Синтез, стереохимия и превращения N-ацетиленовых производных 2,4-дифенил-3-азабицикло[3.3.1] нонан-9-она тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА И УГЛШМИИ

Для служебного пользования На правах рукописи Экз. №

СУЛТАНЕ ЛЕВА Болдьк Мирсадыковна

СИНТЕЗ, СТЕРЕОХИМИЯ И ПРЕВРАЩЕНИЯ Н-ЛЦЕШЛШОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4-ДИ5ЕНШ1-3' ЛЗ/БВДШО/З. 3.ДТЙСШН--9-0НА

(02.00.03 - органнчэскал химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации ка соискание ученой степени кандидата химических наук

Караганда - 1992

Работа выполнена в Институте химических наук иы.А.Б.Бектурова /:1садеыии наук Республики Казахстан и Алма-Атинском филиале Джамбулского технологического института легкой и пищевой промышленности

^Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор омаров т.т.

доктор химических наук, профессор МАКАНОВ У.М.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник

кричевский л.а.

Ведущая организация - Казахский Государственный Университет

имени Аль-Фараби, кафедра органической химии

Защита состоится " 2 _" карта 1992 года в 9-00 часов на заседании специализированного совета К 008,23.01 Института органического синтеза и'углехииии АН Республики Казахстан по адресу: 470061, г.Караганда, ул.40 лет Казахстана, I,актовый зал

С диссертацией можно ознакомиться в спецфонде библиотеки Химико-металлургического института АН Республики Казахстан

Автореферат разослан " " кнзаря__ 1992 г.

Ученый секретарь . специализированного совета, доктор химических каук,

профессор л л .-<*.Ы.ГАЗАЛИЕВ

Актуальность темы: Бициклические и хздкасшш соединения привлекают э настоящее эремя повышенное внимание химиков. Простота их получения аз доступных кетоноз и альдегидов, возможность синтеза на их освоив соединений, янлякхшхея удобными объектами для изучения рада теоретических вопросов органической хишш, а такав поиск среди них физиологически активных соединений опрздэ-лили широкий кр^г исследований в этой области. Особенно интересны азааналоги бициклических систем, поскольку введение атома азота, обычно, не нарушая обшей геометрии, присущей родокачальному углеводороду, оказывает существенное влияние на химическое поведение функциональных групп. Специфическая структура производных аза-бицккло^З.З,17нонана дает широкие возможности для использования их в качестве модельных соединений в лонформадионяом анализа, при решении рада задач теоретической органической химии. Особенно перспективно юс применение в качестве физиологически активных соединений, так как большинство из них обладает ангилшкробиой, йун-гицидной, противовирусной, анальгетическсй и психотропной активностью. Синтез новых производных азабш:ажло^5.3.17йонана расширяет возмокности поиска эффективных лекарственных препаратов.

До настоящего вбймвни мало изучена стереохимия нуклеофпль-ного присоединения по карбонильной группе азааналогов бици&лоно-нана, а данных о получении аминоацотиленовых кетонов этого ряда в литературе не тлеется. Поэтому синтез и превращения соединении этого класса представляет значительный теоретический интерес.

Пяль работы. Работа посвящена разработке методов синтеза ранее не известных ашшоацетиленовкх производных бкцикло^3.3.17 нонана, изучению стереонаправленности нуклеофильного присоединения по карбонильной группе, исследованию конформациенных характеристик получешшх соединений, изучению их химических и биологических свойств.

Научная новизна. В результате проведенных исследований разработаны методы получения новых агтетиленсодериащих кетонов 3-аза-бидикло/3.о.17нонанозого ряда. Изучено их поведение в реакциях с этияеяглЕКолвм, гидроксиламинои, гидразия-гидратом и евмикарба-зидом, восстановление различными восстанавливающими агентами и эти-нилирование в присутствии различных конденсирущих средств. На основании анализа ИС-, ПМР-, ШР^С-спектроокогош и рентгономрук-турного анализа синтезированных вторичных и третичных ацетиленовых спиртов З-азабицшию^З.3,17яоаанового рада и их ацетатов уота-

новлено пространственное расположение функциональных групп, 'что позволило сделать предположение о стереохнмической направленности реакции восстановления и этинилированил в исследуемом ряду соединений. Установлено, что восстановление алтаогидридом лития и натрием з спирте протекает с восстановлением не только карбонильной группы, но и тройной связи. Изучены реакции ащшшования амкнокетонов и ашноспиртов рада 2,4-дифенил-3-азабицикло^3.3.17 нонана.

Практическая ценность работы заключается в разработке простых к препаратиышх методов синтеза новых соединений З-азабицик-ло^5.3.£7нонанового рада, представляющих интерес в качестве потенциальных (физиологических активных веществ или полупродуктов для ах синтеза.

Среди синтезированных соединений выявлены вешества, обладайте психотропной, противовоспалительной, гемолитической, антивирусной, мембраностабилизирузацей, анальгетической активностью.

Полученные данные позволяют сделать заключение о целесообразности поиска биологически активных вешеств в исследуемом ряду соединений и открывают перспективы к направленному поиску новых препаратов, обладающих широким спектром физиологической активности.

Апробация работы. Основные результаты работы долоненн на итоговой конференции по выполнению координационного плана совместных кavчнo-иccлeдoвaгeльcкиx раЗот учреядений Академии наук Казахской ССР и других ведомств за 1S8I-I986 гг. (Алма-Ата, IS6? г.), Конференции молодых ученых Академии наук Казахской ССР (Алма-Ата, 1986 г.), Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989 г.).

Публикации. По результатам исследований опубликовало 9 печатных работ и получено одно авторское свидетельство СССР.

Объем работы. Диссертация изложена на 152 страницах, включая 19 таблкп, 13 рис. Список использованной литературы вклкь чает 187 наименований.

3 литературном обзоре (первая глава) обобщены имеющиеся литературные сведения о методах синтеза азотистых производных бициклов.3.17ионана, рассмотрены вопросы стереохимии реакции восстановления циклических кетонов, конформашонного анализа и физиологической активности производных азабидакло/З.3.£7нонана.

Вторая глаза посвящена обсувдению полученшх результатов.

_ з -

Третья глава - экспериментальная часть.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСЩШИЕ

I. Синтез аминокетонов бидакло^3.3.17нонакового рада

В плане изучоная реакционной способности аминокетонов бицик-лононанового ряда представлялось интересным исследовать способность этих соединений к реакциям аминоиетилирования и разработать условия синтеза ацетиленсодеряапдах амкнопроизводных с бишклоьо-нановым сколетом.

В качество исходного вешесгва был выбран легко доступный 2„4~ дифь.1И-.-3-азабицикло/3^3.17нонан-?-он (I). Реакция получения новых аминокотонов протекает в присутствии каталитических количеств однохлористой меди при нагревании реакционной смеси з диоксане в инертной атмосфере при 50-60 °С в течение 7 часов.

Синтез 2,4-дкйе!ии1-3-(З-фенилпцопин-0-ил)-З-азабицикло/З.3.17 яонан-5-она (Ш) и 2,4-дифенил-3-(4-окси-4-метил1,екс1ш-2-ил)-3-азабицвкло/3.3.17нонан-9-она (1У) ооушествлек в две стадии: г) первая стадия - получение 2,4-дифенил-З-мегил енэт о кси*-2-аза-бицикло^.3.17нонан-9-она (П).

СН20 + сгн5ои

&ЕНЗПЛ

Н^О-Нг.С-М

+ НрО

п

Продукт реакции - желтое вязкое вещество, строение которого определено на основании Ж- и ПМР-спектров.

б) вторая стадия заключается в использовании соединения (П) не выделяя его из реакционной среды, в реакции взаимодействия с фенилацетиленом и мотилэтилэтияллкарбинолом.

РЬ/\|\Рп

Нз^О-НгС-М

рьК/ФЬ н5с6о=с-няо-н 0

и

НзР

он

IV

Таблица I

Ж-, Ш.1Р-спектрн и физико-химические характеристики 2, Ф-д1гТ)еБил-3-азаб;1цикло/!5.3.17нонаы-9-онов (I—ГУ)

& j Выход ¿Т^. , j YldO, У , ( ПМР-спокгр, 5" , м.д.

% i SJ* i см-1 j__

6Д j ;• ° j ЕЮ jlH,5H. CgH5 F» 4Д

I 54 1 71-172 1705 2,43 4.4ЯД 7,30-7,60 3,0

П 97 - 1720 2,35 4.5ЗД 7,05-7,75 3,5

Ш 68 224-225 1720 2,30 4.25Д 7,05-7,61 3,5

1У 92 231-232 1 725 2,32 4,19Д 7,05-7,93 3,5

Инфракрасный спектр соединений (Ш, 1У) показывает полосы пог-лощбш'л C=ö группк и исчезновение поглощения NH-группы, у соединения (1У) проявляется ассоциированная полоса ОН-гругаш в области 2455 см"1 (табл. I).

В ЕЛР-спекграх соединений (П,Ш,1У) сигналы, наблшаеыыв в сильном паяв п^л 1,4-1,9 м.д. (6Н), щшадлегат прогонам у Cg, С7,С8-аюмоз. Протоны при С2,С4;-атомах соединений (Я,Ш,1У) проявляются в ввде дублетного сигнала с константой спия-епшююго взаимодействия (КССВ) равной 3,5 Гц. Величина константы расцепления свидетельствует об аксиальном располохешш этих протонов, т.е. фэнилыле заместители занимают экваториальные полонения. Сигналы протонов N -СГ^-грусты проявляется в виде мультиплета в области 3,88 м,д„, 3,44 м.д. и 3,25 м.д. соответственно для соединений (И, ИДУ). Дублетный сигнал з области 5,31 м.д. следует отнести к протону С-ОН-грушш в соединении (ГУ). ПМР-спектр соединения (П) характеризуется присутствием сигнала метальной группы при азоте в области 0,78 и.д.

ШЛР-спектры соединений (П-1У) показывают присутствие мульти-плетного сигнала з области 2,80 м.д., который следует отнести СрН -протону, что является ШР-спектросхопическим нодтверадвнием существования бициклононанового скелета в фор.\'е "двойного кресла.

Ks анализа ЯМР^С-спектров следует, что введение объемных заместителей к атому азста не меняет значительным образом величины химических сдвигов углеродоэ (табл. 2).

Химические сдвиги углеродов метилькей и иетилзноаой групп . при азоте в соединении (1У). соответствуют значениям 8,76 м.д. (CHgiCE^)) и 36,30 м.д. (СКо(СНо)). Удмкческия сдвиг углерода

- о -

С-ОН-грушш проявляется в области £8,20 м.д. Татм образом, при получении соединений (Ш,1У) конформация бицпклоконанового скелета но проторпезает изменения и тлеет аналогичную форму "дъоПного кресла", как у исходного аминокетона (1) с экваториальной ориентацией ацетиленсодорхащих заместителей.

Таблица 2

тз

Апмичооки^усдвкги в спектрах ЯД? С 2,4-ДЕфзннл-З-азабицпкло/3.3.17жшад-9-оноз (1,Ш,1У),5\ м.д.

°1,5 | С2,4

СТ7Г

¡Заместит, у азо^а

! СИ.

2

-С= , нО_?Ь

1 53,55 64,40 28,50 20,69 216,50 Ш 53,97 68,75 29,50 20,60 215,70 1У 53,90 68,70 29,40 20,50 216,08

41,22 81,60 86,88 40,50 74,8? 90,-Ю

2. Синтез производных по карбонильной группе кетонов 3-азаб1шдкло^/3.3.17нонанового ряда

С целью исследоьелпя влияния характера заместителей в азабя-циклононановом скелете, а так-го для качественной: оценки реакционной способности карбонильной группы скитезировоны производимо аце-тиленсодеркацих аминокетонов бицкклононаноюго ряда.

рьаарь рь^с-нос-м у v

РЬЛАРН

РИ^С-Н^ У VII

рьЛ ДРИ

РЬОвй-НзО-И

о

рьм\рь\

рьс=0-н2с-м viii

Синтез спиросовдинвния 2,4-ди$ешш-3-(3-фашшпропид-2-1щ)-3-азабицккло/3".3.17нонан-9-оча (У), протекает гладко по извесч-ной методике, целевой продукт образуется с хорошим выходом (табл. 3). В спектрах ЯМР^О г,4-дифенил-3-(3-фенилпрош1н2-ил)-3-аза-

Таблица 3

ИХ- к ПНР-спектры я физико-химические характеристики производних по карбонильной группе 2,4-дифенил-3-(3-i/û нкллролин-г-ил) -З-азабпцккло^З.3.17нонан--9-она (У-У131)

к

соедс

Ж-спектр.У .см 11 ПМР-спектры, б"

С j S-CKg ! С=И |^°^cilH,5Hj2H,4HiH-CH2 1_!_! ter. ! ! !

У 95 187-188 2750 - 1,38-1,55 1,78 4,50Д 3,38

2800

71 75 215-216 2815- 1680 1,31-1,80 2,50 4,23Г 3,40

2Э45

УП 92 2T9-220 -283О- 1<540 1,13-1,85 2,60 4,1&Л 3,40

23S5 4.33Д 3,62

УШ 56 230-231 23ZÙ-

23S3 1585 1,14-1,84 2,45 4Д9Г 3,«3

3,55

9-этяле;цч1оксг;5^!цли;о^.3.17нскш;а (У) сигналы углеродных атомов этоксильной группы проявляется в области 65,02 м.д. (CHg-CHp) г сигналу атомов углеродных фрагментов при азоте: матиленовой группы в области 41,50 м.д. (H-CHg); этинильной группы в области 83,22 м.д. C-Cs) и 86,16 м.д. (=C-Ph), Сигнал углородного атома цри С9 соединения (У) проявляется при 141,90 м.д. Анализ данных табл. 1 указывает на то, что соединение (У) существуот в конфор-мации "двойного кресла".

Синтез оксима (У1), гидразона (УН) и семикарбазона (УШ) 2,4-дяфенил-З- ( 3-ф8Н1Ш1ропин-2-ил ) -3-аз абицкк ло/З.3. ¿7н окал-9-ояа осуществлен в среде диоксапа в присутствии воды и с.небольшим избытком атакующего карбонильную группу реагента. Свободная кислота нейтрализуется ацетатом натрия.

Для соединений (У1-УШ) характерно присутствие в ИК-спекгре полосы поглощения С=Н-грушш. Для соединения (У1 ) полоса поглощения оксимкой группы наблюдается-в области 3290 см~*. В КС-спектре гидразона (УП) присутствует полоса поглощения NUg-груты в области 3400-3450 см , а'для соединении (УШ) она проявляется в области 3450 см~х в виде четкого сигнала. Характерной особенностью КС-спектра седгикарбазока (УШ) является присутствие полосы амэдного поглощения типа N-0(0) (1605 см"*). •

Известно, что оксишше и гидразонные заместители гри С^-ато--ме вызывают нарушения симметрии молекулы, а рэзультате чего протоны при 4 и 0]; 5 становятся неэквивалентными и проявляются в виде двойных дублетных сигналов. Отнесение этих сигналов подтверждено изучением спектров о подавлением спин-спинового взаимодействия соответствующих протонов.

ТЬкая закономерность прослеживается в ПДР-олекгре гидраэона 2,4-дифвнил-3-(<3-фенилпропш-2-ал) -З-азабющкло/3.3.1?яонан-9-она (УП), сигналы протонов при С£ 4 которого наблюдаются в виде двойных дублатов в области 4,18 м.д. и 4,33 м.д.; каждый компонент дублета соответствует по интегральной интенсивности одному погону. Протоны С^-группы при азоте также проявляются в виде двойных спн-глетных сигналов (3,40 м.д. и 3,62 м.,;.).

фи исследовании ПМР-спектра семикарбазона 2,4-диферлл-З-(3-фенилпрошш-2-ил)-3-азабицикло/З.З.х7нонан-9-она (УШ) было найдено, что протоны Н-Н и Н-Н2 групп проявляются в виде мультаплат-ных сигналов в области 9,03 м.д. и 5,60 м.д., соответственно. Как и в случае гвдразона, протоны N -С^-гругшы расщепляется и наблюдаются в виде двойных сияглетэв при 3,43 м.д. и 3,55 м.д.

На основании расщ' пленил сигналов от протонов у сЬ -углеродных атомов (С^ и N -О^-атомов) в соединениях (УП, Ш), мочено прийти к заключении, что заместители у атома азота находятся в двух инвергомерных формах, то есть наблюдаемое расщепление протонных сигналов обусловлено образованием смеси конформеров яо азоту. Причом, разное соотношение инуенсивностей расщапланных сигналов показывает, что вероятность образования каждого из конформеров примерно одинакова.

Анализ ЯМР13С-спектров соединений 1У1-УШ) показывает, что сигнал углеродного атома при Сд наолвдаагся в области 141,90-170,80 м.д. Величины химических сдвигов атомов углародов мётиленовой группы, этшшдьной и фенильной групп прп азоте соответствуют аналогичным сигналам соединения (Ш) (табл. -4).

Полученные данные свидетельствуют о том, что производные по карбонильной груше 2,4-дифенил-3-(3-фенмлпропин-2-лл)-3-азаби-цикло/З.З^нонрч-Э-она (У-Ш) принимают конформацию "кресло-кресло".

Таблица 4

то

Химические сдвиги з спектрах Я,г С производных по карбонильной группе 2,4-дифенил-3-(3-фонилпропин-2-ил) -3-азабЕщжло/3.3.17нонаа-9-она (У-УШ), 0 , м.д.

ст с СР 4 й. о I ! Со соед. 1'5 2,4 , 6,8 , "7 ; 9 , ш „Сг

1 \ ! !_ ! { I !

У 44,25 63,63 23, 90 19,93 141,90 41,50 83,22 86, 16

л 43,50 60,10 27,02 21,05 163,93 36,70 82.50 86, 65

41,43 67,30 28,55

УП 46,80 67,90 29,60 21,10 170,80 39,90 82,40 86, 70

41,40 66,70 27,70

УШ 46,70 69,20 28,80 21, СО 157,5С 38,90 82,40 36, 80

41,50 67,20 27,30

3. Синтез и пространственное строение вторичных спиртов ?., 4-ди*чнел-о-( 3-фвнил1тропин-2-ил) -З-азабицикло/З. 3. ¿7 нонан-Э-она

С целью получении новых данных о стереохишческой направленности реакций по карбонильной группе гетероциклических кетонов бищосло^З.3. £7(Юнан0Е0Г0 ряда вами изучена реакция присоединения разнообразных нуклеофильных реагентов к ацетилексодержащому ами-кокетону (111).

Восстановление 2,4-дафенил-3-( 3-феншшропин-2-цл) -3-азаби-цикло/З.ЗЛ7конан-9-оь:а (Ш) проводилось комплексными гидридами металлов (МаВН^, 1лАШ4), натрием в спирте и водородом в присутствии николл Рекея в нейтральной среде.

НО - н.

РЬ

12 11 ш

ш

Не/к

ИаЬН^ рнМ^РК НО

/лА1Н4

РИ'м

Иа/спирт .. * „ ,

РКН2С-Н8С-НаС-И ^ XI V XII

Нами показано, что при восстановлении азэбициклононан-9-ояа (Ш) образуется смесь пространственно изомерных аминосплртов (IX-ХП). Результаты приведены в таблице 5. При восстановлении кетона (Ш) борпадридом натрия в диоксина и водородом на никеле Ранея в нейтральной средо основным продуктом реакции является изомер с аксиальной ориентацией гвдрокскла относительно пиперидинового цикла (эндо-спирт) (IX). Соотношение изомерных спиртов (XI:XII) при восстановлении изопропилатом и изоамилатом натрия примерно одинаковое и составляет 55:45.

Таблица 5

Результаты восстановления 2,4-дофенил-3--(З-фонил-пропин-2-ил)-3-азабицикло/3.3.17нонан-9-сна (Ш)

Реагент (кетон:реагент, моль) г...... Соотношение сгаготов ; Общий I выз^од.

эндо-IX спирт XI экзо X - спи^т

МаШ4 (1:1) 64 36 94

М/Ренея 70 30 59

ЫШ4 (1:1,5) 31 69 78

Ыа/спирт 55 45 84

Как следует из таблицы 5 для кетона (Ш) характерна стерео-специфичность восстановления алюмогвдридо" лития. При этом преобладает изомер (XII) о экваториальной ориентацией гвдроксилэ (экзо-спирт) относительно пиперидинового кольца, что согласуется с литературными данными.

Причем,в случае восстановления соединения (Ш) натрием в спирте и алюмогидридом лития, наряду с основными продуктами восстановления по карбонильной группе, выделяется продукт восстановления тройной связи при азоте (XI,ХЩ.

Для установления конфигурации вторичных спиртов (1Х-ХП) были использованы совокупности мотодов ТСХ-, ПК-, 13С Ж5Р-спектроскопии . Также конформационные отнесения стереоизомерных спиртов (1Х-ХП) были проворены химическими превращениями. Результаты приведены в таблицу 6,7.

Полоса поглощения С-0-связи спирта (X) наблюдается в более высокочастотной области (1063 см-*), а полоса СН-связи - в более низкочастотной (3440 см-1) области по сравнению с аналогичными полосами поглощения С-0 л О-И-связей у их эдимвра (IX) в

= 1045 см и У =. 3568 см-^), Подобные отнесения сигналов были сделаны л для соединения (XI, ХП).

Таблица 6

ИК-спекгрн и физико-химические характеристики стерео-изомероз 2,4-дафенил-3-(З-фенилпрошш-2-ил) -3-аза-бицикло^З„ЗЛ7нонан-Э-олов (1Х-ХП)

Частоты валентных кодебанкй.У.см"*

Изомер IV.'°с ;

т

! !

ОН(КВГ) ! Ш(СНС13) ! С-О(КВг)

IX 180-181 0,55 3533 3606 1045

X 186-187 0,51 3440 3600 1063

XI 190-191 0,47 3360 3600 1035 ХП 86-87 0,57 3340 3597 1043

В ШР-опекграх изомерных вторичных спиртов (IX, XI) и (Х,ХП) резонансный сигнал Сд-Н проявляется в вида триплета в области 3,95 м.д., 3,55 м.д. и 4,08 м.д., 2,48 м.д. соответственно. ТЬч-ность этого отнесения установлена Бриттеном при изучении ПДР-спектров вторичных спиртов 3-азабициклононанового ряда и их дей-терлрованных производных, фотоны циклогаксильного фрагмента проявляются в области 1,00-2,25 м.д. (IX, XI) и 1,05-2,02 м.д. (X, ХП). Протоьы при С2 и С4 под влиянием атома азота сдвигаются в слабое поле и проявляются в виде дублета при 4,60 м.д., 4,38 м.д. (IX, XI) и 4,23 м.д., 3,97 м.д. (X, ХП) с константой спин-спинового взаикодействия 3,0 Гц. Сигналы метиленовых протонов соединений (IX, X) проявляются при 3,40м.д. и 3,46 м.д., соответственно.

Из анализа ЯМР*3С-спектров изомерных спиртов (IX, X) (табл.7) следует, что химический сдвиг (у практически не меняется при введении гвдроксильной:-;гру1Шы в Сд-положение, независимо от ее ориентации. Это свидетельствует о том, что конформации углеродного скелета не претерпевают заметных изменений я имеют форму "двойного кресла". :

За счет у-гот эффекта сигнал углеводородных атомов во 2,4-пололениях сдвигается в сильнопольную область для, энд остгота (IX)

60,37 м.д. ( 51-' 67,54 м.д. для экзо-спирта), так как гидро-ксглъная группа находагся в аксиальном положении^относительно N -содержащего пипаридинового цикла. А у соединения (X) гвдрсксильная группа находится в аксиальном положении относительно щеслогоксако-

—1« «II.. . — . -«■

вого кольца, следовательно, скльнопольный сдвиг характерен для С£, Сд -атомов, что подтверждается данными таблицы 7: для экэо-спирта (X) сигналы Сд, Сд-лтонов находятся в сильной области час-гот ((Гя 19,48 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом эндо-сшфта (IX) (б"* 26,50 м.д.).

Таблица 7

Химические сдвига в спектрах ШР^С изомеров 2,4-ди$нил-3-( 3-ф9Нилпрошш-2-ил) -З-азабицикто^З. 3. ¿7 нонан-9-олов (IX -ХП), & , м.д.

Л С08Д. I <1.5 Г 1 ! С2 4 ! ! ' ! 1 1 с ' 6.8 | -....."Г с, | ч, г заместит, у алота СН2 ! Сц ! -С-РИ

IX 42,90 60,97 26,50 20,50 72,90 41,70 83,70 86,62

X 42,20 67,54 19,48 20,45 72,70 41.60 83,20 86,50

XI 45,50 63,60 25,80 20,80 72,80 38,00 21,00 50,10

XII 42,53 68,26 19,66 20.60 73,40 33,35 21,40 50,50

На основании вышеприведенных данных ИК-, 1ГЛР-, ЯМР-^С-спект-ров и, учитывая, что кетон (Ш) участвует в реакции в форме "двойного кресла" с диэкватереальнымк фаяильными группами при С2 и С4 углеродных атомах, монно приписать изомерам (IX, XI) эадо-распо-ложение гвдроксильной группы, а изомерам (X, ХП)-экзо-расположе-ниа гидроксильной группы (относительно па: орвдинового цикла).

На основе полного рентгеноструктурзого исследования установлено, что структура 2,4-дифаш1л-3-( З-фниллропш-2-ил) -3~-азабк-цихло/З.3.¿/ноиан-9-от (IX) соответствует нонформации "двойного кресла".

Конфигурация изомерных спиртов (XI, ХЛ) подтверждена зстреч-нда оинтезом, а именно, восстановлением тройной связи соединений (П,Х) алкмогидридом лития. В таблице 8 приведены ЛМР13С-спектры для соединений(ХШ)и(Х1У).

то

Анализ ЕЧР-^С-спектров ацетагов (Ж, Х1У) показал, что хшди-ческий сдвиг Сг,-атома не меняется практически при введении СН3СС(0) -группы в положение Сд в соединениях (1ХД), что может служить подгвер,.<дением того, что соединения (ХШ,Х1У) также существуют в конформацпи"двойного кресла.

Аксиальная по относш лю к шшеридиновому циклу ацильная группа в изомере (ХШ) сдвигает сигналы от углеродных атомов С2, С4 в область высоких частот (61,70м.д.), а аксиальная по отноше-

Таблица 8

Химические сдвиги в ЯМР^С-спектре ацетатов вторичных спиртов 2,4-дифенид-3-(З-феаилпропин-2-ил)-3-азабшдикло ¿3.3.17нолан-9-олов (ХШ.Х1У), . м.д.

_ | ^ ^ I 'зш.;ест.у N '.замоет. ~~

* I Сг с О, . ! Сг о ! си ! Со !--1-

со-; 4,5 2,4 | 6,8 | 7 ,9 ,_с_ 15С-РЬ .С-0 ! СН9

аД»;_I_|_|_1 I,_Г_

ХШ 40,00 61,70 26,30 20,80 75,60 83,60 86,20 169,80 41,60 Х1У 39,40 67,30 20,20 20,80 75,50 82,80 86,80 169,80 41,50

шло к циклогаксановому кольцу ацильная группа в изомере (Х1У) сдвигает в сильное поло сигналы от углеродов при С^.Сд-позициях, что позволяет однозначно установить конфигурацию ацетатов (ХШ, Х1У) и подтвердить строение спиртов (IX.X), доказанное ранее.

По-видим ому, у-гош эффект гвдроксилыюй группы больше, чем у..гош эффект ацильной группы, что заметно из разницк химических сдвигов сигналов ог Сз.С^- и С^.Сд-атомов изомерных вторичных спиртов (IX,X) и соответствующих им ацотатов (ХШ.Х1У). Для соединений (Н,Х) она составляет 6,6 м.д. и 7,0, а для соединений (ХШ, Х1У) - 5,6 м.д. и 6,1 м.д. (табл. 7, 8).

Таким образом, Я'ЛР*3С-спектральный анализ ацетатов (ХШ,Х1У) также подтверждает конформацию "кресло-кресло" 2,4-дифенил-З-(3-фенилпрошш-2-ил)-3-азабзцикло/3.3.17нонанов независимо от заместителей при Сд и при азоте.

4» Синтез и пространственное строение третичных

ацетиленовых спиртов 2,4-дифенил-3-( З-фснилпропин-2-ил) -З-азабкцдкло/3.3.17ноная-9-она

Изучена реакция эгшшшрования в разных условиях: дс методу Фаворского, в среде жидкого аммиака и с реактивом Иоцяча.

О и

ыт рьо=с-нас-п

ш

но оси

ны он

РЬ

XV

XVI

Взаимодействие 2,4-дафенил-3-( З-фокиллрошш-2-ил) -3-азаби-цикло/3.3.¡7н°нан-Э-она (Ш) с ацетиленом по методу Фаворского осуществлено в среда безводного длэтилового эфира в присутствии порошкообразного едкого калл при атмосферном давлении.

Карбонильная группа катона (Ш) в этих условиях присоединяет ацетилен преимущественно из экваториальной области относительно шшвриданового цикла, образуя аксиальный спирт (ХУ) с выходом 63 %, а ого оплмор (ХУ1) выделен в количестве 37 % с общим выходом смеси сторооизомерных продуктов 52 % (от теоретического). Уве/шчонио продолжительности реакций, а также мольного соотношения конденсирующий агент: кегон не приводит к замотному увеличению выхода продуктов реакции (табл. 9).

Таблица 9

Выход изомерных 2,4-ди'1юнил-9-эпшил-3-(3-фенил-пропин-2-ил) -3-азабиц:о:ло/З.З.Х7нонан-9-олов (ХУ.ХУ1) в зависимое гд от условий эгияклироваяия

у} ; Соотиоиорио изомерных ацетиленовых сииргов,_.&__

соед.; КСН/ИСгСН, I КСН/НОСН^ \ . 'НС^СМоВр _I эфир_| жидкийНК^, эфир ; ТГФ_

XV 63 74 39

XVI 37 26 61 общий

выход 52 82 33

При этинклироваяии соединения (Ш) в среде жидкого аммиака образуется с выходом 82 % (от теоретического) смесь стереоизомерннх ацетиленовых спиртов (ХУ.ХУ1), из которой дробной перекристаллизацией из петролейного эфира (70-100) выделено 74 % изомера с Т пл. 160-161 0 (ХУ) а 26 % изомера с Т пл. 170-171 °С (ХУ1).

Анализ данных таблицы 9 показывает, что в большем количества образуется стореоиэомориы?. спирт с экваториальным расположением этинильной группы (относительно пииоридинового цикла), фи изменении условий конденсации повышается выход смеси изомероз.

При проведаняи реакции этинплпрования 2,4-дифонил-3-(3-фенил-пропин-2-ал)-3-азабшг<ш10^3.3..£7коная-9-она (Ш) с реактивом Иоцича (этилмагнийбромидом) в растворе гетрагидрофурана наблюдается про-тиЕОполояная стараохимическая направленность по сравнению с реакцией Фаворского в ¿взводном диэтидовом эфире а а"-миаке.

- 14 -

Конформационныа отнесения в стсрооизомбрных спиртах (ХУ.ХУ1) подтверждены значениями полос валентных колебаний О-Н и С-О-свя-зей, которые приведены в таблице 10. В ИК-спектрах полосы поглощения гидрохсилькнх групп (3570 и 3559 см-*, соответственно) уширены, спирты показывай? один и тог же тип поглощения. На основании Ж-спектров можно сделать предварительное предположение, что ¡информация бициклононанового скелета имеет форму "двойного кресла". Это мнение подтверждается данными ШР- и ЯМР^С-спвктроско-

пии.

Таблица 10

Частоты валентных колебаний функциональных групп и физико-химические характеристики 2,4-дифенил-9-эгинил--3-( З-фегэдпрошш-2-ил) -З-азабицикло^З. З.Х^нонан-9-олов (ХУ, ХУ1)

ДО-шта,. У. p'j"1

ÍT пл. i R

соед| ос i I

У

0-Е í С-0

СКВ г)

¡mqcy, у X

аС-Н

¡ 0-Н i СЕ>

CCKCI3)i

ХУ X60-I6I О, 62 3480 1030 3275 3570 2870-3080 Ш I70-I7I 0,54 3455 1055 3300 3559 2830-3085

В спектрах ШР соединений (ХУ, ХУ1) протоны при С2, С^-ато-м£Х проявляются в вида дублетов в области 4,75 и 4,73 м.д. для изомерных спиртов (ХУ, ХУ1), соответственно, с КОСВ равной 4 Щ (табл. II).

Таблица II

Химические сдвиги в спектрах ШР изомерных 2,4-дифонил-9-этннил-3-( 3-фенюшрошш-2-ил)-3-азабиццкло/3'.3.17нонан-9-олов (ХУ. ХУ1),5, м.д.

№ |фотоны цикло ¡фотоны СЗ Jou ¿и ;тн ru ! ! гн соед. -.гёксюшюго С6Н5 № ]2Н.4Н ¡Ш.5Н!-G-H , UÍ

¡фрагмента j j | ¡ i

XV 1,15-1,83 7,10-7,75 3,43 4.75Д 1,93 2,15 2,55

XVI 1,08-1,48 7,05-7,67 3,40 4.73Д 1,90 2,30 2,47

Величина константы расщепления и форма сигналов свидетельствует о том, что Со-Н и С/-Н являются эквивалентными и, вероятное

"Всего занимают аксиальныо позиции.

то

В ЯМР-1- С-спектр го: сигналы от С^-атома у изомерных спиртов (ХУ, ХУ1) имеют близкие значения, что сшштольствувг об вденгач-ности их пространственного строония, а абсолютные.величины химических сдвигов (19,70 и 19,48 м.д.) указывают на кресловидную конфигурацию циклогексакового кольца.

В ШР13С~споктре заметно достаточно сильное отличив углеводородных сигналов С2,С4 и С6,Cg-aтомов для эпимерных пар амино-спиртов (ХУ, ХУ1) (табл. 12). Разница довольно существенная и составляет для сигналов при С^.С^-атомах ьТГ = 4,35 м.д. и для сигналов при CQ,Cg-aTOuaxaV= 4,76 м.д., которые следует отнести за счот неординарного вклада электроотрицательной (Н-группы на С!0,С4-л Сд, Сд-позиции у эпимарнк.: пар аминоспиртов (ХУ, ХУ1).

Таблица 12

го

Химические сдвига а спектрах М3 С--изомаров 2,4-дифенил-9-зтшшл-3-( З-фенилпрошш-И-ил) -З-азабицикло/З.3. ]7яоная-9-0лов (ХУ, XVI) и их ацетатов (ХУП, ХУШ)

XV 46.3Ü 61,10 24,60 19..70 71,20 41,60 83,60 86,10 -

XVI 46,01 65,45 19,84 19,48 70,90 41,40 83,53 87,16 -

ХУП 45,10 62,30 25,80 21,00 70,85 40,90 82,30 86,25 171,30 21,10 ХУШ 45,00 65,90 21,90 20,90 71,50 41,00 82,05 86,31 170,80 20,50

Поскольку, транс-гндроксил оказывает большое дальнее анизотропное влияние на С6,Сд-позиции, чем аналогичное влияние цис-гидроксила на С2,С4-позиции, го в изомере (ХУ) слабопольный сдвиг (24,60 м.д.) испытывают сигналы от С6,Сд-агомов, а в изомере (ХУ1) - сигналы от С^.С^-атомов (65,45 м.д.).

Исходя из этого, очевидно, что в изомере (ХУ1) гкдроксиль-ная группа находится в экваториальном положении относительно ш-перидинового цикла, а в изомера (ХУ) гвдроксильная группа расположена в экваториальном положениии относительно циклогексанового кольца.

В сксжтрах ЯД?13С ацетатов (ХУП, ХУШ) химический сдвиг С?-цто:ла практически не меняется при введении СН3С( 0) 0-грулпы в поло-

»аник Сд в соединениях (ХУ, ХУ1), что подтверждает предположение о существовании соединений (Ш.ХУДУ1)в конфорыадии "двойного кресла".

Аксиальная по отношению к пшшридиновому циклу ацкльная группа в изомереОСУЩсдвигает сигналы от углеродных атомов при С2,С4 а область высоких частот, а аксиальная по отношению к циклогекса-ковсму кольцу ацкльная группа в изомере(ХУШ)сдвигает в сильное пола сигналы от углородсв при С^^-а томах, что позволяет установить конфигурацию ацетатов и подтвердить строение спиртов (ХУ.ХУЗ). Из разницы химических сдвигов сигналов при ^Сд- в С£,Сд-атомах ацетиленовых спиртов (ХУ, ХУ1) (4,35 м.д. и 4,76 ы.д.) и их ацетатов (ХУЛ, ХУШ) (3,6 ы.д. и 3,9 ы.д.) видно, что ^-гот эффект ацалыюй. группы пньпо ^ -гот эффекта гидроксилыюй группы (табл. 12).

Некоторое уменьшение разницы химических сдвигов углеродных сигналов при С^.Сд- и С6,Се-атоыах в изомерах (ХУП.ХУШ) по сравнению с аналогичной разницей сигналов для ацетатов вторичных спиртов (ХШ.Х1У) (5,60 м.д. 6,10 м.д.) следует связывать с дополнительными $-гош вкладом ацетиленовой группы.

Таким образом, у -рои эффект электроотрицательной гвдроксильной группы значительно преобладает, поэтому для третичных ацетатов (ХУП.ХУШ) сохраняется такая же тенденция различия ШР^С спектров между эшшерами, как и в ряду вторичных 0-ацетагов (ХУ, ХУ1).

5. Сложные эфиры на основе вторичных и третичных спиртов 3-азабицихлоноканового рада

Полученные нами вторичные в гротичные ацетиленовыо спирты обладают шальгетэтеской, гемолитической, мембраностабилизирующей активностью и седатавным дейстшом в дозах 50-500 мг/кг. Было обнаружено, что некоторые изомерные амшоспирты 2>4-дафонил-3-аза-бицикло/3.3.17нснан-9-она проявляют высокую антимикробную актив-• ность, что явилось предпосылкой для синтеза сложных эфиров бицик-лических аминоспиртов.

Ацетаты (ХШ,Х1У,ХУП,ХУШ,ХХ1,ХХЛ,ХХШ) получоны нагреванием соответствующих аминоспиртов с у.ссусным ангидридом. Бензойные эфиры (ХХУ1-ХХХУ1) синтезированы взаимодействием соответствующих спиртов с хлористым бонзоилом. Прошоновые эфиры (ХХХУЛ-Х/) получены ацйдарованием пропионовым ангидридом.

НО Я' •V

тш

ян

к Я=СНг-0=СРЬ .ц'-Н; XIX Й=Н Я=ОСН; XV Я-СН?СаВРЬ,Я-ОВН; XXIV Я-СН3,Я'-Н

К' ОН

РЬ

RN

ХШ, XVII, XXI ,ххш, ХХ1Х|ХХХ11ШШ,ХХХ7,ШУ11,Ш1Х

а' ка

^ Ям

X Я- сн2-С=СРЬ, а'-И ; XX И=Н, 1*'=С=СН ; XIV,ХШ,Ш,XX1Л,ХХУП да, XVI СНа-С£СРЬ, ^-СнСН ; Ш й-СИз,!^ Ш.ХШ, XXXIV,XXXV)дшт.хь

Реакция этарификации указанными ацилкрувдими реагентами протекает нйвденгичко. При ацплкровании уксусньо.1 ангидридом изомерных аминсспиртов 2,4-д1фзнкл-3-азабИ1дакло/3.3.17нонан-9-она (I) образуются, в основном, 0,Ы-ДЕацетаты (XXI, ХХП). Оцначо, в случав ацилирования экваториального ацетиленового спирта (XX) получен М-ацетат 2,4-да^ш£л-^за-9-этияилбиц1жло^З._17ноная-9-ола (ХХШ).

При бензоилированил в бензола в интервале температур 80100 °С третичных ацетиленовых спиртов (XIX, XX) получают М-бен-зоаты 2,4-ди5ЯШ!л-9-этин:и-^забгадало<^3.3.27нонш!--9-олов (ХХУ1, ХХУП), дальнейшее аудирование которых уксусным ангидридом приводит к получению смешанных эфиров-9-ац9ТИЛ-9-этинил-2,4-дафанил-З-бонзоил-З-азабицшсло/З. З.Х7нонан-9-олоа (ХХШ, XXX).

При проведения данной реакдал в безводном ксилоле при температуре 140-160 °С на основе экзо-изоыера (XX) получают 0,Ы -ди-бензоат 2,4-диф€нил-9-этин41л-^-азабишцсло</^, 3.17нонан-9-ола (ХХУШ). При бензоилированиа эпимерных 2,4-дафенил-3-г.штял-3~аза-бицшшо/3.3.17кокан-9-олоЕ (ШУ.ПУ) и 2,4^дифенил-3-( 3-фенил-пропия-2-ил) -З-азабгадало^/З.3. ¿7нонан-9-олов (1Х,Х,ХУ,ХУ1) з среде безводного бензола при 30-100 °0 образуются 0-бензоаты (XXXI-ХХХУ1).

- 18 -

Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК-, ГС.1Р-, ШР13С-спектроскопии

Анализ ШР-спектров (табл. 13) сложных эфкров (ХХИ-ХХХП, ХХХУ11-Х/) показывает, что сигнал С^-атома не меняется практически при введении ацилышх заместителей в положение Сд, что служи? подтверждением того, что эти соединения также существуют в кон-форчации "двойного кросла".

Таблица 13

то

Химические сдвиги в спектрах ЯМРАС сложных эфиров 3-азабицикло//3.3.£7нонанового ряда (ХХН-ХХХП, ХХХУП -XI)

» соед. С1,5 ! ' ' ! ' ~ , 1 1 2'4 ! 1 С6,8 | ^ ! 1 1 С« \ 9 I ■ 1 1 т 5С-Н ! 1 С=0

XXIX 41,26 60,40 24,60 21,50 76,00 81,20 74,57 168,60

XXX 41,20 63,20 21,20 20,40 75,96 61,50 74,99 168,60

XXXI 40,60 67,80 26,30 20,20 76,26 - - 165,30

хххп 39,89 72,75 20,33 20,12 75,99 - - 165,44

ХХХУП 40,10 61,84 26,23 20,40 75,23 - - -

ХХХУ111 39,47 67,27 20,27 19,25 75,23 - - -

хххп 41,15 64,75 25,39 18,90 75,32 80,80 73,60 -

и 40,60 69,40 21,70 20,10 75,36 60,80 73,10 -

Анализ таблицы 13 показывает, для экзо-изомаров (XXX, ХХХП, XXXЛИ, Х^) сигналы С6,Сц-агомов сдвигаются в сильноо поле, а при С^,С^-агомах - в слабое поле относительно химических сдвигов аналогичных углеродных сигналов их эвдо-эпимеров (XXIX, XXXI, ХШП, XXXIX). Причем, разнша в химически:: сдвигах углеродных сигналов

и С^.Сд-етомов для эпимьрных вторичных бвнзоатов (XXXI, ХХХП) и лропионатов (ХХХУП. ХХХЛ11) составляет ^5,5 м.д., в то время как разница в химических сдвигах для эфиров третичных ацетиленовых спиртов (XXIX, XXX, XXXIX, X/) является несколько меньшей "Ъ, 5 м.д. Нэкотороэ уменьшение разницы химических сдвигов в эпимерах (XXIX, XXX, XXXIX, X/) следует связывать с дополните»-нш^-гош вкладом ада галеновой группа. Однако, как следует из таблицы 14 , ^ -гош эффект ацильной группы преобладает, поэтому для эфиров третичных апзтиленоЕых спиртов сохраняется такая жо тенденция различия ЯЛР С-споктроз между зпиморами, как к в ряду эфиров вторичных спиртов (XXXI, ХШ1, ХШП, ХШШ). Как и п слу-

чаа ацетатов (Ж, Х1У, ХУЛ, ХШ), $ -геи эффект гидро;ссильнсй~ грущщ больше, чем -roa эффект анальных груш, что следует из разницы химических сдвигов сигналов от Cr¿ и Cg 8-агомоз изомерных вторичных и третичных ацетиленовых'ехшргов'и соответствующих юл сложных эфиров (табл.13).

Таким образом, синтез эпиморньк сложных зфиров вторичных и третичных ацетиленовых спиртов позволил получись независимые и дополнительные сведения о конформвдш соединений и об ориентации заместителей у Сд-атома в 3-^заб;щш<ло/3".3.17нонаяовой системе.

Ацилирование 2,4-дкфзнил-3-( 4-окси-4-мотялгексш-2-ил)-3-азаб1щикло/1.3*27шнан-9-она (IУ) уксусным ангидридом и хлорис-гзаз бензоилом Ерляодаг к образованию 2,4~дифенил-3-(4-ацил-4-ме~ Е1Ишкс:ш-2-ая5-3-ез£:йгц!П io¿3.3.Х7нсаач-9-олоз (Х^,Х/П).

соеяинашй (X/I, X¿D) доказывает, что сигналы углеродшгх атомов фелляьша загустителей не эквиваленты, что, по-вютплому, объясняется внутримолекулярным взаимодействием PÍ1-группы л N-алкашильЕОйэ заквезжгеля, отражающимся на сигналах скелетных углеводородов. внзивая их неравноценность, проявляющею--ся в раздвоении сигяааоа: % g - 54,04 м.д., 53,90 м.д. (X/I), 53,80 м.д., 53,95 м.д. «¿¡D; Cg<4 -60,30 м,д.,6В,ВО м.д. {X¿L), 68,30 м.д., 68,70 м.д. {Х/Щ; Gg[ñ - 29,45 м.Д., 29,611 {I¿1), 29,40 м.д., 29,60 м.д. Д/ИЬ

Из анализа спектров соэдгтешй í"£¿J.t следует, <тае объемные заместители у атома азота йздоетяуязт в виде еэворотакх . изомеров вокруг С-N-связи.

Исследуя реакцию ацшровавзя жетона {!) уксуснкм аыгадаи-дом, мы обнаружили, что образуется продукт (Х^/Ш), а ИК-епекгре которого присутствуют как полосы поглощения „ жзк ж JW(0)-групп, а И,;?-спектр показывает наличие только одного ароматического кольца. Дальнейшее язученяз реакции адялировакия показало, что взаимодействие ке-она (I) с хлористым бензоилом дает аналогичный продукт реакции (д/ХУ).

О

J Ph О j^CH-NH-C-R

R=DH3 ; XLIV >CSH5

О

и

- 20 -

Соединено: (X$i, Х/1У) получаются, по-видимому, в результате разрушения бицикдоконанового скелета, что, вероятно, объясняется малой устойчивостью молекулы кетона по сравнению с соответствующими спиртами, ацилированио которых, как мы видели, не приводит к подобный продуктам реакции.

В ЛЫР-спвкграх соединений (ХДН, Х£1У) протоны при C3_g прописываются в области 1,2-2,5 м.д. Сигналы NH -i-рупгш проявляются в области 5,72-6,12 ы.д. Сигналы атомов водорода, находящихся у связанного с азотом углеродного атома растопляются в результате взаимодействия с протоном NH-группы и прописываются в виде разделенного мульгаплега, в области 4,75-5,12 м.д., фе-нильнке заместители проявляются в области 7,2-7,8 м.д., протон при С-2 каблэдаетсч в области 2,62-3,0 м.д. в виде мультшдета.

ЯМР^3С-сдектры подтверждают стросниа полученных соодкне^гий (Х/Ш, Х/1У). Величины химических сдвигов углеродных атомов соответствуют следующим значения).!: 211,8, 213,2 (Cj); 52,7, 53,3 (Cg), 31,1, 32,6 (С3); 23,7, 23,9 (С4), 27,6, 27,9 41,5, 42,2 (Cg), 52,7, 53,8 (Gj), 162,3, 166,3 (С9), 22,3 (Сц). 127,0-140,2 (Ph). Масс-спектр соединения (Х/1У): 306 J.'"1".

6. Физиологическая активность синтезированию: соединений

Большинство бицшаических и каркасных соединений синтезировано в целях выяснения фармакологического действия.

Уксуснш и бензойные эфиры на основе изомерных 2,4-дафокид-9-этинил-3-аэаб1щи5:ло^3.3.17нонак-9-олов (XXI, XXII, ХХУ1, ХХУШ) были исследованы на психотропную активность на кафедре фармакологии Пермского государственного медицинского института. Испытанные вещества мало токсични и оказывают депрамирующее влияние на центральную кернауа систему. Дане в дозе 1000 ыг/кг они на вызывают гибели мышей, за исключением соединения (ХХУ1), ДЦ^ которого сос-гаЕЛЯбТ S00 мг/кг. Наиболее вцражонное дойствие присущ соединениям (XXI) и (ХХУШ), дедримирующй эффект которых проявляется и в дозе 100 мг/кг.

Получелныз данные свидетельствуют о наличии у испытуемых соединений, и в первую очередь, у соединений (XXI) и (ХХУШ), элементов транквилизирующей активности.

Исследование биологической активности 2,4-дафанил-3-(4-аце-токсе-4-м9Тилг6ксин-3-ил) -3-азабгай-асдо/3.3.17нонак-9-она (x/i)

-показало высокую противовоспалительную активность. ЕИ^д составила 36 мг/кг. Установлено, что терапевтический индекс ('Ш) для цселодуемого соединения равен 55,5.

Результаты испытания показали, что противовоспалительное действие соединения (Х*/1) в 1,2 раза (55,5 и 47,8) выше такового эталона сравнения вольтарвяа. Д3§0 соединения > 2000 иг/кг, т.о. оно практически нетоксично.

Во Всесоюзном научном центре безопасности биологически активных веществ (ШЦБАЗ) проведены регистрация и биологические испытания 28-и новых производных ряда 2,4-диг|>енил-3-азабищп<;ло/3.3.17 ноная-9-она. Соединения (Х1У, ХШШ, ХХХШ) показали умеренную мембраностабюшзирувдую активность в дозах 500^1000 мг/кг. Умеренная антивирусная активность в отношении вируса оспавякцшш обнаружена для соединения (ИСШ), соединение (Х^П) проявило активность в отношении вируса респираторно-синцятиального. Яри исследовании соединений (X, ХУ1) выявлена умеренная аяальгетичэская активность, Д%0> 50 мг/кг.

Соединения (ХШ, Х1У, ХХШ, ХХХУП) показали умеронную гемолитическую активность, свдгтивнов действие в дозах 50-500 мг/кг было обнаружено дал соединений (1У, X , Х1У).

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности поиска биологически-активных воществ в исследуемом раду соединений.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез нозых амикоацетиденовых кетонов 2,4-дифенил-3-азабщдосло/3.3.£7нонана, которым на основании данных ИК-, П'.!Р- и ЯЛР*3С-сяоктров приписана определенная конформация,

2. Проведена качественная оценка реакционной способности карбонильной группы 2,4-да$внил-3-(3-фенилпропия-2-ил)«3-азабицикло /3.3.17вонак-9-сна в реакции взаимодействия с этиленгликолзм, гкдроксилаадшом, гидразин-гидратом и сяшпсарбазидом.

3. Разработаны оптимальные условия реакции восстановления и э тинилироваяия 2,4-дг.феш1Л-3-( 3-чрош:лпрошш-2-ил) -3-азабицакяо /¡3«з.х7яонан-9-она. Показано, что испытание в качестве восстанавливающих агентов натряя в спирта и ачшогидрвда диткя приводит наряду с основными продуктами реакции таете к продуктам с гидрированной ацетиленовой связью лри атоме азота. •.

4. На основании данных ИК-, Е.ЕР-, ЯЫР13С-слекгров установлено пространственное строение аолучешлге изомерных спиртов. С по-

мощьи ренггеносгруктуркого анализа для соединения 2,4-дифенил-3-( 3-фааиллрсяин-2ч!л>3-азаб1Щшсло/!5.3.17нон.ан-Э-он получена полная кристаллическая структура.

5. При изучении стереохимии восстановления 2,4-дифенил-З-(3-феш1лпрошш-2-ил)-3-аза<52цикло^.3.17конан-3-она показано, что ьосстановленис боргидридом натрия и водородом на никеле Роноя приводит к. преимущественному образованию изомера с аксиальной ориентацией гндрокоила (эадо-скмрта), соотношение изомерных спиртов при восстановлении изопропилагом и изоа'лилатом натрия пршлерно одинаковое, а лигийалкшгкдриднсе восстановление приводит к преимущественному образовали») изомера с экваториальным гидроксилом (экзо-спирт).

6. При изучении стереохимии этинилкровааия 2, <Чдифонил-3-

(3-фенилпрошш--2-ил)-^азабицикло/5*.3.17нонан-9-она установлено, что этинилировакие по методу Фаворского в среде дизтилоеого эфира и эшшлироваше в среде жидкого аммиака с использованием в качестве конденсирующего агента порошкообразного едкого кали приводят, в основном, к эддо-изомеру. Звдшлирование по Иоодчу проходит стереснаправленно с образованием экзо-изомера.

7. Синтезирована и охарактеризованы сложные эйиры 2,4-дифе-ни.ч-3-( 4-окси-4-мегилгексин-2-ил) -3-азабицшсло^З. З.Т/та ан -9-она (

вторичных и третичных ацетиленовых спиртов ряда 2,4-дифенил-З-азабицшевд^. 3 л7нокан-9-она.

8. Установлено, что при ацилкровании 2,4-дафвн"л-3-азабицик-ло/3.3.17нонан-9-она уксусным ангидридом и хлористым бензоилом происходит разрушение бицикленонанового скалэта с образованием производных никлогексанояа.

9. В результате проведанного исследования впервые получено

и охарактеризовано более 40 новых соединений, 28 из которых прошли государственную регистрацию во Всесоюзном научном центра по безопасности биолок^чески активных веществ (ШЦБАВ). Данными биологически:! испытании показано, что синтезированные соединения обладают психотропной, противовоспалительной, гемолитической, мемб-раносхабилизирующей, антивирусной, анальгетической активностью. Соадияение 2,4-дафенкд-3~(4-ацетокск-4-мвгилт8коин-2-ил)-3-аза-бицик. ю/З.3.17нонан-9-он обладает избирательной противовоспалительной активностью и рекомендован к расширенным лабораторным испытаниям.

10. Разработана нормативно-техническая документация на соо-динение 2,4-дафенил-З-С 3-фан1шшопкн-2-ид)-З-ззабицикло/3.3.¿/но-

~"нан-9~он, оно вошло в международный каталог химических реактивов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Q/iapoB Т.Г., Закс A.C., Калитоненко Т.А., Байсалбаева С.А., Султанбаева Б.М. Синтез слокинх зфкров азабицикло/З.3.1/нонаново-го рэда и их психотропная активность // Хим.-фарм.«урнал. -2986.

- » 12. - C.I459-I46I.

2. Султанбаеза Б.М. Стереохимия реакции восстановления 2,4-дифенил- N -( З-фонилпрошш-2-ил) -3-азабициадо^. 3.х7нонан-9-она // Сб. "Молодежь и научно-газш.прогресс". - Алма-Ата, 1985. - С.ЗЗ.

3. A.c. I4I7444 СССР. 2,4-дифенил-3-(4-ацегокси-4-метилг9К-син-2-ил)-3-азабицикло^Г.3.17нонеш-9-он1 проявляющий противовоспалительную активность / йэдэмский Б.А., ТУльбович Г.А., СЫаров Т.Т., Сулганбаова Б.¿.f., Симак JI.B. Не подлежит опубликованию в открытой печати.

4. Q.iapoB Т.Г., Благодарна Я.А., Блонская Л.И., Байсалбае-ва С.А., Губашоаа А.П., Сулганбаеяа В.IL, Ашняолов И,А. Противотуберкулезная активность гетароакадогов бициклононана и адаманта-на // Сб. "Фундаконтадышо науки медицина", - Алма-Ата» 1986.

- C.IOO-IÜI.

5. Буранбаов МЛ., Гдадай D.П., Оларов Т.Т., Султанбаева Б.М., Зифиров Н.С. Кристаллическая и молекулярная структура 2,4-дифо-нил-3-(3-фонилпрошш-2-ил)-3-азабицикло^.3.17нонан-9-ола // Журнал сгрукгурн.химии. -IS9U. - Т.31. -.4 I. - С. 192-195.

6. .Буранбаов M.ia., Главдй Ю.Л., Тубин А.И., йлароз Т.Т., Запорожская Н.И., Султанбаева Б.М., Зефиров Н.С. Кристаллическая

и молекулярная структура 6,6-дам9ии-цис-2,4-дкфешл-3-аза-7-окоа-бшдо<ло/з.3.17ноная-0-ояа // Химия гетероциклических соодаяоний.

- 1990. - » 40. - C.I40Q-I402.

7. Ctopoa 'Г.Т., Аманжолоа И.А., Колесникова C.B., Султанбаева D.i.!., Па ли лип В. А., Зефиров Н.С. Примор легкого окислительного дегидрирования производных 3-азабицикло/3.3.£7нояана // Журнал органической химии. -1985. - T.XXI. - В. 10. - С.2222-2223.

8. Султанбаева Б. 1,1., Оларов Г/Г., Байсалбаева С.А. Синтез олоаных эфиров 3-азаб;щикло^3.3.х7нснанового ряда и их биологическая активность // Всесоюзн.семинар "Химия физиологически актив-

-ньк соединений": Тээ.докл. - Черноголовка, 1989. - С.224.

9. Смарав Т.Т., Султанбаева Б.М. Снята,i некоторых N -замещенных аминокетонов ряда 2,4-дифанил-3-аз2бицакло</3. 3.1/нонан-Э-она // Известия АН Республики Казахстан, сор.хим. -1992. I. - С.86-90.

10. йкроа Т.'Г., Султаибаева Б.Ы. Стереохимия реакции зтини-лировадия 2,4~дифе;шл~3-( З-фенилпрошш-2-ил) -З-азабицикло/З". 3.£J нонан-9-она // Известия АН Республики Казахстан, сер.хим. -1992.

1. - С.90-92.

Соискатель Б.М.Султаибаева

Шдаисано в печать 20.01.92

Формат 6CK84/I6 Бум.тип.Л I

(фсегяая печать. Усл.п.л. 1,51

Тира» 100. Заказ 16

1ВД "Замандао" при Издательстве "Гылым"

480021, .г.Алма-Ата, уд.Душкина,111/113