси-1-нафтилметил)-2-нафтола (23). Однако, попытки выделения спирта (21) га реакционной массы приводят к его превращению в динафтилметан (23). Так, после перекристаллизации смеси спирта (21) и динафтилмегана (23) из ксилола был получен с выходом 44% динафтилметан (23), при этом в результате конденсации спирта (21) наблюдалось выделение формальдегида.

1.3. Взаимодействие нафтолов с формальдегидом. Образование 1,2-нафтохнион-1-метида из 1-(2-гидрокси-1-нафтилметил)-2-нафтола

(20).

НО'

21

23

т»с

■снр

Более длительное проведение реакции гидроксимегиленирования 2-иафтола параформом в присутствии борной кислоты показало, что образуются еще несколько продуктов, которые были идентифицированы по данным ИК-, ПМР-, ЯМР- |3С-, масс-спеетроскопии как спиродимер 1,2-нафтохинои-1-метида - спиро[бекзо[Ь]хроман-2,Г,2'-дигидронафтален-2-он] (24), и 14№дибензо-[а^]-ксактен (25).

Нами впервые показано, что при гидроксиметиленировании динафтилметана (23) образуется 1-гидроксиметил-2-нафтол (21) (присутствующий в реакционной массе в виде бората (22)), небольшое количество 2-нафтол-1-альдегида, причем через 2 ч весь динафтилметанан (23) полностью прореагировал. Однако после разделения реакционной массы на колонке с вЮг были выделены хроманон (24) (выход 41%), ксантен (25) (выход 5%), и динафтилметан (23) (выход 42%) как продует димеризащш спирта (21).

Обнаруженный факт распада (расщепления) динафтилметана (23) можно объяснить его обратимой диссоциацией до 2-нафтола и 1,2-нафтохинон-1-метида (26). Формальдегид, присоединяясь к 2-нафтолу, образует спирт (21) (существующий в виде устойчивого борного эфира (22)), и таким образом «выводит» его из дальнейшего участия в реакции присоединения к (26). При этом 1,2-нафтохинон-1-метид (26), подвергаясь димеризации, образует спирохроменон (24). Данные условия позволяют предложить новый метод генерирования хинонметида (26), а также способ получения спирохроманона (24).

■р

>1уэо, -маю

24

Второй продует, идентифицированный как 14Я-дибензо-[а^]-ксанген (25), вероятно, образуется в результате конденсации благоприятно расположенных гвдроксильных групп в динафтнлметане (23). Данный продукт был также выделен с выходом 6.6%. при многочасовом кипячении смеси борной кислоты и динафтилмегана (23) в бензоле.

1.4. Селективное апеллирование салициловых спиртов по спиртовой группе

Для гликозилирования салициловых спиртов с целью получения аридгликозидов возникла необходимость во временной защите спиртовой группы при свободном фенольном гидроксиле. Ранее подобные методы селективной защиты были неизвестны.

Нами найдено, что уксусный ангидрид в уксусной кислоте обеспечивает селективное мокоацетилироваиие гидроксибензиловых спиртов (2-5,7-8,13,34) при комнатной температуре (20-22 °С) за продолжительное время (5-21 суток) с довольно высокими выходами целевых о-ацетоксиметилфгнолов. Соединения (29-32,34,35) выделены препаративно в чистом виде, а фенолы (28,33) получены в смеси с соответствующими диацетатами (28а,33а) с количествами последних до 15% по данным

-ню,

он

25

спектроскопии 'Н-ЯМР. Полученные соединения были охарактеризованы 'Н-ЯМР и ИК -спектроскопией.

28-35 28»-35а

Я'=Я2=Н (28,28а)-60%; Я'=Н, Я2=С1 (29,29а)-81%; Я'=Н, Я2=Р (30,30а) -65%; Я'=Н, Я^ЮСОРИ (31,31а) -56%; яЧГ, Р2= ОСНз, (32,32а) -69%; Я'=Н, Я2=СН3 (33,33а) -68%; Я'=Ш2, Я2=СН3 (34,34а) -96%; Я'=Я2=ВГ (35,35а) -67%.

Повышение температуры ускоряет реакцию ацетилирования, но снижает селективность. Так, спирт (2) при 60 °С в течение 6 ч превращается в диацетат о-гидроксибензилового спирта (28а). При попытке использовать для ускорения ацетилирования каталитические количества серной кислоты были получены только полимерные продукты.

Существенную роль в избирательном ацегилировании спиртового гидроксила гидроксибензиловых спиртов играет характер заместителей в ароматическом кольце. С целью оценки относительной реакционной способности и селективности ацетилирования мы провели реакцию соединений (2-5,8,13,17) с уксусным ангидридом в условиях неполной конверсии субстратов (30°С, 5 суток) и методом ПМР определили состав продуктов реакции (табл. 1). Степень конверсии соответствующих соединений (25,8,13,17) принята за критерий относительной реакционной способности исходных субстратов, а по соотношению моиоацетатов (28-31,33-35) к общей сумме соединений (2831,33-35) и (28а-31а,33а-35а) определялась селективность ацетилирования гидроксиметиленовых групп. . ..

Полученные результаты не поддаются рациональному объяснению в рамках простых двухпараметровых моделей электронных влияний заместителей в фенольном ядре (константы Гаммета и т.п.). Поэтому для понимания закономерностей влияния строения субстратов (2-5,8,13,17) на активность и селективность ацетилирования были проведены квантово-химические расчеты полузмпирическим методом РМЗ исходных соединений (25,8,13,17) и их ацетатов (28-31,33-35) с полной оптимизацией геометрии.

Таблица 1

Относительная реакционная способность салициловых спиртов (2-5,8,13,17) в реакции ацшгшироеатя и селективность моноауетилирования их гидроксиметиленовой группы

Исходное соединение Состав реакционной массы, % Селективность, %

спирт моноацетат диацетат

2 2 83 15 85

. 3 2 88 10 90

4 б 82 12 87

5 9 71 20 78

8 И 7 6 13 85

13 33 67 0 100

17 16 71 13 85

36 6(36) 82(37) 12(37а) 87

1.5. Квантово-химическое исследование салициловых спиртов и их ацетатов.

Внутри- и межмолекулярные водородные связи.

Расчеты, проведенные полуэмпирическим методом РМЗ показывают, что существуют три наиболее стабильные конформации соединений (2-5,8,13,17) и (28-31,3335) - сии- (А,Г) и анти-планарные (БД) и лепланарные конформации (В,Е), отличающаяся от конформации (А,Г) главным образом не нулевым значением торсионного угла 06-С5-С4-С3 (фг) На схеме приведены три конформации (А-В) для исходных салициловых спиртов (2-5,8,13,17) и три конформации (Г-Е) для ацетатов (28-31,33-35).

Б

ГДЕ

А-Е: ф! - Н(1)-0(2)-С(3)-С(4); <р2 - С(3)-С(4)-С(5>0(6); А-В: <pj - С(4)-С(5)-0(6)-Н(7); Г-Е: Ч>} - С(5)-0(6)-С(7)-С(9).

Во всех случаях для соединений (25,8,13,17), также как и для (28-311,33-35) наблюдается следующий порядок возрастания стабильности конформеров А(Г)<Б(Д)<В(Е), несмотря на рост стерических препятствий в том же ряду. Различия в величинах АН для пар конформеров А-Б и Б-В соединений (25,8,13,17) примерно постоянны и лежат в интервале 3.36-2.88 и 2.22-4.59 ккал/моль соответственно, а для конформеров Г-Д и Д-Е моноацетатов (28-31,33-35) 1.76-1.79 и 3.17-5.47 ккал/моль, т.е. близки к значениям энергии водородных связей. Межатомные расстояния 1-8 в конформерах Е и 1-6 в конформерах Д составляют примерно 0.180 им, что также является оптимальным для проявления внутримолекулярных водородных связей. В то же время расстояния 1-6 и 1-8 в конформерах Г и А существенно больше (0.382-0.385 им). Эти результаты, таким образом, указывают на то, что причиной большей стабильности конформеров Б, В и Д, Е служат внутримолекулярные водородные связи. При этом большая устойчивость конформеров Е указывает на бо'льшую их стабилизацию за счет водородных связей между атомами 1-8, сравнительно со стабилизацией конформера Д, вследствие водородных связей 1-6. Это заключение подтверждает и

сравнение значений электронных плотностей q*я'<u^ в конформерах БД и В,Е: во всех случаях величины выше для конформеров Е и В, чем для Д и Б. Наименьшие же значения для конформеров А и Г соотЬетствуют отсутствию внутримолекулярных водородных связей.

Учитывая, что диацетаты (28а-31а,33а-35а) образуются в результате ацегилирования моноацегатов (28-31,33-35), следовало ожидать некоторого соответствия между селективностью реакции (табл. 1) и вычисленными параметрами для последних соединений. Подобных соответствий для наиболее стабильных конформеров Д и Е соединений (28-31,33-35) не найдено. Однако оказалось, что существует приближенная линейная зависимость между селективностью и зарядом фенольного гидроксила q*tя°,l для конформеров Г соединений (28-31,33-35) (рост заряда соответствует ожидаемому повышению реакционной активности), выражаемая корреляционным уравнением (I). Селективность,0/» = 151.75 + 297.13 Чфс"<,л, т=0.70, 8=5.26, п=7 (I)

■ Таким образом, реакционная способность соединений (28-31,33-35) в ацетилировании определяется не электронными параметрами наиболее устойчивых конформеров Д и Е, а конформером Г с наиболее высокой энтальпией образования.

Можно предложить два объяснения этого факта, основывающихся на существовании внутримолекулярных водородных связей в конформерах Д и Е и отсутствием их в конформерах Г. Во-первых, внутримолекулярные водородные связи, как известно, в общем дезактивируют как протонодонорюые, так и протомоаюдепторные центры. Отсюда, «несвязанные» конформеры Г могут быть наиболее активными и в целом определять реакционную способность соединений (28-31,33-35). С другой стороны, проведенные расчеты в приближении «изолированной молекулы» не учитывают, естественно, влияния среды. Уксусная кислота как растворитель может разрушать внутримолекулярные водородные связи с образованием связей межмолекулярных, и этот процесс в первую очередь должен затрагивать наиболее «водородносвязанные» и сгерически перегруженные конформеры Д и Е. В результате, в протонодонорных растворителях наиболее стабильными могут стать конформеры Г как наиболее свободные от стерических затруднений.

В пользу второго объяснения говорят следующие факты. Химические сдвиги протонов фенольных гидроксидьных трупп соединений (28-31,33-35) находятся в удовлетворительной линейной свхзи как с зарядами для конформеров Г, так и с селективностью процесса ацегилирования (уравнения II и Ш соответственно). Химический сдвиг (м.д.) = -0.484 +■ 0.0265 , г=0.78 , 5=0.011, п=7 (Ц) Селективность, % = -21.325 + ¡0.789 5фда№, г=0.78, 5=4.64, п=7 (Ш)

Поскольку характеристики спектров ДМР отражают реальное состояние данного соединения в растворе, найденные зависимости подтверждают по крайней мере преобладание конформеров Г в растворах.

1.6. Потенциальная биологическая активность салициловых спиртов

Для ряда полученных салициловых спиртов (2,3,5,6,11,16) был проведен прогноз их биологической активности с помощью компьютерной программы РА5Б-С (Ьит:/ЛутулЬтЬ. msk.su/PASS).

Для всех протестированных соединений отмечена адренергическая активность. Спирты (2,11) могут обладать бронхорасширяющим, спазмолитическим, гипертензивными эффектами. Сходные виды активности проявляет хлорсалициловый спирт (3), однако с довольно высокой вероятностью данное соединение может оказаться эмбриотоксичным и тератогенным. Замена атома хлора на БСИ - группу в спирте (16) резко увеличивает вероятность проявления противогрибковой и мутагенной активностей. Для соединений (2,3,5,11) предсказана возможная противовирусная активность, и в частности активность против вируса СПИД Все протестированные соединения обладают потенциальной ангиоксидангной активностью, причем наибольшая активность отмечается для спирта (2). Полученные результаты подтверждают многообразную биологическую активность салициловых спиртов, что должно стимулировать их более детальное фармакологическое исследование.

2.1. Синтез и исследование глнконшов на основе салициловых спиртов

Существующие в настоящее время методики получения алкил- или арилгликозидов не позволяют решить проблему избирательного вовлечения спиртового или фенольного гядроксилов в ГЛИКОЗИДНуЮ связь.

Решением данной проблемы может служить временная защита активного центра (т.е. гидроксила) путем химической модификации.

Ранее нами было проведено (см. главу 1.4.) селективное ацетилирование спиртовой группы в салициловых спиртах при незащищенном фенольном гидроксиле.

Гликозилирование о-ацетоксиметяленфенола (28) ацегобромглюкозой в хинолнне в присутствии Ag20 привело к получению с небольшим выходом (10 %) пента-О-ацетилсалицина (56).

С целью получения гликозидов салицилового спирта и некоторых его производных путем химической трансформации некоторых арилгликозидов нами было изучено гликозилирование ряда фенолов, а также о-пидроксифенилкетонов в условиях реакция

Кенигс - Кнорра Применение безводных ДМСО или лучше ДМФА в качестве растворителей вместо обычно используемого водного ацетона, позволило значительно

сократить время реакции (с 18 до 2 ч), а

Я=Н, Я'=Н, Я3=СОН, яН-О-аиСАс)« -(38)-49%-(ДМФА); К.'=С1, К2=СОМе, К5=Р-0-01и(Ас)4 - (39) -Зб%-(ДМСО); Я=Н, £.'=01, Я/^СОРЬ, Я3=[!-0-С1и(Ас)4 - (40) -56%ЧДМФА); Я=Н, Я'ЧН, Я:=СОЕ1, Я3=р-0-01и(Ас)4 - (41) -49%-<ДМФА), Я=Вг, Я'=Вг, К2=СОЕ1, Л3=р-0-С1и(Ас)4 - (42) -49°/о-(ДМФА); Я=Н, Я1=Ме, Я2=СОРЬ, К3=Р-П-С1и(Ас)4 -(43) -12%-(ацетон); Я=Н, Я'=Ме, Я2=СОМе, Я3=Р-П-01и(Ас)4 - (44)-38%-(ДМСО); Я^Н, Я1=П, П2=Ме, Я3=(5-0-С1и(Ас)4 - (45) -30%-(ацегон); Я=Н, к'=Н, К2=Мс, Я3=Д-0-Оа!(Ас)4 - (46) -53%-(ацегон); Я=Н, К'=Вг, Я2=Ме, Я3=Р-0-01и(Ас)4 - (47) -40%-<ацегон); Я=Вг, Я'=Вг, Я2=Ме, Я3=Р-0-Ск(Ас)4 - (48) -40%-(ацегон); К=1, Я'=1, К2=Ме, Я3=|5-0-аи(Ас)4 - (49) -35%-(ацетон); Я==1, Я'=1, Я2=Ме, Я3=р-0-С)а](Ас)4 - (59) -Зб%-(ацепж) где: р-Ю-01и(Ас)4 - тегра-О-ацетил-Р-О-глюкозил; Р-0-Са1(Ас)4 - тегра-О-ацетил-Р-С-галактозил.

2.2.Трансформацня арилгликозидов в производные гликозидов салициловых

В качестве альтернативных методов получения арилгликозидов с о-гидроксимегиленовыми группами мы исследовали возможность монобромирования в боковую метильную группу тетра-О-ацетатов глюкозида и галактозида о-крезола (46,47), а также глюкозида 2,4-дибром-б-метилфекола (48). Процесс радикального бромирования осуществляли при облучении раствора соответствующего арилгликозида в СНСЬ и эквимолярноло количества Вгг в течении 2 ч в присутствии КаНСОз. Полученные броммегиленарилгликозиды (50-52) были успешно дебромированы с помощью А§гО в тегра-О-ацетилсалицин (53) и его галактозидный аналог (54), а также теггра-О-ацетилдибромсалицин (55) (табл. 2).

также увеличить выход арилгликозидов.

спиртов

i-D-ЩЛо). R, О-P-D-R(Acl, «I P-|M>S(Ac|,

+Br, / \ +A«jO

50-52

53-55

R= Glu, R -H, R2=H - (50,53); R= Gal, R'=H, R-H - (51,54); R- Glu, R -Br, R -Br -

(52,55).

Таблица 2

Получение бромметиларилглтозидов (SO-52), ацетипгликозидов салициловых спиртов (S3-5S) трансформацией тетра-О-ацептл-аршгликозидов

Полученное соединение Выход (%)

50 71

51 72

52 74

53 60

54 58

55 75

Для получения ранее неизвестных производных глюкозидов салицилового спирта с заместителями в гидроксиметиленовой группе нами было проведено восстановление ацетилированных арилгликозидов о-гидроксифенюхкетонов и о-гадроксифенилальдегидов ЫаВН( в МеОН. Полученные арилглякозвды были выделены после реацетилирования Ас^О в пиридине в виде пентаацетатов (56-58) с выходами, близкими к количественным. Причем арилглккозиды (57-58) были получены в виде рацематов ввиду образования хирального атома С* при восстановлении С=0 - группы.

56-58

R=H, R'=H - (56); R=Me, R'=CI - (57); R=Ph, R'=CI - (58).

Во всех ИК-спектрах полученных ацетиларилгликозядов присутствуют характерные области колебаний 1367-1399 см*1 мегильной группы в ацетильном остатке, а также валентные колебания карбонильной группы при 1749-1760 см'1. Все исследуемые

арилгликозиды имели среднюю полосу поглощения в области 900 см"1 ± 8 см'1, что указывает на наличие транс-(f) - гликозидной связи. В ПМР - спектрах наблюдается характерный сигнал аномерного атома водорода в районе 5.10-5.36 м.д., соответствующий также транс-(f) -гликозидной связи.

2.3. Дезацетнлирование тетра-О-ацетил-арилгликозидов Дня снятия ацетатных сложиоэфирных групп нами был использован общепринятый метод дезацегилирования перацегагов арилгликозидов каталитическими количествами метилата натрия в метаноле. Однократная перекристаллизация дезацетилированкых гликозвдов из воды или смеси этанол-вода приводит к чистым соединениям (табл. 3)

Таблица 3

Выходы при дезацапилировании арилгликозидов

Исходное соединение Выход дезацетилированого продукта, %

38 54

S3 65

54 58

Выводы

1. Установлено, что при гидроксиметиленировании фенилметаборного эфира выходы салицилового спирта не превышает 52% за счет обратимости реакции.

2. Разработан общий метод синтеза салициловых спиртов на основе реакции фенолов с формальдегидом в присутствии борной кислоты.

3. Впервые установлено, что 1-(2-гидроксинзфтил)-2-нафтол в присутствии формальдегида и борной кислоты способен диссоциировать до 2-нафтола и 1;2-нафтохинон-1-метида, последний из которых подвергается димеризации с образованием спиро[бензо[Ь]хроман-2,Г,2'-дипщронафтален-2-она]. Другим продуктом этого нового превращения является 14//-дибензо-[а^]-ксантен.

4. Впервые разработан простой метод селективной ацетильной защиты гидроксиметиленовой группы в салициловых спиртах.

5. Долузмпирическнлг квантовмгимическим методом РМЗ исследована электронная и пространственная структура салициловых спиртов и их моноацетатов. Найдено, что в приближении изолированных молекул наиболее стабильными являются неплоскостные анти - конформации, стабилизированные внутримолекулярными водородными связями.

При сопосшлении расчетных ктнтпаохиннческик питмх с srcnrpitMetn»i!VMi.i»;fi чультчгамн установлено. что реакционная способность салициловых спиртов и lit жоацететоя в растворах определяется строением менее стяйильиих плоскостных слн «формацн!!, в которых нет внутримолекулярных водородных caxieit НаПдены условии эффеггняного получения ернлгликткдоп по метолу Keintre - Киорр». С целью получении широкого ряда арилгликотило», проюводиих салициловых спиртов зработаны методы химической трмсфсрмши» путем посстгио«л»ния и nmpomtts НКШЮмаЛЬНЫХ групп, входящих яаглнкжгчыЛ 4раГИС1ГГ.

Otnojiiint ггдаржанн» работы изложню » (лмуюшпх публикация» ¡'■мякин W. Я, Филнмоно» В. Л, Кр.кпо» В. А Оелгктияное орго-зрокснмсщленированне фенолов формальдегидом в присутствии борной кислоти и фектирныП синтез салициловых спиртов//ЖПХ. - 2000. • Л'а 11. С, М61-ММ. iMyanio М 1- , Kulmcrifva' Е. V. Experiments! »'-4 tlieotctical study o( rcsclivity tnd icture of salicylic alcoliolj // Pmrrdbjjt of (he i*1' Kotcn-Uu'si* btrritalioti«! »vmpostuin on rnce ar,J technology, - Univcrtity of Ulun, Republic of Korea, 2000, - P, 227-230. Bclyanin M L., Krasnov П. A., Aibit О A. Jmpruved method for the »ynthejii of salicylic shol and its gtucojiJe» II Abstracts of the Second fUi«sian-K«rc*n international sympoilum science and technology Konu-OS. - Tomsk, 1993, - P. 104,

зеляннн M Л , Филнмонпв П Д, Арйит Г А У лобные методы синтеза емнипляямх ртов и гликочилов на их осмоле Ч Тешем док нал» «л 10 — 0 Вссрое«нНс*1>Ч гфереммни «'Рмггнв - 97л, - Уф» - 0>гт»Ярь 1 - К>. - 1W7. — С 108, ;еляшн1 М Л. ДрГпгг I" Л Сишипловые спирты м гликотиды на irt оеггояе // Тетиш пал» иг> мсАлумпролиоЯ ишферениии «Фармация в XXI пеке: иниоШцни и традиции». ai-itT - Петербург - l^l С 10

Клячина Н И, Селянин М Л Chiitci гликозидоя еалнцидоеогт» спирт», к«* гшш&лмш« прот1!воогнст(>р<о1имх препарято* // Tewcw лахлш и» межяучиролной ференнии «Согремениме проклеим фундамечтелмотЯ н микпческйй ммиииньт -

1С* - iw - С -17

/

/ л ■

ВВЕДЕНИЕ.

1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ ФЕНОЛОСПИРТОВ (САЛИЦИЛОВЫХ СПИРТОВ) И ГЛИКОЗИДОВ НА ИХ ОСНОВЕ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ

ОБЗОР.

1.1. Общие способы получения фенолоспиртов.

1.1.1. Конденсация фенолов с формальдегидом при кислотном и основном катализе.

1.2. Синтезы салициловых спиртов с использованием реакции селективного орто-гидроксиметиленирования.

1.2.1. Гидроксиметиленирование формальдегидом фенилборного эфира.

1.2.2. Селективное орто-замещение с использованием арилборных

КИСЛОТ.^^ ч.:

1.3. Другие методы.

1.4. Селективное ацетилирование салициловых спиртов по спиртовой группе.

2. ГЛИКОЗИДЫ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. СПОСОБЫ СИНТЕЗА. РАСПРОСТРАНЕНИЕ. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ САЛИЦИЛОВЫХ СПИРТОВ И ИХ ГЛИКОЗИДОВ.

2.1. Общая характеристика и биологическая активность салициловых спиртов и их гликозидов.

2.2. Общие способы синтеза.

2.2.1. Метод Гельфериха.

2.2.2 Метод Кенигс - Кнорра.

2.2.3. Другие методы.

3. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ САЛИЦИЛОВЫХ СПИРТОВ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Зависимость выхода салицилового спирта от количества удаляемой воды при образовании фенилметаборной кислоты.

3.2. Использование борной кислоты как комплексообразователя в реакции шдроксиметиленирования фенолов параформом.

3.3 Взаимодействие нафтолов с формальдегидом. Образование 1,2-нафтохинон-1 -метида из 1 -(2-гидрокси-1 -нафтилметил)-2-нафтола.

3.4. Экспериментальное и теоретическое изучение структуры, реакционной способности и биологической активности салициловых спиртов.

3.4.1 Селективное ацетилирование салициловых спиртов по спиртовой группе.

3.4.2 Квантово-химическое исследование салициловых спиртов и их ацетатов. Внутри- и межмолекулярные водородные связи.

3.4.3. Потенциальная биологическая активность салициловых спиртов.

3.5. Экспериментальная часть.

4. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ГЛИКОЗИДОВ НА ОСНОВЕ САЛИЦИЛОВЫХ СПИРТОВ.

4.1.Введени е.

4.2. Получение фенолгликозидов по методу Кенигс - Кнорра.

4.3. Трансформация арилгликозидов в производные гликозидов салициловых спиртов.

4.4. Дезацетилирование тетра-О-ацетил-арилгликозидов.

4.5. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Салициловые спирты находят широкое применение в органическом синтезе как промежуточные продукты для получения салициловых альдегидов [1,2], фенилхроманов [3], изофлавонов [4], хроменов [5], инсектицидных препаратов [6] и др.

Известные способы получения салициловых спиртов действием формальдегида на фенолы в щелочной среде [7-9] неудобны вследствие невысоких выходов, трудности разделения получаемых продуктов, а также неполному использованию исходных фенолов.

Существующие методы [1,6,10,11] получения о-гидроксибензиловых спиртов, заключающиеся во взаимодействи параформальдегида с трифенилметаборатом в среде инертного растворителя также обладают рядом недостатков: неполная конверсия исходных фенолов, необходимость многократной очистки от продуктов конденсации салициловых спиртов.

Актуальность темы диссертации

В ходе систематического исследования растительных антигельминтных средств во флоре Западной Сибири была обнаружена высокая (83%) противоописторхозная активность спиртового экстракта коры осины (Рори1ш йепшЫёез) [12]. Основными действующими веществами экстракта являются фенологликозиды, содержащие в качестве агликонов салициловый и гидроксисалициловый (гентизиновый) спирты. В эксперименте на золотистых хомячках положительный эффект экстракта коры осины отмечен в 79,3% случаев [13]. Низкая токсичность; 1Х)50 12 т/кг (мыши) позволяет применять его в педиатрической практике [14].

В настоящее время для лечения описторхоза используются только два препарата: «хлоксил» (трихлорметил)-бензол) «празиквантель».

1,4-дии

На данный момент ввиду высокой токсичности и частоты побочных действий, а также недостаточной активности «хлоксил» практически вышел из арсенала противоописторхозных средств [15]. Празиквантель (бильтрицид, азинокс) обладает хорошей переносимостью и высокой противоописторхозной активностью, составляющей в целом 83,3%, в том числе 75% в острой стадии и 90% - в хронической [16]. Однако, несмотря на высокую активность, празиквантель имеет ряд побочных эффектов, таких как аллергические реакции, тошноту [15], что особенно важно учитывать в педиатрической практике [17]. Таким образом, для лечения описторхоза не существует препарата выбора, поэтому имеется необходимость расширения арсенала противоописторхозных средств. Предварительные фармакологические испытания показали, что в ряду салициловых спиртов могут быть найдены соединения с противоописторхозной активностью.

Исходя из этого, основными целями настоящей диссертации являются:

• разработка простого и доступного метода синтеза салицилового спирта, а также его производных;

• разработка методов получения гликозидов на основе салициловых спиртов;

• исследование реакционной способности, электронной и пространственной структуры замещенных салициловых спиртов. Диссертация выполнялась по программам, поддержанными проектами

Минобразования РФ «Фундаментальные исследования в области химических технологий» (грант № 98-8-3.1-127) и Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 00-03-32812а, № 96-03-33054а), а также в рамках госбюджетных тем Томского политехнического и Сибирского медицинского университетов.

Научная новизна

Рассмотрены основные закономерности реакции формальдегида с фенолами в присутствии борной кислоты и на этой основе предложен новый общий подход к синтезу разнообразных салициловых спиртов.

Разработан удобный метод селективного ацетилирования гидроксиметиленовых групп салициловых спиртов уксусным ангидридом в уксусной кислоте. Определены зависимости между строением салициловых спиртов и региоселективностью ацетилирования. С помощью полумпирического квантово-химического метода РМЗ найдено, что две наиболее устойчивые конформации моноацетатов салициловых спиртов стабилизированы внутримолекулярными водородными связями. Однако реакционная способность в растворах определяется менее стабильными плоскостными конформерами.

Впервые показана возможность обратимой диссоциации 1-(2-гидроксинафтил)-2-нафтола под влиянием системы формальдегид - борная кислота до 1,2-нафтохинон-1-метида.

Предложен новый метод генерирования 1,2-нафтохинон-1-метида и синтеза 14//-дибензо-[а,.]]-ксантена.

Практическая значимость

Предложен удобный препаративный метод синтеза салициловых спиртов, представляющих интерес как полупродукты для органического синтеза и как биологически активные соединения, в том числе потенциального противоописторхозного действия.

Разработан доступный общий метод синтеза гликозидов салициловых спиртов. Трансформацией метальной или карбонильной групп гликозидов о-метилфенолов, о-гидроксиальдегидов или о-гидроксикетонов были получены различные производные замещенных салициловых спиртов, в том числе такие природные гликозиды, как салицин и гелицин.

Найден способ селективной ацетильной защиты спиртовой группы фенолоспиртов, представляющий общий интерес для органического синтеза. 7

Работа выполнялась на кафедре органической химии и технологии органического синтеза Томского политехнического университета и на кафедре фармацевтической химии Сибирского государственного медицинского университета.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при гидроксиметиленировании фенилметаборного эфира выход: салицилового спирта не превышает 52% за счет обратимости реакции.

2. Разработан общий метод синтеза салициловых спиртов на основе реакции фенолов с формальдегидом в присутствии борной кислоты.

3. Впервые установлено, что 1-(2-гидроксинафтил)-2-нафтол в присутствии формальдегида и борной кислоты способен диссоциировать до 2-нафтола и 1,2

-нафтохинон—1 мети да, последний из которых подвергается димеризации с образованием спиро[бензо[Ь]хроман-2Д',2'-дигидронафтален-2-она]. Другим продуктом этого нового превращения является 14Я-дибензо-[а^]-ксантен.

4. Впервые разработан простой метод селективной ацетильной защиты гидроксиметиленовой группы в салициловых спиртах.

5. Полуэмпирическим квантовохимическим методом РМЗ исследована электронная и пространственная структура салициловых спиртов и их моноацетатов. Найдено, что в приближении изолированных молекул наиболее стабильными являются неплоскостные анти - конформации, стабилизированные внутримолекулярными водородными связями.

6. При сопоставлении расчетных квантовохимических данных с экспериментальными результатами установлено, что реакционная способность салициловых спиртов и их моноацетатов в растворах определяется строением менее стабильных плоскостных син - конформаций, в которых нет внутримолекулярных водородных связей.

7. Найдены условия эффективного получения арилгликозидов по методу Кенигс - Кнорра.

8. С целью получения широкого ряда арилгликозидов, производных салициловых спиртов разработаны методы химической трансформации путем восстановления и гидролиза функциональных групп, входящих в агликоновый фрагмент.

1. Cerveny L., Jenista P., Markoul A., Ruziska V. Optimierung einer zweistufigen Synthese von Salicylaldehyd aus Phenol. // Chemische Technik (DDR). 1976. -Bd. 28, № 9. - S. 557-559.

2. Pat. Bayer AG, № 2620254. Vertahren zur herstellung von hydroxybenzaldehyden / Bauer K., Molleken R., Fielge H., е. а. РЖХим. 1978. -14P615.

3. Sprengling G. R. The reaction of a p-substituted o-methylolphenol with oleic acid//J. Am. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74, № 11. - P. 2937-2940.

4. Buruli C., Desider N., Stein M. L. e. a. Synthesis and antirhinovirus activity of halogen substituted isoflavones and isoflavans. // Eur. J. Med. Chem. - 1987. -Vol. 22, №2. - P. 119-123.

5. Loic R. A new general approach to the synthesis of functionalized 4-H-chromens // Synthesis ( BRD ). 1989. - № 1. - P. 69-70.

6. Пат. Японии, № 49-27573. Салигенин из трифенилметабората. / Сиэёси К., Осаму М. РЖХим. 1975. - 8Н 165.

7. Pat. USA, № 940698. Process for the preparation of hydroxybenzyl alcohols. / Mueuch W. C., Hormel T. S., Kirchhoff P. M., е. а. РЖХим. 1981. - 8H 92.

8. Сэто, Кориути. Реакции конденсации формальдегида с фенолами. // J. Chem. Soc. Japan. Industr. Chem. Sec. 1954. - Vol. 57, - № 3. - C. 235-236. РЖХим.- 1957.-26757.

9. Сэто, Одзаки. Реакции конденсации формальдегида с фенолами. V. Активность щелочных катализаторов при образовании геля. // J. Chem. Soc. Japan. Industr. Chem. Sec. 1953. - Vol. 56, № 10. - C. 815-817. РЖХим. -1957.-27075.

10. Пат. Франции, № 1328945. / Marchant P. A., Grenet J. B. Chem. Abstr. -1964.-2837f.

11. Пат. Франции, № 2105291. Procede de preparation des alcohols orthohydroxybenzyliques. РЖХим. 1973. - 15H 147.

12. Дудко В. В., Лепехин А. В., Мефодьев В. В. и др. Противоописторхозные средства растительного происхождения. // Поиск, создание и изучение новых лекарственных средств растительного и синтетического происхождения. -Бийск, 1993.-С. 80-81.

13. Бычкова Н. К. Поиск противоописторхозных препаратов из растительной флоры Западной Сибири для педиатрической практики. // Актуальные вопросы клинической и теоретической медицины. Томск, 1989. - С. 8-9.

14. Бычкова Н. К. Фитотерапия описторхоза у детей. // Поиск, создание и изучение новых лекарственных средств растительного и синтетического происхождения. Бийск, 1993. - С. 75-76.

15. Машковский М. Д. / Лекарственные средства: В 2 т. М.: Медицина, 1995. -Т. 2.-448 с.

16. Бронштейн А. М. Оценка результатов применения хлоксила, мебендазола и празиквантеля для лечения больных описторхозом. // Актуальные проблемы описторхоза. Томск, 1986. - С. 113-114.

17. Бычкова Н. К. Противоописторхозные свойства экстракта коры осины. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 1990. - 13с.

18. Fiegle H., Wedemeyer К., Bauer К. А., е. a. Syntheses d'hydroxyaldehydes aromatiques développements recents. // Inform. Chim. 1980. - № 208. - P. 117122.

19. Осипенко Ф. Г., Залесская Г. А., Зеленский А. И. и др. Характер промежуточных продуктов конденсации фенола с формальдегидом в кислой среде // Общая и прикладная химия. 1970. - № 2. - С. 72-76.

20. Коршак В. В., Виноградова С. В. / Неравновесная поликонденсация. М.: Наука, 1972.-696с.

21. Вульфсон Н. С. / Препаративная органическая химия. М.: Госхимиздат, 1959.-С. 318,748-749.

22. Пат. Франции, № 2114195. Procédé de préparation de saligenol. РЖХим. -1973. 16H 148.

23. Shoesmith J. В. The preparation of the isomeric methoxybenzyl bromides. // J.

24. Chem. Soc. 1923. - Vol. 123. - P. 2698-2703.

25. Arct J., Eckstein Z., Krzywicka H. О czynnosci bakteriostatycznej pochodnych alcohlu о hydroksybenzylowego. // Przem. Chem. - 1964. - 43, № 2. - C. 87-91 - РЖХим,- 1964. -19Ж 130.

26. Strubell N. Umsetzungen von Thymol mit Aldehyden. // J. Prakt. Chem. -1959. Bd. 9, № 3-4. - S. 153-159.

27. Синтезы органических препаратов. Сб. №3. М.: ИЛ. 1952. - 583 с.

28. Chauhan М. S., Dean F. М., Mednald S. Spirans. Part IX. Dimers and trimers of o-quinonemetides. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1973. - Part 1, № 4. - P. 359363.

29. Wakselman M., Vilkas M., Decodts G. Alcoylation decomposes indoliques par less hydroxymethyl aminomethyl- et halomethylphenols. // Tetrahedron. - 1970. -Vol. 26, №13. -P. 3313-3328.

30. Schmidt R. R. Stereospezifische synthese von chromanen durch polare 1,4 -cycloaddition. // Tetrahedron Lett. 1969. - № 60. - P. 5279-5282.

31. Бухаров С. В., Нугуманова Г. Н., Мукменева Н. А. Взаимодействие 2,6-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата с аминами. // ЖОрХ. 1998. - Т. 68. -Вып. 10.-С. 1678-1681.

32. Сергеев В. А., Нечаев А. И., Шитиков В. К. и др. Оксиметильные производные фенолов в качестве отвердителей новолачных смол. // Высокомолекулярные соединения. 1995. - Т. 37, № 6. - С. 1043-1046.

33. Wakselman М., Vilkas М. Condensations des phenols o-chloromethyles leniques. // С. r. Acad. Sci. 1964. - Vol. 258, № 5. - P. 1526-1528. РЖХим. -1964.- 19Ж 186.

34. Cavitt S. В., Sarrafizadeh R. H., Gardner P. D. The structure of o-quinone methide trimer. // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 4. - P. 1211-1216.

35. Komiyama M. Selective synthes es using cyclodextrins as catalists Part 4. p -cyclodextrin catalized of phenol. // J. Mol. Catal. - 1989. - Vol. 51, № 2. - P. 137-144.

36. Сэто, Кориути. Реакции конденсации формальдегида с фенолами. VI. Изомерные тетраметилолдиоксидифенилметаны // J. Chem. Soc. Japan. Industr. Chem. Sec. 1953. - Vol. 56, № 11. - C. 890-892. РЖХим. - 1957. - № 27075.

37. Вейганд Хильгетаг. / Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия-1969.-944 с.

38. Бухаров С. В., Нугуманова Г. Н., Мукменева Н. А. Применение 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетата в качестве бензилирующего агента в синтезах пространственно-затрудненных фенольных соединений // ЖОрХ. -1998.-Т. 68, № 12. С. 1977-1981.

39. Merijan A., Gardner P. D. Quinone methides. Base cataliszed condensation reactions of hydroxybenzyl alcohols and ethers. // J. Org. Chem. - 1965. - Vol. 30, № 11.-P. 3965-3967.

40. Noda M., Shimaoka H., Nagase S. Synthetic products from methylolphenols, formaldehyde, and primary aromatic amines. // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 4.-P. 512-515.

41. Noda M. N,N-bis ( 2-hydroxybenzyl ) arylamines: condensation of saligenin with primary aromatic amines. // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 9. - P. 12091212.

42. Cunneen J. I., Farmer E. N., Koch H. P. Rubber, polyisoprene and allied compounds. II. The chemical linking of rubber and other olefins with phenol -formaldehyd resins. // J. Chem. Soc. 1943. - Vol. 3, № 2. - P. 472-476.

43. Wataru N., Kyo O., Hiroshi I., Tsutomu A. Orto specific a -hydrozyalcylation of phenol with aldehydes. An efficience synthesis of saligenol derivatives. // Synthesis. - 1979. - № 5. - P. 365-368.

44. Пат. США, № 4025553. Production of o-hydroxybenzyl alcohols. / Nagata W., Okada K., Aoki T. et al. РЖХим. 1978. - 6H 174.

45. Casiraghi G., Casnati G., Puglia G., at al. Selective reactions between phenols and formaldehyde. A superior synthesis of salicyl alcohols. // Synthesis. 1980. -№ 1. - p. 124-125.

46. Casiraghy G., Puglia G., Pochini A. Uncatalized phenol-formaldehyde reactions. A convient synthesis of substituted 2,2-dihydroxydiphenylmethanes. // Synthesis. 1981,-№2.-P. 143-146.

47. Maud B. Zur darstellung einiger einfachen bromsubstituierten oxybenzyl-alcohole. // Acta chem. Scand. 1965. - Bd. 19, № 1. - S. 255-256. РЖХим. -1965.-22Ж 94.

48. Губен И. / Методы органической химии. III. Вып. 3. М.: Главная редакция химической литературы. 1935. 676с.

49. Lub К. D., Pohloudek Fabini R. Rhodanierungsuersuche an phenolen. 18. Mitt. Uber organische rhodanverbindungen. // Pharmaz. Zentralhalle. - 1966. - Bd. 105, № 7.-S. 429-435.

50. Макоми Д. / Защитные группы в органической химии. М.: Мир. 1976. -391с.

51. Wakselman M. Transpositions de monoacetates d'hydroxymethylphenols. // C. r. Acad. Sei. 1966. - № 9. - P. 770-773.

52. Grice R., Owen L. N. Cytotoxic compaunds. Part IV. Substituted benzylhalides. // J. Chem. Soc. 1963. - P. 1947-1954.

53. Orazi O. 0., Corral R. A. Selective neutral acylations. // J. Am. Chem. Soc. -1969. Vol. 91, № 8. - P. 2162-2163.

54. Paradise M., Zechini G., Torrini I. Selective acylation of aminofenoles and hydroxyalkylphenoles with 1-acetyl-N-triazolo /4,5-Ь/ pyridine. // Tetrahedron Lett. 1986. - № 41-43. - P. 5029-32.

55. Kunieda T., Mori T., Higuchi M., e. a. 3-Acyl-2-oxazolone-zyrconium as exellent reagents for highly regioselective acylation of polyalcohols. // Tetrahedron Lett. 1985. - № 38-40. - P. 1977.

56. Тюкавкина Н. А., Луцкий В. И., Бородина Н. М. Новый фенол из Pinus silvestris. // ХПС. 1970. - Вып. 2. - С. 204-207.

57. Возный Я. В., Каличева И. С., Галоян Л. А. Синтез ароматических гликозидов с помощью гликозилфторидов. // Биоорганическая химия. 1982. -Т. 8, № 10. - С.1388-1392.

58. Толленс Эльснер. / Краткий справочник по химии углеводов. - М.: 1938. -685 с.

59. Соколов С. Я., Бойко В. П., Запесочная Г. Г. и др. Сравнительное исследование стимулирующих свойств некоторых фенил пропаноидов. // Хим.-фарм. журн. 1990. № 10. - С. 66-68.

60. Шамовский И. Л., Овчинников А. А., Баренбойм Г. М. Исследование фармакокинетики и механизма действия гликозидов элеутерокока. III. Расчет конформаций лекарственных гликозидов на примере элеутерокока. // Хим.-фарм. журн. 1982. - № 1. - С. 31-38.

61. Yasuchiro М., Masahiko О., Ritsu S. Permeability of glycosides through human erythrocyte membrane. // Chem. Pharm. Bull. 1991. - Vol. 39, № 5. - P. 13461348.

62. Лепехин А. В., Лукашева Л. В., А. С. Саратиков и др. Лечение хронического описторхоза препаратом из растительного сырья ( попутрилом ). // Проблемы инфекционной патологии в Сибири, на дальнем Востоке и Крайнем Севере. Новосибирск, 1996. - С. 32.

63. Thieme Н., Benecke R. Die phenolglikoside der Salicaceen. VII. Uber die glykosidfuhrung einheimischer bzw. In mitteleuropa kultivierter Populus-Arten. // Pharmazie. 1970. - Bd. 25. - № 12. - S. 780-789.

64. Theme H. Zur konstitution des salireposids. // Pharmazie. 1970. - Bd.25, № 12.-S. 792.

65. Pearl I. A., Darling S. F. Phenolic extractives of Salix purpurea bark. // Phythochemistry. 1970. - Vol. 9, № 6. - P. 1277-1281.

66. Thieme H., Benecke R. Uber die identitat der glucoside xylosmosid und poliothyrsosid mit nigracin. // Pharmazie. 1970. - Bd. 25, № 8. - S. 492.

67. Pearl I. A., Darling S. F. Studies on the barks of the family Salicaceae. I. Tremuloidin, a new glucoside from the bark of Populus tremuloides. // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24, № 6. - P. 731-735.

68. Theme H., Richter R. Isolierung einus neuen phenolglycosids aus Populus tremula L. // Pharmazie. —1966. Bd. 21, № 4. - S. 251.

69. Pearl I. A., Darling S. F. The structures of salicortin and tremulacin. // Phytochemistry. 1971. -Vol. 10, № 12. - P. 3161-3166.

70. Binns W. W., Blunden G., Woods D. L. Distribution of leucoanthocyanidins, phenolic glicosides and imino acids in leaves of Salix species. // Phytochemistry. -1968. Vol. 7, № 9. - P. 1577-1581.

71. Timothy К. E., Pearl I. A. Studies on the barks of the family Salicaceae. XIII. Hot water extractives of the green bark of Populus trichocarpa. // Tappi. - 1967. -Vol. 50, №7.-P. 318-324.

72. Pearl I. A., Darling S. F. Studies on the barks of the family Salicaceae. XIV. Furthe studies on the bark of triploid Populus tremuloides. // Tappi. 1967. - Vol. 50, №7.-P. 324-329.

73. Loeschcke V., Francksen H. Trichocarpin a new phenolglucoside from poplar bark significant as a resistance factor. // Naturwisserschafter. 1964. - Vol. 51, № 6.-P. 140.

74. Барлоу P. / Введение в химическую фармакологию. М.: ИЛ, 1959,- 464с.

75. Fotsch G., Pfeifer S. Die biotransformation der phenolglicoside leiocarposid und salicin beispiele fur besonderheiten von absorbtion und metabolismus glicosidischer verbindungen. // Pharmazie. - 1989. - Bd. 44, № 10. - S. 710-712.

76. Okpany S. N., Schirpke-von Paczensky R., Dickson D. Antiinflammatory, analgesic and antipyretic effects of various plant extracts and a combination thereof in animal models. // Arzneym. Forsch. 1989. - Vol. 39, № 6. - P. 698703.

77. Дженкинс Г., Хартунг С. / Химия органических лекарственных препаратов. М.: ИЛ. 1949. 698с.

78. Bertrand I., Hallion Т. G., Quivy D. Spasmolytic action of certain halogenderivatives of saligenin. // Compt. rend. Soc. biol. 1949. — 143. — P. 310331. Chem. Abstr. - 1949. - Vol. 43. - № 22. - 9248j.

79. Hajime M., Toshimitsu Т., Hiroshi M., e. a. Glicosylation of salicyl alcohol in caltured plants cells. // Phytochemistry. 1983. - Vol. 22, № 3. - P. 679-680.

80. Treibs W. Glycoside aus penta-und-octaacetylglycosen. // Chimia. 1967. -Bd. 21, № 11. - S. 537-538.

81. Bollenback G. N., Long J. W., Benjamin D. G. e. a. The synthesis of aryl-D-glucopiranosiduronic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77, № 12. - P. 3310-3315.

82. Новик E. P., Соколов В. M., Студенцов Е. П. и др. Стереоселективность реакций при гликозидном центре углеводов. V. Синтез 1,2-транс-арилгликозидов по Гельфериху при катализе ортофосфорной кислотой. // ЖОХ.- 1986.-Т. 56,№ 1.-С. 181-187.

83. De Bruyne С. К., Versele Н., Claegssens М. Synthesis of substituted phenyl-р-D-xylopyranosides. // Nature. 1965. - 205. - № 4974. - P. 900.

84. Bose J. L., Iugle T. R. A new synthesis of aryl a-glycosides. // Chem. and Ind.- 1967.-№34.-P. 1451.

85. Bharatti S., Pansare V. S. Anhydrous cupric sulphate catalysed synthesis of glycosides. // Indian J. Chem. - 1980. - Vol. 19, № 9. - P. 825-826. РЖХим. -1981.-24E6.

86. Bose J. L., Ingle T. R. A new synthesis of aryl a-glycosides. // Chem. and Ind.- 1967.-P. 1451.

87. Соколов В. M., Новик Е. Р., Студенцов Е. П. и др. Стереоспецифичность реакций при гликозидном центре углеводов. IV. Синтез стереоизомерных фениларабинопиранозидов. //ЖОХ. 1983. - Т. 6. - С. 1419-1424.

88. Кочетков Н. К. / Методы химии углеводов. М.: Мир. 1967. 512с.

89. Schwab W., Scheller G., Schreier P. Glycosidically bound aroma components from sour cherry. // Phytochemistry. 1990. - Vol. 29, № 2. - P. 607-612.

90. Goldschmid H. R., Perlin A. S. Some factors affecting the Konigs-Knorr synthesis of glycosides. // Canad. J. Chem. 1961. - Vol. 39, № 10. - P. 20252034.

91. Nagarajan G. R., Parmar V. S. Synthesis of domesticoside, a new glucoside. // Indian J. Chem. 1977. - Vol. 15, № 10. - P. 955-956.

92. Diedrich D. F. Some new synthetic flavonoid glycosides related in structure to phlorizin. // J. Med. and Pharmac. Chem. 1962. - Vol. 5, № 5. - P. 1054-1062. РЖХим.- 1963.-5Ж 428.

93. Bognar R., Tokers A. L., Frenzel H. Flavonoids. XVI. Mono and diglucosides of phloracetophenone and their conversion into glucosides of chalcone, flavanone and phlorizine type. // Acta Chim. Acad. Scient. hung. - 1969. - Vol. 61, № 1. - P. 79-91.

94. Такахаси, Кариёнэ, Такаиси. Изучение гликозидов. Составные части Paeonola suffruticosa. // J. Pharmac. Soc. Japan 1956. - Vol. 76, № 8. - P. 917919. РЖХим. - 1957. - № 74523.

95. Robertson A., Waters R. B. Syntheses of glucosides. VI. The preparation of P-glucosides of phenols. // J. Chem. Soc. 1930. - Vol. 130. - P. 2729-2733.

96. Wagner G., Lahr H. Uber die synthese von gentisinsauremethylester-bis-p-D-glucopyranosid. // Pharmazie. 1965. -Bd. 20, № 1. - S. 45.

97. Freudenberg K., Garg P. Notiz uber vanillin und einige seiner umwandlungsprodukte. // Chem. Ber. 1969. - Bd. 102, № 4. - S. 1441-1442.

98. Conrow R. В., Bernstein S. Steroid conjugates. VI. An improved Koenigs -Knorr synthesis of aryl glucuronides using cadmium carbonate, a new and effective catalyst. // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36, № 7. - P. 863-870.

99. Vafina M. G., Molodtsov N. V., Fedoreeva L. I. Synthesis and enzymic hydrolysys of some p-nitrophenyl-2-aroylamino-2-deoxy P-D-glucopyranosides. // Carbohydr. Res. 1975. - Vol. 44, № 1. - P. 142-149.

100. Возный Я. В., Каличева И. С., Галоян JI. А. Новый реагент для синтеза гликозилфторидов. // Биоорганическая химия. 1981. - Т. 3, № 7. - С.406-409.

101. Манянина С. Ф., Парфенова К. С., Костенко В. Г. Изучение реакции ацилгалогенирования а и р - глюкозы. // Уч. зап. Мордовск. ун-та. - 1965. -Т. 46. - С. 46-52.

102. Синтезы органических препаратов. Сб. № 2. М.: ИЛ. 1949. - С. 426.

103. Zemplen G., Bognar R., Pongor H. Attempts to synthesize salicyloyl -populin and salicyloyl salicin. A new way of formation of levoglucosan triacetate. // Acta chim. Acad. Scient hung. - 1959. - Bd. 19, № 2-3. - P. 285-293.

104. Гершанович В. H., Бурд Г. И. Синтез о нитрофенил р - D -галактопиранозида. // Вопр. мед. химии. - 1964. - Т. 10, № 2. - С. 212-213.

105. Peng S., Lipu L., Jianwei W., е. а. Исследование гликозидов. I. Синтез гастродина и его производных. // Chem. J. Chin. Univ. 1988. - Vol. 9, № 1. P. 47-51. РЖХим. - 1988. - 14E 260.

106. Fisher J. H., Hawkins W. L., Hibbert H. Studies on lignin and related compounds. XLVII. The synthesis of xylosides related to lignin plant constituents. // J. Am. Chem. Soc. 1940. - Vol. 62, № 1-12. - P. 1412-1415.

107. De Gussem R., Loontiens F. G., Van Wauwe J. P., De Bruyne С. K. Binding of para substituted phenylglicosides to concanavalin A. // Carbohydr. Res. -1973. - Vol. 30, № 1. - P. 51-62. РЖХим. - 1974. - 7Ж 534.

108. Демлов Э., Демлов С. / Межфазный катализ. -М.: Мир. 1987. 485с.

109. Brewster К., Harrison J., Inch Т. Synthesis of aryl-P-D-glucopiranosides and aryl-p-D-glucopiranosiduronic acids. // Tetrahedron Lett. 1979. - № 52. - P. 5051-5054.

110. Dess D., Kleine H. P., Weinberg D. V., Kaufman R. J., e. a. Phase transfer catalyzed synthesis of acetylated aryl P-D-glucopyranosides and aryl P-D-galactopyranosides. // Synthesis. - 1981. - № 11. - P. 883-885.

111. Kleine H. P., Weinberg D. V., Kaufman R. J., e. a. Phase transfer catalyzed synthesis of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-galactopyranosides. // Carbohydr. Res. -1985. - Vol. 142, № 2. - P. 333-337.

112. Shinkiti К., Naohiko M., Mihoko A. e. a. a-Glucosylation of phenols with tetra-O-benzyl-a-D-glucose. // Bull. Chem. Soc. Japn. 1981. - Vol. 54. - P.1895-1896.

113. Garregg P. J., Heltberg H., Samuelsson B. Silver imidazolate assisted glycosidations. Part 7. Synthesis of 1,2 trans-linked arylglycosides. // Acta chem. Scand. - 1982. - Vol. 36, № 8. - P. 513-514. РЖХим. - 1983. - 3E 9.

114. Clerici F., Gelmi M. L., Mottadelli S. Glycosides. I. New synthesis of 1,2-trans O-aryl glycosides, via tributyltin phenoxides. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -Part. 1.- 1994.-P. 985-988.

115. Meng-Shen C., Pong-Lu Q., Cheng-Fang Y., et al. Efficient stereoselective synthesis of С, O, S, N glycosides in high yield. // Org. Chem. - 1993. - Vol. 13, № 2. - P. 206-7. - РЖХим. - 1994. - 4E 182.

116. Tietze L. F., Fisher R., Guder H. J. Einfache und stereoselektive synthese von a und p - phenylglykosiden. // Tetrahedron Lett. - 1982. - Vol. 23, № 45. - P. 4661-4664.

117. Grynkiewicz G. Synthesis of phenylglicosides by direct replacement of anomeric hydroxyl group. // Pol. J. Chem. 1979. - Vol. 53, № 7-8. - P. 15711579. РЖХим.- 1980. - 5E 9.

118. Грундштейн В. В., Шварц Е. М. Бис (0-метилолято-фенолято) борат аммония. // Известия АН Латв. ССР. Серия химическая. 1984. - № 1. - С.1 1 Аi ю.

119. Грундштейн В. В., Шварц Е. М., Витола И. М. о-Метилолятофенолятогидроксоборат стронция. // Изв. АН. Латв. ССР. Серия химическая. 1986. - № 5. - С. 534-536.

120. Yan L., Zhiqiang W., Jiugping W. Улучшений метод получения салицилового спирта. // Chemistry. 1996. - № 2. РЖХим. - 1997. - 7Ж 85.

121. Хейлброн И., Бренбери Г.М. / Словарь органических соединений, т. I -III. М.: ИЛ. 1949.

122. Onno G., Giacolone A. Oxydation of alcohols by means of phenylhydrazine. // Gazz. Chim. Ital. 1928. - 58. - P. 298-300. Chem. Abstr. - 1929. - 23, 1226.

123. Casiraghi G., Casnati C., Puglia G., Sartori G., Terenghi G. Selective reactions bitwen phenols and formaldehyde. A novel route to salicylaldehydes. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1980. - Part 1, № 9. - P. 1862-1865.

124. Днепровский А. С., Темникова Т. И. / Теоретические основы органической химии. Л.: Химия. 1979. 520с.

125. Темникова Т. И. / Курс теоретических основ органической химии. Л.: Химия, 1968. 1008с.

126. Brugidou J., Christol Н. Reaction dieneique des bases de Mannich du naphtol 2. Synthese de benzo-5,6- chromanes. // C. r. Acad. Sci. - 1963. - Vol. 256, № 15.-P. 3323-3326.

127. Chauchan M. S., Pean F. M., Matkin D. e. a. Spirans. VIII. 1,2 -naphthoquinone 1 methide and its spirodimer in chroman synthesis. // J. Chem. Soc. Perkin trans. - 1973. - Part 1, № 2. - P. 120-125.

128. Straudtmann M., Cohen M. P., Shavel J. Jr. Carbon carbon alkylation of enamines with Mannich bases. II. A new synthesis of pyran containing fused ring system. // Tetrahedron Lett. - 1965. - № 35. - P. 3103-3106.

129. Brugidou J., Christol H. Synthese et structure de benzo-5,6- chromanes 2-substitutes. //Bull. Soc. Chim. France. 1966. - № 8. - P. 2688-2695.

130. Kasturi T. R., Jayaram S. K. Oxidation of 1,2-naphthoqunone-l-methide dimers. // Indian. J. Chem. B. 1988. - Vol. 27, № 8. - P. 714-717.

131. Catterall G. Generation and dimerisation of 1,2-napihoqunorie-l-rnetide. /'/' J. Chem. Soc. Chem. Communs 1974. - № 2. - P. 41-42.

132. Brieskorn С. H., Kallmayer Н. J. Reactionen der naphthole mit halogenmetanen unter alcalischenbedingungen. // Arch. Pharm. 1972. - Bd. 305, № 2. - S. 141-148.

133. Saito N., Tanaka C, Okubo M. Reaction of formamide. I. Reactions of formamide on the phenolic hydroxyl groups. // J. Pharm. Soc. Japan 1956. - 76. -P. 359-361. Chem. Abstr. - 1956. - 50, 13928b.

134. Хуторецкий В. M. Машинный поиск информации по органическому синтезу и комбинаторной химии. // Международная научная конференция «Органический синтез и комбинаторная химия». Москва. 1999. - С. 22.

135. Титце JL, Айхер Т. / Препаративная органическая химия. М.: Мир. 1999. 704 с.

136. Кухарский М., Линдеман Я., Мальчевский Я., Рабек Т. / Лабораторные работы по химии и технологии полимерных материалов. М.: Химия. 1965. -С. 66.

137. Helferich В., Gootz R. Synthese des saligenin-ß-D-galaktosids. // Berichte. -1932.-Bd. 65.-S. 407-409.

138. Grouiller A., Pacheco H. Chimie des composes flavoniques VII. Problems poses par la glucosilationen 3 des flavonols. // Bull. Soc. chim. France. 1968. -№ 12. - P. 4981-85. РЖХим. - 1969. - 15Ж 492.

139. A.c. 1567582, СССР. Способ получения а-(4-метоксифенил)-2-гидроксиацетофенон-4-ил. O-ß- D-тетра-О-ацетилглюкопиранозида. / Хиля В. П., Пивоваренков В. Т., Лукьянчиков М. С. РЖХим. - 1990. - 230 68.

140. Wagner G. Uber 2- und 5-ß-D-glucopyranoside verschiedener gentisinsaureester. // Arch. Pharmazie. 1958. - Bd. 291/63, № 6. - S. 278-287.

141. Frenzel H., Wagner G. Synthese des 4-hydroxyphenyl-ß-gentiobiosids. // Pharmazie. 1969. - Bd. 24, № 4. - S. 235-236.

142. Kocourek S. Clycosida. II. Synthesa salicinu. // Ceskosc. Farmac. 1956. - 5, № 7. P. 399-400. РЖХим. - 1957. - 37744.106

143. Terzmanowska Z., Markiewicz K. Synteza niekotorych glikozydow. // Roczn. Chem. 1956. - 30. - № 1. - C.59-72. РЖХим. - 1957. - 37745.

144. Гордон А., Форд P. / Спутник химика. M.: Мир. 1976. 542с.

145. Межфазный катализ. Химия, катализаторы и применение / Ред. Бетанели В. И,-М.: Химия, 1991.- 160с.

146. Яновская Л. А., Юфит С. С. / Органический синтез в двухфазных системах. М.: Химия, 1982. - 184с.

147. Helferich В., Leisen Н. Alkali sensitive glicosides. Isosalicin and its enzymic fission. // Ann. - 1950. - Bd. 570. - S. 148-154. Chem. Abstr. - 1951. -Vol. 45.-P. 2441.

148. Eero A. Deacetylation of glycoside acetates by lithium aluminu hydride reduction and isolation of the water soluble glycosides produced. // Acta Acad, aboen. 1970. - Vol. 1330, № 12. - P. 5. РЖХим. - 1971. - 8Ж 576.