Синтез, строение и реакционная способность 1,1`-бис(1Н-азолил-1)метаниминов

Елисеев, Евгений Сергеевич

Синтез, строение и реакционная способность 1,1`-бис(1Н-азолил-1)метаниминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Елисеев, Евгений Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Самара МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и реакционная способность 1,1`-бис(1Н-азолил-1)метаниминов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и реакционная способность 1,1`-бис(1Н-азолил-1)метаниминов"

На правах рукр*^Ьи

004600774

ЕЛИСЕЕВ ЕВГЕНИИ СЕРГЕЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ 1,1 '-БИС( 1Н- АЗО ЛИЛ-1 )МЕТАНИМИНОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 ^ дпр 2о;о

004600774

На правах рукрй^и

ЕЛИСЕЕВ ЕВГЕНИЙ СЕРГЕЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ 1,1'-БИС( 1 Я-АЗО ЛИЛ-1 )МЕТАНИМИНОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный университет» на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии

доктор химических наук, профессор Пурыгин Пётр Петрович

доктор химических наук, доцент Орлов Владимир Юрьевич

доктор химических наук, профессор Моисеев Игорь Константинович

Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится <Ш 20.10 г. в (О. О О часов на заседании

диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г.Москва, ул. Калужская М., д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет» имени А.Н. Косыгина

Автореферат разослан Л . 01. 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация: *Гй

Кильдеева Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время проводятся интенсивные исследования по поиску новых конденсирующих агентов для синтеза олигонуклеотидов, полипептидов, фосфоамидов нуклеозид-5'-фосфатов, нуклеозидполифосфатов и других важнейших классов биологически-активных соединений.

В связи с этим значительный интерес представляет синтез конденсирующих агентов, эффективных при проведении реакций активации и конденсации в водной и водно-органической средах.

К сожалению, в литературе практически отсутствуют публикации по синтезу и применению таких активирующих агентов, используемых в тонком органическом синтезе для активации различных функциональных групп. Поэтому проведение исследований в данном направлении представляется актуальным как в теоретическом, так и в прикладном аспектах.

Цель работы/ Синтез и исследование гидролитической устойчивости алкилзамещенных 1,Г-бис(1#-азолил-1)метаниминов, содержащих

имидазольный и 1,2,4-триазольный фрагменты. Установление для молекул синтезированных соединений взаимосвязей между их структурой, конформацией и реакционной способностью с использованием квантово-химических расчетных методов.

Научная новизна. Осуществлены одно- и двухстадийные синтезы новых бисазолидов иминоугольной кислоты.

Впервые исследована гидролитическая устойчивость бисазолидов иминоугольной кислоты в нейтральной водной среде.

На основании квантово-химических расчетов показано, что различные конформеры молекул исследуемых соединений могут обладать неодинаковой реакционной способностью при взаимодействии с нуклеофильными агентами, с учетом этого фактора предложен ряд изменения реакционной способности для молекул бисазолидов иминоугольной кислоты.

Практическая ценность работы. Синтезированные бисазолиды иминоугольной кислоты могут найти применение в качестве активирующих и конденсирующих агентов для получения ряда важнейших биологически активных веществ.

На защиту выносятся:

- синтез бисазолидов иминоугольной кислоты и установление их строения;

- результаты кинетических исследований полученных соединений в водной среде при рН 7;

- данные квантово-химических расчетов молекул 1,Г-бис(1#-азолил-1)метаниминов;

- изучение биологической активности полученных соединений.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ: 3 статьи в

изданиях, рекомендованных ВАК, 6 тезисов докладов Международных, Российских и областных конференций.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов",

посвященной 100-летию со дня рождения профессора А. А. Пономарева (Саратов, 2008), XXXIV Самарской областной студенческой научной конференции (Самара, 2008), Всероссийской (с международным участием) заочной научно-практической конференции "Актуальные проблемы естественных наук" (Тамбов, 2009), II Международной научно-практической конференции "Молодежь и наука: реальность и будущее" (Невинномысск, 2009).

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 125 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 24 рисунка, 111 ссылок на работы отечественных и иностранных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по биологической активности азотсодержащих гетероциклических соединений. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные данные автора.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 1,1'-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метаниминов

Нами осуществлен синтез 1,Г-бис(2(4)-алкил-1#-имидазолил-1)-метаниминов, основанный на двухступенчатом взаимодействии бромциана с 2(4)-алкил-Ш-имидазолами в среде апротониого растворителя (бензол). Реакция протекает при трехкратном избытке азола по отношению к бромциану и на первой стадии включает присоединение к цианазол-содержащему интермедиату За-с молекулы азола. Присоединение протекает тем легче, чем выше основность азола. Интермедиат распадается с выделением бромида азолия 5а-€, мало растворимого в условиях синтеза.

Предполагаемый механизм реакций на первой ступени синтеза:

1,1

ИМ^М-----«-(И«-^

^ I1

^ У=\ £вг Т I ^

\ " «

о "н _ . "н _

• Н—п—С=И:» Вг-»- Ы^и—С=и»

\' 1' / — 1

II1 = Н (а, с), СНз (Ь), К2 = Н (а, Ь), СН3 (с)

Образовавшийся на первой ступени реакции 1-циан-1#-азол 4а-с взаимодействует с азолом 1а-с, образуя ],Г-бис(2(4)-алкил-Ш-азолил-1 )метанимин ба-с с выходом, близким к количественному:

ба-с

Я' = Н (а, с), СНз (Ь), я2 = Н (а, Ь), СН3 (с)

Выделение целевого продукта достигалось охлаждением реакционной среды до температуры +2 °С с последующим удалением осадка бромида азолия.

В ИК спектрах соединений ба-с присутствуют интенсивная полоса поглощения, соответствующая карбиминогруппе С=ЫН (1687-1688 см'1) при отсутствии полос поглощения свободной группы Ы-Н азольных фрагментов.

В ЯМР !Н спектрах присутствуют пики, характерные для сигналов протона карбиминогруппы, протонов имидазольных фрагментов, метальных групп.

2. Синтез 1Д'-ди(1Я-1,2,4-триазолил-1)меташшина

Взаимодействие 1,2,4-триазола 7 с бромцианом протекает медленнее, чем для имидазолов, вследствие его меньшей основности, что приводит к снижению скорости образования соответствующего бромида азолия 10.

В литературе отсутствуют сведения о методах получения бисазолидов иминоугольной кислоты на основе 1,2,4-триазола, в связи с этим нами предпринята попытка синтеза 1,1'-ди(1#-1,2,4-триазолил-1)метанимина прямым взаимодействием бромциана и 1,2,4-триазола в среде апротонного растворителя. Реакция проводилась в абсолютном бензоле при кипячении в течение 6 часов, что привело к образованию 1,1 '-ди( 1 Я-1,2,4-триазолил-1)метанимина с выходом 90%.

Механизм ацилирования 1,2,4-триазола аналогичен имидазольному, однако низкая скорость взаимодействия может быть объяснена трудностью подхода молекулы 1,2,4-триазола к цианотриазолсодержащему интермедиату 8 вследствие стерических препятствий:

Взаимодействие образовавшегося в первой фазе реакции 1 -циан-1#-1,2,4-триазола 9 с 1,2,4-триазолом 7 завершается образованием 1,Г-ди(1//-1,2,4-триазолил-1 )метанимина:

и*

Ч,^"СЕЕМ:+ Н\ J

N м-—

--- (V М-С=М-Н

К1 ^м"'

В ИК спектре соединения 11 наблюдаются интенсивные полосы поглощения: 1695 см"1, соответствующая связи С=И карбиминогруппы, и 3240 см"1, соответствующая связи Ы-Н карбиминогруппы.

По данным ЯМР 'Н доказательством образования 1,Г-ди(Ш-1,2,4-триазолил-1)метанимина является сигнал протона карбиминогруппы, протонов 1,2,4-триазольных фрагментов.

3. Синтез

1-(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)-1-(1//-1,2,4-трназолил-1)метаним1П1ов

Нами впервые синтезированы бисазолиды иминоугольной кислоты, ранее не описанные в литературе. Получение данных соединений осуществляли взаимодействием соответствующего 1-циан-1#-азола, полученного на первой стадии синтеза с 1,2,4-триазолом, так как вследствие низкой основности 1,2,46

триазола реакция с бромциаиом не останавливается на стадии синтеза 1-циан-1//-1,2,4-триазола 9, а идет с дальнейшим образованием имина 11:

NN И-СЭ-Н

Ых N—С

и ^н

Я1 = Н (а, с), СН3 (Ь), Я2=Н (а, Ь), СН3 (с)

Бромид азолия 5а-с образуется только на предшествующей стадии синтеза соединений 4а-с.

В ИК спектрах полученных соединений 12а-с присутствуют интенсивные полосы поглощения, характерные для связи C=N карбиминогруппы в диапазоне 1660-1680 см"1 и для связи Ы-Н карбиминогруппы в диапазоне 3110-3200 см"1.

По данным 'Н ЯМР спектроскопии в спектрах присутствуют сигналы протона карбиминогруппы, имидазола, 1,2,4-триазола, алкильных групп имидазольных фрагментов.

Нами изучены реакции синтеза несимметричных (по положению заместителя) бисазолидов иминоугольной кислоты, ранее не описанных в литературе. Соединения такого рода представляют интерес в связи с возможным различием реакционной способности неодинаковых азольных фрагментов в одной молекуле.

Реакция получения целевых продуктов 15а-с1 аналогична реакции синтеза соединений 12а-с и основана на взаимодействии замещенного 1-циан-Ш-азола с азолом-субстратом. Отличие заключалось в меньшем времени реакции ввиду более высокой основности имидазола в сравнении с 1,2,4-триазолом.

В общем виде реакция получения 1-(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)-1-(2(4)-алкил-1Н-имидазолил-1 )метаниминов имеет вид:

4. Синтез 1-(2(4)-алкил-1#-имидазолил-1)-1-(2(4)-алкил-1#-нмидазолил-1)метанимина

13а а 14а-Ч 15а-й

Я'СНз (а, а), <-С3Н7 (Ь), Н (с), Я2=Н (а-<1), 113=Н (а-с1), Я4= СН3 (а, с), Н (Ь, (!)

В условиях применения имидазольных производных выбор фрагмента-носителя цианогруппы определяется в основном скоростью ацилирования данного азола, что, в свою очередь, зависит от донорно-акцепторных свойств заместителей и их положения в кольце азольного фрагмента.

В ИК спектрах данных соединений присутствуют интенсивные полосы поглощения, характерные для связи C=N карбиминогруппы (1650-1680 см"'), при отсутствии полос поглощения свободной группы Ы-Н азольных фрагментов.

В ЯМР 'Н спектрах присутствуют сигналы протонов, характерные для карбиминогруппы, имидазольных фрагментов, метальных групп, изопропильной группы (15Ь).

5. Исследование гидролитической устойчивости 1,1'-бис(Ш-азолил-1)метаниминов

Для сравнительной оценки устойчивости исследуемых 1,Г-бис(1Я-азолил-1)метаниминов к нуклеофильной атаке нами измерена скорость разложения данных соединений при действии воды. Кинетические исследования осуществляли спектрофотометрическим методом в условиях 1000-кратного избытка воды при температуре 25 °С и рН 7. Наблюдаемые кинетические кривые хорошо описывались уравнениями псевдопервого порядка.

Нами изучена кинетика гидролиза четырех 1,1-биеазолидов имино-угольной кислоты: 1,1'-ди(1Я-имидазолил-1)метанимина (6а), 1,Г-бис(2-метил-1 Я-имидазолил-1 )метанимина (6Ь), 1,1 '-бис(4-метил-1 Я-имидазолил-1 )метан-имина (6с),' 1 -(1 Я-имидазолил-1)-1 -(4-метил-1 Я-имидазолил-1 )метанимина (15с).

Реакция гидролитического расщепления в общем виде имеет следующий

вид:

г\ гл

М^М^^М* 2Н20-»- 2 N^N4 ♦ ЫН3 + С02

мн

6а

Механизм реакции можно представить следующей схемой:

ЫН :цн

\-н

6а 1ба

"ЧА

НО; /=\ г.

с с

II. I

X N

н чн Н' Н

РЛТГ^ /=\ /=\ ¿О

f~==\ ^ н [~=~\ н

-СN^NH+с°2+

Полученные экспериментальным путем константы скорости псевдопервого порядка и периоды полураспада исследованных соединений представлены в таблице:

Таблица 1

Константы скорости псевдопервого порядка и периоды полураспада исследованных соединений

Вещество Константа скорости (кэ), с'1 Период полураспада (т1/2), мин Длина волны (к), им

6а " 6.10 • 10"3 114 228

6Ь 4.32 • 10° 161 228

6с 3.59 ■ 10'3 193 234

15с 3.32 • 10_3 209 233

Из приведенных данных таблицы видно, что наибольшей константой скорости и наименьшим периодом полураспада в реакции гидролиза обладает 1,Г-ди(1#-имидазол-1)метанимии (6а), а наименьшей константой скорости и наибольшим периодом полураспада - 1 -(1 //-имидазолил-1)-1 -(4-метил-1 //-имидазолил-1)метанимин (15с). Соединения 1,1'-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метанимина (6Ь), 1,Г-бис(4-метил-1//-имидазолил-1)метанимина (6с) занимают по этим характеристикам промежуточное положение.

Данные различия, вероятно, обусловлены электронодонорным и (или) стерическим влиянием метальной группы в имидазольном кольце.

6. Изучение взаимосвязей между структурой, конформациями и реакционной способностью 1Д'-бис(1Я-азолил-1)меташшннов методами

квантовой химии

С целью установления факторов, влияющих на гидролитическую устойчивость бисазолидов иминоугольной кислоты была проведена полная оптимизация (метод ab initio, базисный набор HF/6-31G*) структур молекул этих соединений с учетом взаимной ориентации азольных фрагментов (сип- и ялотм-конформации молекул). Рассчитан ряд физико-химических характеристик, которые могут быть критериями для оценки реакционной способности синтезированных соединений в реакциях гидролиза: полные и относительные энергии конформеров, величины их дипольных моментов, величины торсионных углов для азольных фрагментов относительно карбиминогруппы, заряды на атомах в этой группе и атомах N1, N1' азольных фрагментов. Результаты приведены в табл. 2 и на рис. 1 и 2.

Таблица 2

Физико-химические характеристики ряда молекул 1,1 '-бис( 1 //-азолил-1 )метаним инов

Вещество, (конформация молекулы) Е, а.е., Ецп,, (ккал/моль) Ц.Д Торсионные углы в, град C(N)2-Nl-C(N}-Nr (C(N)2'-N1'-C(N)-N1) Заряды на атомах, дол. эл.

Im2CNH (син) -541.35890 (0) 1.81 -38.5 (-21.1) Nl=-0,71 N1—0,70 N=-0,67 С=0,84

Im2CNH (анти) -541.35888 (0,016) 2.84 -22.4 (136.1) Nl=-0,70 N1--0,71 N=-0,67 С=0,84

(2-MeIm)2CNH {син) -619.44140 (0) 2.08 -25.6 (-50.4) Nl=-0,73 N1'=-0,74 N=-0,65 С=0.80

(2-MeIm)2CNH (анти) -619.44164 (0.15) 1.64 -24.9 (-44.9) Nl=-0,75 Nl'=-0,74 N=-0,65 С=0.85

(4- MeIm)ImCNH {син) -580.38425 (0) 3,13 0 (180) Nl=-0,79 Nl'=-0,78 N=-0,73 С=0.97

(4- MeIm)ImCNH (анти) -580.38332 (0,586) 1,45 180 (0) Nl=-0,77 N1'=-0,79 N=-0,73 С=0.97

(4- MeIm)TriCNH (син) -596.39177 (0) 2,07 29,1 (20,0) Nl=-0,71 Nl'=-0,55 N=-0,66 С=0.87

(4- MeIm)TriCNH (анти) -596.39076 (0,634) 1,57 -141,6 (22,6) Nl=-0,71 N1--0,55 N=-0,66 С=0.87

Рис. 1. Син- и ан/им-конформеры молекулы 1,1 '-ди( 1 //-имидазолил-1 )метанимина

Рис. 2. Син- и анти-конформеры на примере молекулы -метил-1 Я-имидазолил-1)-1 -(1Н-1,2,4-триазолил-1 )метанимина

Так как энергии пар конформеров для одной и той же молекулы различаются незначительно, то этот параметр не может быть критерием для оценки реакционной способности молекул данного соединения в реакциях гидролиза.

Величина дипольного момента для конформеров соответствующих молекул может быть таким критерием, так как с увеличением этого параметра у молекул бисазолидов иминоугольной кислоты возрастает степень их сольватации полярными молекулами воды, одновременно являющихся нуклеофильными агентами. Вследствие этого возрастает вероятность их атаки на электрофильный атом углерода карбиминогруппы.

Величины торсионных углов 0 для азольных фрагментов относительно карбиминогруппы характеризуют степень доступности электрофильного атома углерода карбиминогруппы для нуклеофилов (молекул воды). Чем больше отклонение значений этих углов от О или 180°, тем больше азольные фрагменты препятствуют подходу нуклеофила к электрофильному центру. Торсионные углы значительны в случае наличия 2-алкилимидазольных фрагментов (влияние стерического фактора) и/или 1,2,4-триазольного фрагмента (влияние отрицательно заряженного атома азота N2).

Заряды на атомах углерода и азота в карбиминогруппе незначительно меняются в зависимости от конформации молекулы соответствующего бисазолида иминоугольной кислоты и наличия экзоциклических (алкильные группы) и эндоциклических (атомы азота) заместителей.

Поэтому можно сделать вывод, что величина дипольного момента для соответствующего конформера и значения торсионных углов 0 данной молекулы в наибольшей степени влияют на реакционную способность соответствующего соединения при его гидролизе в нейтральной среде.

Результаты квантово-химических расчетов хорошо согласуются с данными кинетических исследований, проведенных с целью выяснения гидролитической устойчивости бисазолидов иминоугольной кислоты. По активности в реакциях гидролиза исследованные соединения можно расположить в следующий ряд:

1,Г-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (6Ь) > 1,Г-бис(4-метил-1Я-имидазолил-1)метанимина (6с) > 1,Г-бис(4-метил-1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-имидазолил-1)метанимйн (15с) > 1,1 '-ди( 1 /7-имидазолил-1 )метанимин (6а).

На основании результатов квантово-химических расчетов можно предложить следующий ряд возможного изменения реакционной способности всех синтезированных бисазолидов иминоугольной кислоты с учетом конформаций их молекул:

1,1 -ди( 1//-1,2,4-триазолил-1 )метанимин (сип) (11) > 1-(1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил-1)метанимин (анти) (12а) > 1-(2-метил-1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил-1)метанимин (анти) (12Ь) 1-(4-метил-1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил-1)метанимина (анти) (12с) > 1,1'-ди(1Я-имидазолил-1)метанимин (син) (6а) > 1,1'-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) (6Ь) > 1,1'-бис(4-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) (6с) > 1-(1Я-имидазолил-1)-1-(2-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) (15d) > 1-(1Я-

имидазолил-1)-1-(4-метил-]//-имидазолил-1)метанимин (сии) (15с) > 1-(2-ме-тил-1 Я-имидазолил-1)-1 -(4-метил-1 //-имидазолил-1 )метанимин (анти) (15а) > 1 -(2-изопропи л-1 Я-имидазолил-1)-1 -(1 Я-имидазолил-1 )метанимин (сии) (15Ь).

7. Исследование биологической активности 1,Г-ди(Ш-1шидазолил-1)метанимнна

Эксперименты по изучению биологической активности 1,1'-ди(1Я-имидазолил-1)метанимина проводились на лабораторных крысах по состоянию эритроцитарной системы, имеющей прямое отношение к снабжению организма кислородом.

Пятикратное внутрибрюшинное введение исследуемого вещества в разовой дозе 1 мг на 100 г массы животного вызвало следующие эффекты:

1) уменьшение числа эритроцитов и содержания гемоглобина в периферической крови животных в среднем на 37,5% и 21,6% соответственно;

2) увеличение числа предшественников зрелых эритроцитов (ретикулоцитов) в периферической крови крыс в среднем на 167,0%;

3) увеличение степени деформируемости эритроцитов в среднем на 26,0%. По совокупности зарегистрированных отклонений в эритроцитарной

системе крыс можно говорить о выраженной биологической активности исследованного вещества с преимущественным его влиянием на процесс гемопоэза, что весьма позитивно в отношении анемий различного генеза. Морфологических изменений в эритроцитах, связанных с токсическими свойствами вещества, не зарегистрировано.

Выводы

1. Осуществлен синтез бисазолидов иминоугольной кислоты: 1,1'-бис(2(4)-алкил-1 Я-имидазолил-1 )метаниминов, 1 -(2(4)-алкил-1 Я-имидазолил-1)-1 -(1Я-1,2,4-триазолил-1 )метаниминов, 1 -(2(4)-алкил- 1Я-имидазолил-1)-1 -(2(4)-алкил-1 Я-имидазолил-1 )метаниминов, 1,1 '-ди( 1 Я-1,2,4-триазолил-1 )ме-танимина.

2. Проведены кинетические исследования гидролитической устойчивости для ряда бисазолидов иминоугольной кислоты в водной среде при рН 7. Показано, что их реакционная способность уменьшается в следующем ряду: 1,1'-ди(1 Я-имидазолил-1)метанимин > 1 ,Г-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)ме-танимин > 1,1'-бис(4-метил-1 Я-имидазолил- 1)метанимин > 1-(1Я-имидазолил-1)-1 -(4-метил-1 Я-имидазолил-1 )метанимин.

3. Для молекул бисазолидов иминоугольной кислоты с учетом взаимной ориентации азольных фрагментов (сип- и аниш-конформации молекул) был рассчитан ряд физико-химических характеристик (ab initio, базисный набор HF/6-31G*), из которых были выбраны критерии для оценки реакционной способности синтезированных соединений в различных реакциях, включая их гидролиз при рН 7. Показано, что наиболее значимыми критериями оказались величина дипольного момента для соответствующего конформера и значения торсионных углов 0 данной молекулы, которые в наибольшей степени влияют

на реакционную способность соответствующего соединения. Возрастание дипольного момента молекул приводит к увеличению реакционной способности соответствующего соединения при взаимодействии с полярными нуклеофильными агентами, а увеличение отклонения значений торсионных углов 0 от 0 или 180° для азольных фрагментов приводит к .снижению реакционной способности соединения вследствие затрудненного подхода нуклеофильных агентов к электрофильному центру в карбиминогруппе. Последний критерий особенно значим для 2-алкилзамещенных бисазолидов иминоугольной кислоты.

4. На основании результатов квантово-химических расчетов предложен ряд возможного изменения реакционной способности для синтезированных бисазолидов иминоугольной кислоты с учетом конформаций их молекул при взаимодействии с нуклеофильными агентами:

1,1-ди(1Я-1,2,4-триазолил-1)метанимин (син) > I -(1 Я-имидазолил-1)-1 -(1Я-1,2,4-триазолил-1)метанимин (анти) > 1-(2-метил-1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил-1)метанимин {анти) 1-(4-метил-1 Я-имидазолил-1)-1 -(1Я-триазолил-1)метанимина (анти) > 1,1'-ди(1Я-имидазолил-1)метанимин (син) > 1,Г-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) > 1,1'-бис(4-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) > 1-(1Я-имидазолил-1)-1-(2-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) > 1-(1Я-имидазолил-1)-1-(4-метил-1Я-ими-дазолил-1)метанимин (син) > 1 -(2-метил-1 Я-имидазолил-1)-1 -(4-метил-1 Я-и ми-дазолил-1)метанимин (анти) > 1-(2-изопропил-1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-имидазолил-1)метанимин (син).

5. Изучение биологической активности 1, Г-ди(1 Я-имидазолил-1)ме-танимина, 1 -(1 Я-имидазолил-1)-1 -(2-метил-1 Я-имидазолил-1 )метанимина, 1 -(2-метил-1 Я-имидазолил-1)-1 -(4-метил-1 Я-имидазолил-1 )метанимина на лабораторных крысах показало выраженную биологическую активность исследованного вещества с преимущественным его влиянием на процесс гемопоэза, что весьма позитивно в отношении анемий различного генеза. Не зарегистрировано морфологических изменений в эритроцитах, связанных с токсическими свойствами вещества.

Основное содержание работы представлено в следующих публикациях:

1. Елисеев Е. С., Пурыгин П. П., Зарубин Ю. П., Салманова И. А., Данилова Н. С. Квантово-химическое исследование сип - и апти - конформеров ди(Ш-азолил-1)карбиминов // Сборник научных трудов Саратовского государственного университета им. Н. Г. Чернышевского "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов, 2008. С. 103-105.

2. Елисеев Е. С., Пурыгин П. П., Данилова Н. С. Синтез и гидролитическая устойчивость 1-цианазолов // XXXIV Самарская областная студенческая научная конференция. Самара: СамГТУ. 2008. С. 135.

3. Елисеев Е. С., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Квантово-химическое исследование 1,Г-ди(1Я-имидазолил-1)метаниминов методом ab initio II Журнал "Естественные и технические науки". 2009. Т. 6(38). Изд. "Спутник". Москва. С. 60-62.

4. Елисеев Е. С., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Квантово-химическое исследование ди(2-алкил-1Я-имидазолил-1)карбиминов // Материалы II Международной научно-практической конференции "Молодежь и наука: реальность и будущее". Т. VIII. Невинномысск, 2009. С. 147-149.

5. Елисеев Е. С., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Прогнозирование реакционной способности ди(2-алкил-1Я-имидазолил-1)карбиминов в реакциях нуклеофильного замещения // Материалы II Международной научно-практической конференции "Молодежь и наука: реальность и будущее". Т. VIII. Невинномысск, 2009. С. 149-150.

6. Елисеев Е. С., Пурыгин П. П., Зарубин Ю. П., Салманова И. А., Данилова Н. С. Анализ реакционной способности 1,Г-бис(2-алкил-1Я-имидазолил-1)метаниминов на основе квантово-химических расчетов // Материалы Всероссийской (с международным участием) заочной научно-практической конференции "Актуальные проблемы естественных наук". Тамбов: Тамбовский гос. университет им. Г. Р. Державина. 2009. С. 11-14.

7. Елисеев Е. С., Пурыгин П. П., Зарубин Ю. П., Салманова И. А., Данилова Н. С. Исследование молекул 1,Г-бис(1Я-азолил-1)метаниминов методом ab initio II Материалы Всероссийской (с международным участием) заочной научно-практической конференции "Актуальные проблемы естественных наук". Тамбов: Тамбовский гос. университет им. Г. Р. Державина. 2009. С. 15-18.

8. Елисеев Е. С., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Анализ вероятной реакционной способности 1,Г-бис(2-алкил-1Я-имидазолил-1)метаниминов на основе квантово-химических расчетов // Журнал "Естественные и технические науки". 2009. Т. 2(40). Изд. "Спутник". Москва. С. 56-59.

9. Елисеев Е. С., Салманова И. А., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Кинетика гидролиза 1,1-ди(1#-имидазолил-1)метанимина и его метальных производных // Изв. вузов. Серия Химия и химическая технология. - 2009. - Т. 52.№12. -С.36—

Подписано в печать 25.03.10 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. У сл.печ.л. 1,0 Заказ 99 Тираж 85 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Елисеев, Евгений Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Биологические и фармакологические свойства азотсодержащих 10 гетероциклов (литературный обзор)

1.1 Антиокислительная активность ряда азометинов

1.2 Нейротропная активность; гипотензивное, 12 мембраностабилизирующее, спазмолитическое действие; антиагрегатная активность

2- и 3-(аминометил)имидазо[1,2-а]бензимидазолов

1.3 Биологическая активность 9-диалкиламиноэтил-2-окси- 16 (диокси)фенилимидазо[ 1,2-а]бензимидазола

1.4 Биологическая активность 2-(гетарил)имидазо[1,2-а]бенз- 23 имидазолов

1.5 Биологическая активность солей 29 4-(2-диалкиламиноэтил)пирроло [ 1,2-<я]бензимидазолов

1.6 Антигистаминные свойства имидазо- и триазоло- 34 бензимидазолов

1.7 Противоопухолевые свойства эфиров 43 4(5)-гидроксиметилимидазола

Глава 2. Синтез, структура, гидролитическая устойчивость и 47 квантово-химические расчеты 1,Г-бис(1Я-азолил-1)метаниминов обсуждение результатов)

2.1 Синтез 1-циан-1Я-азола

2.2 Синтез симметричных 1,Г-бис(1//-азолил-1)метаниминов

2.3 Синтез несимметричных 1,Г-бис(1//-азолил-1)метаниминов

2.4 Расчет ряда физико-химических характеристик 61 симметричных молекул 1,Г-бис(Ш-азолил-1)метаниминов

2.4.1 Квантово-химическое изучение 1,1'-бис(2-метил-1//- 65 имидазолил-1 )метанимина

2.4.2 Квантово-химическое изучение 1 ,Г-бис(2-метил-1//- 67 имидазолил-1 )метанимина

2.4.3 Квантово-химическое изучение 1-(1 //-имидазолил-1)-1 -(2- 69 метил-1 //-имидазолил-1 )-метанимина

2.4.4 Квантово-химическое изучение 1-(1//-имидазолил-1)-1-(4- 71 метил-1 //-имидазолил-1 )метанимина

2.4.5 Квантово-химическое изучение 1,Г-бис(4-метил-1//- 73 имидазолил-1 )метанимина

2.4.6 Квантово-химическое изучение 1-(2-метил-1//-имидазолил- 75 1)-1 -(4-метил-1 //-имидазолил-1 )метанимина

2.4.7 Квантово-химическое изучение 1-(2-метил-1 //-имидазолил- 77 1)-1 -(\Н-1,2,4-триазолил-1 )метанимина

2.4.8 Квантово-химическое изучение 1-(4-метил-1//-имидазолил- 79 1)-1 -(\Н-1,2,4-триазолил-1 )метанимина

2.4.9 Квантово-химическое изучение 1 ,Г-ди(1//-1,2,4-триазолил- 81 1 )метанимина

2.4.10 Квантово-химическое изучение 1 ,Г-бис(2-этил-1//- 83 имидазолил-1 )метанимина

2.5 Кинетические исследования 1,Г-бис(1//-азолил-1)метан- 85 иминов

2.5.1 Исследование гидролитической устойчивости 87 1,1 '-бис( 1//-азолил-1 )метаниминов

2.5.2 Изучение гидролитической устойчивости несимметричных 88 1,1 '-бис( 1//-азолил-1 )метаниминов

2.6 Анализ характеристик структур и экспериментальных 90 данных молекул 1,1 '-бис( 1//-азолил-1 )метаниминов

2.7 Исследование биологической активности 92 1,1 '-ди( 1//-азолил-1 )метаниминов

2.7.1 Исследование биологической активности ряда 1,1'-бис(1//- 92 азолил-1 )метаниминов

2.8 Спектр биологической активности, рассчитанный с 93 применением программного пакета PASS Professional

Глава 3. Экспериментальная часть 9g

3.1 Реагенты и оборудование

3.2 Исходные вещества для синтеза 1,1'-бис(1//-азолил-1)- 99 метаниминов

3.3 Синтез 1-циан-1//-имидазола

3.4 Синтез 2-метил-1 -циан- 1//-имидазола

3.5 Синтез 4-метил-1 -циан-1//-имидазола

3.6 Синтез 1 ,Г-ди(1Я-имидазолил-1)метанимина

3.7 Синтез 1,Г-бис(2-метил-1//-имидазолил-1)метанимина

3.8 Синтез 1,1'-бис(4-метил-1//-имидазолил-1)метанимина

3.9 Синтез 1,1'-ди(1//-1,2,4-триазолил-1)метанимина

3.10 Синтез 1-(2-метил-1//-имидазолил-1)-1-(4-метил-1//-ими- 102 дазолил-1 )метанимина

3.11 Синтез 1 -(2-изопропил- 1//-имидазолил-1)-1 -(1//-имидазолил- 102 1)метанимина

3.12 Синтез 1-(1#-имидазолил-1)-1-(2-метил-1//-имидазолил-1) 102 метанимина

3.13 Синтез 1-(1//-имидазолил-1)-1-(4-метил-1//-имидазолил-1) метанимина

3.14 Синтез 1-(1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил- 103 1 )метанимина

3.15 Синтез 1-(4-метил-1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил- 103 1 )метанимина

3.16 Синтез 1-(2-метил-1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил- 104 1)метанимина

3.17 Исследование кинетики гидролиза 1,1-бис(1 Я-имидазолил- 105 1)метанимина и его метальных производных

3.18 Изучение гидролитической устойчивости 1,1-ди(1Я- 105 имидазолил-1 )метанимина

3.19 Изучение гидролитической устойчивости 1,1 -бис(2-метил- 107 1 Я-имидазолил-1 )метанимина

3.20 Изучение гидролитической устойчивости 1,1-бис(4-метил- 108 1Я-имидазолил-1 )метанимина

3.21 Изучение гидролитической устойчивости 1-(1 Я-имидазолил- 110 1)-1 -(4-метил-1 Я-имидазолил-1 )метанимина

Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, строение и реакционная способность 1,1`-бис(1Н-азолил-1)метаниминов"

Цель работы и задачи исследования. Синтез и исследование гидролитической устойчивости алкилзамещенных 1,1'-бис(1//-азолил-1)ме-таниминов, содержащих имидазольный и 1,2,4-триазольный фрагменты. Установление для молекул синтезированных соединений взаимосвязей между их структурой, конформацией и реакционной способностью с использованием квантово-химических расчетных методов.

Научная новизна. Осуществлены одно- и двухстадийные синтезы новых бисазолидов иминоугольной кислоты.

Практическая значимость. Синтезированные бисазолиды иминоугольной кислоты могут найти применение в качестве активирующих и конденсирующих агентов для получения ряда важнейших биологически активных веществ.

На защиту выносятся следующие результаты:

- синтез бисазолидов иминоугольной кислоты и установление их строения;

- результаты кинетических исследований полученных соединений в водной среде при рН 7;

-данные квантово-химических расчетов молекул 1,Г-бис(1//-азолил-1)-метаниминов;

- изучение биологической активности полученных соединений.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ: 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 6 тезисов докладов Международных, Российских и областных конференций.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", посвященной 100-летию со дня рождения профессора А. А. Пономарева (Саратов, 2008), XXXIV Самарской областной студенческой научной конференции (Самара, 2008), Всероссийской (с международным участием) заочной научно-практической конференции "Актуальные проблемы естественных наук" (Тамбов, 2009), II Международной научно-практической конференции "Молодежь и наука: реальность и будущее" (Невинномысск, 2009).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Осуществлен синтез бисазолидов иминоугольной кислоты: 1,1'-бис(2(4)-алкил- 1Я-имидазолил-1 )метанимина, 1 -(2(4)-алкил- 1Я-имидазолил-1)-1 -(1Я-1,2,4-триазолил-1 )метанимина, 1 -(2(4)-ал кил- 1 Я-имидазолил-1)-1 -(2(4)-алкил-1 Я-имидазолил-1 )метанимина, 1,1 '-ди( 1 Я-1,2,4-триазолил-1 )ме-танимина.

1,Г-ди(1 Я-имидазолил- 1)метанимин > 1,Г-бис(2-метил-1Яимидазолил-1)метанимин > 1,1'-бис(4-метил-1 Я-имидазолил-1)метанимин > 1 -(1 Я-имидазолил-1)-1 -(4-метил-1 Я-имидазолил-1 )метанимин.

3. Для молекул бисазолидов иминоугольной кислоты с учетом взаимной ориентации азольных фрагментов (сын- и awww-конформации молекул) был рассчитан ряд физико-химических характеристик (ab initio, базисный набор HF/6-31G*), из которых были выбраны критерии для оценки реакционной способности синтезированных соединений в различных реакциях, включая их гидролиз при рН 7. Показано, что наиболее значимыми критериями оказались величина дипольного момента для соответствующего конформера и значения торсионных углов 0 данной молекулы, которые в наибольшей степени влияют на реакционную способность соответствующего соединения. Возрастание дипольного момента молекул приводит к увеличению реакционной способности соответствующего соединения при взаимодействии с полярными нуклеофильными агентами, а увеличение отклонения значений торсионных углов Э от 0 или 180° для азольных фрагментов приводит к снижению реакционной способности соединения вследствие затрудненного подхода нуклеофильных агентов к электрофильному центру в карбиминогруппе. Последний критерий особенно значим для 2-алкилзамещенных бисазолидов иминоугольной кислоты.

1,1-ди(1Я-1,2,4-триазолил-1)метанимин {сын) > 1-(1 Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил-1)метанимин (анти) > 1-(2-метил-1Я-имидазолил-1)-1-(1Я-1,2,4-триазолил-1 )метанимин {аити) 1 -(4-метил-1 Я-имидазолил-1)-1 -(1Я-триазолил-1)метанимина {анти) > 1 ,Г-ди(1Я-имидазолил-1)метанимин (син) > 1,1'-бис(2-метил-1 Я-имидазолил-1)метанимин (анти) > 1,Г-бис(4-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) > 1-(1Я-имидазолил-1)-1-(2-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) > 1-(1Я-имидазолил-1)-1-(4-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (син) > 1-(2-метил-1Я-имидазолил-1)-1-(4-метил-1Я-имидазолил-1)метанимин (анти) > 1-(2-изопропил-1Я-имидазолил-1)-1 -(1 Я-имидазолил-1 )метанимин (син).

5. Изучение биологической активности 1 ,Г-ди(1 Я-имидазол ил- 1)ме-танимина, 1 -(2-метил-1 Я-имидазолил-1)-1 -(4-метил-1 Я-имидазоли л-1 )метанимина и 1 -(1 Я-имидазолил-1)-1 -(2-метил-1 Я-имидазолил-1 )-метанимина на лабораторных крысах показало, выраженную биологическую активность исследованного вещества с преимущественным его влиянием на процесс гемопоэза, что весьма позитивно в отношении анемий различного генеза. Не зарегистрировано морфологических изменений в эритроцитах, связанных с токсическими свойствами вещества.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Елисеев, Евгений Сергеевич, Самара

1. В.Г.Карцев, Г.А.Толстиков, Химия и биологическая активность азотистыхгетероциклов и алкалоидов // Т.2. С.267. Москва (2001)

2. Antiviral activities and cytotoxicities of heterocyclic Schiff bases on aminohydroxyguanidine. // Das, Arima Dissertation Abstracts international, V57, №9, P. 5593 (1997).

3. Э.Ф.Магомедова, В.В.Пиняскин, А.Ш.Аминова, Антиокислительная активность некоторых азометинов // Хим.-фарм. журнал №9, 20-21 (2007).

4. А. М. Simonov and V. A. Anisimova, Investigations of imidazol ,2-a.benzimidazole derivatives. // Chemistry of Heterocyclic Compounds, V7, №5, P. 628-631 (1971).

5. V. A. Anisimova and O. A. Lukova, Investigations of imidazol,2-a.benzimidazoles 26. 2-Halomethylimidazol,2-a.benzimidazoles and their reactive properties. // Chemistry of Heterocyclic Compounds, V30, №3 P. 325-330 (1994).

6. И.С.Морозова, В.А.Анисимова, Н.И.Авдюнина и др., Синтез и нейропсихотропная активность адамантилзамещенных имидазо1,2-а.бен-зимидазолов, // Хим.-фарм. журнал №22(7), С. 815-819 (1988).

7. В.А.Анисимова, А.А.Спасов, Ю.Г.Ковалев и др., Синтез ифармакологическая активность 2- и 3-(аминометил)имидазо1,2-а.бензимидазолов // Хим.-фарм. журнал №10, С. 16-19 (2004).

8. М.Н.Запрометов, Основы биохимии фенольных соединений // Высшаяшкола. С. 208-212. Москва (1974),

9. В.А.Анисимова, А.А.Спасов, В.А.Косолапов и др., Фармакологическаяактивность 2-метоксифенилзамещенных 9-диалкиламиноэтилими-дазо1,2-а.-бензимидазолов, // Хим.-фарм. журнал. №39(9), С. 26-32 (2005).

10. В.А.Анисимова, А.А.Спасов, В.А.Косолапов и др., Синтез и биологическая активность 9-диалкиламиноэтил-2окси(диокси)фенилимидазо1,2-а.бензимидазола 11 Хим.-фарм. Журнал. №40(№Ю). С. 3-9 (2006).

11. Г.В.Ковалев, В.А.Аниснмова, А.М.Симонов и др., Синтез и биологическая активность 9-диалкиламиноэтил-2-окси(диокси)фенилимидазо1,2-а.бензимидазола // Хим.-фарм. журнал. №13(8), С. 57-62 (1979).

12. Г.В.Ковалев, А.А.Спасов, П.А.Бакумов и др., Влияние конденсированныхпроизводных бензимидазола на желудочную секрецию // Хим.-фарм. журнал. №24(2), С. 127-130 (1990).

13. В.А.Анисимова, А.А.Спасов, А.Ф.Кучерявенко и др., Синтез ифармакологическая активность 2-(гетарил)имидазо1,2-а.бенз-имидазолов» // Хим.-фарм. журнал. №36(10), С. 12-17 (2002).

14. П.Г.Жеребченко, Противолучевые свойства индолилалкиламинов //

15. Атомиздат. С. 44-46. Москва (1971).

16. Г.С.Шаймарданова, Р.А.Камбург, Р.П.Евстигнеева и др., Имидазол и егопроизводные как биологически активные вещества // Хим.-фарм. журнал №26(3) С. 31-38 (1992).

17. P. М. Kochergin, A. A. Druzhinina and R. М. Palei, Synthesis of pyrrolol,2a.imidazole and pyrrolo 1,2-a] benzimidazole derivatives. // Chemistry of Heterocyclic Compounds, V2, №1, P. 108 (1966).

18. А.Ф.Пожарский, Теоретические основы химии гетероциклов // Химия. С.96. Москва (1985)

19. A. F. Pozharskii, Т. A. Kuz'menko, V. V. Kuz'menko, A. A. Burnber, N. А.

20. Klyuev, А. N. Suslov and A. I. Chernyshev, Dimerization of biradicaloid heterocyclic compounds. Nitro derivatives of pyrrolol, 2-a.benzimidazole // Chemistry of Heterocyclic Compounds V20, №2, 150-159 (1984).

21. А.Сент-Дьердьи, Введение в субмолекулярную биологию // Наука. С. 5658. Москва (1964).

22. P. M. Kochergin, R. M. Palei and S. A. Chernyak, Research in the imidazoleseries. 93. Synthesis of derivatives of benzimidazolyl-1 -acetic acid // Chemistry of Heterocyclic Compounds. V29, №5, P. 560-562 (1993).

23. В.А.Анисимова, А.А.Спасов, И.А.Бочарова и др., Синтез и фармакологическая активность солей 4-(2-диалкиламиноэтил)пирроло1,2-а.бензимидазолов // Хим.-фарм. журнал. №17. С. 22-25, (1996).

24. А.А.Спасов, М.В.Черников, В.А.Анисимова и др., Поиск антигистаминных веществ среди имидазо- и триазоло-бензимидазолов // Хим.-фарм. журнал. №2. С. 6-9 (2000).

25. Л.А.Резниченко, Е.В.Александрова, Л.Ф.Мальцева и др., Синтез ипротивоопухолевая действие некоторых эфиров 4(5)-гидроксиметил-имидазола // Хим.-фарм. журнал. №35(1). С. 7-8 (2001).

26. Staab H.A. Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie. IV.

27. Synthesen mit heterocyclisehen Amiden (Azoliden) // Angew. Chem.1962. Bd. 74. N12. S. 407-409.

28. Staab H.A. Reaktionsfähige heterocyclishe diamide der kohlensaure. II.

29. Reaktionsfähige N-Carbonsaureester und N-Carbonsaureamide des Imidazols und Triazols // Liebigs Ann. Chem. 1957. Bd.609. N 1-3. S.75-83, 83-88.

30. Verfahren zur Herstellung von Kohlensaureamide von Imidazolen, Triazolenund Tetrazolen // Pat. 1033210 ФРГ, Staab H.A.; Badische Anilin & SodaFabrik A.G.; 11.12.58.

31. Staab H.A., Seel A. Reaktionsfähige heterocyclishe Amide der Kohlensaure

32. I. N,N'-Carbonyldibenzimidazol und N,N'-Carbonyldibenztriazol // Liebigs Ann.Chem. 1958. Bd. 612. N 1-3. S.187-193.

33. Staab H.A., Wendel K. Notiz zur Darstellung von N,N'-Carbonyl-diimidazol //

34. Chem. Ber. 1963. Bd.96. N12. S. 3374.

35. Способ получения производных N,N'- карбонилдиимидазола // Сава Н.;

36. Тохо рэйон кабусики кайся; Пат. 18585 Япония, Заявл. 4.11.63; Опубл. 26.10.66; НКИ 16Е362.

37. Paul R., Anderson G.W. N,N'-carbonyldiimidazol, new peptide formingreagent//J.Am. Soc. 1960. V.82. P.4596-4600.

38. Ried W., Beck B.M. Uber N,N'-Thiocarbonylbis(3,5-dimethylpyrazol) und

39. N,N'- Thiocarbonyldiimidazol // Liebigs Ann.Chem. 1961. Bd. 646. S.96-100.

40. Staab H.A., Walter G., Reaktionen von N,N'-Thiocarbonyldiimidazol //1.ebigs Ann.Chem. 1962. Bd. 657. S. 98-103.

41. Horton D., Turner W. N. Synthesis and reactions of unsaturated sugars.

42. Unsaturated sugars through thionocarbonate intermediates and synthesis of a 5-deoxy-6-thiohexose system // Carbohydrate Res. 1966. V.l. N6. P. 444454.

43. Fox J. J. Miller N., и др. Nucleosides. XXIX. l-ß-D-arabinofuranosyl-5fluorocytosine and related arabino nucleosides // J. Med. Chem. 1966. V. 9. №1. P. 101-105.

44. Pullukat T.J., Urry G. An improved synthesis for N,N'-Thiocarbonyldiimidazole // Tetrahedron Lett. 1967. №21. P. 1953-1954.

45. Пурыгин П.П., Силантьева JI.B. Синтез и структура N,N'- тио-карбонилдиимидазолат // Сборник "Строение и свойства молекул". Куйбышев. 1976. С. 121-124.

46. Orth R.E., Soedigdo S., 1,1 '-Thiocarbonylbis-(7ü-excessive N-hetero-aromatics)

47. J. Pharmac. Sei. 1965. V. 54. №11. P. 1702.

48. Staab H.A., Wendel K., Reaktionen von N,N'-ThioniIdiimidazol // Angew.

49. Chem. 1961. Bd73. №1. S. 26.

50. Hecht R., Riechardt C., Darstellung von Percarbonsaure-tert-butylestern über

51. Carbonsaure-imidazolide // Chem. Ber. 1963. Bd. 96. N5. S. 1281-1284.

52. Staab H.A., Wendel K. l,l'-Thionyldiimidazol und l,r-Sulfuryldiimidazol //1.ebigs Ann.Chem. 1966. Bd. 694. S. 86-90.

53. Sera H., Nagao К., Gelatin Hardening Agents // Пат. 4096137 США, МКИ1C094 7/00, G 03C 1/30.-N 50. 82443; Заявл. 2.07.76; Опубл. 20.06.78; Приоритет 4.07.75 (Япония); НКИ 260/117.

54. Walter W., Radke М. Darstellung von N-thioacylazolen und deren preparative

55. Anwendung als Thioacylierungsmittel II. N-Thiobenzoyl-triazole // Liebigs Ann.Chem. 1973. N4. S. 636-649.

56. Frish M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A.,

57. L. A. Curtiss, et. al., Gaussian-1 theory of molecular energies for second-rowcompounds // J. Chem. Phys. 93, 2537 (1990).

58. L.A. Curtiss, et. al., Gaussian-2 theory for molecular energies for first- andsecond-row compounds // J. Chem. Phys. 94, 7221 (1991).

59. G.A.Petersson and M.A. Al-Lahman, A complete basis set model chemistry. II.

60. Open-shell systems and the total energies of the first-row atoms // J. Chem. Phys. 94, 6081 (1991).

61. G.A. Petersson, et. al., A complete basis set model chemistry. III. The completebasis set-quadratic configuration interaction family of methods // J. Chem. Phys. 94, 6091 (1991).

62. J.A. Montgomery, et. al., A complete basis set model chemistry. IV. Animproved atomic pair natural orbital method // J. Chem. Phys. 101, 5900 (1994).

63. J.W. Ochterski, et. al., A complete basis set model chemistry. V. An extensionto six or more heavy atoms," in preparation (1995).

64. Larsen C., Stelion К., и др., Thiocarbonyl transfer reagents // J.Org.Chem.1978. V.43. №2. P.337-339.

65. Birkofer L., Richter P., и др. "Aktivirung" N-haltiger heterocyclen durchsilylierung//Chem. Ber. 1960. Bd. 93. №12. S. 2804-2809.

66. Birkofer L., Richter P., и др. Verfahren zur Acylierung von N-haltigen

67. Heterocyclen // Пат. 1136342 ФРГ, МКИ COId. Заявл. 28.04.60; Опубл. 07.04.63; НКИ 12р,10.

68. Пурыгин П.П., Иванов И.П., и др., Синтез и биологическая активность

69. Т^Д^'-сульфурилдибензотриазола // Хим. Фарм. журнал. 1983. Т. 17. №11. С. 1319-1321.

70. The K.I., Peterson L.K., и др. The prapareition of 1,1 '-carbonyl- and 1,1'sulfinyl-dipyrazoles and their reactions with carbonyl compounds // Can. J. Chem. 1973. V.51. №15. P. 2448-2451.

71. Staab H.A. Transacylierungen I. N-Acyl- Verbindungen stickstoffhaltiger

72. Heterocyclen // Chem. Ber. 1956. Bd. 89. №8. S. 1927.

73. Staab H.A., Otting W., и др. Kinetische und spektroskopische Untersuchungenber reaktionsfähige heterocyclische Saureamide // Z. Elektro-chem. Ber. Bunsenges. physik. Chem. 1957. Bd. 61. №8. S. 1000-1003.

74. Huttel R., Kratzer J. Kinetik der Hydrolyse und Aminolyse von N-Acetylpyrazolen und N- Acetyl-l,2,3-Triazolen // Chem.Ber. 1959. Bd92. №9. S. 2014-2021.

75. Staab H.A. Reaktionfahige heterocyclische Amide der Kohlensaure. V. Zur

76. Reactionfahigkeit von N-Acyl-pyrazolen // Liebigs Ann.Chem. 1959. Bd. 622. №. 1-3. S. 31-37.

77. Staab H.A. Transacylierungen III. Uber die Reaktionfahigkeit der N-Acyl

78. Derivate in der Reihe Indol (Benzimidazol) Benztriazol // Chem. Ber. 1957. Bd. 90. №7. S. 1320-1325.

79. Пурыгин П.П., ИЛ^'-ацилдиазолы. Синтез, структура и реакционнаяспособность // Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук: 02.00.10+02.00.03; Защищена 20.05.85; Утв. 18.04.85 М., 1985, С. 49-101.

80. Popovici D., Synthesis of new aroylated aminoacids, main intermediates for2,5-diazyloxazoles // An. Univ. Bucaresti. Chem. 1993. №2. P. 85-90.

81. Мальцев С.Д., Трифонов A.B. Эффективный синтез полипренилфосфатов // Биоорганическая химия. 1995. Т. 21. №1. С.61-65.

82. Barbour R.H. Pyrrolizidine alkaloid analogues. Synthesis of macrocyclicdiesters of (±)-synthanecine A, containing 12- to 16-membered rings // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1988. Pt.l. №7. P. 1923-1927.

83. Исиватори X., Кова K.K., Новые эфиры 1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновых кислот // Заявка 62.238282 Япония, МКИ C07D 401/12, А61К31/4551 /№61-80816; Заявл. 8.04.86; Опубл. 19.10.87.

84. Cetenko W.A.; Warner Lambert Со, N-lH-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, and antiallergic and antiinflammatory use thereof // Пат. 4748183 США, МКИ C07D405/12, C07D409/12. №27453; Заявл. 18.03.87; Опубл. 31.05.88.; НКИ 51Н / 381.

85. Staab H.A., Luking М., и др. Darstellung von Imidazoliden Synthese von

86. Amiden, Hydraziden und Hydroxamsauren nach der Imidazolid-methode // Chem. Ber. 1962. Bd95. №5. S. 1275-1283.

87. Nidelman A., Karoly H., Brann F., Semisynthetic cephalosporins. Synthesisand structure-activity relationships of 7-(l-pyrryl)- and 7-(l-indolyl) acetamidocephalosporin derivatives // J. Med. Chem. 1978. V.21. №9. P. 962-964.

88. Krogsgaord-Larsen P., Larsen A.L.N. Synthesis of muscimol analoguesincluding (R)-and (S)-5-(l-aminoethyl)-3-isoxazol and (RS)-4aminomethyl-2-isoxazolin-3-ol // Acta. Chem. Skand. 1978. B32. №7. P. 469-477.

89. Harris B.O., Synthetic studies of didemnins. Approaches to statinediastereomers// Tetrahedron Lett. 1987. V. 28. №25. P. 2837-2840.

90. Mich T.F.; Warner-Lambert Co., Derivatives of amoxicellin // Пат. 4092309

91. США, МКИ С 07 D 499/68. №791270. Заяв. 27.04.77; 0публ.30.05.78; НКИ 260.239.1.

92. Manabe A. Structure-activity relationships in fungicidal 1-(2-benzy 1-3,3dimethylbutanoyl)imidazoles and related compounds // Biol. Chem. 1987. V.51. №7. P. 1959-1965.

93. Staab H.A., Malech G., Uber den Mechanismus der Reaktion von N,N'

94. Carbonyldiazolen mit Carbonsauren zu Carbonsaure Azoliden // Chem Ber. 1966. Bd.99. №9. S. 2955-2961.

95. Jilek J., Zpusob pripravy estern piperazinoalkanoly dibenzob,f. thiepinoverady

96. A.C. 201990 ЧССР МКИ C07D 409/04. №4417-79. Заявл. 27.06.79; Опубл. 15.10.82.

97. Maier G. Diastereoselektivitat bei der Hydridreduktion acyclischer Diketone1,2-,1,3-,1,4-und 1.5-Induktion) // Chem.Ber. 1985. Bd. 118. №2. S.704-721.

98. Harkin S.A. Approaches to cytochalasan synthesis; preparation and Diels Alderreaction of 3-alkyl- and 3-acyl-V -pyrrolin-2-ones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1984. №7. P. 1489-1499.

99. Savin O., S-Colesterilziobenzoat, cristale lichide cobesterice // A.C. 102738

100. CPP, МКИ C07K 3/34. Заявл. 2.12.80. Опубл. 30.06.83. 70. Zoller G. Tetrahydropyridazinonderivate. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung // Заявка 3322079 ФРГ. МКИ C07D 237/14, C07D 401/04. №33220794. 3аявл.20.06.83. Опубл. 20.12.84.

101. Jansen F.K. Imidazolides, procede d'obtention etapplication a titred'intermidiares de synthese de conjngues cytotoxiques // Заявка 2566403

102. Франция, МКИ C07D 401/12, 233/60,403/02. №8409704. Заявл.20.06.84. Опубл. 27.12.85.

103. Wright W.B. Thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensiveagents.4.N-lH~imidazol-l-ylalkyl. derivatives of quinazoline-2,4-(lH,3H)-diones,quinazolin-4(3H)-ones, and l,2,3-benzotriazin-4(3H)-ones // J. Med. Chem. 1987. V. 30. №12. P. 2277-2283.

104. Brown D.A. Afacile synthesis of aliphatic dihydroxamic acids of generalformula RONR'-CO-(CH2)n-CO-NR'OR // Synth. Commun. 1985. V.15. №13. P. 1159-1164.

105. Staab H.A., Jost E. Synthese von Ketonen aus Imidazoliden mit Grignard

106. Verbindungen // Liebigs Ann.Chem. 1962. Bd. 655. S. 90-94.

107. Montandon E. Anomalies dans e'esterification d'acides ethyleniques par lamethode an N,N'-carbonyldiimidazole // Bull. Soc. Chim. Belg. 1982. V.91. №8. P. 725-728.

108. Morton R.C. A novel method of complete actiration by carbonyldiimidazole:application to ester synthesis // Can. J. Chem. 1988. V.66. №7. P. 17011705.

109. Staab H.A., Mannschreck A., Synthese von Carbonsaureestern nach der1.idazolidmethode // Chem. Ber. 1962. Bd. 95. №5. S. 1284-1297.

110. Biere H. Reaktionen mit 2-Aza-1,2-butadien-Derivaten 1. Eine neue undbesonders einfache Synthese von zentralaktiven ß-karbolin-Derivaten // Liebigs Ann.Chem. 1986. №10. S. 1749-1764.

111. Hagen T. Synthesis of 3,6-disubstituted ß-carbolines which posses eitherbenzodiazepine antagonist oragonist activity // Heterocycles. 1986. V. 24. №10. P. 2845-2855.

112. Spatz D.M. Chevron Research Co., N-substituted-, N',N'-disubstitutedglycinamide fungicides // Пат.4661494 США МКИ A61K, 31/495, C07D 239/02. №739590; Заявл. 30.05.85., Опубл.28.04.87; НКИ 514/255.

113. Staab H.A., Walther G., и др. Synthese von Carbonsaureanhydriden nach der1.idazolidmethode// Chem. Ber. 1962. Bd. 95. №8. S. 2073-2075.

114. Bourgeois M.J., Reactivite du N,N'-carbonyldiimidazole et de ses derives visa-vis de e'enolate de lithium de e'isobutyrate de methyl // Bull. Soc. Chim. Belg. 1982. Bd. 91. №10. S. 871-872.

115. Staab H.A., Braunling H., Reduction von Carbonsauren zu Aldehyden uber1.idazolide // Liebigs Ann. Chem. 1962. Bd. 654. S.l 19-130.

116. Tetsuhide K., Hikomu H. и др., An inpoved and convenient synthesis of estersusing N,N'-carbonyldiimidazole and a reactive halide // Chem. Pharm. Bull. 1984. V.32. №12. P. 5044-5047.

117. Готтих Б.П., Краевский А.А., Пурыгин П.П. и др. Новый метод синтеза3'(2')-0-аминоацилнуклеозидов и нуклеотидов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. №11. С. 2571-2573.

118. Краевский А. А., Пурыгин П.П. и др. Синтез 3'(2')-0-амино-ацилнуклеотидов //Изв. АН СССР, Сер. хим. 1968. №2. С. 378-381.

119. Пурыгин П.П., Краевский А.А., Готтих Б.П. Синтез 3'(2')-0-аминоацилнуклеозид-5'-ди- и трифосфатов // Изв. АН СССР. Сер, хим. 1968. №5. С. 1084-1086.

120. Готтих Б.П., Краевский А.А., Пурыгин П.П., Синтез 3'(2')-0-пептидилнуклеозид-5'-трифосфатов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1970. №5. С. 1104.

121. Gottikh В.P., Krayevsky А.А., Tarussova N.B., Pyrygin P.P., Tsilevich T.L.

122. The general synthetic route to amino acid esters of nucleotides and nucleoside-5 '-triphosphates and some properties of these compounds // Tetrahedron. 1970. V.26. P. 4419-4433.

123. Готтих Б.П., Краевский A.A., Пурыгин П.П. Аминоацильные производные нуклеозидов, нуклеотидов и полинуклеотидов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1971. №11. С. 2529-2533.

124. Краевский А.А., Пурыгин П.П., Готтих Б.П. Новый способ синтеза 3'(2')

125. О-аминоациладенозина // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1971. №9. С. 20282031.

126. Пурыгин П.П., Лалетина З.П. Аминоацильные производные нуклеозидов,нуклеотидов и полинуклеотидов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. №11. С. 2621-2623.

127. Пурыгин П.П. Синтез 2'(3')-0-аминоацилнуклеотидов с использованиембензимидазолидов N-протонированных аминокислот // ЖОрХ. 1984, Т.54. №4. С. 955-957.

128. Пурыгин П.П. Синтез 2'(3')-0-аминоацильных производных нуклеотидов с использованием имидазолидов, 1,2,4-триазолидов и бензимидазолидов N-протонированных аминокислот // ЖОрХ. 1984, Т.20. №9. С. 1879-1881.

129. Пурыгин П.П., Лалетина З.П., и др. Синтез 3'(2')-0-аминоацильных производных нуклеотидов в водной среде // сборник "Строение и свойства молекул", Куйбышев. 1978. №3. С. 56-63.

130. Nakajima Т., Soda Y. и др; Nippon Shoji Kaigha LTD Process for preparingl,2-diacyl-3-glycerylphosphoryl-cholines // Пат. 4130571 США, МКИ A23 j 7/00. Заявл. 26.01.76. Опубл. 19.12.78. Приор. 4.02.75; №50-15143 (Япония); НКИ 260/403.

131. Mecorkindale N.Y., Baxter R.L., Roy Т.Р. Synthesis and Chemistry of Nbenzoyl-0-N'- benzoyl -L-phenylalanyl. -L-phenylalaninol, the major myceliol metabolite of Penicillium canadense // Tetrahedron. 1978. V.34. №18. P. 2791-2795.

132. Hoffman S., Witkowski W. 2-Pyridon-Mesogene; 2-Pyridon-5-carbonsaureester//Z. Chem. 978. Bd. 18. №11. S. 403-404.

133. Krantz A., 4-H-3,l-Benzoxazin-4-ones and related compounds and use asenzyme inhibitors // Пат.США МКИ A61K 37/02, C07D. 265/06 N673996; Заявл.26.11.84, Опубл. 14.04.87; НКИ 514/18.

134. ЧССР, МКИ C07D457/06. N8786-84; Заявл. 19.11.84., Опубл. 15.01.88. 108. Staab H.A. Transacylierungen IV. Reaktionsfähige heterocyclische Amide von Dicarbonsauren. // Chem.Ber. 1957. Bd. 90. N7. S. 1326-1330.

135. Kirchhoff R.A. Adhesive compositions from arylcyclobutene monomeric compositions // Пат. 4743399 США, МКИ H01В 1/06. N 5189; Заявл.20.01.87. Опубл. 10.05.88. НКИ 252/512.

136. Spatz D.M. N-substituted phenoxyacetamide fungicides // Пат. 4672065 США, МКИ А01 N43/48,C07D237/20, C07D239/42, C07D241/20. N730874; Заявл.З.05.85. 0публ.9.06.87., НКИ 514/525.

137. Ferris J.P., Huang С.Н., Hagan W.J., Jr. //Nucleosides,Nucleotides and

138. Nucleic Acids. 1989. V. 8. N 3. P.407-414.