Синтез, строение и свойства 3Н-Саврац тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОИ ХИМИИ РГ6 ОД ИМ. АКАДЕМИКА САДЫКОВА А. С.

! • Л ''

I; ч' ;»

На правах рукописи

УДК 577.12.615.277.3.615.271.8.

МИРЗА ЕВ Рахмонкуд Туркмаиович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 3Н—САВРАЦ

(02.00.10 — биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ)

АВТОР ЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК

Ташкент — 1993

Работа выполнена на кафедре химии природных соединений химического факультета Ташкентского госуниверситета.

Научные руководители:

доктор химических паук, профессор АСЛАНОВ X. А., доктор химических наук, профессор АУЕЛБЕКОВ С. А.

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук ТАКАНАЕВ А., А., кандидат химических наук ТАТАРСКИЙ В. П.

Ведущая организация:

Институт химии растительных веществ АН РУз.

Защита состоится &Ял<1/1Л_ 1993 г-

в (Ув® час. на заседании специализированного совета Д 015.21.21 в Институте биоорганической химии им. акад. А. С. Садыкоса АН Республики Узбекистан (700143, Ташкент, ул. акад. X. Абдуллаева, 83).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИБОХ АН РУз.

Автореферат разослан » 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор химических наук ь Н. И. БАРАМ.

Актуальность проблемы. Использование изотопных методов оказало весьма существенное влияние на развитие целого ряда отраслей химии, биологии и областей, лежащих' на стыке этих наук. В биоорганической химии изотопный метод получил наибольшее распространение как метод качественного и количественного анализа, высокая чувствительность которого особенно важна, потому что она дает возможность надежно определять вещества при концентрациях близких к тем, при которых проявляется их биологическая активность. Поскольку чувствительность метода однозначно связана с величиной и. с молярной радиоактивности меченого соединения, те в последнее время четко обозначилась тенденция тепользовать тритийсодержапще соединения вместо их аналогов, леченых углеродом-14. Синтез радиоактивных аналогов Сиологи-jecK.ii активных веществ и их фармакокинетическое исследование гриводит к выяснению движения лекарственных веществ в органиэ-й, изучению игмечений концентраций препаратов в крови и орга-гах, а также контролю га' распределением вещгств метаболизма в :нтактнык клетках и в целом организме. • | ■ .

Одной из острых проблем медицины,- биологии и биооргаки-еской химии является' рагр'аботка способов профилактики и .,-ече-1!Я вирусных заболеваний, которые занимают глазное место в ин-?кциоиной патологии человека. В последние годы серьезное вни-зние уделяется разработке эффективных средств и соаероенсгво-1Н!ш методов лечения наиболее распространенных вирусных забо-?ваний. ■ • . •

Яаеюяизя работа выполнена в соответствии с комплексной 'огрэммгй Р. 74.05,, раздел Н б "Изучить молекулярные основы [нтеза и механизма' действия интерферона и его индукторов", верждснной постановлением Государственного комитета по науке технике. я так.4? по ппаку 1Ш ТааГУ им. Е. И. Ленина, утверж-нно«;- Минвузом и. .АН РУз (Гоетрегистрацня N С186005Э753) по ме: "Г.?? работать методы синтеза . и и?учить биологические ойствв нояых противовирусных . и гатег^роштдуцируяадпс ве-т псионе пгиродиых соединения". ■. .

и гадзчп кмдазовануя^ Целью настояшей работы явля-:я р-'1;1г*|0откя методов спчторч я фчряюг-хпмтская х,зракте-рэдгоактпегсго аччлогв чнгу.ггрч интерферона, исса«доте. и изучен'» рзатгллЛстяия препарата с кчатк.>уч, гУ'г;|>ечч°- чпчягая на биосиите? кле-

•точшх tsaspaui&ac/a в культурах клеток.

В соогсететыж с целые были псстЕлхеь'.^: е^дущие еадачн: - синтез, мдентп^жация и епткыизация метода синтеза 3н-ОЕРАЦ (окксЕгнкаа водорастворимая ацетикцедлюлова) к~П-салицилашша; -сизтеэ, устанавданю структуры и оптимизации Еыхода3Н-Саврац (продукт йоздансацаи салищиашша'с окксгввкол содорастЕариаза ацатишфйшлойсп); -песгедовзлие £зршкэкш?;ск» SB-Casp£u и определение - йгхяжш препарата па бвссшсгез к/я точках какроиэ-зкул; -;©учв!Ш прошпшовекия^й-Саьрац ваутрк ккеток эукарг.-о-tob¡

Науг:ап ¡¡опака. Впервые еввгевйроаан радиоактивный аналог индуктора аьгерфероиз Саврац с додеши иг?к\ в различные части tvjsityxu, определены фгзино-хгапческне свойства, • разработаны сгособи o'-ih:ctíííí п методы оптимизации получения радиоактивного соединении. Исследовано щюенккдееы» г. клетки и (¡.паи-ко<хвшч«ск££ а&рак$бристики индуктора интерферона Саврац. Ызучеш свойства саоштшюьо:1 связи s шдалькис системах и бм-одогичегкий снлгес кл&гочких под дэзд&йс?ввем ин-

дуктора юте рф; роза Саврац.

Epa.;:TiS4tCívje значение работы состоит б следуаирм: разработан детод введения изотопной i-terr.u в разхкцьдо части шле-

Бусогаэио.йэку.пярногй индуктора интерферона :.:-зто,\и! термической. а¡к.щашш шлекудярнотэ гритпл-Е шгккх условиях. Ыэтод шаат 6utíj ¡ккрльаосаи при синтезе радлоаотивг.ых униформ аисо-кошдгкулярних индукторов интерферона. Разработаны радиометрические иетодг.ка исследования биотраисфорыащш индукторов интерферона.-

Ib-ViéKHUá в работе фаршкокинетическае данные зошли в штериалы, подготовленные в Вармкоштет для 'получения разрешения. ка клиническое испытание Саврац. в качестве антихлашдиоз-ного и протиьогепатитного препарата.

■ Длробаппя работы. Результаты исследований доложены на научной конференции молодых ученых и профессорско-преподавательского состава ХаиГУ ш. В. И. Ленина /1639-1992/, не Всесоюзной конференции "Проблемы использования целлюлозы и ее производных в медицинской и микробиологической промышленности' /Шсква - 1989/, III-Региональное совещание республик »Средне« Лэии я Казахстана по химическим реактивам ¡Та:ш:енг-1990/, IV-Всесоюзное совещание по химическим реактивам /Еаку-1991/.

Синтез, очистка н '¡агаикс-хтгтеская характеристика ^Н-Сазрац

Лая игучгшя фпркзкгглэгетикк и проницаемости внутрь клеток хижотераяевтичосг-ого препарата нами синтез пропаян и охарактеризованы рпдиоактишше аналоги п;кокс1«лекулйгного индуктора интерферона СоВрац, печеные по всей пэлскуле, а так»? юченые только по ароматической частя нсследогаттого негзгегза.

С цель» оптиютацип процесса введения. трития в препарат 1«! изучали относительно? распределение кгткн ме/уцг молеку-лоЛ СаЕрац и примесями, з зависимости от суммарного времени обработки мнении атонарнкм тритием. Процесс не чешет тритием исслодогаиину. соединений проводили в вакуумной установке, при 101|!.о.1 рт. ст. Образец растворяли в есд? или в метаноле, ¿посильно пьгсуглиали. После обраговакия тонкой пленки па внутренней стенке, реакционную полбу .соединяли с установкой спуска3!!. Затеи, погругип реакционный сосуд в гадкий азот, напускали в установку гсгообрагниЛ тритий до давления В-10 10 мм рт. ст. Активацию трития осуществляли при температуре 1С00-2000*С, циклами по 15 секунд с перерывам: ддл охладленил мнггепп 1,0-1,5 нилут. После гса-тдого цггкгта ткзппя удзлл?л глд:'.и:1 агог на прибора я препарат опягали водой или ».»таногем. ГЬсле кл.-дого цикт1« ¡«чгнга. отбирали алик-:ота сседчяеккЛ !! анализировали с ярмегдыо гель-фильтрации. В капу подачу входило определение деструкции Сазрац. Дял каждого порченно-

го аликвегз преходили гель-фигатрацио н измерили рздноачтив-¡ост1). Полученные результаты приведены в таблице 1 и рисунке I. Иг полученного результата следует, что после тротьего намека трития и последующего наделения основного продуггга я 'С-спектре последнего обнарулгезатся погдэт??ниэ ароматического гдра при 279 им. Это свидетельствует о том, что после второго :ерэнанесения препарата и третьего напуска молекулярного три-:пл в систему, образуются псСочиь» продутггн. После П;тгпл:!аац!ти ! колекуле идет частичная деструкция, разрет моюшгозоЯ и •дикогидных евлгей. • .

Следует отметить, что я случае Сзврац оптимальное ¡со-¡нчество циклов - три, так гак при этом количество принесен це относительно и,ало и выход радиоактивности велик. Если ко-ичэстео циклов увеличить до четырех или пяти, то рг\дноактив-

кость достигает достаточно высокого значения. Однако при этом еь&од побочных продуктов также увеличивается.

Кз-за хорошей растворимости препарата Саврац в воде, наилучшие результаты получены нами при использовании гельфиль-трации, где в качестве элюента использована вода. При этой ¿олностыо отделяется лабильная метка и прш.кеп.

Вначале проводили аналитическую гель-фильтрацию неш-чзного Саарац и фиксировали время удержания препарата, затем езодшш Н-Саврад.и о .гшент собирали в отдельную пробирку, кото-роя соответствовало время удерживания немеченого вещества. В остальных пробах определенного объема измеряли радиоактивность.

Использование подобранных систем полностью решило

л

проблему очистки; радиохимическая чистота Н-Саврац после очистки Оыла. не ниже 95%, что является весьма высоким показателем ■ для /радиоактивных препаратов полимерной природы.

Для надежности идентификации сравнивали спектры погло-щэшш в УФ-оОласти немеченого и 3Н-Саврац. Отмечалось практи-, чески полное совпадение формы спектров, и сохранение основных спектральных характеристик (Лтах, £ шах). .

Значение молярной активности меченых соединений обычно рассчитывается, исходя из известной активности и единицы массы препарата. Благодаря хорошей растворимости в Еоде Саврац, весь нанесенный препарат хорошо удалялся со стенок реакционного сосуда. Иа данных'литературы известно,, что'чувствительность изотопного метода зависит от молярной .активности. В связи ' с этим иа■определяли молярную активность по следующей формуле:

д = [иЙ1]

где 3 - скорость импульса (иш/с), К - коэффициент регистрации ^ - общий объем образца, объем аликвоты.

Исходя да полученных данных можно найти удельную активность из следующих соотношений:

А/^- общая удельная активность I мКи/мл 1,А/т-'удельная активность мКи/мл I ,

Л И

-------- молярная удельная активность ! nKu/ммодь !,

m

где М - молярная касса, ш - масса навески. Результаты расчета приведены в таблице 1.

Таблица 1

я

Радиоактивность Н-Саврац

кол-во циклов активность аликвоты, MKKU/MI« активность образца, мКи/мг удельная объемная активность, мКи/мл удельная, молярная активность, мКи/ммоль

1 • 17 5 0,25 • .176

f) 05 3,5 0,49 350

3 51. 13 0,74 530

В дальнейшем как*, определены вероятнее сбмеяоспособнш группы'в шлекуде Саврац под воздействием тор'«ичес-кого активи-эованиого трития: По данным литературы более оОмэноспособнкмк группами являются: -COOK, -NH¿, - ОН, -SH и протоны арсматн-¡еского ядра. обмевоспособной группой.в органической га-

;зкуле, вероятно, является С-Н группа В молекуле Саарац более |3мэнсспособн!-л«! rpsTtnam являются (шильная гпдроксшмая руппа, расположенная во втс'ром положении ароматического ядра, одрокгплъвн? групп:; в пярэноэвом кольце ионочорного эгена го-y¡ родородн Стильного радикала:

- Ö -

u: c}

ю

)

C4

(i, , j

о ä

11 (i) О « Ц P- О

о H

о,

I I

Ш <11

tr ti-

Гч U

Л Л

I (11 О) : t¡ »i ооо

íii о о о

«S Еч О о

м о >-- i !. м . о к 0> Си [i1 - cu Гч

он

При введении радиоактивной метки в молекулу, методом термической активацш трития возможна модификация структур« препарата Одншсо, после очистки третированные препараты сохраняет основные свойства исходного соединения.

Синтез^Н-Саврац, меченого по .протонам зроютической части молекулы, осуществляли вззт.пдеЛстяием^Н-П-оксиЗеиэила-«ина с Оврчц.

Водорастворимую ацегилц?л.гологу /ЕГДД/' спитерирсгз-'н тутем кислотного гидролиз? из диацегилполлглсры /ЛАД'.

ОС«'', сн/м

сн,соои

пум «И*

1—с

-о

0« Г.М.С11 .

■0.

С^РМ СИ

При 31'ои ацетильные группы диацетилцеллюловы частично гидролиэуюгся, образуя свободные гидрокеильные грушш, количество которых строго регулируется. В ИК-спектре ВРАЦ, снятого в виде .таблетки, обнаруживаются полосы поглощения, указывающие на, природу функциональных групп ш леку ли- полосы валентных колебаний гидрофильных групп /3200-3600 см"'/ и полосы, относящиеся к.колебаниям свяьи в ацетильных группах -С=-0 /1750,1240 см*/', 0-СН /1375 сыГ Полученная ВРАЦ имела молекулярную массу 40000 дальтон, степень полимеризации 280-300.

Гидроксильные и ацетильные группы БРАЛ! образуют с молекулой растьорш-еля ьодородные связи. При высокой степени замещения гидроксильных групп целлюлозы ацетильными группам!, увеличивается гидрофобность молекулы, что приводит к потере растворимости в воде. Величина молекулярной массы не оказывает суирственного влилниы на растворимость ацетатов целлюлозы.

Окисленную ВРАЦ получали путем окисления йодной кислотой ИВ- ЕРАЦ:

ОН ' СИзрН

оуо<шГ\ / °\-о-

Й^ОЙ

он

наоц

о--

з

Н-2-оксибензиламш наш синтезирован методом терын ческой активации молекулярного трития по следующей .схеие:

С^г-и^

О'И

ИЫП/МИН/МШЬ).

Аналиа полученных данных показывает, что после перораль-ного введения 3Н-Саврац основная часть радиоактивной метки остается в желудочно-гашечном тракте (.желудок, тонкий кишечник) , часть быстро попадает в кровь, печень, костный мозг и мочу. Стремительное и значительное по количеству накопление радиоактивности в лелчи и моче свидетельствует о том, что препарат или продутой его катаболизма быстро выводятся из организма. При этом основная часть радиоактивности сохраняется в организме в течение первых суток. Обращает на себя внимание, что с мочой радиоактивные продукты выводятся в значительном количестве в первые 6 ч после введения препарата.

Максимальная концентрация радиоактивной метки в крови регистрируется через 30 мин. после введения и сохраняется на уровне 50* . от максимальной в течение 98 ч наблюдения, причем отмечается два пика накопления радиоактивной метки - через 30 мин. и 24 часа после, введения препарата.

Большое количество радиоактивной метки в желудке сохраняется в первые 24 часа после введения, тогда как в тонком кишечнике наибольшее количество метки отмечалось через 30 мин, а в толстом кишечнике - через 6 ч после введения. По всей вероятности, радиоактивная метка в кровь .поступает через стенки аелудка и тонкого кишечника и дальше разносится по всему организму.

Относительно большое количество радиоактивной метки.обнаруживается в костном мозгу и печени; в остальных органах радиоактивность распределяется следующем образом: почки > легкие > сердце > мышцы > селезенка > мозг. Необходимо отметить, что в печени и в селезенке максимальное количество радиоактивности регистрируется через 4 часа после введения, в почках и сердце - через 30 мин.', в легких - через 1 час, в мозге - через 0 ч после введения.- Обращает на себя внимание факт накопления и увеличения количества радиоактивной-метки в тканях сердца через 96 ч после введения 5Н-Саврац.

Анализируя величины шющадеЯ под кривой распределения радиоактивной метки и время полу выведений моанс' видеть, что 8 тканях селезенки почках, легких, сердцах и в шлицах сам препарат или продукты его метаболизма накапливайся приблизительно б одинаковом количеств«, но скорость ььЕсдеиия радиоактивной

штки из этих органов различна: . быстрее Есего от радиоактивности освобождается ткань печени, очень долго метка задерживается в мышцах. Время полувыведения радиоактивной метки из желудка и мочи- одинаково (8, , 84 и 8,28 ч соответственно); нееколгко .меньше эта величина для желчи (6,13 ч); очень быстро, метка исчезает из толстого кишечника. Долго радиоактивная метка сохраняется в крови.

Представленные данные свидетельствуют, что препарат "Сазрац" или продукты его метаболизма после перорального введения неравномерно распространяются по..всему, организму; основная часть от введенной радиоактивности задерживается в желудочно-кишечном тракте.

Среда процессов■связывания индукторов интерферона с органам»! н тканями органиама мошо выделить три аспекта проблемы: всасывание лекарственного вещества из места введения, содержание в крови, проникновение в ткани, инактивация и выделение из организма. Процесс взаимодействия хиииотерепевтических средств • с сывороткой крови и гошгензгаш органов тгмеет ряд общих закономерностей, которые в первую очередь определяется химическим строением вещества. Относительно высокая молекулярная масса и растворимость в воде является основной причиной быстрого выведения Саврац ка организма. Вэ-видимому, Саврац, 'в основном, образует обратите комплексы с форменной элементами крови и другими .клетками организма. -ПрочнбЬть образовавшегося комплекса является критерием усиления биологического действия . ' препарата. Более длительная зайердка препарата в желудочно-кишечном тракте свидетельствует об определенном сродстве препарата кЭпителиальным меткам -кишечника, которые в ответ на воздействие препарата продуцируют высокоактивный интерферон. Пз-виднмому, образовавшийся интерферон является причиной высокой противовирусной активности Саврац.по отношению к вирусам, - размножающимся в лелудочио.-кишечнрм тракте.

Исследование проницаемости . химпотерапевтических препар атов в клетки животных и человека позволяет четко дифференцировать количество препарата, - проникающего внутрь метки н находящегося на ее поверхности. В однослойных культурах клеток, регулируя состав среда, температуру л длительность иику'-аипп, применяя различные;концентрации индуктора 'интерферона и, комбинируя их с другими соединен',[яш, мозга* выявить .условсч, оп-

рвделякиднэ догктвне их на Енутрнклеточилэ систем или на поверхностные чувствительные рецепторы меток. Существует нестолько способов определения проницаемости физиологически активных веществ через клзточииа иеыбрани. Радиоавтографця и радиометрия меченых соединений, флморосцеиспонная микроскопия являются основными методами непосредственного определения препарата в клетках, использование радиоактивных соединений при изучении проницаемости является точным способом определения местонахождения препаратов. Разделение субклеточных частиц и подсчет импульсов, исходящих из плеточних органелл, свидетельствует о сродстве радиоактивного соединения к тем или другим компонентам клеток.

Для определения еоэшяюстн проникновения препарата внутрь клетки монослой культуры клеток фнбробластов эмбрионов кур обрабатывали радиоактивными аналогами Саврац, меченым! по фенил!ному радикалу или в целом по- молекуле. Разделение компонентов клетки осуществлял!! путем центрифугирования разделяя субклеточные фракции. Нами показано,, что-при увеличении продолжительности контакта Н-Саврац с культурой клеток до 12 ч количество проникшего внутрь клетки препарата ке увеличивается. В условиях индукции интерферона (при контакте Саврац с клетками в течение 6-8, 12 и 24 ч) радиоактивность клеток на меняется. Аналогичные результаты набладаптся при обработке монослоя культур клеток 5ЭК, радиоактивным Саврац, меченым по фетиш но 1$ радикалу.' Полученные данные указывают, что клетки ■ЕЖ сорбирует определенную часть препарата. Отмывание клеток, предварительно инкубированных приводит к удалению радиоактивности из клеток. Обратимость связывания 3Н-Саврац с клеточной мембраной указывает, что при индукции Интерферона препарат не проникает внутрь клетки, лишь сорбируется на рецепторах клеточной поверхности. .- -

В культурах клеток фибробластов эмбрионов . человек и на лейкоцитах донорской крови Саврац шздуцирует образование интерферона, активность которого зависит от дозы препарата и от времени его контакта с культурой клеток. В последующих исследованиях изучали взаимодействие 3Н-Саврац с лимфоцитами донорской крови- человека. Связывание определяли . по. методика РгйкеэЬ, где рассчитывали соотношение' концентраций субстанции, связанной с клеточным осадком (внутриклеточная концентрация) и

концентрации субстанции зо внематочной среде. Полученные данные свидетельствуют, что5Н-Саврац, в основном, сорбируется на поверхности клеток. Увеличение продолжительности инкубации увеличивает количество.молекул, сорбированных ка ее поверхности.

Связывание исследуемой субстанции, лейкоцитами периферической крови человека

. Продолжительность инкубации субстанции с клетками 5 ыш 120 мин

лимфоциты нейтрофилы лимфоциты нейтрофилы

0,46 - 0,94 1,50 1,13

0,81 0,51 1,44 2,5

0,37 0,22 1.35 1,09

0,29 0,54 1.82 1,82

0,90 . 0,57 '1,97 ' 1,03

0,84 . 0,45' 2,03 1,52

Таким образом, ивдуктор интерферона Саврац не обладает свойством проникновения внутрь клетки. Биологический эффект достигается при-адсорбции препарата ¡¡а поверхности интерферо-/ шшдуцирукщих .кдетой. В развитие противовирусного эффекта; обусловленного взаимодействием Саврац с метками, можно выделить 4 фазы: 1) фаза адсорбции; 2) фага нарастания противовирусного эффекта;. 2) фаза развитого противовирусного аффекта и 4) фаза угасания лротивовирусно'го эффекта- Сопоставление развития противовирусной резистентности".клеток, • обработанных препаратом, и закономерностей продукции интерферона свидетельствует об их однообразии с другим! высокомолекулярными индукторами интерферона, в частности, иолинуклеотидными. Незначительное количество обнаруженной радиоактивности внутри клеточных органелл свидетельствует о низкой, потребности в его количестве при индукции интерферона. Однако полученные экспериментальны* данные указывают, что связанный с клетками 'Саврац может, ннду-цнровать интерферон с клеточной поверхности. Важным при поил-маши механизма индукции интерферона, обусловленного действием Саврац, по-видимому, является изменение мембранных структур клеток, которое-может оказаться тем сэмьм участком, где разворачиваются основные этапы запуска пронесся индукции интерферона.

- 19 -В I] 3 О £ Ы

1. Разработан новый- метод получения радиоактивного анало- ' га противовирусного препарата и индуктора интерферона Саврац, обладающего выраженной активностью по отношению к хламидиозшй инфекции и вирусному гепатиту. Установлено влияние температуры и времени экспозиции образца с активированным тритием, что привело к оптимизации процесса введения трития а молекулу Саврац.

2. Синтезирований-Саврац с удельной молярной активностью 530 иКц/моль и с удельной объемной активностью 0,74 мК^мл. Показано, что^Н-Саврац по физико-химическим свойствам соответствует немеченому аналогу.

3. Изучена устойчивость к действию активированного трития глнкозидной (1—4) связи в молекуле окисленной водорастворимой ацетилцеллкшоэы а получен радиоактивный аналог препарата, меченый тритием с удельной молярной активностью 176 мКи/ммоль и с удельной обьемной активностью 0,55 мКи'мл. Впервые получен меченый тритием аналог 2-оксибенэиламина методом термической активации трития с удельной обьемной активностью 2,4 мКц/мл.

4. Сравнительно изучены закономерности уровня интерферо-яообразования и биосинтетических процессов в клетках, обработанных Саврац и.гомицел. Показано, что при атом в основном, повреждается синтез клеточных нуклеиновых кислот. 'Максимальное образование' интерферона происходит при обработке клеток дозой Саврац, незначительно повреждающей синтез клеточных макромоче кул.

5. Исследованием фармакокинетикиСаврац -установлена, что после перорального введение препарата, основная часть радиоактивной метки задерживается в желудочно-кишечном тракте и время полувыведения составляет 36-48 часов. Ш видимому, Саврац в основном, образует обратимые комплекцы с форменными элементами крови и прочность образовавшегося комплекса является критерием усиления биологического действия препарата.

6. Методом разделения компонентов клетки на. субклеточные фракции после обработке 5Н-Саврац И изучением соотношений уровней концентрации радиоактивного препарата

внутри клеток и ео внеклеточной среде показано, что препарат ке проникает внутрь клетки. Индукция интерферона в культурах клеток и в организме экспериментальных «¡¡ватных, обусловленная действием Саврац, .по-видимому, связана с изменением шмбрзнных структур клеток.

7. Полученные результаты явились составной часть» материалов переданное в фармкоштет для получения разрешения га проведение клинических испытаний препарата Саврвц но стшиеншз хламидкозной инфекции и вирусного гепатита.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующие статьях:

1. С. ХАманова, Р. Т.Шрзаев, ¡1 ¿¡ухамедшнов, X А. Асланов, Н. Г. Цухаиедкарнмова. Синтез и биологическая активность производных водорастворимой ацетилцеллйлозы. Тезисы докладов. Всесоюзная ■ конференция "Проблемы использозания целлюлозы и ее производных в .медицинской к микробиологической промышлен-вост'и". Ташкент, 1989. с. 59.

Е. РЛ..15и'рза5и, С. А.Дуел'екоц, X А.Асланов. Синтез и исследование сьойсте производных ароматических оксизльдегидов.' Третье региональное совещание республик Средней Азии и Казахстана по химичесгаш реактивам. Таскект, 1990. с. 161.

3. РЛ. МпрааеЕ, С. X Аманова, Г. ¡1 АчилЬез, X А. Асланов. Оксиальдегиды основа дет синтеза _ индукторов •■интерферона.' • Третье региональное совещание республик Сродней Азии и Казахстана по химическим реактивам. Тажент, 1390. с. 328.

. -4. Р. Т. Мпрэаез, А. 1£ Саиткухов, С. А. АуелОекоь. Влияние индукторов интерферона! растительного происхождения на биосинтез клеточных макромолекул. Четвертое Всесоюзное совещание по химическим реактивам. Баку, 1991. с. 71.

5. Р. Т. Ыироеев, С.ХАманова, С. А. АуелОеков, X А. Асланов. Радиоактивный аналог Индукторов интерферона. Четвертое Есесоз-

..иое^совеирние по химичесгам реактивах!. Баку, _1591. с. 72.

6. Р.Т. йцяаев, С. А. АуелСеков, Г. Рахмзибердиев, X А. Асланов. Синтез и (Зариакокинетика'н-Саврац. ДА&УгССР. Тэскент, 1991. С.З&-Э7.

7. С. X Аманова, Р. Т. ¡Лирзаев. Синтез и характеристика производных водорастворимой аминоацетилцеллялозы. Сборник научных трудов ТашГУ. 1692. с. 61-63.

- Ссзр^хзг? сянтоза, туагевгал па госсаяэра" ыавау-садагЕ ::с*,еод-Т'л д^ссортацаяслнинг иазлуяи.

Диссертация 1221 Еирусларга ва хлачэдиялар ривожлаиишига даршилис к^роатунчи, ¡скора актлвликдаги яитэрферон.^оснл щшувчп Саврац (саллцилг&ет ва сузда арувчан. оксздпантен целлюлозатшг Зсаро - конденсециялмцпл реакция«! маадлоти) моддасининг яшонланган наиунгсхш скптаз килшга, тузшшвпзш Эргашшга ва бвологик здсускятлараи тегашрисга баггапрнгеп. Екринчи марта тврмш активлгнгап тротн" галэкуласядзл фсЯдалаяиО сувда арувчап окевдланган гашжз?. ва саггадламия бяргпешарядаги 1$згалувчая водород атомягш гратаЗ пзотопага алмш'гирялган аа натязада пиобий моляр активяпу 173 ¡.йа/м.юль, Сазрацшшг актпвлиги зса 530 мКц/молъ даразаота зтказЕгга ыува®.ац б?лв1ган. йшоилангаи Сирикмаларни, аралга'м: .:йодсн тозадЕУ услублзри иэлоб чшснлган. • Ншюилангаи Сззргп. .'.«одхчза «чуя ¡лтнг ^ркакскинетшсаси, *аыда биг - ¿ланита* зцзайрега тэьсяря Урганялген.

Текшириаигар иат.гхесзда Саврац моддаснюшг кам за^арлилига ?.а уншг адкайра псжку^гскжкг йаолоппс скитезяга таъскр кЛрсаташ анщлангаи. йстгган лаажшлар фармакология тфдгга учуй тайбрлангап "Саврации хшяявп ва гепатит нвЕекцияларнга чарши ишлаташ" аданатига кирнтялгйк.

Sun»®ry

of the dissertation at the .theme: "Synthesis, structure and properties of the ^H-Sovraz"

Some radioactive analoges 0V5AQ (oxidated water-soluble athetylcellolose) and interferon inductor Sovraz having an activity to the khlamidic infection and virus gepatit were synthesized. Methods of purification of synthesized compounds were developed and their some phisico-chemical parameters were established. Properties of the azometin bond in some model systems and biological synthesis of the cellular macromoleculës under action of the interferon inductor Sovraz were investigated, the method of introduction of the isotopic mark in an different parts of molecular of the interferon inductor by the thermic activatzy of the molecular tritium in mild conditions.was developed. It was shown that in conditions of interferon induction (6-8 tours at the concentration 110-125 nikg/ml) Sovraz did not penetrate in cell, hut sorted at the retseptors of the cellular surface. It was established by the investigation of ph.r: ^kinetics of'H-Sovraz that main part radioactivity was i-.r.-.jv^d from the organism during a first days. . ■

Mon BTjrara tfejmaflK

^ Koroa 60x84 ^6, Varoti Y £

j/'O «ycx». EumpiMa I f 'P

/cvoh Hocirp mmmh Tcroww !>T5*a texmngrMtr-hkhp ynye flocKRxoHacHrt* «''¡J f»T«?ww. HmsokH *y«aciî, 30"A" yft