Синтез, строение и реакционная способность хиноидных и семихиноидных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Новиков, Владимир Павлович
АВТОР
|
||||
|
доктора химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Львов
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1995
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
г1...
На правах рукотшсу
Н О В 1 К О В
Володи мир Павлович
СИНТЕЗ, БУДОВА I РЕАКЦ1ЙНА ЗДАТН1СТЬ ХПЮКДНИХ ТА СЕМШН01ДНИХ СПОЛУК
02.00.03 - орган1чна х!м1я
АВТОРЕФЕРАТ
дисертац11 на вдобуття наукового ступеню доктора х!ы1чяих наук
УДК 547.5
> Льв1в - 1995
Дисертац1ею е рукопис.
Роботу виконано на кафедр 1 технологи 61олог1чно актив-них сподук, нал1впродукт1в та 0арвник1в Дердавяого ун!верси-тету "Льв1вська пол1техн1ка".
0ф1ц1йн1 споненти:
1. Доктор х1м1чних наук, Юрченко Олександр Григорович професор
2. Доктор х!ы1чних наук, Станинець Васшш 1ванович професор
3. Доктор х1ы1чних наук, Ганущак Микола 1ванович професор
Пров1дна установа: Укра1нський Державний х1м1ко-технолопч-
Захиот в1дбудеться 24 березня 1995 року о 15 год. на зас1данн1 спещал1зовадо1 Ради Д 068.38.05 у Державному ун1верситет1 "Льв1вська пол1техн1ка" (290646, Льв1в-13, пл. Св. Юра, 3/4, ауд. 240).
3 дисертац1ею можна ознайомитись у науково-техн1чн!й 616-Л1отец1 Державного ун!верситету "Льв1вська пол1техн1ка" (вул. Профессрська, 1).
Автореферат роз ¡слано "£&".. .(Ч9Т9ГР.......1995 року
ний ун1верс!ггег (м.Дн1пропетровськ).
Вчений секретар спец1ал1зовано! ВченоЗ ради доктор х1м1чних наук, професо{
Федорова В.О.
- 3 -
ЗАГАгЬНЛ ХАРАКГЕИЯЯША РОЕОТН
АктугнаШсть робота. Х1но1дн1 сполуки вШграють винятко-ву роль в 61ох1и1чяих щхзцесах яиеого оргая!зму. 3 другого боку, вйсокз реаяЦйна здатн!сть та широкий спектр мояливостей 1х прзктттаого застосування (л!карськ! препарата, песткциди, барввики 1 т.д.) зумовлюють пост1йну зац1кавлен1стъ в досл!д-жеинях цих сполук. _ ____
Сем1х1ноТди (х!нон1м1ни, х1нолони, хромани) е гетеровмТс-ники системами, як1 хзоелектронн! хгнонам 1 вимшкаоть не мен-ший теоретичний та практичний 1нтерес.В останн1 роки "х!ноло-новий бум" виплеснув на св!товий ринок ц!лий ряд ефективних л1карсьгак засоб!в.
Незваяаючи на вже майке стод!тне вивчення х1но!дних сполук, гснуе ц!лий комплекс нерезв- язал;я питань, головне з яких це встановлення взаемозв* язку будови та 1х реагацкно! здатнос-т1, цо дозволило б, в к1ндевому рахунку, зд1.йснювати ц1леспря-мовагп синтези речогин з заданими властивостями.
Введения в супрааену х1но!дну систему фрагмент!в =С -о- дозволяв виквити вплив будови на реагаййну адатн1сть х1но1дних об- ект1в на прикладах вивчення процес1в 1х галогёяу-вання, гетероцтШзацП, реакц1й з СН-кислотами, щр служать "м'якими" нуклеоф!льними зондами, тощо. Необх1дно в!дзначити, цо серед продукт1в взаеиодП простих Х1ншпв з СН-кислотами виявлен1 сильнод1юч1 антиоксидаити, 1 саме талу 1дея вивчити можливост1 отримання под!бних васоб1в на 1нших х!но!дних объектах виг ляд ае дуже привабливою.
Наявн1сть в всшекулах х!нонметид!в обширно! системи суп-ряжених *-орб1талей х1но1дного ядра, участь у н!й атома кисшо; можлив1сть II взаемодИ а ваы1сниками метиленового угрупування в1дкривають перспективи р!8номан1тного перерозпод1лу електрон-но! густини в процес! х!м1чних перетворень цих недостагньо вивчених сполук. Тому досл1дження х!м!чних властивостей х!нон-метидХв потенц!йно здатне принести ц1кавий фактичний матер1ал в систему погляд!в про реакц1йну здатн!сть супряжених арома-тичних та пол1енових структур.
Зовс1м не досл1дасен1 процеси галогенування орто-х1нонме-тид!в, 4-&-ам1но-1,2-нафтох1нон1в, х1нол1нх!нон1в-5,8; недос-татньо вивчене галогенування 6-бромо-1,2-нгфгох1нону. Деяк! законом!рност1 реакц!й нуклеоф!льного 8ам1щення внвчен! по-
- 4 -
верхнего чи взагал! не досл!дяен1.
Значна к1льк1стъ сполук е.оксаволььим фрагментом проавля-ють р18номан1тну б!олог1чну активн!сть (антиб1отичяу, антиад-ренерг!чну, гастроантисекреторну та 1нш1) 1 використовуютъся ак д1карсыа -препарати. В зв' язку з особливою щннгстю х!нон!в та оксазол1в безсумнАвний 1нтерес викликають досшджешш синтезу сполук, що м!стятъ одночасно оксазальний цикл 1 х!но!дну систему вв*я8к1в. Попередн! досл1дкенвя, стосовно оксазалх1ко-н1в показали в деяких випадках неоднозначнХсть прот1канш ре-акц1й 1х отримання, в 1нших - немоялйв1сть повторения резуль-тат1в чи утворекня продукт!в духе близьких за своими спект-ральвши данями. Тому 8- ясування можливостей синтезу цих про-дукт1в е такси предметом даних доойдженъ.
Робота виконана у в!дпов1дност1 до держат,них науково-тех-н!чних програм: 1.02 "Створення, вивчення та впровадження в практику охорони вдоров-я Укра1ни гостро необх1дних л1карських засоб1в", 03.06 "Нов! еколог1чно безпечн! л!кувальн1 засоби", 7.03.01 "Нов1 речовини тачматер1али малотонажного х!м!чного виробництва", 3.12. "Технолог1я виробництва комб1корм1в" а такса в програмою ДКНТ "Антиоксидант", що е п1дтвердаенням акту-альност! 1 перспективност1 даних досл!джень.
Мета роботи. Синтез, вивчення будови та реакд!йно1 здат-ност1 х1но1дних 1 сем!х1но1дних сполук, розробка наукових 1 практичних засад ц1леспрямованого синтезу речовин з заданими корисними властивостями.
. Наукова новизна. Вперше досл1джен! процеси галогенування х1нонметид1в, 6-бромо- а 4-М(Ю-ам1но-1,2-нафтох1нон1в, х!но-л1нх1нон1в-5,8. Показано, що утворення моно- а дигалогенозам!-щеких 6-бромт1,2-нафгох1нону в!дбувавться за механ1вмом транс-акс1ального приеднання галогену до подв1йного зв'яаку х1но!дного ядра в подальшим регIоселективним ел!м1нуванням га-логеноводню. Встановлено, що 4-Н(Ю-ам1но-1,2-нафтох1нони, 1(2Н)- 1 2(1Н)-нафтал1нони п1ддаються електроф1льн1й атац1 галогеном 1 м!сце атаки сл!впадае з квантовох1м!чними прогнозами. У вгаадку нафтал1нон1в, подальш! перетворення валежать в1д мсжливостей перерозпод1лу електронно! густини у кат!он1 при С4-атом!, а прот1кання процесу через 1онний 1нтермед1ат зумов-люе значний вплив ровчинника на його напрям та твидк1стъ.
Розвинут! уявлення про реакц1йну вдатн1сть х1но!дних та се-
N
н1х1ко1дних сполук на прякладг ix взаемод!! з СН-кислотами.
За кзантовох1м1чнийа розрахункаьа зпрогнозована 1мов1рна ор1ентац!я нуклеоф1льноТ атаки карбан1онами СН-кислот на реак-ц!йн1 центри х1но1дних об'ект1в'. Встановлено.що незалежно в1д положень атом!в галогену в 1,2-нафтох!нонах', реакц11 з СН-кис-лота\га прот1кають виключно з участю С4-центру. Вперта детально досл1дгеко взаемодхю х!нол1нх1нону-5,8 з ц!аноцтовим еф1ром; Естановлено прот1каиня процесу по обох нер1вноцШ!их реакщй-irix центрах ханоТдного ядра з утворенням багатоядернкх конден-сочаыих фураяових систем isowepHoi будови. Розширен1 уявлення про реакщйну здатк1сть 1,4-xiHOHiMiHiB. Вперше вивчен! 1,4-х1еон1м1ни в реакц1ях з м'ягами карбатонами ß-дикарбо-п12ьши сполук.
Вивчено i встановлено вплив едектронних i стеричних фак-тор1в на прот1кання процесу метилшання 4- г iдроксих i нол iн 1 в i умови утворення 4-хiполон1в.
Вивчено процес утворення оксааолЕм1сних нафто- та антра-xiHOHiB. Вперше виявлет орто-пара взаемоперетворення в окса-золнафтох!нонах, якл тдтверджен! к!нетичними даними, приведена Ix кванговох1м1чна 1нтерпретац1я.- Остановлен! оптималън! умови для ц!леспрямованого регулювашга ялях!в утворення окса-золх!нон1в, дих1но!дних i диацетилам!нспох1дних; запропонован! найб1льп iMOBipHi шляхи ix утворення.
Практична ц1нн!сть. На ochobI розроблених препаративних метод!в одер-тлиня р1зноман1тних х1но]дних сполук, в1дкривають-ся HcxntEocTi здгйснити ц!леспрямований синтез речовин з практично корисними властивостями.
Серед вперяе синтезованих 2-Н-етен1локсазолнафтох1нон1в виайден! перспективн! елолуки, яга маотъ високу гастроантисек-реторну активн1сть.
Эдй'юнено щлеспрямований синтез аналог!в антибготика брунеом1вдну. __
Вперше розроблен1 методи одержання природних б!сдибензи-лових еф!р1в- Перроттет1ну F.Q з Radula perrottetll, Пакюнолу з Maoni а fragrans i аналога анти51отика боувардиву.
Розроблен! npocTi i над1йн! методи синтезу важкодоступних пох1дних 4-х1нолон-3-карбонових кислот.
Вперше розроблен! методи одержання ран1шё не описаних по-х1дних 4-ам i но-1,2-нафтох1нону та х!нол!нх!нону-5.8, в tomv
числ! таких,що м1стять 2,2',б,б'-тетраметилп1перединовий фрагмент, а такая 4- М- (Ю - ам1 но- 3,3-дих лоро-2.3-диг1дро-1,2-на^то-х!нон1в, як! дапть мгаишв1сть зд1йснити иштез сполук з заданный властивостями.
Розроблен! методи введения р18них зам1сник1в в х1но1дне ядро о-х1нонметид!в, як! дозвсшшть 8д1йснитя ц!леспрямований синтез нових сполук х!но1дного ряду.
■ Серед синтезованих сполук виявлен! препарати з сильною антиоксидантною д!оо, як! представляють практичний хнтерес в р1зних галуэях використання. Знайден! рёчовини, яким притаман-н! пестидидн! властивост!.
Сивтезований новий кислотний барвник, викрасют якого показали 8адов1льн1 результата випробовувань.
Апробац1я роботи. Основн! положения дисертацП допов1дались на М1жнародних конференц!ях з медично! х!мП (Будапешт,1988), х!м1! флавоно!дних сполук (Шопрон,1988), 5-1Й кон-ференцП по х1мЗЛ 1 б!отехнологП б!олог1чно активних природ-БИХ продукт1В (Варна, 1989), 8-И"! 1ЮПАК конференцп з органичного синтезу (Хельс1нки,1990), 33-ому 1ЮПАК конгрес1 (Будапешт,1991); на Всесоюзних конференд!ях по х!мП х!нон1в 1 х1-но1дних сполук (Красноярськ,1991), з бгопошкоджень (Горький,1989), з х1м11 гетер0цикл1чних сполук (Черноголовка,1991), на конференц!! " Пути эффективного использования достижений биотехнологии в агропромышленном комплексе" (Черн1вц1,1991), Всесоюзнгй нарад! " Механизмы реакций нуклеофшгьного за^ецения и присоединения" (Донецьк,1991), Укра1нських респубЛканських конференциях з органично! Х1м11 (XIV, 0деса,1982; XV, Укго-род,1985; XVI, Терноп1ль,1992) 1 на науково-техн1чних конфе-ренц1ях Державного ун1верситету "Лъвавська пол!техн1ка" в 1985-1994 роках та анших.
Автор був науковим апвкер1вником 1 науковим консультантом чотирьох кандидатських дисертац!й.
Публ1кац11. За темою'дисертащйно! роботи опубл1ковано 76 праць, 32 • з них склали основу дисертацП.
Особистий внесок автора полагав у вибор! теми, напряму 1 методологи досл!джень, проведенн1 теоретичних ровробок, в постанови!, обробц1 1 узагальненн1 експериментальних досл!д-жень, формудюванн1 полсакень та висновк1в по робот 1.
Об'ем роботи. Дисертац1я складаеться 1з вступу, шести
роздШв, висновк1в, списку л!тератури з 551 наЛгенуватм 1 додатк1в; викяадева яа 311 стор1нках основного тексту 1 м1с-тить 21 схему, 120 малгнк!в 1 192 таблиц. .
основой зщст роили
1. РЕАКЩЙНА ЗДАТНШТЬ, ЕЛЕКТРОКНА I ПРОСТОРОВА ВУДОВА ДЕЯКИХ СПОЛУК 3 Х1Н01ДНИМ ФРАГМЕНТОМ 3 метою встановлення електронно! будови, енерГетичних 1 просторових характеристик сполук а х1но1дним фрагментом, прог-нозування особливостей 1х реакц!йно1 8датност1 та оц1нки впли-ву sawicHMKiB методом МО ЛКАО СУП в наближенн! ЧЗДП, ЕЗДП/2 1 MND0 вкконан! квантовох1м1чл1 розрахунки xIhohIb (1-16) 1 се-MlXiHOifllB (17-31).
Зг1дно розрахунк!в при реакц1ях з"жорсткими" нуклеоф!ль-ними реагентами активн1сть центр!в вменшуеться в рядах: для , 1.4 -х1нонметид1в (17-22)-С1>С3>С4>С5; для 1,4-х1нон1в (1-7), i х1нолон1в (24,25), хроман1в (28,29)-С1>Сэ; дл»'х1нолон- 1 хро-манкарбонових («слот (26,27,30,31)-С4>С1>СЭ. В орб1талъ-ио-контрольованих взабмод!ях першочергов!сть участ! реакц!йних центр1в вм1шоеться для 1,4-х1нон1в (1-4) в ряду: СЭ>С2>С1; для 1,2-нафтох1нон1в (8 -12)- С4*?3, поза залежнЮтю в!д розташу-вання атом1в галогену.
ЕкэоциюЦчний С5-атом нафтал1лон1в (19-22) е найб1дьи спринтливим масцем атаки "м'яким" нуклеоф!лом (max внески по НВМО), однак в реальних умовах просторове оточеняя його фе-н1дьними зам1сниками перешкоджае прот!канню тако! взаемодН. XiHOHiMiH (23) волод1е двома центрами з max внесками по НЕМО-С1 1 С3.При розгляд! заряд1в на цих атомах, перевагу участ1 в реакщях з м'якими нуклеоф1льними реагентами сл1д в1ддати С3-центру, проте необх1дно враховувати-реал1зац1ю i обох мои-ливостей. В х1нолонах (24,25) найб!льш реакд1йноздатним центром по в1дношенню до "м'яких" нуклеофШв е (Я-атом,-
Електронна 1 просторова Судова протонованих форм нафтал1-нон1в (19а, 21а, 22а) зумовдве cyrreti в1дм!нност1 в Чх реакцией здатност1.
4 2. ГАЛОГЕНУВАННЯ Х1Н01ДНИХ СТРУКТУР
Невважаючи на доетатньо добре висв1тлення д0сд1д*енъ сто-совно процес!в галогенування 1,2-1 1,4-х1нон1в, 1,4-Х1нон1м1-
в1в, в1дсутн1 узагальнпоч! в 1 домоет 1 1 висаовки про галогену-вання х1но1дних структур, а подЮн! досд1дження для 1,2-х1йон-метид!в, 4-К(Ю-ам1яо-1,2-нафтш1воа1в. х1нол1их1нону-5,'8 невром! в ваг ал 1. Кр1м того, одержаны галогенопох1двих приводить до зручних синтон!в для податного ц1леспрямованого синтезу сполук 1а заданими властивостями.
Хлорувааня аСо бромування 6-бромо-1,2-нафтох1нону (10) прот1кав черев приеднання молекули галогену до С^С4 вв'язку 8 утворенням нест!йких ди-(32,33) або тригалоген1д1в (35-38) з наступит ел!м1нуванням з них галогенйводню.
|Н19'2
\ о
10 "
Шд = Ша'=С1 №35) .й
н^н^емо ^н^ 13 *
Селективне в1дщеплення хлоро-айо бромоводню в!д дигалоге-нид1в (32,33) зумовлене анх!мерним впливом С2=0 групи, а в1д тригалогенид!в (35-38) геометрично напруженим сточенням С^-С3-звявку, який зникае при син-ел1м!нуванн1 з гош-ровташу-ванням атом1в галогену та водню, як1 в!дходять.
3 метою оц!нки впливу атома азоту на реатдйну здатн1сть супряжено! х1но!дно1 системи зв'язк1в, шляхом зм1ни його доно-рно-акцепторных властивостей, були досл1джен1 процеси хлорува-ння 4-Р-ам1но-1,2-нафтох:.нон1в (43а-р) 1 х1нол1нх1нону-5,8 (5).
Розглядаючи можлив! шляхи хлору вання 4-1?- аш но-1,2-нафто-х1нон!в 1-ВиОС1 (схема 1) сл1д зупинитися на двох найб1льш 1мов1рних: електроф!льна атака С1+ субстрату (шлях 3), або д1я t-BuOCl з утворенням радикальних 1нтермед1ат1в (ших 4).
3 метою виявлення електронно! природи як нейтрально! молекули, так 1 катЮн-радикалу 4-ам1но-1,2-нафтох1нону проведе-н1 квантовох1м1чн! розрахунки методом ЧЗДП. Зг1дно роэрахунку (мал.1) значний в1д'емний заряд зосереджений на атомах С3 1 N. Розгляд коефШ1ент1в граничних МО дозволяв зробити висновок про переважне прот1кання взаемодИ по С3-центру (шлях 3).
В1льнорадикалышй шлях хлорування мало^мовтрний, тому що
43
СС 4
(о
ад
Схема 1.
' I»
-НЙц®
1 О
¡0
■ И
и-й-н*
I
гогю/ва
о
Ш) ^«ДО о 214265
и« н
К) Лв
-ом
^ 9
да? 10ДГ2 -<ЦЮ5
мг
Го№6 т®169
Н Ю^м
И 1ЧН
Мал. 1.-Заряди на атомах нейтрально! молекули (I) 1 ка-т!он-радикалу (II) 4-ам1но-1,2-нафтох1нону (13). 1 под1бниХ'процесах майже завжди отримуейься сум!ш продукт1в, а це, в нашому випадку, не спостер1 гаетьсяПроте вар 1 ант од-ноелектв под!бних процесах майже вавжди одержуеться сум1ш про-дукт!в, а це в даному випадку, в!дсутне. Проте вар!ант одное-лектронного переносу з субстрату на реагент можливий 1 повинен пппт1кати виключно через утворення кат1он-радикалу (А),а утво-
\
рений 1нтермед1аг, над ах 1 церетворюеться по вже в1дом1й схем! (шлях 4) о О V"" о
ох-ог-«?:.
Я"*14» 1ГМчН
Ава11в квантовох1м!чного розрахунку кат1он-радикалу вкаауе на перевахне 1снувяння форми Б 1 прот!кання процесу повинно Суло б приводите до дек1лъкох продукт1в хлорування, щр супере-чить д!йсност1. 3 результат!в квантовох!м!чних розрахунк1в, експериыентальних даних, включаючи реагадю з дейтерованою меткою, можна эробити висновок, то найб1льш 1мов1рний е електро-ф1л>ний плях хлоруваяня.
. 3-Хлор-4-Аг-ам1но-1,2-нафтох!нони (45а-д,ж,1,р) п1длягають хлоруванню ще одним молем 1-ВиОС1 г утворенням дихлорид1в
(48а-д,х,1,р). о О О
3 метою п!дтвердження особливостей впливу атома аготу на х!но1дне ядро та пор!вняння. реакц1йно] здатност! 1,2- 1 1,4-х1но1дних структур по В1дношенно до електрсф1льних реа-гент1в досл1джено. хлорування 1-ВиОС1 х1нол1нх!нону-5,8.Як ам1носкладов1 вибран1 1зомерн1 6(7)-фен1ламШз-7(б)- хло- , рох1нол1нх1нони-5,8 (49,60). Утворення структур типу (51,52) приводить до перетворення х!но1дного _ядра в циклогексенове.
7,7-Дихлоро-6-фен1л1м!нопох1дне (52), на в1дм!ну в1д Номера (51), нестаб1льне 1 розкладаеться, даючи сум1ш продуга^в, цэ пояснюеться вшивом атома азоту пиридинового к!льця на ефекг супряження 1 планаря!стъ молекуди в ц1лому.
Хлорування 7-хлорх1ноя1нх1нону-5,8 (6) свгдчить що процес прот1кав по механ1вму приеднання молекули хлору по С6-С7 вв'я-вку 8 утворенням 1нтермед!ату (ба) 8 наступним елШнуванням
- 11 -
хлороводню 1 утворенням дихлорозамщеного (7).
Враховуючи, цо галогенування 1,2-х1нонметид1в не досл!д-ху вал ось взагал!, щ процеси Сули вивченх на 1зомерних наф-тал!нонах (56,73). 2(1Н)-Нафтал1нон (56) у безводних розчинни-ках приеднуе один моль галогену з утворенням дигалогенШв (67а,б), останн1 ел1М1нують з утворенням 3-гагогенонаф-тал1нон1в (68-69). Дег1дрогалогенування (67а,б) потребуе полярного розчинника 1 присутност: основного реагенту; селектив-не вадшеплення НС1 в1дбуваеться дещо легше, н1ж НВг. Вказан! особливост1 узгоджуються э запропоноьаним нер1вноватаим Е1сВ механ!змом. С РЬу СРЬ, СРК,
1зомерний 4-хлорнафтох1нон (72) отримано альтернативним
Вивчена залежн1сть швидкост1 бромування нафтал1нону (56) в1д полярност1 розчинника, присутност! минерально! кислота V аниону Вг~. У ССЦ та в АсОН реакщя мае другим порядок. Се-реднх званення константи швидкост1 реакцп:
- У С«4 (£-2.24) к-0.32±0.01 Л/(МОЛЬ -с);
- у АсОН (£-6.15) к-2.17±0.20 л/(моль -с).
У СНгСЬг (е-8.90) реакцхя проходить так швидко, що проведения к1нетичного досл1дження неможливе. Зб1льшення швидкос-т1 реакцП при зб1лыденн1 д1електрично! проникиост! розчинника дае пздстави вважати, що на л1м!туюч1й стадП реакцП утворюе-тъся 1онний 1нтермед1ат. ЗбШшення концентрацП НСЮ4 в реак-ц1йн1й мас1 приводить до змешення швидкост1 реакцИ. Канетич-н1 розрахунки св1дчать, ср на л!м1туюч1й стадП приймав участь одна молекула нафгал1нону (56), а вменшення швидкост1 реакцП • зумовлене утворенням протоноваяо! форми. Середне значения константи протонування нафтал!нону (56) НСЮ4 в АсОН: Кр-712±34
шляхом
С1
№С-0 РМОН СРЬ2
70 а 71 а 92 а
о
л/моль. Зб1лъшення концентрацИ 1л Вг веде до зменшення швидко-ст! реакцП. Шнетичн! розрахунки св1дчать, що на л1м1туючн1 стадИ реакцП приймав участь одна молекула брому, яка атакуе електрофгльно. Зменшення швидкост! в присутност! Вг~ зумовлене утворениям комплексного ан!ону Вгз~.Середне„значълня константи р1вноваги реакцП Вгг + Вг~ - Вгз" в АсОН : К-32.2±1.7 л/моль.
Зг1дно з квантовох1м1чними розрахунками атака при елект-роф1льному галогенуванн! проходить по С3- центру (л!м1туюча > стад1я) з виникненняы карбон1евого С4- центру. Другий атом мо-лекули брому створюе протиюн юнно! пари. 0ск1льки кат1он юнко! пари мае в1дкриту будову, г/риеднання ак1ону на другчй (швидкШ стад 11 реакШ в1Дбуваеться з того ж боку, яр 1 при-еднання електроф1лу. о
Схема 2.
СРН2
Б|Со
I о
73 СЙ12
А О,« Н
у о
с«12
ь 1 н а
' * он
79 С1 Н
сот-аУ
76 а а он
ОТ"'
щ
77 а он он
7^а,<Г НЦ.
СРЬг
77,80
Результата квантовох1м!чних розрахушив узгоджуються з висновком про первинну електроф1льну атаку-хлором у положения 4, нкий можна зробити на п1дстав1 будови продукт!в реакцП (75,76). Насладком тако! . атаки е утворення карбкаПону (А), який мае незначну мскливЮть делокад!зацП позитивного заряду 1 веде до утворення (Б) та (В), як! швидко перетворюються у в1дносно ст1йк! катюни (Г) та (Д). Приеднання анЮна хлору до (Г.Д) дае продукти (75,76). Перегрупування (А) у (Г) та (Д)
О
в1дбуваеться швидко, осгальки не виявлено утворення дихлориду (79), який е продуктом приеднання галогену до (А).
Нафтал1нони (77,80) з одним молем хлору в АсОН дають три-галогешди (81,82), а теля обробки 1х одним молем брому в АсОН б1ля 80% вюйдного х1нонметиду залишаеться невитраченим. Надлишок Вгг веде до сумimi продуктов.
Зг!дно з квантовох1м1чними розрахунками первинна атака при електроф!льному галогенуванн1 (77) мае в!дбуватися по Сэ-центру, що п1дтверджуеться утворенням 3-бромо-4,4-дихло-ро-1 (2Н)- нафтал!нону (83) при взаемодП нафтал!нону (77) з одним молем хлориду брому в АсОН при 20°С (шлях 1).
Бромування нафтал1но:+1в (77,78) у DMF чи DMA, як! Mi стили СЛ1ДИ води, привело до нафтох1нону (84), а прл хлорувантп в цих розчинниках поряд з ним отриман1 такол тригалоген!ди (81,82) (пшяхи 2,3) (схема 3). О
Н18Н»г1-С1(81);Н1£^Вг,Н1г1-С1(82);Н1б><;1,Н1г1-Вг(83);Х-0Н,Н1г На користь шляху 2 св1дчать наступи! м1ркування:ШГ б1льш н1* АсОН сольватуе кат1он (А) 1 зб!лыпуе час його !снування; присутн1сть води у М1- зумовлюе дисоц1ащю в утворенням знач-но1 кхлькост! г!дроксид-ан1ону, який здатний конкурувати' -з Н1г" П1Д час атаки кат1ону (А), що веде до утворення пром!хно1 сполуки (В), яка легко водеплюе НН1д та дае (В).Пром!жна спо-лука (В) атакуеться ОН" по вуглецевому атому метиленового уг-
рупування. ПодЮна реакц!я х1нонметшив в апротониих розчинни-ках звичайно веде до карб1нод!в. У даному випадку пара-х1но'1д-на будова (84) виявилась б!льш виггдною.
Шлях 3 запропонований на п1 летав! теорП Х'юза-]нгсш>да. Можливо, то в ШР (А) знаходиться у р!вноваа1 8 (Д). Кат!он (Л) приеднув ОН" або ! Пдрол!8 СЕ) дае нафтох!нон (84).
Обробка трихлориду (81) спиртовим розчином КОН веде до карбхнолу (85), який в АсОН перетвораоеться в дихдорона1>тал!нон (86) 0 ом О
.кЛ^" кЛА ~~~
81 Осиа 85 к 86 &
В продовження попередн1х досл!джень були розширен! уявлення про гало/енування 1,4-х!ноныетщив 1 розроблен! препара-тивн1 методики одержання нових галогенопох1дних. Конденсация дихлорид^в (89,90) з 1-нафтолом веде до 1,4-нафтад!нон!в (91,92), галогенування яких прот1кае за мехашзмом анти-приед-нання молекули галогену по С2-С3-зв'язку з подалыиим рег10се-лективним ел!м1нуванням галогеноводню з утворенням в1дпов1дних
96-аг
Хлорування 4-дифен!лметиленциклогексад!ен-2,5-ону (99) ! його хлорозам!щених (100,101) в присутност! Ш-з приводить до
Т 5 -^»^Г ^а а («о)
Т ^«"'ГГН ^^а (т
риьй, ш
продукту приеднання двох молекул хлору по подв!йних зв'язках
х1но".дного ядра - гексахлорЦиклогексн;,ону (102).
" 3 метою конформащ иного доопдження продукт1в приеднання галогену по С2-С3 зв'язку вивчен! спектри ЯКР35С1 деяких хлоро пох!дних (54,59,60,125,134), експериментальн1 дан! сп1вставле-Н1 з результатами квантовох1М1Чних розрахунк1в конформер^в молекул методом ПЗДП/2. АдекватнЮть конформавдиного опису молекул вкаваним методом !з гастосуванням частот ЯКР35С1 визначена шляхом вивчення в пор1внянн1 з 1,2-дихлораценафтеном"1 2-хлор-отётраг1дроп!раном. Встановлено, що 2,3-диг1дро-2-бром-2,3-ди-хлор-4-дифен1Лметилен-1(4Н)-нафтал1нон (60) в кристал! 1снуе у вигляд! конформеру з атомом брому в аксиальн1й позицП.
З.РЕАКЦП Х1Н01ДНИХ I СШ1Х1Н01ДНИХ СПОЛУК а СН-КИСЛОТАШ В л!тератур1 вздсутн! узагальнююч1 в!домост! про вплив замгсник!в на процес взаемод15 х1но5дних сполук з о-дикарбо-н1льними слолуками. ВзаемодП х1нонметид1в, х1нолон1в з вищев-казаними об'ектами не доел1джувались зовехм; В1ДОМИЙ лише еди-ний приклад реакшЛ 1,4-Х1нон!м!ну з СН-кислотою. Розр1знен1 та суперечлив! дан1 е по взаемодП х1нол!нх!нон1в; обмежен! в1домост! про под1бн1 реакцП нав1"ть для достатньо добре вив-чених 1,2- 1 1.,4-х{нон1в.
Вир!шення цих питань дозволить визначити реакц1йну здат-н!сть сполук з х!но!дним фрагментом, до "м'яких" нуклеоф!льних реагент1в, якими е карбашони СН-кислот, систематизувати екс-периментальний материал, а також синтезувати д!лий ряд нових потенц1йно С1олог1чно активних сполук.
3 метою досягнення вищевказаного спочатку досл!джена вза-емод1я галогенопох1дних 1,2-нафтох1нону з СН-кислотами. _ •
ФНйи
^-Н ^-Ме (10,165,170) А О
К*-01(11,166,171) Н(Г
1?2-ОЕ1 (11,168,173) <ПИ7Ь С(С0Кк^ Г<169 С(СМ\ ВзаемодП галогенох1нон1в (10-12,40) з СН-кислотами проходя» легко 1 з хорошими виходами, як в присутност1 кислот (21012,ВРз), так 1 з основами (п1перидия, НЕ1з) Льхпса. Нафто-
Х1Н0НИ (10,-11) приеднують "м'який" карбанЮн СН-кислоти по найб1льпГ "м'якому" С4 центру, утворюючи 1нтермед1ат (164). Ос-танн1й, в умовах основного каталiay та присутност1 окисника, утворюе о-х1нони (165-168), як1 в лужному середовгаЩ перетво-рюються-в iaoMepHi х1нонметиди (169)'. Метилювання ix приводить до ст1йких 2-метокси-1,4-нафтал1нон1в (170-173).
Дигалогенох1нони (12,40) реагують з СН-кислотами з зат-щенням атому галогену виключно при С4-атом1, утворюючи спочат-ку о-х1нони (166,168) 1дентичн1 продуктам, як1 одержан! з мо-
п"3г -П
Hie - С1 (12); Hlg - Br (40); R - Ме (166); R - OEt (168)
Спектральн1 дан1 св1дчать, що ацетилацетоновий фрагмент в о-нафтох1нонах ''165,166) знаходиться в енольн1й форма. Вадсут-н1сть в спектр1 ПМР сигналу протону групи -HC(COR)2 i наяв-HicTb в слабкому пол! синглету енольного г^дроксилу .при 15-16.6 м.д., який зникае при додаванн1 D2O, а також синглету еквгвалентних метильних груп ацетилацетонового зам!сника при 1.74 м.д. (6Н) вказуе, що однакове х!м1чне оточення передбачае 1снування кетоенольного фрагменту в площин!, близьк1й до перпендикулярно! ьафтал!новому ядру.
РеакцН бонафтону (10) з щано-СН-кислотами ведуть до ст1йких х1нонметид1в (174,175).
Присутн1сть ц1аногрупи додатково поглиблюе забарвлення ханонметщЦв (174,175), тобто С N група супряжена з х1но!пною частиною молекули. Стшмстъ сполук (174,175) в 1,4-х!нонме-тидн1й форм1 можна " пояснити внеском резонансних структур як нейтрально! молекули, так i !'i ан1ону.
Щкаво вадзначити незвичнЮть прот1кання реакцП бонафтону (10) з фосфоровм1сною СН-кислотою -диметилбензилфосфонатом.
Очевидно, виникаючий 1нтермед1ат А в умовах основного ка-тал1зу в присутност! окислювача легко розщеплюеться по лаб!ль-
п
О
ОН
R - CN (174) R - Ph (175).
174-175
о " 17 " о 0
об-ру-оача)0"
пому
на 2 б"1* см С-Р зв'язку з утворенням нафтгшнону (185). На в1дм1ну в1д 1нших 1,4-xíhohíb, при взаемодП ацетила-цетону з 5-метокси-1,4-нафтохiноном (186) не спостер^гавться знутрйпньомолекулярне о-ацшповання (187).
сигсоме' ^S^tS («7 ¿lOMb Щ ¿¡«в 0 488 0»е ОН
Спектр ШР розчинхв св1дчить про те, що в1дразу п!сля розчинення в DMSO piBHOBara практично зсунена в сторону форми (188а): спостер1гаються сигнали двох нееквавалектних метильних груп 62.57 та 2.80 м.д. Магютна неекв1валентн1сть цих труп i зм1щення IX в область слабкого поля в пор1внянн1 з в1дп0в1дни-ми сигналами ацетону (5 2.2 м.д.) mojiumbí тальки у випадку ут-ворення хелату (188а), тобто якщо нафтал1новий та В-дикарбо-н1льний фрагмента копланарн!.
ом ОН
188 a V0 т ms
На в!дм1ну в1д попередньо1 взаемодП, реакц!я xiHOHy (18В) з ц!аноцтовим еф1ром не зупиняеться на стадП -1,4-приеднання, а 8ак1нчуЕТься внутр1шньомолекулярною тетероцикд1зац1ею.
О /0« он
К? «О»'" .
В таблиц! 1 наведен1 значения х1м.зсув1в1 ЯМР1ЭС для ато-м1в нафтал1нового фрагменту сполук (188,190) i в1дпов!дн1 х1м.всуви незам!щеного 5-метокси-1,4-диг1дроксинафтал1ну 1191), розрахован! в наближенн! адитивного впливу зам!сник1в-в ароматичному цикл1 (оц1нка- проведена на основi експерименталь-них даних для пох1дних нафтал1ну). Розрахунков1 та експершен-тальн! гначення х1м.зсув1в атом!в вуглецю в положениях 6,7 та
8 добре узгодяуютьс5Я_м1х собою, ягадо припустити наявмсть вращения точки в1драхунку експерименталъних х1м.всув!в Е1дносно розрахованих на 3 м.д.
Таблиця 1
Х1мзсуви 13С, м.д.
1 2 3 4 5 6 ! 7 8 9 10
Сполука(188) Сполука(190) Сполука(191) 150 150 145 106 107 111 122 123 110 135 141 140 124 124 121 153 101 115 122 154 101 115 125 157 104 118 128 124 123 127
Анал18 величин та спрямованост! зм!щень отриманих значень х!м.зсув1в в1дносно розрахункових дозволяе стверджувати, шр невамЩеним в продуктах реакцП еалишаеться Ф атом.
0р1ентад1я нуклеоф1льно1 атаки ан1оном ацетилацетону по .(^-центру н афтах ¡.нону (186) зумовлена тим, що МеО-група за ра-хунок позитивного ефекту супряження пасивуюче впливае на трупу С4—О 1 електроф1льний центр виникае 61ля атому С3.
Атом азоту пиридинового к1льця не повинен проявляти сут-тевого впливу на розприд1лення електронно! густани на атомам С6 та С^ молекули 6,7-дихлорх1нол1нх1чдну-5,8 (7), однак в!н вносить в цю структуру аспект асиметр11.
Д1йсно, взаемод1я х£нону (7) з етшгц1анацетатом протекав 8 утворенням багатокомпонентно! сум1ш! продуктав, розд1лених методом препаративно! хроматограф!I. 0сновн1 п'ять продукт¡в були !дентиф1кован!, Эх будова встановлена ф1зикох1м!чними методами анал1зу та незалежним синтезом (схема 4).
Первинними продуктами взаемодП дихлорх!нол1нх!нону (7) з ц1аноцтовим еф1ром е монохлорзам!щен! (192а,б), причому сп1в-в1дношення б-1зомера (192а, ^-0,93) до 7-зам!щеного (1926/' КГ-0,91) приблизно 3:2. Продукт (192а) одержано альтернативним шляхом з хлорх1нол!нх1нону (6). Близький по характеру смуг по-глинання 14-спектр 7-замщеного (1926), в1дм1нн1сть ТПл(192а) та (1926) (221°С та 21£°С,в1дпов!дно), значень ЯГ (0,93 а 0,91), а також однаков! дан1 елементного аналгзу повШстю п!дтверджують !зомерн1сть структур (192а,б).
Зб1льшення тривалост1 взаемодП в!д 0,15 год до 2,0 год внижуе вих1д х!нон1в (192а,б) з 67% до сл!д!в цих продукт1в^ Схожа динам1чна картина спостер!гаеться при проведенн! процесу в бШш жорстких умовах (100°С, МеОИа). Вшце наведен! факта св1дчать, щр решта продукт!в утворюеться переважно з цих двох
та о s о
•fl^O-^O
о IQTcl ■
6 О
204а. О
'-«-2005"
isoMepiB (192a,б), шляхом р1зноман1тних перетворень та isoMe-ризащй, як1 виникають в умовах як основного, так i наступного кислого катал1зу.
Вид1лений ге^ероцикл (204а, Rf-0,23) xiHOHiMiHHol будови може, на наш погляд, утворюватисъ наступним чином:
1зомеризащя ххнояу (192а) веде до о-мет1иенх1нону (I),' частковий г1дрол!з Csn групи перетворюе остатИй в 1нтермед1ат (II) ягам гетерощпипзуеться у фенол (III), а [1,7]-с1гматроп-ний зсув протону г1дроксильно1 групи на карбон1льний атом кис-ню п1рольного тльця веде до гетероциклу (204а).
На основ1 пор1вняльного анал1зу хроматограм реакщйних мае при р1зних температурах та В1др1зках часу, вит1кае в1дне-сення iзомерних продукт1в (1926-2046).
Зг1дно з квантовох1м1чним розрахунком в молекулi 1,4-xi- ' нон1м1ну найб1льш реакцгйноздатними при взавмод!ях в "м'якими" карбан1онами в С3-центр. Д1йсно, основний продукт (211) реак-
ц11 ацетилацетону з Х1нон1м1ном (205) е результатом ну,--лео-ф1льно'1 атаки на атом С3. . .
о
си&опгЬ ТГ^Г _/П | \Г,
-- - .
205 Й-РЬ. ' 2ог 211 рь.
Зам1на фетльного фрагменту на атом хлору в х1нон1мШ (206) усувае стеричн1 перешкоди 1 сприяе зам!щенню хлору на валишок ацетилацетону, шр е прикладом небагаточисельних нуклр-оф!льних реакц!й б1ля атому азоту ^
с6-с6-с6>
Q-'y
Ие>=0
20& fJ-Cl. H-CU(CûMe)2 215 ■- Ие)
Реакция щаноцтового ефгру з xiHOHiwiKOM (44а) веде до багатокомпонентно! cyMirai продуктгв, чотири з яких (217,218,220,223) були видален: та 1дентифжован1 (схема 5). H00C.Q-CH о он Схема 5.ОН
^«j^VH ^^.ОИ si^^O-
219 N-Ph. COO ; -WaÜ-Pli 216 . NH-«i-£fl0Et
I) —К II J
1С / PIM-Hl "C
ОН/ X
A OH
270 NH-Wi 24 K-U^COOU ¿23 H^-CßOEi
NHi ort?
Ильки реал1зац!я участ1 в npoueci знтермедзату (216) дозволяе одержати фуран (217, Rf-0,8) та 1ндолИ'(218, Rf-0,72; 223, Rf-0,58). Безперечно, перший утворюеться -завдяки атац! г!дрокси-групи на патргйний ав'яаок CsN s наступнсяо 1зомеркза-ц!ею 1м1но-форыи в ам1нну. Цикл1зац1я за под!бним механизмом в фен1лам1ногрупою веде до 1ндолу (218).
216г ¿оон г "cqoti Г COOEi hrrWbk
Омилення н1трильно! групи NaOMe з наступно» цикл1вац1е» веде да 1ндолу (223). Утворення фурану (220, Rf-0,35) моыиве виключно через 1нтермед1ат (219), який виникае при атац! "м'я-ким" карбанзоною "хорсткого" вуглецю ОО групи (реал1вуеться
— - 21
■грсшнний випадок орб1тально-зарядового контролю).
Встановлено, що всупереч даним квантовох1м1чксго рогра-хунку, цикл1чний в-дикетон - димедон в присутвост! ТлСЬ ата-в основному, С2-центр (582) 1.4-бензох:нон1м1ну (205) но ""
куе, О
О
205
226,5% рь.
В незначн!й к1лькост1 (бгля 5%) хроматографгчно видглено такод М-фенглкарбазол (226), яклй утворйеться в результат! цикл1зацП 3-зам!щеного (225).
ЗГ1ДН0 з квантовох1м1чними розрахунками х1нолон!в (24,25) найб1льп реакц1йноздатним до атаки "м'яким" нуклеофглом е Сватом.3 метою зм1ни напрямку атаки виключно в 3 положения х1колону, були синтезован! 2-замщен1 4-Х1нолони.
Для ф1ксац1!( 4-х1нолоново1 структури вивчено процес мети-лввання оксих1над1н!в (227а-в - 229а-в) диметилсульфатом, який пржюдить до продукт1в Н-метилювання (230а-в - 232а-в), або о-ыетшзованяя (233а-в - 235а-в), а у випадку 2,4~диг1дрокак1-
нол1и1в (227а-229а) - це 1 до 13омерних структур (236а-247а). £ ......."
й* йг 2ъ0а-Ь-2ма.-& ОН
ОН' о см?
осй^ да * рх
11 21Ta.-t-22Sa.~B ' М хзОа&Жа-В к5 2331-
оме
ОН
К»
О
(У
в5.
ы-
ч^' + |: " ' *
¿3 Л АЭ Л.
к аеа-ЗЗЗо. ггаа-2На Жа-Ша.
Результати метилювання г!дроксих1нол1н1в
III
¡ъ
зведея1 в
табл.2; з них випливае, що електроноакцепторяа ПО$-груп& в °Р~ то-положенн! до ОН-групи сггрияе селективному Н-метилювайн1 з утворенням хШолоново! структури, завдяки просторовому екрану-ванню ОН-групи та 8б1льшенню основност1 1м1нного протону. Нав-паки, ОН- та СНз-групи перешкоджаоть цьому процесу (вплив сте-ричних та електронних фактор!в обох орто-розтапюваяих до азоту
груп) . Однак, введения Шг-групи в п1ридинове к1л>це ем1нюе м1сце атаки при метияпванн! на протилехне, незвазавчи нав1ть на наявн!сть ваы1сника в другому полоденн!.
Таблвдя 2.
Иатизгявгяня г1дроксих1нол1ш в (227а-в - 229а-в) Мег304 в 2н рсзчгя! ЫаОН/сси в присутност! Ви^ ОН" при 40°С, 2 год.
N Субстрат Сп1вв1днопення азомерав, %
N I?1 I?3 230а-в 233а-в 236а 239а 242а 245а
-232а-в -235а-в -238а -241а -244а -247а
1 227а
2 2276
3 227в
4 228а
5 2286
6 228в
7 229а
8 2296 '9 229в
Н Н Н
Вт Вт Вт
ОН
СНз
СН3
ОН
СНз
СНз
N02 ОН
N02 СНз N02 СН3
Н 0 52 0 0 44 4
Н 0 100 • 0 0 0 0
0СН3 0 100 0 0 0 0
Н 0 37 0 0 57 6
Н 0 100 0 0 0
ОСНз 0 100 0 0 0
Н 92 0 0 8 0 0
Н 100 0 0 0 0 0
ОСН^ 100 0 0 0 0 0
4-Х1нолони, у яких положения 3 блоковане зашсниками (ОН, ОСНз, СНз) в умовах реакц11 М1хаеля не реагують 8 СН-кислота-ми, однак в присутност! 7пС12 вдаеться здгйснити взаемод1ю х1-нолону (227) з д1медоном. _ ^ ,И6
РеагаЦя пропкае з участю С -центру з наступною внутри-
ньомолекулярнсао циклоконденсащею, яка веде до фурану (249).
;Необх1дно В1дзначити, що проосторов! затруднения переш-коджаютъ участ! в реакц1ях з карбанюнами СН-кислот самому "м'якому" екзоцишИчному атому вуглецю в дифен1лнафтал1нонах.
4. ц1леспрям0ваний синтез сполук з заданими властивостши Ц1леспрямований синтез речовин дозволяв чдночасно вир1шу-вати декглька проблем. По-перше, реал1зац!я такого подходу дав . змогу вд1йснити найвиг1дн1итш шляхом синтез бажано! ново1 сполуки з заданими практичними властиростями. По-друге, при виконанн1 таких досл!джень мокуть (а практично - майже завзди) виникнути питания, пов'язан1 з проблемами теоретичного характеру, вир1вення яких,, в свою чергу, вносить певний внесок в вагальний розвиток сучасио! орган1чно1 х1мП. За вищезгаданим принципом побудовако наступний роад!л роботи.
- ез -
4.1. СИНТЕЗ 2-(?-СТЕН]ЛНАФТОКСАЗОЛХ1 НОНIВ.
Серед пох1дних 2'-К-1,3-оксааол1в знайден! ефективн! тера-певтичн! антит1стам1нн1 препарати 1 тому ц1леспрямований' синтез аналог!чних сполук в х1но!дному ряд1 е перспективним, як в практичному плат, так 1 в план! розвитку х1мп х1нон1в.
Стратегяя п1дходу базуеться на сполученн! нафтоксазол1в (I) 1 4-1?-6ензальдег1д1в (II)
I о 4 II О
Попередн1 досл1дження (Колесников^. Т. та 1нт), що сто-суються синтезу оксазолх1нон1в, ползали в деяких випадках неоднозначность протгкання реакц1й 5х отримання, а в 1нших - не-можлив!сть в1дтвор&ння результатов чи утворення продуктов дуже близьких за своши спектра?")ними даними.
3 метою з'ясувати загальну картину та встановити пляхи утворення оксазолх1нон1в був детально досл!джений процес одер-жання 2-метил-(нафтоС2,3-сЛ-1,3-оксазол)-4,9-д^ну(14)(табл.3). Встановлено, що нав1ть незначва зм1на умов^реакцп зпричиняе суттеву зм!ну йапряму процесу гетероцикл18ац11 (схема 6).
Оптимальними умовами для одержання орто-оксазсшинону
СО?н^СОГ-:
(15) е проведения процесу гетероцикл1зацП 2-ацетилам! но-3-хлор-1,4-нафтох1нону (4) при 110-12б°С в АсгО в присут-ност1 катал1тично1 к1лькост! НгБО^ а для пара-оксазолх!нону
0
О
■ 0 Схема 6.
¿51 о Мв 0 15 О
ч
(14) - при 120°С в cyMimi о-ксилол - анг!дрид (1:10) 0.1 - 0.2 год. Ц1 умови справедлив1 1 для одержання то- (259-264) i пара-нафтоксазолх1нон1в (265-268).
протягом 1нших ор-
HHC0R
4Z0'
0,2 ив
Й-Et,
К* О *
1S5-2SS
R2-H (253,259,265)
(ТУЕ* 120°
R}-n-Pr,R?-H (254^260,266 R1—1-Bu-, R2—H 1255, ---
ftl 0 26S-2M
RÎ-
2 loà
céf
,261,267)
■Me, ■Me,
gi о
2S9-2M
R£-N02 (256,262,268)
R^-OH (257,2635 R1-tóe, R2-0Me (258,264) Таблица 3.
•Утворення продуктiв в залежност! в1д умов'проведения процесу гетероцикл1зацИ
N Вих. Середови Катал1- Т-ра, Час, Продукт Вих;д,.
дос ps4. те затор °С под реакцК %
6
7
8
9
10 11 12
13
14
15
16
17
18
19
20 21
■4
4 4
4 .
4
15 4 4 4 4 4 4 4 .'4 3 3 3 3 3 3
ас2О •
АсгО
АсгО
АсгО, -
о-ксилол
АсгО,
о-ксилол
о-ксилол
о-ксилол
DMF
EMF
АсгО
АсгО
АсгО
THF
DMSO-
DMSO
AcgO
АсгО
АсгО
АсгО
АсгО
АсгО
H2sû4 h2so4
H2SO4 H2SO4
H2so4
H2SO4 H2SO4 К2СО4 t-2uOK HCIO4 HCIO4 hc104,h2s04 110 NaH KF KF
H2SO4 H2SO4 H2S04 H2SO4 НэР04 H3PO4
90 3 гьг 98.5
120 0.2 14 70
120 3 15 82
130 3 15,14 15,65
140 2 14 81
140 2 14 78
140 1 14 75
150 2 4 -
150 1 4 -
110 1 4 -
110 2 4 -
110 2 4,15 13
60 2 4
10, 34 10.72,16
10, 70
120 2 '4 150 2 4 20,110 1+3 15,250 20,130 1+3 15,251,250 120 3 3,15 140 . 3 14,251 120 ' 2 3 140 2 3
■Вагомим доказом орто-структур e взаемод!я сполук (15,295 -264) 8 орто-фен!лендиам1ном з утворенням в!дпов1дних фенази-н!в (269-274). в той .час, як пара-оксазоли (14,265-268) в цо реакц1ю не вступають.
1мов1рний пнях утворення оксазольного циклу в умовах кис-' лотного катал1зу приведено на cxeMi 7, що узгоджуеться з KjHe-тичними вим1рами i квантовох1м1чними розрахунками.
Зг1дяо 8 квантовохШчними розрахунками 1 експериментальни-ми вим1рюваннями, термодинам1чнии фактор сприяе перетворенис
5
4
пара-оксазолу (14) р орто-оксазол (15) при 110-1?0°С протягом 2 год, п1двищення темперагури больше'140°С приводить до синхронного терм!чно-дозволеного дисротаторного електроцикл1чного процесу зворотного перетворення орто- в пара-структур^. Проце-2 1 « 2 Схема 7.
оОС# сСс^сда-
4 0 А • о/ 6 VI
°г 54'".°
I ц м*с-ме
15 О к = 0 0
сам одержали 1 взаемоперетворень оксазолнафтох1нон1в сприяе також специф!чний кислотяий катал1з. ^
г, У4 4'
Ц
ол
0,11
иси
о
10
5
о
2>
по
о АО ПО о 40 ,0
Мал. 2. К1нетичн1 крива процесу гетероцигапзащ} хгнону
(4) а) 1-100°С б) 1-120°С Як виникае з юнетичних досл!джень, константи швидкост1 (1.62-10"2-6.9-10"2л/модьс) вс1х стад1й процесу гетероциюпза-цI1 хзнону (4) в орто-оксавол (15) мають однопорядкову величину. Лнал. к1нетично'1 картини (мал. 2) процесу вказуе на одер-жання орто-оксазолу (15) з первинноутвореного пара-оксазолу (14) через 1снування гнтермед^ату 1онно1 будови (Г). О О О
[I I
С1
о
кнах
Кч
276-273 0
а и тр*
0 279-261
* - 26 -2-Ацилам!но-3-хлоро-5,10-антрах!нони (276-278) утворюють виключно 2-К-(антра[2,3-с1]-1,3-оксазол)-5,10-д1они (278- 281) в *орстк!ших умовах (о-ксилол-DMSO, H2S04, 140°С, 5 год.).
3 метою оценки впливу Х1но5дно1 частини на реакц!йну вдатн1сть оксазольного циклу 1 вибору оптимальних умов конден-сац11 б^нзаньдеплу з оксазолами проведен! модельн! досл1ди.
¡>-/е Н*"1
:-ccc
б ft J ° тг° XVй
Ш63.Ж 2S7-2S9 K.26Z -290,291
R-H (14,15,287,290), N02 (262,268,288,291), AcO (286,289)
Ц1 взаемод!! прот!кають легко i,однозначно в cyMimi водного NaOH в DMS0 в досить високими виходами i немае н1я'Ж суЪтевих в1дм1нноотей в реакц!йн!й здатност! нафтоксазолх1.га-н!в. Це довволяе константувати факт невначного впливу зам!аи-к1в х!но!дно1 частини молекули на оксазольне к!льце.
В результат! конденсац!! утворюються £-!зомери тобто прочее в досить стереоспециф!чним.
Враховуючи, шр найб!льш високо» антисекреторною активн1с-тю волод1ють спадуки, що мЮтять д1!вопроп!лам!ноокс.ифен!льн1 фрагмента, синтееовании зам!щений бензальдепд (258).
ГП Jffi^Ho сеяла + rpj""
■ .¡cr^t^
ouQ --^онс-М г«4
В вищезгаданих умопах були синтезован! Сажан1 нафтоксазо-ЛИ (292-296)" 0 О
0 IT" «
42U-2U 29Z-2S5
4.2. СИНТЕЗ НОЕИХ X1H0HIMIHIB - АНАЛОГ IB АНТИБЮТИКА БРУНЕ0М1ЦИНУ (СТРЕПТОН1ГРИНУ)
Стратег1я синтезу аналоНв стрептон!грину включав сполу-чення xiBOiiBXlHOHOBol та еф!рно! частин.
"спол.296 отримана в орто-оксааолу (15)
СО1
ом
СВОЙ
ГС
1Г
За в!домими шляхами 1 нашими синтетичними розробками от-римании ряд х1нол1нкарбонових кислот з 1затину та ан!зидику для наступяого окисления в х1нол1нх1нони (схема 8).
О
^ТРьо
Т
^ { соон
О0*он
.. и1- зюа-ё
СВОИ 313 а-В
<Ас,0 «он
295
СООН
О НИг СООН
НгСОНа
Схема 8.
С ООН
{ соан
ОО-он ■ ОО^яе
зов ¿Ж
I
МЬ - % ■ см
со: Й
СООН
и^-аюи
303
Були використан1 як рлдом1 методи окисления, то приводить до Х1НОН1в, так 1 новий, розроблений по ходу виршення щег проблеми - обробка субстрату (МН4)гСе(Шз)б, попередньо нанесении на молекулярн! сита (4А) при 0-5°С, який 1 дае найкращ! результата (селективность, вих1д).
к4 к3 о к1
Г О
Як друг! складов! були вибран! метилов! еф^ри 2,6-дибром-
тирозину (311) 1 триптофану (332).
Конденсация екв!молярних к:лькостей х1нол1ново5 складово! (I) з метиловими ефЗрами (II) в присутност1 Ы-г!дроксисукцин1-м!ду (ГСI) 1 дициклокарбодпм1ду (ДЦК) приводить до 4-яам!це-них (333,335), обробка яких Р0С1з в сухому йромбензол! дае гетере цикл!чн! аналоги стрептон!грину (334,336).
\
4.3. СИНТЕЗ ПРИРОДНИХ Б1СДИВЕНЗИЛ0ВИХ ЕФ1Р1В ТА IX АНАЛОГIВ Серед сполук, видДлених в б1олог1чного виду Uverwort.s, •привертають увагу макроцикл1чн! б!сдибензилов1 ефзри, як1 тю-лод1ють сильною цитотоксичною активн1стю проти КВ-шптини та Р388 л1мфатично! лейкемп.
Розроблен!•синтетична схеми одержання природних ацшупч-ких б1сдибенз!лових еф1р!в - Г1ерроттет1ну Г-1 6 (339.3401 я Яас1и1а реггоИеШ, стратеПя яких-включае поел давне з'кднан-ня 1нтермед1ат1в по Ульману 1 Ейттпгу.
Розроблена стратег 1 я синтезу макроциклгчного 61сди6р.нри-лового еф1ру Пак1Нолу (361) з Мапма Ггз£ггалз, яка включае. посл!довне сполучення' еф^рних частин в ацикл1чний б1сдибензи-ловий еф1р (373), а к1нцевс80 стад ¡ею е закриття модиф] кованою реакц!ею Вюрца в макроцикл (361).
Вид1лений в 1989 роц1 з ВоиУагсНа Ьегп1ГоИ[а (КиЫасрнI) боувард1н показав дуке високу протипухлинну антибютичну ак-тивн1стъ 1 тому слцнити можливгеть одержання боувард'иновоео структурного фрагменту в ряд1 01сди0енэилових еф1р1в заманлива як 8 практично!, так 1 8 теоретично) точки вору. Саме тому
розроблено синтетичну схему 9 одержання аналогу 6оувард1ну, головною стагЦею яко! е цикл1вац1я за допомогою трин1трату тал1п (TTN) в метиловому спирт!.
^р^сн^к^^гн/рыв; Схема 9-
3S5
"О
3S2
A _TTN 0
COtMiP)»
R X
' 384 CH2Ph -сн-сн-
385 Н -снгснг-
Методом молекулярно! механики в наближешп ММР2 {з вра-хуванням енергп тг-супряження) . розрахован1 енергетично найбглыа оптимальна конформацП макроцикл!в (361,362,387,388), в яких бензольнг кхльця А i В практично копланарнх (кут м1ж ними <10°), в той час, як тльця С i D акопданарн1 до площин 2.5 А i В 1 м1ж собою утворюють конф!гурац1ю типу "човна".
• 4.4. СИНТЕЗ НОВЯХ П0Х1ДНИХ 4-Х1НОЛОН-3-КАРБОНОВИХ КИОЛОТ 3 метою одерхання нових аналогов антибактер1альних засоб!в" були рогроблея! лреларативю счеми синтезу х1нолон1в.
Витрдака cyMimi м-фтрранШну та дгетилового ефару еток-симетиленмалоново! кислоти при 100-120°С протягом 2 год. веде, до продукту (390), який циюцзуеться в. киплячому PhOPh, а iso- . мерн1 еф1ри (391,392), вид1лен! методом препаративно! . хрома-тографП (Rf-0,56 та Rf-0,48, в!Дпов!дно). В1днесення'хзомерхв
^ 390
R1 R2 Alk
393,397 Н F Ме
394,398 F Н Et
395,399 Н F Ме
396,400 F Н Et
KHCH^CCOOOEÖ!
о
соон
Rl I " ЗН.332
е< I о
основане на scyBi На
397-400 Alk '533-395 ilk
в слабке поле зважаючи на атзохронн1сть
1 константи J-J розцеплення протонгв, як! валежн1 в1д розтапу-вання атому Р.
Розроблений доступний метод синтезу 2-г1дрокси-4-х1но-лон-3-карбонових кислот (409,410) з з метилантран!дату та д1е-тилмалонату.
ОН
I^J^NHi 2юд р-Ч-Д^ИСОгНгСООВ i^Jl^J
4нш
R-H (401,403,405,407,409) £< R-C1 (402,404,406,408,410) ¿t
С
■СООН
оГ
Eil
f2cq4 о
405,406
. 4.5. СИНТЕЗ АМ1Н0П0Х1ДНИХ Х1Н0Н1В I НАФТАЛ1Н0Н1В
Вважаючи, що синтез ам1нопох1дних 1,4-нафтох1нону прив1в до речовин з високою пестицидною та 1ншими видами активностей 1 в1дсутн1сть под1бних досапджень для пох1дних бонафтону (10) 1 нафтал1нон1В, (56,73) проведений гЦлеспрямований синтез азо-товм!сних сполук на основ! вкцезгаданих об'екпв.
Враховуючи лаб!льн1сть • С4-центру в 1,2-нафтох1нонах зд1йснено синтез 4-К-атно-1,2-нафтох1нон1в - зручних синтон!в для одерлання 1,4-нафтах1нон1мШв 1 нових потенШйних б1оло-гхчно активних речовин. Аналогично карбанюнам СН-кислот^ ам1-ни тфкож атакують С4 атом 1,2-нафтох1нон1в (11,12,34,39-40).
Hie
418 С1
419 С1
420 С1
421 С1
422 Вг
423 С1
Вг
Нй
Ч
0 ' ОН
йт-щ
miut)ii4Wia МП ГТ I
-NHC6H4CH3
-NH{1IH ^ W423R '
Вих1д кшцевого продукту в реакЩях замщення 3,4-дигало-генонафгтох1нон1в (12,39-41) з амгнами зм1нюеться симбатно з ocHOBHicTn аи1ну.
Взаеиод1я 6,7-дихлорх1нол1нх1кону-5,8 (7) 8 ТШ койтролю-
1
, - 31 -
веться зарядом 1 переважаючим мЮцем атаки короткою основою в С7 атом. Д1йсно. внасл1до» реакЩ!- бу^ца отримана сум1ш 18оме-р!в з превалюванням 7-вам1«(еного на ИХ.
1зомери (424,425) розд1лен1 методом препаративно! хрома-^тографП, а !х будова п1дтверджена також зустр!чним синтезом !зомеру (425) з 7-хлорх1нол1нх1нону-5,8 (6).
Галогенпох!дн! 1,2-нафтал1нон!в (56,73) в ввичайних умо-вах не реагують з нуклеоф!льними реагентами (ШЭДа, КЛНг.АгБН) як у апротонних, так ! у протонодонорних розчинниках. Винятком е взаемод1я бромнафталгнону (80) з п1перидином в присутност1 СигС1г у 1М7 3 утворенням 4-Н-п!перидиднафтал!нону (436). Без катал!затору отримано 4-М-п1перидклтриар1лметан (435), який перетвороеться в продую; (436) п1сля додавання СигС1г.
Щоб ввести зам1сники в мсяекули нафтал!нон!в необх^но зд!йснити перерозпод1л !х електронно! будови, що може бути до-сягнене, як вздомо, використанням захисних угрупувань, як1 в • подальшому легксе видалялися б. Знайдено, що 1,2-нафтал1нони (56,73) у кислому середовияЦ прИЕДНують 'ацетон або проп!оновий альдегид, утворюючи 1,3-дзокеанов1 пох1дн! (437,440). Реакц!я оборотна ! при нагр!ванн! ос'ташИх в АсОН, настенаа НС1. ут-восаоть в1дпов!дн! нафтаШони. р(, ' V ^х^*
со^сф ^да
56 , _ ^^ . 437.439 44440
Й^-Ме (437,438); К^Н Нг-ЕЬ (439,440) 0боротн1сть реакцИ утворення 1,3-д1оксан1в дае можли-в1сть 1х використання як синтони для синтезу х1нонметид1в з р!еяими зам!сниками у х!но1дному к!льц1.
CPhi
Ш HKICOMe.
Обробка д1оксану (438) HNO3 в АсгО приводить до 4-н1тро-вам1щеного (444), нагр!вання якого у 1,3-ксилол!, насиченому HCl.- дав 4-н1трокафтал!нон (445). В1дновлення н1тропох1дного (444) Zn в АсОН дае 4-ам1Нозам1ш.ене (446). Нагр!вання останнь-ого в сум1ш! АсОН пах1дне (447).
i АсгО. насичей!й HCl, дае 4-Я-ацетилам!но-
5. РЕЗУЛЬТАТ« ДОСЛ1ДКЕНЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК НА
ФЮЮЛОГГЧНУ АКТИВНЮГЬ 1 ПРАКТИЧН1 РЕЗУЛЫАТИ В результат! ц!леспрямоваиого синтезу знайден! речовини з високсв б1олог!чнсж> активн!стю.
4 Перспективннми антяоксидаятнимн васобами е речо:»ини з тетреметилам1иоп1перидивовш фрагментом (207,423,43о); показ-нюа по динаы1ц1 Д11 у них перевищують еталон - ацетат «-токоферолу. Скрин1нг на гастроантисекреторну активн!сть виявив два оксаволнафгох!нони г д118опроп1лам1нофен!льними фрагментами (£93,^94), як! внахсдяться на розширених досцидженнях.Синтезо-ван! Два перспективних аналоги (334,336) х1н0л!нх!конового ан-тибЮтиха отрептон1грину. Шдвищеною акарициднао активв1стю воюд1е 4- (4-хлорофенокси- 3- хлорфен! л) - ам! но-1,2- нафтох 1 нон (43л) по в1дновеннп до чорно! буряково! тл! та хук!в рисового довгоносика.галогенопох1дн! (12.35), х!нон1м!н (207) мають сила ну фунгибактерицидну активн1ста та викликають повне Пригн1чення гриб1в Л1га5аг1шл Охуврогит 1 можутъ використову-ватись як гас1б для боротьби а фузар!озом сыьськогосподарсь-ких культур.Високу 1нг1буючу активн!сть до росту дводольних проявляв трифтораятраоксавал (281), а х!нон!м!н (207) щ? ак-тивяост!.' перевернув 1нг1б1тор росту -г!дразид мале1ново! кислота. *
/ На основ1 1,2-нафтох!вону розроблено 1 випробувано на ф1рм1 "Нарва" (м. 1вано-Франк1вськ) д1ааобарвник, який в!др1в-вяеться ст1йк1стю аабарвлення до ф!вико-х1м!чних эплив1в.
- 33 -
в м с н о в к н
1. На основ! вхвчеяня реякц1й галогенуваяна х1но1дних спо-лук, вваемодП ]*л ■укмсфиышм та ехекроф1львм« реагентами, досл1дження процес1в гетероцю«1 зац11, окисления, сполучен-
ня, конденсацпметилювання та !и. запропонован! 1мов1ря1
схеми перетворень, на засад! яких створен! науков1 1 практичнТ
передумови '¿Цлеспрямованого синтезу х!но!дних та сем!х!яо1дних
сполук. Ро8роблен1 прост! 1 над!йн! препаративн! метода одер-
жання нових тшпв сполук - х1нонметид!в, х!нолон!в, оксазол1в.
х!нол!нх!нон1в, макроцикл!чних еф1р!в та !н. а заданими корис- •
ними властивостями.
2. В результат! досл!дженяя галогенування х!но!Дних та сем!х!но!дних сполук встановлено, що напрям реакц!! залежить в!д !х будови, природи галогенуючого агенту, розчинника, умов проведения процесу. При хлоруванн! або бромуванн1 молекулярним галогеном проходить приеднання його по поденному ев* явку х!-но!дного фрагменту в утворенням сполук нового типу - нест1йких' 2,3- (3,4)-ди- або 2,2,3- (3,3,4)-тригалогенодиг!дропох!дши, як1 здатн! ел1м1нувати галогеноводень, утворюючи при цьому в1дпов!дн! 2- (3)- моно- чи 2,3- (3,4)- дизам!щен! х!нони, х1- . нонметиди - зручн1 синтони для подальших синтез1в.
Хлорування 4-(М)Р-ашно-1,2-нафтох!нон1в трет.-бутилгшох-лоритом проходить за електоф1льною атакою СЬ+ на С3-атом з. наступним [1,33-зсувом атома водню ! веде до утворення монох-лорнафтох1нон!в. Подальше хлорування приводить до нових сполук-- 3,3-дихлоро-4^(!!)1Мм1но-1,2-нафтох!нон1в. • •
При хлоруванн! 4-дифен!лметиленциклогександ1ен-2,5-ону 1 його хлорозамЩених в присутност! триетилам!ну утворюеться продукт б1льш глибокого хлорування - гексахлорциклогексанон.
3. Електронна природа зам!сник1в суттевим чином вианачае налрям нуклеоф!льно! атаки карбан!оном СН-кислоти на' х!но!дну частину молекул. 5-Метокси-1,4-нафтох!нон реагуе.з СН-кислота-. ми, утворюючи продукт приеднання в положения 3. В реакщях х1-нол1нон!в-5,8 з карбанЮнами утворюеться багатокомпонеНта-су-м1ш 1зомеряих продукт!в в невеликао перевагою 6-пох!дних. При взаемодИ 1,2-нафтох1нон!в, незалежно В1Д зам!сник!в, спосте-р1гаеться висока селективн1сть в участю виключно С4-центру субстрату. РеакцП 1,4-х!нон1м!н!в з ацикл!чними СН-кислотами в присутност! еснов галовним чином прот!кають з участю С^-ато-
- 34 - .
ма. Дифен1шетшеннафтал1ноЮ! не реагуютъ а карбангонами черев стеричн1 перепоадда "м'якого" еквоцикл1чного атома вуглецю. От-римая! енспериментальн! результати увгоджуються з квантовох!-м1чними прогнозами.
4. Встановлен! ваконом1рност! та визначен! оптимяльн! умови (температура, кислотн1сть середовила, розчинник. час) отримання 1 ввавмоперетворенъ орто- та пара-оксаволх!нон1в; що дозволило 8д1йснити щлеспрямований синтез сполук нового типу-орто-оксазолнафторнон^в. Зг1дно з квантовох!м!чними роврахун-ками 1 к1нетичними вим!рюваняями термодинам!чний фактор сприяе перетворенюо пара- в орто-оксазоли.
" 5. Знайдена стереоселективна конденсац1я оксазолх!нон!в з ароматичними алъдег!дами в диметилсульфоксидх у присутност1 Г1Дроксид-ан1ону а утворенням переважно транс-продукт1В -ХЕ)-2-)?-етен1 локсазалх 1 нон 1 в.
6. Вивчена нова реакцхя каталЛичного окисления х1нол!н-карбонових кислот в присутностг цер1йамон!йн1трату, попередньо нанесеного на молек/лярнг сита, в гетерогенних умовах, що дов-воляе одерхувати вахкодоступн! х1нол1нх1нони-5,8 в високими вихсдами.
7. Визначен1 шляхи спрямованого метилювання 4-г!дроксих!-нолШв диметилсульфатом в двохфаан1й систем! за допомогш введення ор!ентуючих вам!свяк!в в х!нол!нове к1льце. Присут-н!сть в положенн1 2 Мдроксих!нол1н!в г1дрокси- та меток-си-груп сприяе О-метшгованню з утворенням метоксюинолШв. Введення електроноакцепторноI н1трогрупи в положения 3 8м!нюе напрям процесу метилювання - утворюються И-метильован1 х1ноло-ни.
8. Встановлено,. до утворення 1,з-д!оксанових пох!дних 1(2Н)- 1 2(1Н)-нафтал1нон1в е процес зворотн!й ! це використа-но для синтезу х!нонметид1в з р18ними зам!с.никами в х1но!дному кглыЦ, зокрема н!тро- та М-адетилам!ногрупою.
9. Вперше розроблен! препаративн! схеми одержалия природ-них ацикл!чних б!сдибензилових еф1р1в та !х аналог!в - перр-тетт!н1в И 1 Е, макроцикл1чного бгсдибензшювого еф!ру пак!о-нолу ! аналога антиб!отика боувардину.
10. В результат! вивчення реакц!йно! вдатност! х!но!дних та сем1х1но!дних сполук 8д!йснено спрямований синтез речовин в "Чвнюа видами б!олог1чно! активност!. Серед оксазолнафтох!но-
HiB виявлен! речовшп з гастроантисекреторною активн1стю, ам1-Н0КИСЛ0ТН1 ПОХ1ДН1 х1НОЛ1НХ1НОНу-5,8 ПроЯВЛЯЮТЬ алТИб10ТИЧН1 властивост!, ефективною антиоксидантною д!вю волод1ють х1нони та xiHOHiMiHH з тетраметилп!перидиновим фрагментом, високу фунгибактерицидну та 1нсектидидну активн!сть мають галогенов-MicHi ханони i нафтал1нони.
OcHOBHi результата дисертацП викладен! в наступнлх роботах:
1. Новиков В.П., Колесников В.Т. Новые бромлроизводные 1,4-нафтофуксона//К.орг.хим.-1983.-Т.20.-N19.-С.229-230.
2. Новиков В.П., Колесников В.Т. Синтез галогенсодержацих 4-(дифенилметилен)-!ч4Н)нафталинонов//Я.орг.хим.-1983.-Т. 20. -N9.-С.1925-1929.
3. Ромаяенко A.M., Нестеренко A.M., Новиков В.П., Колесников
B.Т. Ядерный квадруполъный резонанс, электронное строение и стереохимия галогеннафталинонов // Теорет. и зксперим. химия. -1987.-N З.-С. 289-295.
4. Новиков В.П., Колесников В.Т. Взаимодействие 4-(дифенилме-тилен)-1(4Н)-нафталинона с бензиламином //Журн.орг.химии.-1986 - Т.22,- N 8.- С.1732-1735.
5. Новиков В.П., Колесников В.Т. Фенилтиолроизводные 2-бром -4-(дифенилметилен)-1(4Н)-нафталинона//Журн.орг.химии.-1985,- Т.21.- N 4,- С.913-917.
6. Чумаченко Н.В., Новиков В.П., Колесников 8.Т. Взаимодействие 4-(дифенилметилен)-1(4Н)-нафталинонов с гидросульфитом натрия //Журн.общ.химии.- 1987,- Т.57,- N 4.-.
\ С.931-934.
7. Mezey-Vandor G., Nogradi м., Novikov V.P., Wlszt A., Kajtar-Peredy M. Die Synthese von Perrottetin F und Q, zwei acyclishe Bis(bibenzyl)ehter aus Radula perrott.etii //liebigs Ann.Ohem.- 1989,- S.401-403.
8. Nogradi M., Vermes В., Kajtar-Peredy M., Novikov V.P. Synthese von Pakyonol, einem пасгосус Ii sehen Bis(Mtwn-zylether) aus Mannla Fragrans//Liebig-s Ann.Chea.-- 1990.-S.229-301. ' .
9. Белицкая Jl.Д., Новиков В.П., Колесников В.Т., ДячинаЯ.С., • Гриб O.K. 2,3,5-3амешенные 1,4-нафтохинона и их биологическая активность // Физиол. акт. вещества.- 1990. N 22.-
C. 60-63.
10. Колесников В.Т., Новиков В.П., Слесарчук Л.П., Велицкая Л. Д. Биоцидные препараты хинокдного ряда // в кн.: Актуальные пробл. биол. повреждений и защиты матер., изд. и сооруя.: М.- 1989.-С. 82-87.
11. Чумаченко Н.В., Колесников В.Т., Новиков'В.П. Синтез гало-генсодерлсащих 1-(дифенилйе тилен)-2(1Н)-нафтал инона// Мурн.орг. химии.-1990.-Т.26.- No.-2.-С.374-377.
12. Чумаченко Н.В..Колесников В.Т., Новиков В.П. Хлорирование 2-(дйфенилметилен)-1(2Н)-нафталинона /Журн.орг.химии.-1991. -Т.. 27.-No 1.- С. 135-140.
13. Новиков В.П..Котович В.Б..Колесников В.Т.,Маковецкий В.П. О взаимодействии 6-бром-1,2-нафтохинона с диметилбензил-фосфонатом //Журн,орг.химии.-1992.-Т.28.-No 7.-С.1549-1550.
14. Чумаченко Н.В., Новиков В.П., Колесников В.Т. 1,3 Диоксаны из 1,2-нафталинонов // Еурн. орган. хишши.-1991.-Т. 27.-N 2.- С. 846-850.
15. Новиков В.П., Губицкая И.И., Болибрух Л.Д. и др. Взаимодействие 5-метокеи-1,4-нафтохинона с ацетилацетоном //Иурн.орг. химии. - 1993.- Т.29.- С.414-416.
16. А.С. 1363745 (СССР) 2,3-дигидро-2,3-диббромо-4-(дифенилме-тилен)-2-хлоро-1(4Н)-нафталинон (цис форма), обладающий фунгицидной активностью (В.П.Новиков, В.Т.Колесников, Т.Н.Парфенова, Ж.С. Дячина, А.Г.Емлина, Е.А.Романенко, . В.В.Пироженко).- 1986.
17. Nodgradi М., Vermes В., Novikov V.P. Total Synteses of Merchant in and Pakyonol // Book of Abst'rakts I nt. Conf. Biochemistry and Biotechnology. Varna.-1989.-P.53.
18. Новиков В.П., Колесников В.Т., Чумаченко Н.В. Взаимодействие нефталинонов с толуолтио сульфонатом калия //Вестн. Льбовск. политехн. ин-та. Львов.-1986.-N 210.-С. 51-52. -
19. Kolesnikov-V.T!, Slesarchuk 1..Р., Kartof.litskaja A. P., Kotovich V.B., Novikov V.P. Reactivity of Naphthoqumonoid System, in reactions with Nucleophilic Reagents // Book of Abatracts 8th IUPAC Conf. Org. Synth.Helsinki.-1990.-P.339.
20. Чумаченко Н.В., Новиков В.П.,.Колесников В.Т. Взаимодействие 2-нафтола с тетрахлоруглеродом // Вестн. Львов, политехн. ин-та.-1988.-N 211.-С. 45.
21. Novikov V.P., Kolesnikov V.T.. 0ubitzkaya I.I., Bolibruh L.D. Taras T.N., Kotovich V.B. Reactivity of
Naphthoquinones in the Reactions with Anines//Book of Abstracts 33rd IUPAC Congress. Budapest.-1991.-P.183.
22. Makovetski V.P., Kotovics V.B., GubitsKaya 1.1., Novikov V.P., Rolesnikov V.T. New Biologically Active Oxidation Retardents // Book of Abstracts 33 rd IUPAC Congress. Budapest.-1991.-P.165.
23. Чумаченко H.B., Новиков В.П., Губицкая И.И. 1-(4-Диметила-минофенил)фенилметилен-2(1Н)-нафталинон // Вести. Львов, политехи. ин-та.-1989.- N 231.-С. 45.
24. Новиков В.П., Колесников В. Г., Белицкая Л.Д., Чумачен-коН.В. Галогентровапие нафтохинонов и нафталинонов // Тез. докл. XV Укр. реп. конф. ■. по орг. хим.- 'Ужгород.-1986.-С. 22.
25. Чумаченко H.B., HobIkob В.П.Здирко Б.Т. Х1нонметиди в (2-метокс1-1-нафтил)-(4-бромфен1лкарб1Нолу // BicH. Лъв1в. пол1техн. iH-Ty.-1990.-N 241.-С. 339.
26. Авдеенко А.П., Новиков В.П.Болибрух Л.Д. Масс- спектры М-арилсульфидил-1,4-бензохинониминов // Деп. в УкрНЖНТИ 12.10.92.- N .1560.- Ук. 92.-5 с.
27. Колесников В.Т., Киселева А.П., Слесарчук Л.II. Новиков
B.П. Поверхностно-активные сополимеры, обладающие широкой биологической активностью // Тез. докл. VII Всесоюзк конф. по поверхн.-акт. веществах и сырью для их произ-ва.-Белгород.-1988.
28. Новиков В.П., Колесников В.Т. О взаимодействии нафтофуксо- ■ на с хлором '// Вестн. Львов, политехи, ин-та.-1983.-N 171. •
C. 37-39. • '
29. Губицька I.I., Hobikob В.П. Влязло Р.Й., Комаринська Л.М. Синтез замщених e$ipiB конденсащею Ульмана // BicH. Ль-BiB. паптехн. iH-ту.- 1991,- N 250.- С. 38-39.
30. Котович В.Б. 1гнацевич С.О., HoBiKos В.П. Реаквдина здат-н1сть та електронна будова деяких 1,2-галогенвафтох1нон1в . // BicH. Льв1в. полатехн. iH-ту.-1992.- N 260.-С. 39-40.
31. Нов1ков В.П., КукпонуМ., Влязло Р.Й., Колесников' В: Т. Синтез оксаз'олх1нон1в // Тез. доп. на XVI респ. конф. по орг. х1мП.-Терноп!ль.- 1992.-С. 168.
32. Тарас Т.М., Нов1ков В.П., Мацьк1в А.Б., Колелыцв Ю.А. Про процес хлорування хлорх!нол1нх1нону-5,8 // В1сн. Льв1в. пол1техн. iH-ту.-1993.-N 270.-С. 37.
Новиков В.П. Синтез, строение и реакционная способность хиноидных и семихиноидных соединений.
Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия, Государственный университет "Львовская политехника"., Львов, 1995г. Вид диссертации - рукопись.
В результате изучения реакций галогенирования хиноидных соединений, взаимодействия их с нуклеофильными и злектрофиль-тш реагентами, исследования процессов окисления, конденсации, апеллирования и др. предложены схемы превращений, на основании которых. разработаны научные и практические основы целенаправленного синтеза хиноидных и семихиноидных соединений.
Novikov V.P. Syntesis, strukture and reactivity of quino-id and semiquinoid substanses.
Thesis o^dissert.. .Chem. Sei. Dr. State University "Lviv Politechnika",' Lviv, 1995 year.
As the result of investigations of quinoinds compounds reactions with halogens; their interactions with nucleophilic and electrophilic reagents, researching of oxidation, condensation, alkylation and other processes - the schemes of transformation have been proposed. By means of this schemes sclantific and practical basis of directed synthesis of qulnold and semiquinoid compounds worked up.
Щеп. 'до дауку .пег 9r . Сотмат 60x64 /16 Пашр друкГ» 2. Офс.дгук. Умовн.друк.арк.-t» Умовн.^рб.-В1Дб.-« *" ^УиовН.видав.ерк..«.*? . Тирах <ео прим» Зам. ель . Безплатно .__
' ДУДП 290646 ЛЬВ1В-13. О.Еяндвм. 12
" Шльющя оперативного друку^ЩП < '• . >IbBÍBt вул. Городоцька, 286
