Синтез, строение и свойства динитропроизводных 3-азабицикло(3.3.1)нонана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ШАХКЕЛЬДЯН Ирина Владимировна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ДИНИТРОПРОИЗВОДНЫХ З-АЗАБИДИКЛО [3.3.1 ]НОНАНА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора химических наук

Москва 2003

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета им. Л.Н. Толстого

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Гитис Семен Семенович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Келарев Виктор Иванович доктор химических наук, профессор Князев Виктор Николаевич доктор химических наук, профессор Миронов Герман Севирович

Ведущая организация: Институт нефтехимического синтеза

им. А.В. Топчиева РАН

Защита диссертации состоится 25 декабря 2003 г. в 10 час. на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 в Московском государственном текстильном университете им. А.Н. Косыгина по адресу: 119991, г. Москва, Малая Калужская, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного текстильного университета им. А.Н. Косыгина. Отзывы и замечания, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 119991, Москва, Малая Калужская, 1, МГТУ им. А.Н. Косыгина, Ученому секретарю диссертационного совета Д 212.139.01

Автореферат разослан « » ноября 2003 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, д.х.н.

Зубкова Н.С.

17(29 3

1 / ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важных задач органической химии является разработка новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклических систем, которые, являясь потенциальными носителями различных видов биологической активности, широко используются для создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов.

Одним из интересных и перспективных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено прежде всего тем, что каркас бицикло[3.3.1]нонана входит в качестве структурного фрагмента в состав важных биологически активных соединений, обладающих нейротропным, антиаритмическим, противоопухолевым действием. Кроме того, бициклононаны и их гетероаналоги являются удобными моделями, позволяющими изучать влияние различных внутримолекулярных взаимодействий на конформационное поведение органических соединений.

Известные методы синтеза производных азабицикло[3.3.1]нонана, основанные на аннелировании циклических кетонов, конденсации шестичлен-ных кетонов с альдегидами и первичными аминами, позволяют получать лишь ограниченное число соединений. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к синтезу производных 3-азабицикло[3.3.1]-нонана, а также ряда других полифункциональных Ы,0-гетероциклических соединений, является метод, основанный на восстановительной активации нитроаренов. Модификация ароматической системы путем перевода в анионное состояние под действием нуклеофильного агента позволяет резко изменить химические свойства и повысить активность нитросоединения в реакциях электрофильного присоединения. Указанный способ является перспективным в отношении разработки новых методов синтеза, базирующихся на использовании в качестве исходных соединений широкой сырьевой базы нитроаренов и их функциональных производных.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета им. Л.Н. Толстого по теме «Изучение нуклеофиль-ных реакций ароматических нитросоединений», выполнена в рамках работ по грантам Министерства науки и технологий РФ (расп. ГКНТ РФ № 7921 от 19.01.1995 г., № 1293/96 1996 г., № 293/97 1997 г., № 33/99 1999 г., № 4/00 2000 г.), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 01-0396002), единому заказ-наряду Минобразования РФ на 1999-2003 г.г., Федеральной целевой программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки» (№ 119/1.5 2001 г., № 30244/2252 2002 г.), губернатора Тульской области (№ ГШ 72-/Д0037, 2000 г., № ГШ 72/Д0057-Ф, 2001 г., № ГШ-72/Д0209,2001 г.).

Целью работы является: • разработка эффективных методов получения новых производных 3-азабициклоГЗ.З.Пнонана исходя из анионны*

РОС. НХЦИОНАЛбНАЯ БИБЛИОТЕКА СПетербр ОЭ

• экспериментальное и теоретическое изучение процессов, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио-, хемо- и стереоселективность реакций;

• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных инструментальных методов исследований и квантовохимических расчетов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Созданы теоретические основы направленного использования восстановительной активации нитроаренов путем взаимодействия с нуклеофильными агентами как синтетического подхода для получения новых полифункциональных N,0-гетероциклических соединений.

Впервые проведенное детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции восстановления тетрагидридоборатами щелочных металлов ряда производных 1,3-динитробензола позволило установить, что в выбранных условиях (5-20° С, смесь протонных и апротонных растворителей) реакция протекает регио- и хемоселективно с образованием солей 3,5-бис(аг/и-нитро)-1-циклогексена. Установлен механизм постадийного ионного гидрирования динитроаренов МВН4, выявлены факторы, влияющие на селективность процесса. Изучена реакция 2,4-динитрофенола и 2,4-динитро-нафтола с карбанионами кетонов в условиях щелочного катализа - реакции Яновского, изучено строение образующихся при этом анионных а-аддуктов. Комплексное исследование тонкой структуры, деталей распределения зарядов в анионе циклогексадиенида, дианионе циклогексена методами молекулярной спектроскопии и квантовохимическими расчетами позволило установить, что эти ст-аддукты являются полифункциональными соединениями и могут быть субстратами в различных, в том числе электрофилышх, реакциях.

На основе конденсации солей динитроциклогексенов и а-аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола с альдегидами и первичными аминами разработаны методы синтеза широкого ряда полифункциональных динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов и 5-окса-11-азатрицикло[6.4.0.04,9]додеканов, а реакцией Нефа - 2,3-дигидробензо-фуранолов. Показано, что при галогенировании 1,5-динитро-З-азабицикло-[3.3.1]нон-6-енов молекулярным бромом и хлором вместо ожидаемых продуктов присоединения по двойной связи образуются 6-Х-3-11-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03-7]нонан галогениды (Х=С1, Вг). Установлено, что И-алкилирование 6(7)-11-1,5-дини-тро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов метилио-дидом сопровождается образованием четвертичных солей, выход которых зависит от природы заместителя И. в положении 6 или 7 субстрата. Показано, что при действии концентрированной НС1 происходит гидролиз виниловых эфиров 3-11-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов с образованием соответствующих 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-онов. Осуществлено каталитическое восстановление водородом динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов до соответствующих диаминов. Установлено, что в зависимости от условий восстановления и природы катализатора реак-

ция может быть проведена как с насыщением, так и с сохранением двойной связи циклогексенового фрагмента. Синтезировано более 300 не описанных ранее соединений. Определены оптимальные условия синтеза целевых продуктов с выходом 70-90%. С помощью биологических тест-систем показано, что некоторые из синтезированных соединений перспективны в качестве антиаритмических и бактерицидных препаратов.

Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ID и 2D ЯМР), рентгс-ноструктурного анализа изучено строение полученных соединений в растворе и кристаллическом состоянии. Установлены основные закономерности распада динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов под действием электронного удара. Методами ДТА и ТГ изучены особенности их термодеструкции. Методом полярографии определена зависимость восстановительных потенциалов азабициклононанов от их строения.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на 29 конференциях. Основными из них являются: V Всесоюзное совещание по химии нитросоединений (Москва, 1977), VII Всесоюзная конференция по электрохимии (Черновцы, 1988), Всесоюзная конференция по ароматическому нук-леофильному замещению (Новосибирск, 1989), V Всесоюзная конференция по механизмам каталитических реакций (Москва, 1990), Всесоюзное совещание по механизму реакций нуклеофильного замещения и присоединения (Донецк, 1991), Всесоюзная конференция по химии хинонов и хиноидных соединений (Красноярск, 1991), III Российская конференция "Химия и применение неводных растворов" (Иваново, 1993), Юбилейная конференция Яр-ГУ "Актуальные проблемы естественных и гуманитарных наук" (Ярославль, 1995), Региональная конференция "Химия-96" (Иваново, 1996), Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999), I (Липецк, 1997), II (Липецк, 2000) Региональные научные конференции по органической химии, XII (Уфа-Москва, 1999), XIII (Уфа-Тула, 2000), XIV (Уфа, 2001), XV (Уфа, 2002), XVI (Уфа-Москва, 2003) Международные_конференции по производству и применению химических реактивов и препаратов, II Международная конференция молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (С.-Петербург, 1999), Международная научная конференция "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999), XIX Всероссийское Чугаевское совещание по химии комплексных соединений (Иваново, 1999), II Международная научно-техническая конференция "Актуальные проблемы химии и химической технологии" (Иваново, 1999), 1 Всероссийская конференция по химии гетероциклов, посвященная 85-летию со дня рождения А.Н. Коста (Суздаль, 2000), Международная научная школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии" (Екатеринбург, 2001), Международная научно-практическая конференция молодых ученых «Современные проблемы естествознания» (Владимир, 2001), Международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов» (Москва, 2001), IX Международная научная конференция "Химия и техноло-

гия каркасных соединений" (Волгоград, 2001), школа-семинар "Квантовохи-мические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул" (Иваново, 2003), XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Казань, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 статьи, в том числе 1 обзор, 77 тезисов докладов на конференциях, получено 6 патентов.

Положения, выносимые на защиту:

• методы синтеза производных 3-азабицикло[3.3.1]нопана на основе анионных аддуктов нитроаренов;

• факторы, влияющие на хемо-, регио- и стереоселективность исследуемых процессов;

• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 5 глав и приложения. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по использованию нитроаренов в синтезе N,0-гетероциклических соединений. В четырех последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. В приложении приведены данные рентгеноструктурных исследований и квантовохимических расчетов. Объем работы составляет 591 страницу, 72 таблицы, 97 рисунков. Список литературы насчитывает 547 наименований.

Конкретный вклад диссертанта. Весь экспериментальный материал, результаты квантовохимических расчетов, включенные в работу, получены лично автором или при его непосредственном участии. Автором сформулированы цели и задачи исследования, обобщены и интерпретированы его результаты, разработаны теоретические положения, сделаны научные выводы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве субстратов для синтеза гетероциклических систем был использован ряд производных 1,3-динитробензола, 2,4- и 3,5-динитробензой-ных кислот, 2,4- и 3,5-динитродифенилоксиды, 3,5-динитродифенилсуль-фид, 2,4-динитрофенол и 2,4-динитронафтол; нуклеофильными агентами служили гидрид-ион, генерируемый из тетрагидридоборатов щелочных металлов, и карбанионы алифатических, алициклических и ароматических ке-тонов (пропанона, бутанона, гептанона-2, октанона-2, циклогексанона, аце-тофенона).

1. Синтез 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе производных 1,3-динитробензола

В основу метода синтеза производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана положена трехстадийная схема, включающая ионное гидрирование производных 1,3-динитробензола (1,3-ДНБ) под действием тетрагидридоборатов ще-

лочных металлов, сопровождающееся образованием на первой стадии натриевых солей 1 -нитро-3-ш/и-нитроциклогексадиенов-1,4, на второй - динат-риевых солей 3,5-бис(ш/к-нитро)-1-циклогексенов, которые далее вступают в конденсацию Манниха с формальдегидом и первичными аминами.

Поскольку анионы динитроциклогексенов - продукты восстановления динитробензолов комплексными гидридами - являются ключевыми интерме-диатами в синтезе производных 3-азабицикло[3,3,1]нонана, нами было детально изучено взаимодействие ряда производных 1,3-ДНБ с тетрагидридо-боратами щелочных металлов.

1.1. Взаимодействие 1-К-2,4-динитро- и 1-Я-3,5-динитробензолов с тетрагидридоборатами щелочных металлов

При взаимодействии 1-11-2,4- и 1 -Я-3,5-динитробензолов с эквимоляр-ным количеством КВН4 или №ВЫ.) в смеси органический растворитель-вода образуются изомерные гидридные моноаддукты типа 1а-30а и 16-306, отличающиеся местом присоединения гидрид-иона к нитросоединению. Относительное содержание изомеров в реакционном растворе и выделенных из него продуктах определяли по соотношению интегральных интенсивностей сигналов в спектрах ЯМР 'Н.

16-306

Я2 = Н: Я1 = Н (1,31), СН, (2,32), С1 (3, 33), Вг (4,34), ОСН3 (5,35), СООН (6, 36), 0(СН2)20Н (7, 37), 0(СНг)2С1 (8, 38), ОРИ (9, 39), СООСН, (10, 40), СО1М(С,Н,0) (11, 41), Я' = Н Я2 = К02 (12, 42), ОСН3 (13, 43), СООН (14, 44), СООСН, (15, 45), СОШ2 (16, 46), СОЫ(С2Н5)2 (17, 47), С01^(С,Ню)(18,48), С0М(С4Н8)0 (19, 49), СЫ (20, 50), ОСН2СТ3 (21, 51), ОСН2СР2СР2Н (22, 52), ОСН2(СР2)3СР2П (23, 53), ОРИ (24, 54), 4-Р-С,НЮ (25, 55), ЗРИ (26, 56), бензо[<1][1,3]оксазин-4-он-2-ил (27, 57), Я1 = С1, Я2 = СОЫН2 (28, 58), Я1 = ОС2Н5, Я2 = СОЫН2 (29, 59), Я' = ОСН,, Я2 = СОЫН2 (30,60)

Установлено, что образование изомерных а-аддуктов зависит от природы заместителей Я1 и Я2 в кольце нитросоединения. Так, взаимодействие 1,3-ДНБ, а также его производных, содержащих электроноакцепторные заместители, с №ВН4 сопровождается образованием изомеров 1 а, б в соотношении 1.5: 1. В то время как при наличии в субстрате донорных заместителей образование изомеров б зафиксировано не было (табл.1).

Таблица 1. Спектральные характеристики изомерных а-аддуктов _1-5, 8, 13, 15, 20 в ацетоне—d6 (S, м.д.)_

№ сое-дине ния

Изомер а

Н3

(H/j)

W

R1 (R2)

Изомер б

Н"(Н')

R1 (R2)

1 2

3

4

5 8

13 15 20

3.77 с 3.77 с 3.95 с 3.94 с 3.77 с 3.60 с

3.83 с 3.87 с

3.84 с

7.45 д 7.29 д 7.28 д 7.13 д 7.50 д 7.62 д

8.23 с 8.00 с 7.61 с

5.02 т 4.96 д 5.22 д 5.25 д 5.05 д 6.34 д

2.32 с

3.80 с 4.62 т, 3.98 т

2.08 с

8.25 д

8.41 с 8.31 с

8.25 д 8.25 д

3.41 к 5.45 д не наблюдается

3.44 д 3.34 д

5.46 д 5.68д

6.59 д

не наблюдается не наблюдается

не наблюдается

3.80 с 7.71 д 3.60 с

3.64 с 7.41 д -

Интерпретация экспериментальных результатов по относительному содержанию изомеров в смеси проведена на основе представлений о статистическом, термодинамическом и кинетическом факторах, определяющих направление нуклеофильной атаки с помощью полуэмпирических методов AMI и РМЗ. Большая величина заряда на атоме углерода С2, расположенном между двумя нитрогруппами 1,3-ДНБ, способствует образованию изомера а. В то же время орбитальный фактор, учитывающий вклад рг орбиталей атомов углерода в НСМО нитроарена, как акцептора электронной пары, уменьшается в ряду: ргС46 > pzC13» ргС2,5, что способствует образованию изомера б. Анализ величин энтальпий образования а-аддуктов и тепловых эффектов рассматриваемых процессов также указывает на большую термодинамическую стабильность изомера б. Таким образом, реакция 1,3-ДНБ и его производных с эквивалентным количеством гидрид-иона протекает под влиянием зарядового фактора, который доминирует над статистическим и термодинамическим факторами.

Присоединение второй нуклеофильной частицы к моноаддуктам а и б протекает региоселективно при согласованном действии орбитального, зарядового и термодинамического факторов и сопровождается образованием двух- и трехзарядных диаддуктов 31-60. Несмотря на высокую лабильность этих интермедиатов, некоторые из них были выделены в индивидуальном

виде и идентифицированы спектральными методами. Так, при взаимодействии 3,5-динитробензойной кислоты с избытком №ВН<| образуется трехзаряд-ный диаддукт 44, который был выделен из реакционной системы и исследован методом ЯМР спектроскопии.

м

(3)

н II н

N0^ ЗНа* щ

61

На ряде примеров была показана возможность осуществления более глубокого ионного гидрирования ароматического кольца нитроаренов. Так, восстановление 1,3,5-тринитробензола и тринитроспироаддукта 62 приводит к 1,3,5-трис(агуи-нитро)циклогексанам 61 и I, при подкислении которых образуются, соответственно, 1,3,5-тринитроциклогексан и 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]декан 63 (схемы 3 и 4).

гл гл гл

- - - 0 0 _ - -

"ТтЛ"

N02" 3№

62 I 63

1.2. Синтез 6-Я1- 7-Я2-3-Я3-1,5-динитро-3-азабицикло/3.3.1/нон-б-енов конденсацией 3,5-6ис(аци-нитро)-1-циклогексенов с формальдегидом и первичными аминами

Динатриевые соли 3,5-бис(аг/к-нитро)-1-циклогексеиов 31-60 без выделения из реакционной смеси подвергали аминометилированию при действии формальдегида и первичных аминов в условиях реакции Манниха. В результате был синтезирован ряд -динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов 64-92 с выходом 45-85% (схема 5).

Как следует из экспериментальных данных, выход азабициклононанов зависит от природы и положения заместителя Я в исходном динитроарене и основности первичного амина. Максимальным выходом (85%) целевого продукта характеризуется реакция, в которой используется незамещенный 1,3-

ДНБ и, в качестве аминной компоненты, — метиламин. Введение данного амина в конденсацию Манниха весьма эффективно и при использовании различных производных 1,3-ДНБ.

Я' = Я2 = Н: Я3 = СН, (64), С2Н5 (65), С3Н7 (66), ;-С3Н7 (67), н-С4Н, (68), н-С,Н„ (69), 1-С5Н„ (70), (СН2)2Вг (71), СН2РЬ (72), 1-бицикло[2 2.1]гексилэтил (73); Я2 = Н, Я3 = СН,- Я1 = Вг (74), 0(СН2)2С1 (75), СН,(76), С1 (77), ОСН, (78); = Н' Я2 = ОСН3> Я3 = СН3(79), С2Н5(80), С,Н, (81), /-С3Н, (82), н-С4Н9 (83), (СН2)2Вг (84), СН2РЬ (85), И1 = Н, Я2 = ОСН2СР3: Я3 = СН3 (86), С2Н5 (87), (СН2)2Вг (88), СН2РЬ (89); Я2 = ОСН2СР2СР2Н: Я3 = СН3 (90), Я3 = СНгРИ (91); Л2 = ОСН2(СР2)3СР2Н, СН3 (92).

Физико-химические исследования широкого ряда синтезированных соединений с использованием методов ЯМР спектроскопии высокого разрешения, двумерной корреляционной гомо- и гетероядерной спектроскопии, ядерного эффекта Оверхаузера и рентгеноструктурного анализа позволили установить тонкую структуру и особенности конформационного строения данного класса гетероциклических соединений - динитроазабицикло[3.3.1]нонен-ов. Результаты исследований свидетельствуют о том, что синтезированные соединения как в растворе, так и в кристаллическом состоянии, имеют следующую конформацию: циклогексеновый фрагмент имеет форму софа, а пиперидиновый цикл - почти идеального кресла (рис.1).

Рис. 1. Молекулярная структура 3- Рис, 2. Молекулярная структура 1,4-бис-метил-1,5-динитро-3-азабицикло- (1,5-динитро-3-азабщикло[3.3.1 ]нон-б-ен-

А

64-92

[3.3.1]нон-6-ена (64)

3-ил)6утана (94)

и

Для сравнительной оценки устойчивости различных конформаций 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов были проведены квантовохимические расчеты энтальпий их образования полуэмпирическими методами РМЗ и AMI. Более устойчивой является конформация кресло-софа, что согласуется с данными ЯМР и РСА. Наличие 6,7-двойной связи в изученных соединениях приводит к уменьшению 3,7-отталкивания за счет уплощения циклогексено-вого кольца. В силу жесткого сочленения циклов и требования планарности для фрагмента С;С8С7СЙСЛ циклогексеновое кольцо становится жестким и неспособным к инверсии. Насыщенное пиперидиновое кольцо находится в конформации кресло, которая стабилизирована за счет введения атома азота в положение 3 бициклононановой системы и, как следствие, уменьшения 3,7-отталкивания.

Введение в реакцию Манниха алифатических диаминов позволило синтезировать с выходом 35-50% соединения 93-95, содержащие два бици-клононеновых фрагмента, что было подтверждено данными РСА (рис.2). Экспериментально установлено, что с ростом длины цепи исходного диамина выход конечных бициклононанов возрастает.

При использовании в качестве аминной компоненты тригидрохлорида 3-этил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диамина, полученного восстановлением нитросоединения 64 (разд. 3.4), синтезировано с выходом 32% соединение 96, содержащее три азабициклононановых фрагмента.

В ряде случаев наряду с азабициклононанами ожидаемой структуры были выделены в индивидуальном виде или идентифицированы в реакционных растворах методом ЯМР 'Н спектроскопии азабициклононаны другого строения. При проведении реакции с использованием 1-(2-хлорэтокси)-2,4-динитробензола было обнаружено, что по окончании аминометилирования реакционная смесь содержит два различных азабициклононана, которые удалось с помощью колоночной хроматографии и дробной перекристаллизации выделить в виде индивидуальных соединений. Первое из них является целевым азабициклононаном 75, второе - незамещенным в положении 6 продуктом 64, что свидетельствует о протекании гидрогенолиза 2-хлор-этоксильной группы. При получении азабициклононана на основе 3,5-динитроанизола и 2-бромэтиламина из реакционного раствора наряду с целевым продуктом 84 был выделен бициклический аминокетон, образующийся в ходе гидролиза в кислой среде ОСН3-группы.

п = 2 (93), 4 (94), 6 (95)

96

Необычно протекающей оказалась реакция с 1-(2-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензолом. Было установлено, что наряду с ожидаемыми продуктами - 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енами 97-100 (схема 6), в реакции образуются изомерные им спироциклические соединения, одно из которых было выделено методом колоночной хроматографии из реакционной смеси и идентифицировано как 3-метил-6,6-этилендиокси-1,7-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]-нонан (101). Образование структуры 101, вероятно, происходит через стадию внутримолекулярной циклизации 1-(2-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензола в присутствии избытка основания с образованием спиродиоксоланового диад-дукта.

Я=СН3(97), СН2СН3 (98), (СН2)2СООН (99), СН2РЬ (100)

Аналогичный процесс изомеризации диоксоланового цикла в зависимости от рН среды был зафиксирован при исследовании кинетических закономерностей сольволиза 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-6,9-дие-нида натрия (62) (схема 7).

62

В ИК спектре соединений 97-100 наряду с поглощением нитрогрупп (1350 и 1550 см"1) обнаруживается полоса поглощения ОН-группы в области 3300 см"1, которая отсутствует в спектре соединения 101. Стереохимия при атоме С7 в соединении 101 была определена при анализе одномерного разностного спектра ЯЭО в условиях преднасыщения протона Н7. В разностном спектре хорошо видны отклики на протонах Н2 и Н7, что однозначно свидетельствует об экваториальном положении нитрогруппы и аксиальном - протона Н7 в шестичленном цикле С'С9С*С6С7С8.

Строение изомера 101 было подтверждено также методом рентгеноструктурного анализа (рис. 3). Из полученных данных следует, что исследуемое соединение в кристаллической фазе находится в конформации кресло-кресло, И-метильная группа занимает экваториальное положение.

Рис. 3. Молекулярная структура 3-метил-б,б-этилен-диокси-1,7-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]-нонана (101)

1.3. Получение 2-[6(7)-]1-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-ен-3-ил]этанолов

Круг синтезированных производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов был расширен за счет использования в качестве аминной компоненты в конденсации Манниха 2-аминоэтанола. Наличие этого фрагмента в структуре соединений важно для проявления ими биологической активности (например, остаток аминоэтанола входит в молекулы адреналина, медигале-ра, вентолина и др. известных фармацевтических препаратов). В результате с выходом 30-70% был получен ряд нитроспиртов 103-117 (схема 8).

Я2= Я3 = Я4 = Н: Я1 = Н (103), ОСН, (104), Вг (105), СН, (106), С1 (107), 0(СН2)2С1 (108), СООН (109); Я1 = Я3 = Я4 = Н: Я! = ОСН, (110), ОСН2СР3 (111), СОШ2 (112), СООН (113), СООСН3 (114), СЫ (115); Я1 = Я2 = Я3 = Н, Я4 = С2Н, (116); Я1 = Я2 = Н, Я3 = Я4 = СН2ОН (117)

В данной серии соединений, также как и в предыдущих, 7-замещенные 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены образуются с большим выходом, в сравнении с 6-производными. Соединения 116, 117 были получены конденсацией гидридного диаддукта 31 с формальдегидом и 2-аминобутанолом-1 или 2-амино-2-гидроксиметилпропандиолом-1,3, соответственно. Строение синтезированных соединений установлено данными ИК и ЯМР спектроскопии.

1.4. Синтез и строение нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1/нонановый фрагмент

В последнее время все более широкое использование в медицинской практике при диагностике и лечении раковых и вирусных заболеваний, иммунологических исследованих находят полициклические полиаминокарбоно-вые кислоты. Поиск новых эффективных лигандов для биоконъюгатов, используемых в медицине, является одним из приоритетных направлений в области создания новых лекарственных средств. В связи с этим нами была изучена возможность использования разнообразных алифатических и ароматических карбоновых кислот для синтеза азабициклононановых структур.

1.4.1. Конденсация Манниха с использованием алифатических аминокислот

Применение аминокислот в реакции Манниха ограничено их низкой основностью. Тем не менее, при использовании глицина (рКа 2.35) и р-аланина (рКа 3.55) впервые были получены соединения 118-132 с выходом 53-70% (схема 9).

R2 = Н, п = 1: R1 = Н (118), СН3 (119), Вг (120), С1 (121), ОСН3 (122); R2 = Н, п = 2' R' = Н (123), СИ, (124), Вг (125), CI (126), ОСН3 (127), 0(СН2)2С1 (128), R1 = Н, я = 1: R2 = ОСН3 (129), OCH2CF3 (130), R1 = Н, п = 2: R2 = ОСН3 (131), OCH2CF3 (132)

Максимальным выходом при получении данной серии соединений характеризуются реакции с использованием в качестве исходного нитроарена незамещенного 1,3-ДНБ : 70% - с глицином и 73% - с р-аланином. Введение заместителя R как в положение 6, так и в положение 7 приводит к снижению выхода целевого азабициклононана.

Интересным является тот факт, что при использовании в качестве исходного динитроарена 2,4-динитротолуола целевой 3-азабициклононан получается в виде двух структурных изомеров 119 и 119а (схема 10).

o2N

CHj

NaBtb

CHj

NOi

-1/2 ад

' 1 " I -I

'02N'

CH, ^/CH,

iaijO. N^CHjCooH

no2

32a

119 CH:COOH

(10)

3 2CH;0 NHjCHJCOO»

-2H,i 0,N'

■о^ОСвд,-

H H

32 2Na+

„CH3

"no2

119a ch2cooh

H

1.4.2. Синтез азабициклононанов на основе динитробензойных

кислот

у-Аминомасляная кислота и ее производные играют важную роль в обменных процессах головного мозга. Аналоги этой кислоты, содержащие 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, могут быть синтезированы исходя из 3,5-динитробензойной кислоты конденсацией по Манниху с последующим восстановлением нитросоединений в амины.

Были синтезированы с выходом 50-80% 7-карбокси-3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены (133-147) (схема 11), состав и строение которых доказаны элементным анализом и методами ИК, ЯМР *Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии.

2СН20, K2NH2iH-

2Na+ R1

133-147

R! = Н, R = OH. R! = CH, (133), C2H5 (134), C,H, (135), /-C3II7 (136), n-C4H, (137), н-С,Н„ (138), (CH2)2Br(139), R1 = H, R = NH2, R2 = CH3 (140), ¡-C3H, (141); R1 = H, R = OCH3, R2 = CH3 (142); R = NH2, R2 = i-C3H?: R1 = OCH3 (143), OC2H5 (144); R = NH2, R' = CI: R2 = CH3 (145), C2H5 (146), /-C,H7(147)

Помимо 3,5-динитробензойной кислоты были использованы и такие ее производные, как эфиры и амиды, что позволило расширить серию 6(7)-производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов. Реакции при использовании всех перечисленных веществ характеризуются достаточно высокими выходами целевых продуктов.

Интересным представлялось изучение возможности введения в азаби-циклононановый каркас других азот- и кислородсодержащих гетероциклических фрагментов. С этой целью был разработан четырехстадийный синтез, в результате которого с выходом 62 % получен 1,5-динитро-З-азабицикло-[3.3.1]нон-6-ен 148, содержащий бензо[с!][1,3]оксазиноновый цикл (схема

12). В условиях ионного гидрирования раскрытие оксазинонового цикла не происходит, следовательно, данный метод является одним из подходов к дизайну структур, содержащих одновременно азабициклононановый и бензок-сазиноновый фрагменты, что может быть использовано для генерирования комбинаторных библиотек соответствующих структурных аналогов.

О-'

n0

лек

ЫН2 СЩРОЦЛ кип. 45ч -НС1

соон

о-

соон

ынос—V \

N02

(сн,с00)20.н2504 -Н20

2КаВН4 -В2Н6 *

я><

О + 2№+ N1

57

Аналогичным образом при использовании в качестве исходного нитро-соединения 2,4-динитробензойной кислоты и ее производных были синтезированы соединения 149-156 (схема 13). Следует отметить, что реакция при использовании указанных субстратов идет с более низкими выходами конечных 3-азабициклононанов (48-67 %) в сравнении с аналогичными синтезами на основе 3,5-динитробензойной кислоты.

2СН}0, К2КН2!>1+ -2Н20

2Ыа+ ' КОС

149-156

К = ОН, Я' = Н ' Я2 = СН, (149), С2Н5 (150), С3Н, (151), 1-С3Н, (152), н-С4Н, (153), (СН2)2Вг (154), Я = К(СНг)5, Я1 = Н: Я2 = СН, (155), С2Н5 (156)

1.4.3. Синтез нитродикарбоновых кислот

Динитродикарбоновые кислоты были синтезированы при использовании в качестве субстратов нитробензойных кислот, а в качестве аминной компоненты в реакции Манниха - алифатических диаминов и аминокислот.

02

COR2 (R4)

N02

R1 (COR3

^Y^fCHiin-

157-159

« = 1: R = OH (157), NH2

(158), n = 2, R = OH

(159)

160-177

R1 = H, n = 1: R2 = OH (160), NH2 (161), OCH3 (162), N(C2H,)2 (163), N(CH2)5 (164), N(CH2)40 (165); R1 = H, n = 2: R2 = OH (166), NH2 (167), OCH, (168), N(CH2)s (169); R1 = H, n = 2, R4 = CN (170), R2 = NH2, И = 1: R1 = OCH3 (171), OC2H5 (172), R2 = NH2j n = 2: R' = OCH3 (173), OC2H, (174), C1 (175), R4 = H, n = 2-R3 = OH (176), OCH3 (177)

Введение в реакцию аминометилирования Di-аспарагиновой, DL-глутаминовой кислот и DI-аспарагина позволило получить с выходом 49-62 % динитродикарбоновые кислоты 157-159. Соединения 160-177 синтезированы из динитробензойных кислот и их производных и глицина или аланина.

Введение в реакцию Манниха алифатических диаминов позволило син-он тезировать i ,«-бис(7-карбокси-1,5-ди-нитро-3-азабицикпо[3.3.1 ]нон-6-ен-3-ил)алканы 178, 179, включающие два карбоксилсодержащих бициклононе-новых фрагмента.

N01

178,179

N02

и = 2 (178), 4 (179)

1.5. Аминоалкилирование гидридных аддуктов динитродифенилоксидов

Из литературных данных известно, что под действием оснований активированные нигродифенилоксиды, -сульфиды, -сульфоксиды легко вступают в реакции нуклеофильного замещения с отщеплением арилокси-, арилтио-групп. Была изучена возможность использования нитропроизводных мостиковых дифенильных систем в качестве субстратов в исследуемой реакции на примере 2,4- и 3,5-динитродифенилоксидов и 3,5-динитроди-фенилсульфида.

02"

N02

N02

\

180-187 R R = СИ, (180), С2Н5 (181), Н-С4Н9 (182), CH2Ph (183), (СН2)2Вг (184), С21ЬОН (184), СН2СООН (186), (СН2)2СООН (187)

-Rl

188-190 NO2

R = 11, R1 = СН,: X = О (188), S (189); R = 4-F, R' = CH3, Х = 0(190)

В ходе экспериментов показано, что в условиях синтеза, т.е. при температуре 0-5 °С, даже в присутствии активного щелочного агента, динитро-дифенилоксидные и динитродифенилсульфидные системы не гидролизуются. В результате бициклононаны 180-190 были получены с выходом 51-76 %.

1.6. Синтез 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1/ноп-6-ена

Варьированием карбонильной компоненты при проведении аминоме-тилирования синтезирован с выходом 12% 2,3,4-триметил-1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен (191) при действии ацетальдегида и метиламина на аддукт 31. Невысокий выход продукта 191 объясняется пониженной активностью ацетальдегида в конденсациях альдольного типа.

Рис. 4. Молекулярная структура 2,3,4-триметш-},5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (191)

В спектре ЯМР 'Н синтезированного соединения 191 в ДМСО-<4 наблюдаются два дублета протонов С-метильных групп с химическими сдвигами 5 0.39 и 0.44 м.д. (V 6.6 Гц), что указывает на их неэквивалентность. По данным РСА ориентация метальной группы при атоме С4 экваториальная, а при атоме С2 - аксиальная (рис. 4). Таким образом, соединение 191 выделяется в форме более стабильного изомера с транс-расположением С-метильных групп.

1.7. Влияние условий проведения реакции аминометилирования на выход 1,5-динитро-3-азабицикпо[3.3.1]нон-6-енов

Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что синтез производных 3-азабициклононанов идет с выходами, имеющими разброс от 35 до 85 %. Объяснением данному факту може1 служить то, что, несмотря на кажущуюся на первый взгляд, простоту синтеза (двухстадийный процесс), реакции, положенные в основу этого метода, являются сложными, неоднозначно протекающими, и требуют оптимизации условий проведения. Следует отметить, что протекание конкурирующих процессов может сопровождать как нуклеофильную (образование изомерных а-аддуктов, гидрогенолиз заместителей, восстановление нитрогрупп и др.), так и электрофильную (образование продуктов внутри- и межмолекулярной конденсации, бис-оснований

Манниха, олиго- и полимерных продуктов, продуктов протонирования ст-аддуктов и др.) стадии реакции.

В связи с выше изложенным, проблеме оптимизации условий синтеза и разработке препаративной методики получения 6(7)-К-1,5-динитро-3-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-енов в наших исследованиях было уделено особое внимание. На примере синтеза 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (64) и 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (133) было изучено влияние на протекание процессов таких факторов, как соотношение реагентов, природа растворителя, температура реакции, кислотность среды (табл. 2-5).

Таблица 2. Влияние соотношения реагентов в реакции аминометилирования на выход 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-б-ена (64) и 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (133) [I =

и(1,3-ДНБ): и(ЫаВН4): и(СН20): и(МеКН2) Выход 64, %* и(3,5-ДНБК): п(ЫаВН4): и(СН20):и(МеШ2) Выход 133, %"

1: 4: 2: 1 33 1:6:2:1 48

1:4: 4:2 72 1:6: 4:2 52

1:4:6:1 36 1:6: 6: 1 67

1:4:6:2 74 1:6:6:2 68

1:4: 6:3 85 1:6: 6:3 82

1:4: 6:6 83 1:6: 6:6 80

1:4: 6: 12 82 1:6:6: 12 80

1:4: 8:4 84 1:6: 8:4 78

1:4: 10:5 80 1:6:10:5 74

1:4: 20:10 80 1:6: 20:10 70

Растворитель диоксан-вода (1: 1). Растворитель этанол-вода (1: 1).

Как следует из данных, приведенных в таблице 3, выход продуктов реакции при повышении температуры сначала возрастает, достигая максимальной величины при 15 °С (82-85%), затем снижается вследствие увеличения скорости разложения гвдридных диаддуктов 31 и 44 в протонодонор-ной среде, что подтверждается кинетическими исследованиями сольволиза аддуктов динитроаренов (температурный коэффициент у = 1.5-2). Кроме того, как показали квантовохимические расчеты, хемоселективность восстановления нитроаренов тетрагидридоборатами щелочных металлов весьма чувствительна к изменению температуры, при повышении которой возрастает доля конформеров нитросоединений с некопланарными нитрогруппами. При этом электроноакцепторный эффект МОг-группы уменьшается, что дезактивирует ароматическое кольцо к нуклеофильному гидрированию и, следовательно, обеспечивает протекание реакции восстановления по нитрогруп-пе.

Таблица 3. Влияние температуры проведения реакции на выход З-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (64) и З-метил-1,5-динитро-З-

/°С Выход, % /°С Выход, %

64* 133" 64' 133"

0-5 73 52 20-25 81 53

5-10 78 59 25-30 76 50

10-15 85 82 30-35 74 -

15-20 83 67 40-45 61 -

' Соотношение л( 1,3-ДНБ). л(ЫаВ1Ь): л(СН20). и(МеЫН2) = 1 ■ 4: 6: 3 " Соотношение «(3,5-ДПБК) и(ЫаВН4): л(СН20): и(МеЫН2) = 1: 6: 6: 3.

Варьирование значения рН как исходной аминометилирующей смеси, так и реакционного раствора после смешения реагентов, позволило получить продукты 64 и 133 с максимальным выходом 82-85% при рН 4 (табл. 4). В сильнокислой среде нуклеофильность амина снижается, кроме того а-аддукты нитроарснов разлагаются на исходные компоненты, что было зафиксировано кинетическими методами. При более высоком значении рН уменьшается концентрация атакующей электрофильной частицы - катиона диме-тилиминия СН2=М1ТМе, образование которого катализируется кислотой:

Ме!ЧН2 НС) =

МеЫН,

СН,-ЫНМе

I

он

СН;-ШМе = +0Н2

: СН,=ЫН+Ме

Таблица 4. Влияние рН реакционного раствора на выход З-метил-1,5-динитро-3-аза6ицикло[3.3.1]нон-6-ена (64) и З-метил-1,5-динитро-З-

„^„е,.........лгз з 1?,„„, /С 7 _________/ия г» _ т г с Огч

рН Выход, % рН Выход, %

64" 133" 64* 133"

1 - 33 5 77 54

2 58 43 6 75 37

3 69 74 7 68 -

4 85 82 8 52 -

"Соотношение п(3,5-ДНБК)' п(ЫаВН4): п(СН20)- л(МеШ2) = 1: 6: 6:3.

Для селективного проведения ион-молекулярных реакций большое значение имеет выбор растворителя. С максимальным выходом (85%) продукт 64 образуется в смеси диоксан-вода (1:1), с увеличением полярности органического растворителя выход снижается, вследствие смещения ион-парного равновесия, тогда как для соединения 133 наблюдается обратная картина (табл. 5). Очевидно, что использование диоксана или тетрагидрофу-рана в последнем случае неэффективно из-за низкой растворимости трехза-рядного диаддукта 3,5-ДНБК 44 в малополярных растворителях.

Таблица 5. Влияние природы органического растворителя на выход 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (64) и 3-метил-1,5-динитро-З-

Состав реакционной Выход Состав реакционной среды Выход

среды (v/v) 64, %* (v/v) 133, %"

Диоксан-вода (1: 1) 85 Диоксан - вода (1:1) 25

ТГФ-вода(1: 1) 83 ТГФ-вода(1: 1) 7

MeCN - вода (1: I) 55 MeCN-вода (1:1) 67

ДМФА - вода (1: 1) 28 этанол-вода (1: 1) 82

" Соотношение п(3,5-ДНБК) м(№В1Ь): и(СН20): п(МеЫН2) = 1: 6: 6' 3.

Таким образом, в ходе проведенных исследований осуществлен подбор оптимальных условий протекания конденсации по Манниху с участием гид-ридных ст-аддуктов нитросоединений. Максимальный выход достигается при соотношении реагентов нитросоединение : МаВНд: СН20: КЫН2= 1: 4(6): 6: 3, температуре 10-15 °С, рН 4, в водно-органических системах диоксан-вода (для 1,3-ДНБ) и этанол-вода (для 3,5-ДНБК).

1.8. Квантовохимическое моделирование механизма двойной

конденсации по Манниху анионных а-аддуктов динитроаренов

Однотипный характер условий синтеза 3-азабициклононанов свидетельствует об общности механизмов протекающих процессов, для установления которых проведено квантовохимическое исследование с использованием метода РМЗ на примере синтеза азабициклононана 133. Результаты расчетов показывают, что образование несимметричного гидридного аддукта 146 (схема. 14) более вероятно и происходит под небольшим зарядовым и явно выраженным орбитальным контролем. Присоединение второй нуклеофиль-ной частицы с образованием трехзарядного диаддукта 44, характеризующееся высокой эндотермичностью, приводит к возрастанию энергии системы на 212.6 кДж/моль, что указывает на лимитирующий характер данной стадии.

На следующей, электрофильной стадии происходит присоединение катиона иминиевой соли к диадцукту 44, которое сопровождается значительным выигрышем в энергии (394-399 кДж/моль), что согласуется с данными о высокой экзотермичности процесса образования продуктов моноаминомети-лирования. Присоединение второго катиона диметилиминия с образованием промежуточного бис-основания Манниха II понижает энергию системы на 16.4-20.8 кДж/моль и также протекает под зарядовым контролем. На последней стадии одна из метиламиногрупп бис-основания Манниха II протониру-ется, что способствует отщеплению молекулы МеМН2. Генерируемый при этом карбокатион образует азабициклононан 133 в результате внутримолекулярного алкилирования. Несмотря на сильную экзотермичность последней реакции (АНТ = -1224.6 кДж/моль), энергия системы возрастает на 164.2 кДж/моль по сравнению с исходной 3,5-ДНБК. Таким образом, результаты

квантовохимических расчетов позволяют объяснить повышение выхода целевого продукта при оптимизации условий синтеза.

Принципиальная возможность образования промежуточного продукта двойной конденсации - бис-основания Манниха II - экспериментально доказана встречным синтезом соединений 192-195, имеющих аналогичную моноциклическую структуру, при использовании в качестве аминной компоненты вторичного амина - пиперидина (схема 15).

я.

о2м'

N02

^ Шг' ( ' ) (15)

192-195

Я, = Яг = Н (192); Я2 = Н: Я, = СН3 (193), С1 (194), Я, = Н, Я2 = СООН (195)

1.9. Физико-химические свойства нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов

Широкий набор синтезированных веществ, являющихся представителями нового класса бициклических соединений - 1,5-динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, позволил провести систематические физико-химические исследования, направленные на установление тонкой структуры < и выявление характерных особенностей строения молекул этих соединений,

определение их устойчивости под действием электронного удара и термостабильности.

Рентгеноструктурные и квантовохимические исследования показали, что более устойчивыми для всех соединений являются конформации кресло-софа, причем различие в энтальпиях образования варьирует в достаточно широких пределах (0.42-22.7 кДж/моль). Увеличение длины цепи >1-алкиль-ной группы повышает устойчивость молекул ~20 кДж/моль на каждое дополнительное метиленовое звено. Введение в положение 3 2-бромэтильной или бензильной групп дестабилизирует соединения, тогда как гидроксил- и карбоксилсодержащие заместители резко повышают устойчивость азабици-клононанов. Для соединений с неполярным заместителем при гетероатоме наиболее устойчива конформация с эндо-расположением Ы-алкильных групп. Гидрокси- и карбоксиалкильные группы предпочтительнее занимают экзо-положение.

Спектры ЯМР 'Н и 13С производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов имеют ряд особенностей, которые подтверждают сделанный на основе данных РСА и молекулярного моделирования вывод о строении соединений:

• разница в химических сдвигах экваториальных протонов гетероцикла Н2е и Н4С, составляет -0.2-0.4 м.д., что объясняется неэквивалентностью нитрогрупп;

• положение сигналов атомов углерода С2 и С4 пиперидинового цикла в относительно слабом поле (8С 50-65 м.д.) свидетельствует о креслооб-разной конформации гетероцикла;

• расстояние между сигналами аксиальных и экваториальных протонов Н2, Н4, Н9 уменьшается в ряду Ъ2ае> 64ае > Ъ9ае и слабо зависит от природы заместителя при гетероатоме, что больше согласуется с его экзо-ориентацией;

• смещение в сильное поле сигналов аксиальных протонов по отношению к экваториальным объясняется /пра//с-расположением неподеленной электронной пары гетероатома и протонов Н2а и Н4Д.

Анализ данных масс-спектрометрии показал, что для исследуемых соединений в зависимости от природы и положения заместителей начало фрагментации реализуется по трем основным направлениям: элиминирование

нитрогрупп, расщепление или отрыв заместителей, содержащихся в цикло-гексеновом и пиперидиновом циклах. Причем, для ряда бициклононанов один из этих путей может доминировать, для других же серий соединений они являются конкурирующими процессами.

Методом дериватографии произведена оценка термической устойчивости моно- и дикарбоксипроизводных азабициклононана и его незамещенных в циклогексеновом фрагменте аналогов. Все незамещенные динитросоедине-ния являются низкоплавкими веществами, что на кривой ДТА фиксируется четко выраженным энйоэффектом в области температур ниже ПО0 С. Для большинства карбоксипроизводных эндоэффект, соответствующий плавлению этих веществ, лежит в области температур от 120 до 200° С.

2. Синтез и строение 1Ч,0-гетероциклических соединений на основе анионных аддуктов 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола

С целью расширения синтетического потенциала реакции Манниха была изучена возможность использования 2,4-динитрофенола (2,4-ДНФ) и 2,4-динитронафтола (2,4-ДНН) для получения азот- и кислородсодержащих нитрогетероциклических систем.

2.1. Синтез 3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов взаимодействием 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола с NaBH4, формальдегидом и первичными аминами

Реакции получения 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов на основе 2,4-ДНФ и 2,4-ДНН, в отличие от рассмотренных выше трехстадийных синтезов, являются двухстадийными процессами, поскольку идут через образование гидридных двухзарядных а-моноаддуктов, для которых возможна кето-енольная таутомерия ОН-группы (схемы 16 и 17).

Образующиеся на первой стадии дианионные о-аддукты 196 и 201 весьма лабильны, поэтому стадию электрофильного аминометилирования проводили без их выделения, вводя в реакционную систему смесь водного раствора формальдегида и гидрохлорида соответствующего первичного ами-

о

' н ||

N02 2Na+

196

197-200

R

R = СИ, (197); CjH5 (198); н-С4Н,(199); CHjPh (200)

на. В результате были получены соединения 197-208, содержащие эпдоцш-лическую карбонильную группу.

N02 2Na+ 201

Ню О

202-208

R = СН3 (202), С2Н5 (203), С3Н, (204), 1-C3H7 (205), н-С4Н9 (206), CH2Ph (207), (СН2)2ОН (208)

Оптимальные условия синтеза азабициклононанов данного типа были определены на примере реакции с 2,4-динитрофенолом. Сравнение полученных результатов с данными по синтезу азабициклононанов на основе 1,3-ДНБ свидетельствует о том, что разработанная методика носит универсальный характер.

2.2. Получение производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе аддуктов Яновского динитроаренов

Другим подходом к синтезу динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]-нонана на основе 2,4-ДНФ и 2,4-ДНН является использование для восстановительной активации нитросоединений карбанионов кетонов, генерируемых in situ в условиях реакции Яновского, который интересен тем, что позволяет дополнительно ввести в положение 9 бициклононановой системы перспективную с точки зрения дальнейших превращений карбонилсодержащую функцию.

О, на на-

(18)

R = СН3 (213), С2Н5 (214), н-С4Н, (215), CH2Ph (216), (СН2)2Вг (217), (СН2)2ОН (218), СН2СООН

(219), (СН2)2СООН (220)

Было установлено, что промежуточно образующиеся о-комплексы 209212, 232-234, 255 и 261, полученные под действием карбанионов алифатиче-

ских, ароматических и алициклических кетонов (схемы 18-22), являются достаточно стабильными соединениями, что позволило выделить их из реакционного раствора в индивидуальном виде и изучить физико-химическими методами.

Для объяснения обнаруженной нами высокой региоселективности взаимодействия 2,4-ДНФ и 2,4-ДНН с С-нуклеофилами были выполнены квантовохимические расчеты полуэмпирическими (РМЗ и АМ1) и неэмпирическими (DFT/BLYP) методами на примере реакции, представленной на схеме 18. Как и в случае присоединения гидрид-иона к 2,4-ДНФ зарядовый фактор способствует образованию С'-аддукта, орбитальный - Сэ-аддукта 209. Величины A#f, £Взмо ст-аддуктов и теплового эффекта реакции присоединения АНГ указывают на большую термодинамическую стабильность сг-адцукта 209. Таким образом, однонаправленное действие орбитального кинетического и термодинамического факторов, а также влияние стерического эффекта, обеспечивают высокую региоселективность образования интермедиата 209. Этот вывод хорошо согласуется с экспериментом, поскольку только данный изомер был выделен из реакционной смеси и идентифицирован спектральными методами.

Возможность осуществления реакции аминометилирования с достаточно высокими выходами целевых 3-азабицикло[3.3.1]нонанов в значительной степени зависит от стабильности и реакционной способности образующихся на первой стадии анионных оадцуктов Яновского 2,4-ДНФ и 2,4-ДНН. Для получения количественных данных, характеризующих устойчивость анионных интермедиатов, были проведены кинетические исследования реакции сольволиза аддукта 209 в диметилсульфоксиде при различных температурах, результаты которых свидетельствуют о высокой термодинамической стабильности данного интермедиата.

2.2.1. Синтез и строение З-В2^-^-!,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов и 3-Н2-9-К'-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1/нон-

7-ен-6-оное

Выделенные ст-аддукты Яновского 2,4-ДНФ 209-212 и 2,4-ДНН 232234, 255, 261 подвергали далее аминометилированию формальдегидом и первичными аминами, в результате чего получены ряды 3-R2-9-R'-l,5-flHHHTpo-3-азабицикло|3.3.1 ]нон-7-ен-6-онов 213-230 (схемы 18, 19) и 3-R2-9-R4,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов 235-272 (схемы 20-22) с выходом 40-88 %.

210-212

221-230

Я' = РИ (210, 221-228), ЕС (211, 229), цикло-СД (212, 230); = Ме (221, 218, 219), В (222), Ви (223), Вп (224), (СН2)2Вг (225), (СН2)2ОН (226), СН2С02Н (227), (СН2)2С02Н (228)

п\

Н",

(20)

ню о" N0,

N02

232-234 235-251

Я' = СП, (232). Я2 = СНз (235), С2Н, (236), С,Н7(237), ;-С,Н; (238), н-С4Н9 (239), И-С5Н.1 (240), (СН2)2ОН (241), (С1 Ь)2Вг (242), ), СН2С02Н (243), (СН2)2С02Н (244), СН,РЬ (245); Я1 = СгН5 (233): Я' = СНз (246), С2Н5 (247), С,Н, (248), ;-С3Н, (249), СН2С02Н (250); Я1 = С4Н, (234). Я2 = СНз (251) он

2СНг0, | Ю1Н2>Н'

-2Н20

Я = СНз (256), С2Н5 (257), н-С4Н, (258), (СН2)2ОН (259), СН2С02Н (260)

261

262-272

Я = СНз (262), С2Н, (263), С,Н7 (264), /-С3Н, (265), н-С4Н, (266), н-С5Н„ (267), СН2РЬ (268), (СН2)2ОН (269), СН2С02Н (270), (СН2)2С02Н (271), (СН2)2Вг (272)

В ходе исследований выявлен ряд особенностей строения синтезированных соединений. Так, в реакции о-аддукта 2,4-ДНФ с бутаноном-2 211 из двух возможных изомерных 3-азабицикпононанов 229а и 2296 был получен только один - 3-метил-1,5-динитро-9-(2-оксобутил)-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-он (229а), в то время как из аналогичного ст-аддукта 2,4-ДНН 233 об-

разуется смесь изомерных азабициклононанов 246-250, причем каждый из них образует диастереомерные формы. При использовании же гексанона-2 из реакционного раствора было выделено индивидуальное соединение 251, которое содержит неразветвленный остаток кетона.

о^

N02

229 а

229 6

Интересно отметить, что бициклононаны 230, 256-260, содержащие циклогексаноновый фрагмент, представляют собой смесь двух диастереоме-ров, существование которых обусловлено вращением циклогексанонового фрагмента вокруг связи С9-С'. Стереоизомеры отличаются величиной диэд-рального угла между протонами Н9 и На остатка циклогексанона, о чем свидетельствуют разные значения вицинальных констант в спектре ЯМР 'н.

Введение в реакцию Манниха с анионными о-аддуктами 2,4-ДНФ 209 и 2,4-ДНН 232 диаминоалканов дало возможность осуществить синтез соединений 231,252-254, содержащих по два бициклононеновых фрагмента.

252-254

п = 2 (252), 4 (253), 7 (254)

231

По данным РСА и квантовохимических расчетов бициклононены этого класса, также как и производные, синтезированные на основе 1,3-ДНБ, находятся в конформации кресло-софа с аксиальным расположением карбонилсо-держашего заместителя относительно пиперидинового цикла.

Диссоциативный распад молекул данного типа соединений под действием электронного удара осуществляется по двум конкурирующим направлениям: элиминирование нитрогрупп и отщепление алкил- и оксоалкила-рильных групп.

В ходе проведенных исследований были найдены оптимальные условия протекания конденсации по Манниху с участием ст-аддукта Яновского 2,4-динитрофенола 209. Максимальный выход соединения 213 составил 88%

о

при соблюдении следующих условий: соотношение реагентов 2,4-динитрофенол: формальдегид: метиламин = 1: 6: 3, температура процесса -15-20° С, pH раствора 4, система растворителей - диоксан-вода (1: 1 по объему).

2.3. Протонирование анионных аддуктов 2,4-динитронафтола

Известно, что соли алифатических и алициклических нитросоедине-ний в кислой среде легко переходят в нитроформу в результате С-прото-нирования по атому углерода, связанному с аг/мнитрогруппой. В ходе наших исследований принципиальная возможность протекания данного процесса была реализована в синтезе тринитроспиродекана 63 при действии кислоты на анионный спироаддукт 62. Целенаправленный синтез продуктов протони-рования был осуществлен также с использованием а-аддуктов 2,4-динитронафтола, обработка которых разбавленной ортофосфорной кислотой привела к 3-11-2,4-динитро-3,4-дигидро-2#-нафталин-1-онам (273-275) с выходом 40-65 % (схема 23). Образование продуктов протонирования происходит, вероятно, в результате изомеризации промежуточных бис-нитроновых кислот III.

Я = Н (273), СН2СОСН3 (274), СН2СОРЬ (275)

Проведенные исследования показали, что анионные а-аддукты являются достаточно активными реагентами в реакции протонирования, что делает этот процесс конкурентоспособным аминоалкилированию на заключительной его стадии при введении в реакционную систему кислотного агента. Кроме того, данная реакция может быть предложена в качестве метода, позволяющего осуществить в мягких условиях переход от активированной нит-рогруппами нафталиновой системы к производным дигидронафталина, содержащим перспективные с точки зрения дальнейшей функционализации нитро- и карбонильные группы.

2.4. Синтез б-Я'-11-Л2-1,9-динитро-5-окса-11-азатрицикло-[6.4.0. &'9]додекан-2-оное

Наличие в структуре анионных аддуктов Яновского 2,4-ДНФ реак-ционноспособных карбонильных групп позволяет получать на их основе и другие азот- и кислородсодержащие гетероциклы. Сочетание экзоцикличе-ского конформационно подвижного р-карбонильного заместителя в боковой цепи и эндоциклического фрагмента а,р-ненасыщенного кетона открывает возможность для осуществления внутримолекулярной циклизации с образованием дополнительного кислородсодержащего цикла.

С целью синтеза новых кислородсодержащих гетероциклических соединений было проведено восстановление карбонильной группы 2-оксо-пропильного и 2-фенил-2-оксоэтильного заместителей в аддуктах Яновского 209, 210 с помощью ЫаВН4. Образующиеся при этом промежуточные вторичные спирты IV без выделения из реакционной системы вводили в конденсацию Манниха с метиламином и формальдегидом (схема 24).

он

сносок'

2 СН20, Н+

-ЕЮН

N02

N02 2№+ 209,210

IV

Я1.

(24)

о->

! . N.

276-286

Я1 = СИ, (209, 276-282), Р)1 (210, 283-286); Я2 = СН3 (276, 283), С2Н5 (277, 284), н-С4Н, (278), (СН2)2Вг (279,285), СН2РЬ (280,286), (СН2)2ОН (281), СН2С02Н (282)

Строение синтезированных соединений описывается структурой б-Я1-11-Я2-1,9-динитро-5-окса-11-азатрицикло[6.4.0.04,9]додекан-2-онов, представляющих собой Тч',0-содержащие трициклы. Введение в реакцию аминомети-лирования других аминов позволило расширить ряд синтезированных соединений, которые были получены с выходом 50-70%.

С целью разработки препаративной методики получения 6-^-11-II2-1,9-динитро-5-окса-11-азатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-2-онов была установлена зависимость выхода целевых продуктов от таких факторов, как соотношение реагентов, температура, кислотность и состав реакционной среды.

2.5. Синтез 2-К-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-олов в условиях

реакции Нефа

Следующим примером использования анионных а-аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола в синтезе кислородсодержащих гетероциклических соединений является реакция получения на их основе нитропроизводных 2,3-дигидробензофуранов. При действии на восстановленные №ВН4 анионные аддукты 209-212 концентрированной соляной кислотой наблюдается образование 2-К-4-нитро-2,3-дигидро-бснзофуран-5-олов 287-290, что может быть описано превращениями, представленными на схеме 25.

N0, 7

287-290

Я = СН, (287), С2Н, (288), РЬ (289), цикло-С4Н8 (290)

Под действием сильной минеральной кислоты иара-нитрогрупна ди-натриевой соли восстановленного ст-аддукта Яновского подвергается прото-нированию с образованием яг/инитрокислоты, которая по реакции Нефа дает карбонильное соединение. Ароматизация последнего, происходящая в кислой среде, приводит к образованию двухатомного фенола, который в результате внутримолекулярной дегидратации образует кумарановые производные 287-290. Природа и концентрация кислотного агента оказывает существенное влияние на выход дигидробензофуран-5-ола.

N0,

И

Соединение аналогичного строения 291 было получено реакцией Нефа исходя из аддукта Яновского 2,4-динитро-нафтола 232.

291

3. Функционализация 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов

Как уже отмечалось, производные азабицикло[3.3.1]нонанов обладают разнообразной биологической активностью. Поэтому повышенный интерес вызывает поиск способов введения в молекулу азотсодержащего бицикла новых функциональных групп. Наличие в молекуле синтезированных соединений таких реакционных центров, как высокоосновный третичный атом азота пиперидинового цикла, эндоциклическая двойная связь, нитрогруппы и заместители в положениях 3, 6 и 7, открывает широкие возможности для их химической модификации.

3.1. Синтез и свойства 6(7)-3-Я-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикпо[3.3.1/нон-6-ен иодидов

Интерес к реакции И-алкилирования обусловлен тем, что перевод нейтральных азотсодержащих гетероциклических соединений в четвертичные соли изменяет соотношение гидрофильность/липофильность веществ, что имеет существенное значение при транспорте через мембраны, при поступлении в клетки и распределении между тканями.

Алкилирование проводили в ацетонитриле при температуре 50°С под действием метилиодида. При этих условиях были синтезированы 6(7)-3-Я-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодиды 292-300 (схема 26).

сн3

СН3'

СН3

(26)

292-300

Я = Н (292), 6-СНз (293), 6-ОСН3 (294), 6-0(СН2),С1 (295), 6-ОРЬ (296), 6-С1 (297), 6-Вг (298), 7-

ОСН3 (299), 7-СОШ2 (300)

На выход четвертичных солей существенное влияние оказывает природа заместителя в положении 6 или 7 субстрата. Данные, представленные в таблице 6, свидетельствуют о том, что наличие электроноакцепторных групп снижает, а электронодонорных повышает выход целевых продуктов по сравнению с незамещенным соединением. Полученные результаты отражают общие закономерности, характерные для электрофильных процессов.

Таблица б. Зависимость выхода продуктов алкилирования 292-300 от природы заместителя Я в положении 6 или 7 субстрата

№ соединения Я Выход, % № соединения К. Выход, %

294 6-ОСН-, 95 296 6-ОРЬ 54

299 7-ОСН3 87 300 7-СОШ2 46

293 6-СНз 87 297 6-С1 45

295 6-0(СН2)2С1 83 298 6-Вг 42

292 Н 73

Однако, принципиальное значение имеет природа заместителя в положении 3. При использовании в качестве субстратов производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, содержащих при атоме азота другие заместители, такие как Ег, Е1Вг, СН2РЬ, СН2С02Н, ЕЮН, СН(С2Н5)СН2ОН, нам не удалось получить продукты алкилирования. Это свидетельствует о значительных сте-рических препятствиях, создаваемых более объемными группами, для атаки атома азота метилиодидом. Отчасти этот вывод подтверждается и тем фактом, что использование в реакции этилиодида также не привело к желаемым продуктам даже в реакции с И-метильными производными 3-азабицикло-нонана.

По данным РСА (рис. 5) и ЯМР спектроскопии пространственное строение бициклононенов после кватернизации существенно не меняется. Пиперидиновый цикл в исследуемом соединении находится в конформации кресло. Однако, длины связей С-1Ч+ несколько превосходят обычную величину (1.499 А) для этого типа связей, что свидетельствует о возникновении стерических затруднений в катионе исследуемого соединения.

а/ч С

I

см

/ А

¿¿—^ *<й> т

J т

Рис. 5. Молекулярная структура 3,3-дгшетил-1,5-динитро-3-азониабицикло-[3.3.1]нон-б-ен иодида (292)

Стерическая "перегруженность" молекул ний объясняет особенности их распада при эл£

синтезированных соедине-

_________отличие от

>с "^ИОИАЛЬИАЯ . БИБЛИОТЕКА СПетербург | оэ юа

исходных азабициклононанов, характерным для четвертичных солей является первоначальная диссоциация связей С-И гетероциклического фрагмента, сопровождающаяся отщеплением диметиламинокатиона. Другой путь фрагментации связан с отрывом молекулы метилиодида.

3.2. Галогенирование 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло/3.3.1)-

нон-6-енов

Одним из подходов к модификации молекулы 3-азабициклононена является функционализация двойной связи в реакциях электрофильного присоединения. В качестве модельной, позволяющей изучить реакционную способность С=С связи циклогексенового фрагмента бициклической системы, была выбрана реакция галогенирования.

Результаты эксперимента оказались неожиданными, поскольку в реакции брома с 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-еном (64) в СС14 продукт присоединения галогена по двойной связи не был получен. При добавлении двухкратного избытка Вг2 из реакционной смеси в виде оранжевого осадка выпадает соединение, которое по данным спектроскопии ЯМР, корреляционной гомо- и гетероядерной спектроскопии представляет собой 6-бром-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03,7]нонан трибромид (301). Образование последнего, по всей вероятности, происходит в результате превращений, представленных на схеме 27.

Я = СН, (301, 313), С2Н5 (302, 314), С3Н7 (303, 315), ;-С3Н, (304, 316), н-С4Н, (305, 317), н-С5Н„ (306, 318), (СН2)2ОН (307, 319), СН(С2Н5)СН2ОН (308, 320), (СН2)2Вг (309, 321), СН2РЬ (310, 322), 1-бицикло[2 2.1]гексилэтил (311,323), /-С5Н„ (312,324)

Круг синтезированных трибромидов был расширен введением в реакцию галогенирования ряда азабициклононенов, содержащих различные за-

(27)

VII

301-312

313-324

местители у атома азота пиперидинового цикла, в результате чего с количественным выходом получены 6-бром-3-К-1,5-динитро-3-азониатрицикло-[3.3.1.03,7]нонан трибромиды (302-312).

Установлено, что на ход реакции оказывает влияние природа растворителя. Бромирование в малополярных растворителях при различных температурах приводит к образованию с выходом 68-96% трибромидов. Проведение реакции в полярных средах сопровождается образованием смеси моно- и трибромидов с преобладанием первого. Обработкой полярными растворителями удалось с количественным выходом перевести трибромиды в монобромиды. Аналогичный переход может быть осуществлен также и термическим способом при температуре выше 130°С.

Бромирование 6(7)-производных 3-азабициклононена сопровождается образованием молекулярных комплексов, в которых азабициклононены выступают в роли донора, а галоген - акцептора неподеленной электронной пары атома азота.

Хлорирование 3-R-производных 1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1 ]-нон-6-ена газообразным хлором в аналогичных бромированию условиях приводит к образованию продуктов 325-333, представляющих собой четвертичные соли трицикли-ческой структуры. Обращает на себя внимание факт образования только монохлоридов, которые были получены как в полярных, так и в малополярных растворителях.

3.3. Гидролиз 3-Я- 7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов

В качестве примера для изучения модификаций заместителей, находящихся в циклогексеновом фрагменте, была выбрана реакция гидролиза 7-метоксипроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена, которые являясь сопряженными виниловыми эфирами, могут служить источником для получения насыщенных аминокетонов бициклической структуры.

Синтезированные 7-метоксиазабициклононены при обработке концентрированной соляной кислотой дают продукты гидролиза - 3-11-1.5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-оны (334-343) (схема 28). Гидролитическое расщепление исходных виниловых эфиров под действием соляной кислоты протекает, вероятно, через неустойчивые оксониевые соединения VIII, которые под действием воды, изомеризуются в полуацетали и распадаются, отщепляя метанол, с образованием аминокетонов.

R = СНз (325), С2Н5 (326), С3Н7 (327), /-С;ЛЬ (328), н-С4Н, (329), (-С5Н„ (330), (СН2)2Вг (331), CH2Ph (332), (СН2)2ОН (333)

Я = СНз (334), С2Н, (335), С3Н7 (336), /-С3Н7 (337), С4Н, (338), (СН2)2Вг (339), (СП2)2ОН (340), СНгСООН (341), (СН2)2СООН (342), СН2РЬ (343)

3.4. Каталитическое восстановление водородом динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена

Полученные 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены могут быть использованы для синтеза бициклических аминов, аминоспиртов, аминокарбо-новых кислот и их производных - перспективных синтонов для комбинаторной химии.

Я' = Н- Я2 = СН, (344,352), С2Н, (345), СН2РЬ (346), (СН2)2ОН (347,353), СН(С2Н5)СН2ОН (348), СН2СООН (349), (СН2)2СООН (350); Я' = ОМе. Яг = СН2СООН (351); Я1 = ОРИ' Я2 = СН3 (354), Я'=ОМе Я2 = СН3 (355)

Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемоселективностью и в зависимости от природы катализатора, условий гидрирования и строения субстрата, сопровождается образованием

предельных и непредельных диаминов. Восстановление незамещенных би-циклононенов молекулярным водородом на никелевом катализаторе при 20 °С и 20 атм приводит к образованию предельных диаминов (схема 29).

При гидрировании 6-метокси-, 6-фенокси- и 7-карбоксипроизводных в аналогичных условиях двойная связь сохраняется. Ее насыщение происходит в более жестких условиях: при 60° С и 20 атм в случае гидрирования 6-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-сн-шт)этановой кислоты, или при 60° С и 40 атм при получении 7-карбоксипроизводных (схема 30).

Предельные диамины, за исключением 7-карбоксипроизводных, по данным спектральных исследований и рентгеноструктурного анализа как в твердом состоянии, так и в растворе имеют конформацию двойного кресла (рис. 6). Азабицикло[3.3.1]нонановый каркас трехзарядного катиона бици-клононана, содержащего в положении 7 карбоксильную группу, имеет конформацию кресло-ванна (рис. 7). Очевидно, что в данном случае конформа-ция двойного кресла дестабилизирована за счет трансаннулярного взаимодействия карбоксильной и Ы-этиламмонийной групп, в результате которого происходит инверсия циклогексанового фрагмента в форму ванны.

(30)

R2

R1 = ОН: R! = СН, (356,359), С2Н5 (357,360), (СН2)2СООН (358,363),С4Н, (361), (СН2)20H (362),

R'=NH2: R2 = СНз (364)

1'

Pua 6. Общий вид молекулы соединения [C,/[22N/']Cly2H20 (344). Пунктирными линиями показаны водородные связи

Рис. 7. Молекулярная структура 3-этил-1,5-диамино-З-азабщикло-[3.3.1]нонан-7-карбоновой кислоты [CnH2JNi021']ClïH20 (357)

При восстановлении соединения 94 были получены в индивидуальном виде тетрааминодикарбоксиазабициклононен 365 и -нонан 366.

Интересным представлялось изучение последовательности восстановления нитрогрупп и двойной связи в зависимости от условий и природы катализатора. При гидрировании на никелевом катализаторе при атмосферном давлении на первой стадии при поглощении 2 моль водорода одна из двух нитрогрупп субстрата восстанавливается до гидроксиламинной. Затем восстанавливается вторая нитрогруппа и после суммарного поглощения 4 моль водорода образуется дигидроксиламин. При дальнейшем восстановлении дигидроксиламина образуется непредельный диамин. Последняя стадия -гидрирование непредельного диамина до предельного - протекает только в более жестких условиях (40 атм). На Pd и Rh катализаторах реакция идет менее селективно.

4. Биологическая активность синтезированных соединений

Оценка вероятного спектра биологической активности полученных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана с помощью компьютерной программы PASS-C 4.0 показала, что они являются потенциальными нейротропными и антибактериальными препаратами, а также обладают антиаритмическим действием.

В опытах на модельном моллюске Lymnaea stagnales ряд синтезированных соединений (64, 65,103, 344, 345, 347) обнаружили выраженную кар-диоактивность. Использование в качестве биологических тест-систем микроорганизмов выявило значительное бактерицидное действие некоторых полученных бициклононанов (236, 239, 243) по отношению к С. diphterie, С. albi-cans, St. aureus, E. coli.

I. Созданы теоретические основы направленного использования восстановительной активации нитроаренов путем взаимодействия с нуклеофиль-ными агентами как синтетического подхода и разработаны новые способы получения практически ценных полифункциональных азотсодержащих гетероциклических соединений ряда 3-азабицикло[3.3.1]нонана.

ВЫВОДЫ

2. Систематическое исследование реакции восстановления тетрагидридо-боратами щелочных металлов большого ряда производных 1,3-динитробензола позволило определить условия для образования солей 3,5-бис(ш/и-нитро)-1-циклогексенов. Установлен механизм постадийного ионного гидрирования динитроаренов, выявлены факторы, влияющие на регио- и хемоселективность процесса.

3. Впервые выделены и идентифицированы анионные интермедиаты в нук-леофильной реакции 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола с карба-нионами кетонов и установлена их ключевая роль в синтезе N,0-гетероциклических соединений. Комплексное исследование тонкой структуры, деталей распределения зарядов в анионе циклогексадиенида методами молекулярной спектроскопии и квантовохимическими расчетами позволило установить, что эти интермедиаты представляют собой полифункциональные синтоны для конструирования бициклических систем.

4. Разработаны методы синтеза новых классов соединений - 6(7)-К'-3-112-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов и 3-К'-9-Я2-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов, основанные на селективном восстановлении замещенных динитробензолов, 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола тетрагидридоборатами щелочных металлов и карбанио-нами кетонов с последующей конденсацией по Манниху. Исследование влияния на проведение реакции таких факторов, как соотношение реагентов, температура природа растворителя, кислотность среды, позволило определить оптимальные условия для синтеза целевых продуктов с выходом 70-90%.

5. Установлено, что введение в реакцию аминометилирования ст-аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола, предварительно" восстановленных ЫаВН4 в спирты, приводит к -окса-11 -азатрицикло[6.4.0.04,9]доде-кан-2-онам. Предложен механизм внутримолекулярной циклизации, сопровождающейся образованием дополнительного пиранового цикла.

6. В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислотой на восстановленные ЫаВН4 анионные аддукты 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола синтезированы 2-Я-4-нитро-2,3-дигидробензо-фуран-5-олы.

7. Впервые проведено комплексное изучение молекулярной структуры, конформационного строения и свойств широкого ряда синтезированных М,0-гетероциклических соединений методами ИК, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии высокого разрешения, РСА, ДТА и ТГ анализа, масс-спектрометрии и полярографии. Показано, что в динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена и 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она цикло-гексеновый фрагмент имеет конформацию софа, пиперидиновый цикл -кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме, как в твердом состоянии, так и в растворе. Насыщенные производные имеют конформацию двойное кресло или кресло-ванна.

8. Предложен препаративный метод синтеза 6(7)-К-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов, основанный на реакции алкидирования производных 3-азабициклононанов метилиодидом. Установлено, что наличие электроноакцепторных групп в положении 6 или 7 субстрата снижает, а введение электронодонорных заместителей повышает выход четвертичных солей.

9. Обнаружено необычное протекание галогенирования 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-епов молекулярным хлором и бромом, в ходе которого происходит самопроизвольная внутримолекулярная 3,7-циклизация дигалогенпроизводных с образованием 6-галоген-З-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03,7]нонан галогенидов.

10. Впервые осуществлено каталитическое восстановление водородом ряда 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, что позволило разработать препаративный метод синтеза диаминопроизводных 3-азабициклононанов. Установлено, что процесс гидрирования характеризуется высокой хемоселективностью и, в зависимости от природы катализатора, строения субстрата и условий проведения реакции, приводит к образованию предельных и непредельных диаминосоединений.

11. Установлено, что кислотный гидролиз виниловых эфиров — 7-метокси-З-II-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов позволяет вводить в положение 7 азабициклононанов реакционноспособную карбонильную функцию. Спектральными методами показано отсутствие трансаннулярного 3,7-взаимодействия в синтезированных аминокетонах.

12. Квантовохимическими методами произведен расчет исходных, промежуточных и конечных продуктов исследуемых реакций и предложены их наиболее вероятные механизмы. Выявлены факторы, определяющие реакционную способность аддуктов нитроаренов в электрофильных процессах, установлена количественная связь между строением и активностью ст-адцуктов, сформулированы представления о природе интерме-диатов и лимитирующих стадиях реакций.

13. Для ряда полученных соединений обнаружена антиаритмическая и бактерицидная активность.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Разработка новых эффективных методов получения полициклических соединений, содержащих аза- и диазабициклононановый фрагменты, -потенциальных лекарственных препаратов и средств защиты растений (обзор) / Ю.М. Атрощенко, И.В. Шахкельдян, В.А. Субботин // Научно-технические работы, выполненные в 1997-2001 г. при финансовой поддержке администрации Тульской области / Под ред. Г.В. Шадского. Тула: Изд-во Власта, 2002. С. 319-327.

2. Исследование влияния среды на скорость-разложения 6,8-динитро-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-6,9-диената натрия / С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян, А.И. Глаз //Реакц. способн. орган, соед. 1987. Т. 24. Вып. 1(85). С. 40-47.

3. Влияние фенолов на скорость разложения 6,8-динитро-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-6,9-диената натрия / С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян, А.И. Глаз II Реакц. способн. орган, соед. 1987. Т. 24. Вып. 2(86). С. 156161.

4. Реакционная способность ионов и ионных пар 6,8-динитро-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-6,9-диенатов щелочных металлов / С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян, А.И. Глаз // Реакц. способн. орган, соед. 1987. Т. 24. Вып. 4(88). С. 479-485.

5. О термической стабильности анионных спироциклических о-комплексов / С.С. Гитис, А.И. Глаз, И.В. Шахкельдян, Т.В. Голополосова и др. // Журн. общей химии. 1987. Т. 57. Вып. 12. С. 2765-2769.

6. О механизме разложения 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-6,9-диената натрия в кислой среде / С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян, А.И. Глаз //Журн. органич. химии. 1988. Т. 24. Вып. 2. С. 2412-2416.

7. Влияние сольватационных эффектов на стабильность анионных спироциклических а-комплексов / И.В. Шахкельдян, С.С. Гитис, А.И. Глаз // Журн. общей химии. 1988. Т. 58. Вып. 10. С. 2316-2319.

8. Ион-парные равновесия в растворах анионных спироциклических о-комппексов / С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян, А.И. Глаз // Журн. общей химии. 1989. Т. 59. Вып. 5. С. 1133-1135.

9. Влияние природы катиона на электрохимическое восстановление анионных о-комплексов / Н.Д. Стемпинь, И.В. Шахкельдян, С.С. Гитис, А.И. Глаз //Журн. общей химии. 1991. Т. 61. Вып. 3. С. 563-566.

10. Ион-ионные и ион-молекулярные взаимодействия анионных спироциклических а-комплексов в апротонных растворителях / Е.Н. Алифанова, С.С. Гитис, А.Я. Каминский, И.В. Шахкельдян // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технология. 1992. № 10. С. 50-55.

11. О некоторых особенностях кристаллического строения и свойств 6,8-динитро- и 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]дека-6,9-диенидов щелочных металлов / А.И. Глаз, И.В. Шахкельдян, Т.А. Солдатова, С.С. Гитис и др. // Журн. общей химии. 1994. Т. 64. Вып. 12. С. 2048-2053.

12. О взаимодействии 1,3,5-тринитробензола с боргидридом натрия / Ю.М. Атрощенко, С.Н. Насонов, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян // Журн. орган, химии. 1994. Т. 30. Вып. 4. С. 632-633.

13. Термическая стабильность о-комплексов ароматических динитросоеди-нений с метилатами щелочных металлов / Т.Д. Карташова, С.С. Гитис, Ю.М. Атрощенко, И.В. Шахкельдян // Журн. общей химии. 1997. Т. 67. Вып. 12. С. 2040-2043.

14. Structure of 3-Methyl-l,5-dinitro-3-azabicyclo[3.3.1]non-6-ene / O.V. Shish-kin, Yu.M. Atroschenko, S.S. Gitis, I.V. Shakhkeldyan // Acta Cryst. 1998. С 54. P. 271-273.

15. Способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана / Ю.М. Ат-рощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян и др. // Патент РФ № 2132846. Опубл. 10.07.1999. Бюл. № 19.

16. Разработка новых эффективных методов получения полициклических соединений, содержащих азабициклононановый фрагмент - лекарстве-ных препаратов и средств защиты растений / И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, С.С. Гитис, Е.Г. Никифорова и др. // Новые химические реактивы, процессы и продукты малотоннажной химии: Научн. сб. - Уфа-Москва, 1999. Вып. 2. С. 70-75.

17. Синтез и конформация 6,8,10-тринитро-1,4-диоксаспиро[4.5]декана / Ю.М. Атрощенко, С.С. Голотвин, И.В. Шахкельдян, Шишкин О.В. и др. //Изв. АН Сер. хим. 1999. № 9. С. 1713-1717.

18. Синтез производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена / Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян И Журн. орган. химии. 1999. Т. 35. Вып. 9. С. 1339-1343.

19. Синтез азабициклононанов на основе динитрофенола и -нафтола / И.В. Шахкельдян, О.В. Леонова, Ю.Д. Грудцын и др. // Сб. науч. тр. ТГПУ им. JI.H. Толстого. Тула, 1999. С. 245-246.

20. Использование аминокислот в синтезе производных азабицик-ло[3.3.1]нонана / Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Ю.Д. Грудцын и др. // Сб. научн. тр. ТГПУ им. Л.Н.Толстого. Тула,

1999. С. 239-241.

21. Новый синтез 3-К-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов / И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, О.В. Леонова и др. // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединний: Сб. науч. тр. Саратов, 2000. С. 236-238.

22. Производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана. II. Синтез 6(7)-R-3-(2-гидрокси-этил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов / Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Ю.Д. Грудцын и др. // Журн. орган, химии. 2000. Т. 36. Вып. 5. С. 771-777.

23. Факторы, влияющие на степень гидрогенолиза связи С-Х при взаимодействии 1-Х-2,4,6-тринитробензолов с тетрагидридоборатом калия / И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Ю.Д. Грудцын, E.H. Алифанова и др. // Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии: Сб. науч. тр. Тула, 2000. Вып. 3. С. 49-54.

24. Синтез производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе 2,4-динит-родифенилоксида / Т.А. Мосякина, И.В. Шахкельдян, Е.Г. Никифорова, Ю.М. Атрощенко и др. // Региональн. сб. научн. статей молод, ученых по биологич. и химич. наукам. Ярославль, 2000. С. 238-243.

25. Влияние производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на эмбриональный и ювенальный кардиоритм модельного моллюска / Н.С. Дружинина, М.Ю. Хабарова, И.В. Шахкельдян, Е.Г. Никифорова и др. // Региональн. сб. научн. статей молод, ученых по биологич. и химич. наукам. Ярославль,

2000. С. 70-75.

26. Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент / Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шах-

кельдян, С.С. Гитис и др. // Патент РФ № 2159767. Опубл. 27.11.2000. Бюл. № 33.

27. Способ получения 6(7)-11-3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1]нон-6-енов / Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкель-дян, С.С. Гитис и др. // Патент РФ № 2159766. Опубл. 27.11.2000. Бюл. № 33.

28. Способ получения фторсодержащих производных 3-азабицикло[3.3.1]-нонана / Е.Г. Никифорова, М.А. Королев, И.В. Шахкельдян, М.Д. Дутов и др. // Патент РФ № 2174118. Опубл. 27.09.2001. Бюл. № 27.

29. Способ получения производных 3-азабициклононана / И.В. Шахкельдян, О.В. Леонова, Ю.М. Атрощенко, С.С. Гитис и др. // Патент РФ № 2174117. Опубл. 27.09.2001. Бюл. № 27.

30. Способ получения 2-(п-аминофенил)-6-амино-4Н-3,1-бензоксазинона-4 / Т.Н. Валуева, A.B. Иванов, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян // Патент РФ № 2161611. Опубл. 2001. Бюл. № 1.

31. Производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана. III. Синтез 3-11-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов конденсацией по Манниху аддукта Яновского 2,4-динитрофенола с ацетонид-ионом / Ю.М. Атрощенко, И.В. Шахкельдян, О.В. Леонова и др. // Жури, орган, химии. 2001. Т. 37. Вып. 3. С. 421-425.

32. Производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана. IV. Синтез аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент / И.В. Шахкельдян, Е.Г. Никифорова, Ю.Д. Грудцын, Ю.М. Атрощенко и др. // Журн.орган. химии. 2001. Т. 37. Вып. 4. С. 617-625.

33. Производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана. V. Синтез фторпроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена / Е.Г. Никифорова, М.А. Королев, И.В. Шахкельдян, М.Д. Дутов и др. // Журн. орган, химии. 2001. Т. 37. Вып. 5. С. 771-774.

34. Синтез гетероциклических соединений на основе 2,4-динитрофенола / О.В. Леонова, И.В. Шахкельдян, Т.И. Банкина, В.И. Королев и др. // Сб. научн. тр. ТГПУ им. Л.Н. Толстого. Тула, 2001. С. 88-97.

35. Об образовании изомерных 3-азабициклононанов в синтезе из 1-(2-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензола / И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, E.H. Алифанова, В.А. Субботин и др. // Сб. научн. тр. ТГПУ им. Л.Н.Толстого. Тула,2001. С. 35-42.

36. Синтез производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола / В.И. Королев, И.Е. Бабенко, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко и др. // Сб. научн. тр. ТГПУ им. Л.Н. Толстого. Тула, 2001. С. 49-56.

37. Синтез гетероциклических аналогов гамма-аминомасляной кислоты / Е.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, В.А. Субботин и др. // Сб. научн. тр. ТГПУ им. Л.Н. Толстого. Тула, 2001. С. 66-72.

38. Поведение бициклических соединений при взаимодействии с электронами / Ю.А. Ефремов, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, В.А. Субботин и др. // Сб. научн. тр. ТГПУ им. Л.Н. Толстого. Тула, 2001. С. 73-80.

* 17 12 9

44 1712-9

39. Изучение реакции алкилирования 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6- / енов апкилиодидами / Н.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощен-ко, В.А. Субботин и др. // Сб. научн. тр. ТГПУ им. JI.H. Толстого. Тула,

2001. С. 81-87.

40. Селективное каталитическое гидрирование 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты / М.В. Копышев, Е.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко и др. // Известия ТулГУ. Сер. хим. 2002. Тула. С. 49-54.

41. Взаимодействие производных динитробензола с тетрагидридоборатом калия, формальдегидом и ß-аланином / Е.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Н.К. Мелехина и др. // Известия ТулГУ. Сер. хим. Тула, 2002. С. 178-185.

42. Экспериментальное и теоретическое исследование реакции 3,5-динит-робензойной кислоты с формальдегидом и метиламином / Е.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Н.К. Мелехина и др. // Известия ТулГУ. Сер. хим. Тула, 2002. С. 129-138.

43. Необычный пример галогенирования молекулярным бромом З-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена / Н.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.К. Мелехина и др. П Известия ТулГУ. Сер. хим. Тула, 2002. С. 54-59.

44. Синтез и строение 3-метил-9-(2-оксопропил)-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она / И.Е. Якунина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Ю.А. Ефремов и др. // Известия ТулГУ. Сер. хим. Тула,

2002. С. 109-116.

45. Синтез и стереохимия 3-метил-9-(2-фенил-2-оксоэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она / О.В. Леонова, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, О.Я. Борбулевич и др. // Известия ТулГУ. Сер. хим. Тула, 2002. С. 153-165.

46. 3-Methyl-l,5-dinitro-9-phenacyl-3-azabicyclo[3.3.1]non-7-en-6-one / О. Ya. Borbulevych, I.V. Shahkheldyan, O.V. Leonova, Yu.M. Atroshchenko e.a. // Acta Cryst. 2002. E58. P. 1363-1364.

47. Производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана. VI. Синтез гетероциклических аналогов у-аминомасляной кислоты из 3,5-динитробензойной кислоты / И.В. Шахкельдян, Е.К. Мелехина, Ю.М. Атрощенко, Ю.А. Ефремов и др. //Журн. орган, химии. 2003. Т. 39. Вып. 4. С. 625-631.

48. Факторы, влияющие на хемоселективность реакции аминометилирования гидридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты / Е.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Н.К. Мелехина, В.А. Субботин // Химическая технология. 2003. № 8. С. 8-11.

ИД №01809 от 17.05.2000 Подписано в печать 27.10.03 Сдано в производство 28.10.03 ' Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 2,75 Уч.-изд.л. 2,5 Заказ 468 Тираж 100 Электронный набор МГТУ, 119991, ул. Малая Калужская, 1

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Нитроароматические соединения в синтезе гетероциклических систем.

1.1. Реакции ароматического нуклеофилыюго замещения водорода.

1.1.1. Окислительное и викариозное внутримолекулярное замещение атома водорода в синтезе гетероциклических соединений.

1.1.2. Внутримолекулярная гетероциклизация с участием орто-нитрогруппы.

1.1.2.1. Циклизация с участием атомов азота или кислорода NO2 -группы.:Г.

1.1.2.2. Восстановительная гетероциклизация.

1.1.3. Функционализация нитроаренов, сопровождающаяся кипе- и те-ле-замещением.

1.2. Реакции нуклеофилыюго ипсо-замещения.

1.2.1. Внутримолекулярная гетероциклизация с гшсозамещением о-N02-rpynnbi.

1.2.2. //ясо-замещение нитрогруппы на бинуклеофил с последующей гетероциклизацией последнего.

1.2.3. //ясо-замещение под действием гетеронуклеофилов.

1.3. Реакции циклоприсоединения.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2. Синтез 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонаиов на основе производных 1,3-динитробензола.

2.1. Взаимодействие l-R-2,4- и 1-11-3,5-динитробензолов с тетрагидри-доборатами щелочных металлов.

2.2. Синтез 6-R!-7-R2-3-R3-l,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов конденсацией 3,5-бис(я//г/нитро)-1-циклогексенов с формальдегидом и первичными аминами.

2.3. Образование изомерных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонанов в реакции 1-(Р-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензола.

2.4. Получение 2-[6(7)-R-l ,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-3-ил]этанолов.

2.5. Синтез и строение нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.

2.5.1. Конденсация Манниха с использованием алифатических аминокислот

2.5.2. Синтез азабициклононанов на основе динитробензойных кислот.

2.5.3. Синтез нитродикарбоновых кислот.

2.6. Аминоалкилирование гидридных аддуктов динитродифенилокси

2.7. Синтез 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена.

2.8. Оптимизация условий синтеза 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

2.8.1. Влияние соотношения реагентов.

2.8.2. Влияние температурного фактора на выход азабициклононанов

2.8.3. Варьирование значения рН.

2.8.4. Выбор системы растворителей.

2.9. Квантовохимическое моделирование механизма двойной конденсации по Манниху анионных а-аддуктов динитробензолов.

2.10. Установление строения и свойств нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов физико-химическими методами.

2.10.1. Оценка устойчивости конформаций замещенных 1,5-динитро-Зазабицикло[3.3.1]нон-6-енов методами квантовой химии.

2.Ю.2.0собенности спектров ЯМР синтезированных соединений.

2.10.3. Диссоциативный распад нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов под действием электронного удара.

2.10.4. Исследование стабильности 3-азабицикло[3.3.1]нонанов термогравиметрическим методом.

3. Синтез и строение 1Ч,0-гетероциклических соединений на основе анионных с-аддуктов 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола

3.1. Синтез 3-11-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов взаимодействием 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола с тетрагид-ридоборатом натрия, формальдегидом и первичными аминами.

3.1.1. Синтез и идентификация продуктов реакции спектральными методами

3.1.2. Оптимизация условий синтеза 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1 ]нон-7-ен-6-она.

3.1.3. Квантовохимическое изучение механизма реакции получения 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она.

3.2. Синтез производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола.

3.2.1. Анионные аддукты 2,4-динитрофенола с карбанионами кетонов

3.2.2. Кинетика разложения динатриевой соли 2,4-бис(аг/гшитро)-3-(2-оксопропил)циклогекс-5-ен-1-она.

3.2.3. Электрохимическое восстановление анионных аддуктов 2,4-динитрофенола

3.2.4. Синтез 3-11-1,5-динитро-9-(2-оксопропил)-3-азабицикло[3.3.1]-нон-7-ен-6-онов.

3.2.5. Синтез производных 3-азабициклононана на основе аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола с ацетофеноном, циклогексаноном и бутаноном-2.

3.2.6. Влияние условий проведения реакции аминометилирования на выход и чистоту 3-метил-1,5-динитро-9-(2-оксопропил)-3-аза-бицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она.

3.2.7. Квантовохимическое моделирование реакции аминометилирования сг-аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола.

3.2.8. Полярография производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон

7-сн-б-онов.

3.3. Получение производных 3-азабициклононанов на основе с-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола.

3.3.1. а-Аддукты Яновского с карбанионами алифатических и алицик-лических кетонов в синтезе 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов

3.3.2. Введение оксоалкиларильного фрагмента в структуру азабици-клононана.

3.3.3. Протонирование анионных аддуктов 2,4-динитронафтола.

3.4. Синтез и строение б-R'-l 1-112-1,9-динитро-5-окса-11-азатрицикло-[6.4.0.04'9]додекан-2-онов.

3.5. Синтез 2-11-4-иитро-2,3-дигидробензофуран-5-олов в условиях реакции Нефа.

4. Функционализация 1,5-динитро-3-азабици1СЛо{3.3.1]нон-6-енов

4.1. Синтез и свойства 6(7)-Я-3,3-ДИметил-1,5-динитро-3-азониа-бицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов.

4.2. Галогенироваиие 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов.

4.3. Гидролиз 3-К-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6енов.

4.4. Каталитическое восстановление водородом динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

4.4.1. Синтез и строение 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов

4.4.2. Восстановление бициклических динитрокарбоновых кислот

4.4.3. Стадийный механизм каталитического гидрирования динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена.

4.5. Биологическая активность производных 3-азабицикло[3.3.1 ]нонана

4.5.1. Компьютерная оценка спектра биологической активности синтезированных соединений.

4.5.2. Анализ активности соединений на биологических тест-объектах. 373 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.

5.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.

5.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.

5.2. Получение анионных о-аддуктов нитроаренов.

5.2.1. Гидридные аддукты производных 1,3-динитробензола, 1,3,5-три-нитробензола, 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола.

5.2.2. Аддукты Яновского 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола.

5.2.3. Спироциклические аддукты нитроаренов.

5.3. Синтез нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

5.3.1. 6-R'-7-R2-3-R3-l,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены.

5.3.2. 2-[6(7)-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил]этанолы

5.3.3. Нитрокарбоновые кислоты, содержащие 3-азабициклононановый фрагмент.

5.3.3.1. Синтез азабициклононанов на основе глицина и р-аланина.

5.3.3.2. Синтез азабициклононанов на основе 3,5- и 2,4-динитробензойных кислот.

5.3.3.3. Синтез дикарбоновых кислот.

5.3.4. Синтез феноксипроизводных азабициклононана.

5.4. Синтез 3-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов и 3-R-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов с использованием гидридных ст-аддуктов.

5.5. Синтез 9-R -3-R -1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов на основе аддуктов Яновского.

5.5.1. Получение азабициклононанов на основе аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола.

5.5.2. Синтез азабициклононанов на основе аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола

5.5.3. Синтез продуктов протонироваиия аддуктов 1,3,5-тринитробензола и 2,4-динитронафтола.

5.6. Синтез производных 1,9-динитро-5-окса-11-азатрицикло[6.4.0.04,9]додекан-2-онов.

5.7. Синтез производных 2-11-4-нитро-2,3-Дигидробензофуран-5-олов

5.8. Синтез 6(7)-Я-2,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов.

5.9. Синтез 3-К-6-галоген-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03'7]нонап гапогенидов и тригалогеиидов.

5.10. Синтез 3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-онов.

5.11. Получение 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов.

5.11.1. Синтез 6(7)-Я,-3-Я2-3-азабицикло[3.3.1]нонан- и нон-6-ен-1,5-диаминов тригидрохлоридов.

5.11.2. Синтез диаминокарбоксипроизводных З-азабициклопоиана.

5.12. Методы физико-химических исследований.

5.13. Исследование биологической активности.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Одной из важных задач органической химии является разработка новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклических систем, которые, являясь потенциальными носителями различных видов биологической активности, широко используются для создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов.

Одним из интересных и перспективных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено прежде всего тем, что каркас бицикло[3.3.1]нонана входит в качестве структурного фрагмента в состав важных биологически активных соединений, обладающих нейротропным, антиаритмическим, противоопухолевым действием. Кроме того, бициклононаны и их гетероаналоги являются удобными моделями, позволяющими изучать влияние различных внутримолекулярных взаимодействий на конформационное поведение органических соединений.

Известные методы синтеза производных азабицикло[3.3.1]нонана, основанные на апнелировании циклических кетонов, конденсации шестичленных кетонов с альдегидами и первичными аминами, позволяют получить лишь ограниченное число соединений. Одним из перспективных, однако, мало изученных, подходов к синтезу производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, а также ряда других полифункциональных Ы,0-гетероциклических соединений, является метод, основанный на восстановительной активации нитроаренов. Модификация ароматической системы путем перевода в анионное состояние под действием нуклеофильного агента позволяет резко изменить химические свойства и повысить активность нитросоединения в реакциях элек-трофильного присоединения. Высокая эффективность данного метода, возможность использования широкой сырьевой базы ароматических питросо-единений и их функциональных производных делает возможным генерирование комбинаторной библиотеки структурных аналогов данного класса соединений.

Целью работы является:

• разработка эффективных методов получения новых производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана исходя из анионных о-аддуктов нитроаренов;

• экспериментальное и теоретическое изучение процессов, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио-, хемо- и стереоселективность реакций;

• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантовохимических расчетов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Созданы теоретические основы направленного использования восстановительной активации нитроаренов путем взаимодействия с нуклеофильными агентами как синтетического подхода для получения новых полифункциональных N,0-гетероциклических соединений.

Впервые проведенное детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции восстановления тетрагидридоборатами щелочных металлов большого ряда производных 1,3-динитробензола позволило установить, что в выбранных условиях (5-20° С, смесь протонных и апротонных растворителей) реакция происходит регио- и хемоселективно с образованием солей 3,5-бис(я//м-нитро)-1-циклогсксена. Установлен механизм постадийно-го ионного гидрирования динитроаренов МВН4, выявлены факторы, влияющие на селективность процесса. Изучена реакция 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола с карбанионами кетонов в условиях реакции Яновского, установлено строение образующихся при этом анионных аддуктов.

Конденсацией солей динитроциклогексенов и аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола с альдегидами и первичными аминами осуществлен синтез широкого ряда полифункциональных нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов и 5-окса-11-азатрицикло[6.4.0.04,9]додеканов, а реакцией Нефа - 2,3-дигидробензофуранолов. Показано, что при галогениро-вапии 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов молекулярным бромом и хлором вместо ожидаемых продуктов присоединения по двойной связи образуются 6-Х-3-Я-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.0 ' ]ионан галогениды (Х=С1, Вг). Изучено N-алкилирование 6(7)-11-1,5-динитро-3-азабицикло-[3.3.1]нон-6-енов алкилиодидами. Установлено, что выход четвертичных солей зависит от природы заместителя R в положении 6 или 7 субстрата. Показано, что при действии концентрированной IIC1 происходит гидролиз виниловых эфиров 3-11-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов и образуются соответствующие 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-оны. Осуществлено каталитическое восстановление водородом нитропроизводных 3-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-енов до соответствующих диаминов. Установлено, что восстановление нитрогрупп сопровождается насыщением двойной связи. Выявлены факторы, влияющие на селективность процессов. Синтезировано более 300 не описанных ранее соединений. Определены оптимальные условия синтеза целевых продуктов с выходом 70-90%. С помощью биологических тест-систем показано, что некоторые из синтезированных соединений Перспективны в качестве антиаритмических и бактерицидных препаратов.

Методами молекулярной спектроскопии

ИК, ЯМР 'н и С), рентгено-структурного анализа изучено строение полученных соединений в растворе и кристаллическом состоянии. Выявлены основные закономерности распада нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов под действием электронного удара. Методами ДТЛ и ТГ изучены особенности их термодеструкции. Методом полярографии определены корреляционные зависимости восстановительных потенциалов азабициклононанов от их строения.

Положения, выносимые на защиту:

• методы синтеза производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе анионных аддуктов нитроаренов;

• факторы, влияющие на хемо-, регио- и стереоселективность исследуемых процессов;

• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений.

523 ВЫВОДЫ

Созданы теоретические основы направленного использования восстановительной активации нитроаренов путем взаимодействия с нуклео-фильными агентами как синтетического подхода и разработаны новые способы получения практически ценных полифункциональных азотсодержащих гетероциклических соединений ряда 3-азабицикло[3.3.1]-нонана.

Систематическое исследование реакции восстановления тетрагидридо-боратами щелочных металлов большого ряда производных 1,3-динитробензола позволило определить условия для образования солей 3,5-бис(ш/и-нитро)-1-циклогексенов. Установлен механизм постадий-ного ионного гидрирования динитроаренов, выявлены факторы, влияющие на регио- и хемоселективность процесса. Впервые выделены и идентифицированы анионные интермедиаты в нуклеофилыюй реакции 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола с карбанионами кетонов и установлена их ключевая роль в синтезе N,0-гетероциклических соединений. Комплексное исследование тонкой структуры, деталей распределения зарядов в анионе циклогексадиени-да методами молекулярной спектроскопии и квантово-химическими расчетами позволило установить, что эти интермедиаты могут быть субстратами в различных реакциях.

Разработаны методы синтеза новых классов соединений -1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов и -динитро-Jазабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов, основанные на селективном восстановлении замещенных динитробензолов тетрагидридоборатами щелочных металлов и карбанионами кетонов и последующей конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами. Исследование влияния на проведение реакции аминометилирования таких факторов, как соотношение реагентов, температура и время реакции, природа растворителя, кислотность среды, позволило определить оптимальные условия для синтеза целевых продуктов с выходом 70-90%. Установлено, что введение в реакцию аминометилирования с первичными аминами аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола, предварительно восстановленных NaBHi в спирты, приводит к 6-R'-l l-R2-5-OKca-l 1-азатрицикло[6.4.0.04,9]додекан-2-онам. Предложен механизм внутримолекулярного присоединения спиртовой группы по двойной связи, активированной к электрофильной атаке карбонильной группой, с образованием дополнительного пиранового цикла.

В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислотой на восстановленные NaBH4 анионные аддукты 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола синтезированы 2-R-4-HHTpo-2,3-дигидробензофуран-5-олы.

Впервые проведено комплексное изучение молекулярной структуры, конформационного строения и свойств широкого ряда синтезированных Ы,0-гетероциклических соединений методами ИК, ЯМР !Н и ,3С спектроскопии высокого разрешения, РСА, ДТА и ТГ анализа, масс-спектрометрии и полярографии. Показано, что в динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена и 3-азабицикло[3.3.1]пон-7-ен-6-она цик-логексеновый фрагмент имеет конформацию софа, азотсодержащий цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероа-томе, как в твердом состоянии, так и в растворе. Насыщенные производные имеют конформацию двойное кресло или кресло-ванна. Предложен препаративный метод синтеза 6(7)^-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]нон-6-ен иодидов, основанный на реакции алкилирования производных 3-азабициклононанов метилиоди-дом. Установлено, что наличие электроноакцепторных групп в положении 6 или 7 субстрата снижает, а введение электроиодонорных заместителей повышает выход четвертичных солей.

9. Обнаружено необычное протекание галогенирования 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов молекуляршлм хлором и бромом, в ходе которого происходит самопроизвольная внутримолекулярная 3,7-циклизация дигалогенпроизводных с образованием 6-галоген-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03,7]нонан гало-генидов.

10. Впервые осуществлено каталитическое восстановление водородом ряда 3-замещенных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, что позволило разработать препаративный метод синтеза диаминопроизвод-ных 3-азабициклононанов. Установлено, что процесс гидрирования характеризуется высокой хемоселективностью и в зависимости от природы катализатора, строения субстрата и условий проведения реакции приводит к образованию предельных и непредельных диаминосоеди-нений.

11. Установлено, что кислотный гидролиз виниловых эфиров - 7-метокси-3-11-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]пои-6-енов позволяет вводить в положение 7 азабициклононанов реакциониоспособную карбонильную функцию. Спектральными методами показано отсутствие трансанну-лярного 3,7-взаимодействия в синтезированных аминокетонах.

12. Квантовохимическими методами произведен расчет исходных, промежуточных и конечных продуктов исследуемых реакций и предложены их наиболее вероятные механизмы. Выявлены факторы, определяющие реакционную способность аддуктов нитроаренов в электрофильных процессах, установлена количественная связь между строением и активностью аддуктов, сформулированы представления о природе переходных состояний и лимитирующих стадиях реакций.

13. Для ряда полученных соединений обнаружена антиаритмическая и бактерицидная активность.

1. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms. N.Y.; Lond.: Interscience. 1961. Vol. 2. 808 p.

2. Wunsh K.H., Boulton A.J. // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. Vol. 8. P. 277303.

3. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.

4. Мигачёв Г.И., Даниленко В.A. // ХГС. 1982. № 7. С. 867-886.

5. Beck J.R. //Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 14. P. 2057-2068.

6. Дрозд B.H. // ЖВХО. 1976. T. 21. № 3. C. 266-273.

7. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. // Успехи химии. 2002. Т. 77. Вып. 9. С. SOS-SIS.

8. Adams J.P., Paterson J.R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 22. P. 3695-3705.

9. Adams J.P., Box D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 7. P. 749-764.

10. Adams J.P., Box D. // Contemp. Org. Synth. 1997. Vol. 4. N 5. P. 415-434.

11. Нонояма H., Мори Т., Сузуки X. //ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 11. С. 15911618.

12. Gilchrist T.L. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 20. P. 2849-2866.

13. Makosza M., Wojciechowski K. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445474.

14. Wojciechowski K., Makosza M. // Sunthesis (BRD). 1989. N 2. P. 166-169.

15. Adams J.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 23. P. 2586-2597.

16. Gribble G.W.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 7. P. 1045-1076.

17. Kamal A., Rao M.V., Reddy B.S. // ХГС. 1998. №.12. C. 1588-1604.

18. Servis K.L. //J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 6. P. 1508-1514.

19. Chupakhin O.N., Charushin V. N., van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press. San Diego. 1994. 367 p.

20. Лукевиц Э., Игнатович Л. Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств. Рига.: Ин-т орг. синтеза, 1992. 40 с.

21. Silvermen R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. San Diego: Academic Press, 1992.

22. Golinski J., Makosza M. // Tetrahedron Lett. 1978. Vol. 19. N 37. P. 34953498.

23. Макоша M. // Успехи химии. 1989. Т. 58. Вып. 8. С. 1298-1317.

24. Макоша М. // Изв. АН. Сер. хим. 1996. № 3. С. 531-543.

25. Pagoria P.F., Mitchell A.R., Schmidt R.D. Intern. Symp. on Energegetic Material Technology Phoenix. 1995. P. 6 preprint UCRL- 121967.

26. Pagoria P.F., Mitchell A.R., Schmidt R.D., Fried L.E. Lawrence. Livermore National Laboratory. 1997. P. 1 preprint UCRL-ID 125792.

27. Pagoria P.F., Mitchell A.R., Schmidt R.D., Fried L.E. Chemistry end Materials Science Progress Report: Summary of Selected Research and Development Topics. Univ. of California, Livermore. 1997. 28 preprint UCID -20622-97.

28. Князев B.H., Дрозд В.Н.//ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 1. С. 3-30.

29. Makosza М., Winiarski J. // Асс. Chem. Res. 1987. Vol. 20. N 8. P. 282-289.

30. Макоша M. В кн. Современные направления в органическом синтезе. М.: Мир, 1986. С. 518.

31. Makosza М., Wojciechovvski К. // Lieb. Ann. Rec. 1997. N 9. S. 1805-1816.

32. Makosza M.//Synthesis. 1991. N 2. P. 103-111.

33. Донская O.B., Долгушин Г.В., Лопырёв B.A. // ХГС. 2002. № 4. С. 435449.

34. Makosza М., Hoser Н.//Heterocycles. 1994. Vol. 37. N 3. P. 1701-1704.

35. Makosza M., Ziobrowski Т., Kvvast A. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. N 24. P. 6811-6816.

36. Meth-Cohn O., Goon S. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 52. P. 93819384.

37. Tois J., Franzen R., Aitio O., Iluikko K., Taskinen J. // Tetrahedron Lett.2000. Vol. 41. N 14. P. 2443-2446.

38. Szczepankiewicz B.G., Heathcock C.H. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 26. P. 8853-8870.

39. Esser F., Ehrengart P., Ignatow H.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 9. P. 1153-1154.

40. Moskalev N., Makosza M. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 29. P. 53955398.

41. Makosza M., Paszewski M. // Synthesis. 2002. N 15. P. 2203-2206.

42. Moskalev N., Makosza M. // Heterocycles. 2000. Vol. 52. N 2. P. 533-536.

43. Kraus G.A., Selvakumar N. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. N 26. P. 98469849.

44. Kraus G.A., Selvakumar N. // Synlett. 1998. N 8. P. 845-846.

45. Napolitano A., Palumbo A., d'Ischia M. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 32. P. 5941-5945.

46. Bontemps N., Delfourne E., Bastide J., Francisco C., Bracher F. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 5. P. 1743-1750.

47. Bernard M.K. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 37. P. 7273-7284.

48. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 464 с.

49. De Vargas Е.В., Canas A.I. // Tetrehedron Lett. 1996. Vol. 37. N 6. P. 767770.

50. De Vargas E.B., Canas A.I., de Rossi R.H. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2.2001. N 10. P. 1973-1977.

51. Cafiero P.A.C., French C.S., McFarlane M.D., Mackie R.K., Smith D.M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. N 9. P. 1375-1384.

52. Wrobcl Z. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 38. P. 7365-7366.

53. Wrobel Z. // Synthesis. 1997. N 7. P. 7365-7366.

54. Wrobel Z.//Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N27. P. 4913-4916.

55. Wrobel Z. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. N 11. P. 2607-2618.

56. Wrobel Z.//Eur. J. Org. Chem. 2000. N 3. P. 521-526.

57. Wrobel Z. // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. N 37. P. 7899-7907.

58. Kim J.N., Lee K.Y., Kim H.S., Kim T.Y // Organic Letters. 2000. N 3. P. 343345.

59. Baik W., Kim D.I., Lee H.J., Chung W.-J., Kim B.H., Lee S.W. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 26. P. 4579-4580.

60. Nyerges M., Fejes I., Viranyi A., Groundwater P.W., Toeke L. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 30. P. 5081-5083.

61. Suzuki H., Kawakami T. // Synthesis. 1997. N 8. P. 855-857.

62. Suzuki H., Kawakami T. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 9. P. 3361-3363.

63. Рожков B.B., Шевелёв С.Л. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 9. С. 16501651.

64. Dutova К., Caster F., Machacek V., Simunek P. // Molecules. 2002. Vol. 7. N l.P. 7-17.

65. Janik M., Machacek V., Pytela O. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1997. Vol. 62. N9. P. 1429-1445.

66. Janik M., Machacek V. // Chem. Listy. 1997. Vol. 91. P. 672-677.

67. Nietzki R., Dietschy R. // Chem. Ber. 1901. Bd. 34. S. 55.

68. Ключников O.P., Старовойтов В.И., Хайрутдинов Ф.Г., Головин В.В. // ХГС. 1996. №3. С. 428-429.

69. Ключников О.Р., Хайрутдинов Ф.Г., Головин В.В., Фаляхов И.Ф. // ХГС. 2000. №8. С. 1143-1145.

70. Butin А.V., Abaev V.T., Stroganova Т.A., Gutnov A.V. // Molecules. 1997. Vol.2. N 4. P. 62-65.

71. Бутин А.В., Строганова Т.А., Абаев B.T., Заводник В.Е. // ХГС. 1997. № 12. С. 1614-1616.

72. Бутии Л.В., Строганова Т.А., Абаев В.Т., Кульневич В.Г. // ХГС. 1998. № 9. С. 1250-1252.

73. Makosza М., Bialecki М. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. N 15. P. 4878-4888.

74. Moskalev N., Makosza M. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 29. P. 53955398.

75. Makosza M., Ziobrowski Т., Kwast A. // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. N 24. P. 6811-6816.

76. Орлов В.10., Котов А.Д., Быстрякова Е.Б., Копейкин В.В., Миронов Г.С. //ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 9. С. 1407-1410.

77. Котов А.Д., Орлов В.10., Копейкин В.В., Миронов Г.С. // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1994. № 37. Вып. 4-6. С. 57-59.

78. Котов А.Д., Орлов В.Ю., Орлова Т.Н., Копейкин В.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1995. № 38. Вып. 1-2. С. 58-63.

79. Орлов В.10., Котов А.Д., Копейкин В.В., Орлова Т.Н., Русаков А.И., Миронов Г.С.//ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 9. С. 1378-1381.

80. Орлов В.10., Котов А.Д., Русаков А.И., БыстряковаЕ.Б., Копейкин В.В., Миронов Г.С. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 4. С. 572-574.

81. Орлов В.Ю., Соковиков Я.В., Котов А.Д., Стариков А.А. // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 12. С. 1788-1791.

82. Wrobel Z., Makosza М. // Heterocycles. 1995. Vol. 4. N 1. P. 187-190.

83. Corie J.E.T., Gradwell M.J., Papageorgiou G. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N20. P. 2977-2982.

84. Dunkin I.R., Gebicki J., Kiszka M., Sanin-Leira D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001. N 8. P. 1414-1425.

85. Laali K.K., Hansen P.E. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1998. N 5. P. 11671172.

86. Basavaiah D., Reddy R.M., Kumaragurubaran N., Sharada D.S. // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. N 19. P. 3693-3697.

87. O'Dell D.K., Nicholas K.M. // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. N 6. P. 747-754.

88. Boix С., de la Fuente J.M., Poliakoff M. // New. J. Chem. 1999. Vol. 23. P. 641-643.

89. Giannopoulos Т., Ferguson J.R., Wakefield B.J., Varvounis G. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 3. P. 447-453.

90. Cobb J., Demetropoulos I.N., Korakas D., Skoulika S., Varvounis G. // Tetrahedron. 1996. Vol. 52. N 12. P. 4485-4494.

91. Jiang Y., Zhao J., Mu L. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 26. P. 45894592.

92. Nishiyama Y., Hirose M., Kitagaito W., Sonoda N. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 10. P. 1855-1858.

93. Karp G.M., Manfredi M.C., Guaciaro M.A., Ortlip C.L., Marc P., Scamosi I.T. //J. Agric. Food Chem. 1997. Vol. 45. N 2. P. 493-497.

94. Karp G.M. //J. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 33. N 4. P. 1131-1135.

95. Karp G.M. //J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 22. P. 8156-8160.

96. Baumgartner M.T., Nazareno M.A., Murguia M.C., Pierini A.B., Rossi R.A. // Synthesis. 1999. N 12. P. 2053-2056.

97. Джоуль Д., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений М.: Мир, 1975.398 с.

98. Strazzolini P., Giumanini A.G., Runcio A., Scuccato М. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. N4. P. 952-958.

99. Kim B.H., Jin Y., Jun Y.M., Han R., Baik W., Lee В. M. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 13. P. 2137-2140.

100. Kim B.H., Kim Т.К., Cheong J.W., Lee S.W., Jun Y.M., Baik W., Lee B.M. // Heterocycles. 1999. Vol. 51. N 8. P. 1921-1928.

101. Kim B.H., Lee Y.S. Kwon W., Jin Y., Так J.A., Jun Y.M., Baik W., Lee B.M. // Heterocycles. 1998. Vol. 48. N 12. P. 2581-2592.

102. Kim B.H., Jun Y.M., Kim Т.К., Lee Y.S., Baik W., Lee B.M. // Heterocycles. 1997. Vol.45. N2. P. 235-240.

103. Familoni O.B., Kaye P.T., Klaas P.J. // J. Chem. Soc. Chem Commun. 1998. N23. P. 2563-2564.

104. Chen B.-C., Chao S.T., Sundeen J.E., Tellew J., Ahmad S. //Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 9. P. 1595-1596.

105. Stephensen H., Zaragoza F. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 31. P. 57995802.

106. Stephensen H., Zaragoza F. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 7. P. 25552557.

107. Stephensen H., Zaragoza F. // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. N 18. P. 60966097.

108. Scott T.L., Soderberg B.C.G. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 9. P. 16211624.

109. Bates D.K., Li K. // J. Org. Chem. 2002. Vol. 67. N 24. P. 8662-8665.11 l.Macor J.E., Forman J.T., Post R.J., Ryan K. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol.

110. N10. P. 1673-1676. 112. Boger D.L., Johnson D.S. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. Vol. 35. P. 1439-1442.

111. ПЗ.ТеЬЬе M.J., Spitzer W.A., Victor F., Miller S.C., Lee C.C., Sattelberg T.R., Mckinney E., Tang J.C. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. N 24. P. 3937-3946.

112. Jan Т., Dupas В., Floner D., Moinet C. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 34. P. 5949-5952.

113. Halama A., Kavalek J., Machacek V., Weidlich T. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 13. P. 1839-1845.

114. Halama A., Machacek V. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 17. P. 2495-2499.

115. Makosza M., Stalewski J., Wojciechowski K., Danikievvicz W. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 1. P. 123-124.

116. Makosza M., Ludwiczak S. // Pol. J. Chem. 1998. Vol. 72. N 7. P. 1168-1172.

117. Nenitzescu C.D.//Chem. Ber. 1925. Bd. 25. S. 1063-1064.

118. Soderberg B.C., Shriver J.A. // J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. N 17. P. 58385845.

119. Nishiyama Y., Maema R., Kengou O., Masaharu H., Sonoda N. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 31. P. 5717-5720.

120. Penoni A., Nicholas K.M. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2002. N 5. P. 484-485.e 123. Hume W. E., Tokunaga Т., Nagata Ryu. // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. N 18.1. P. 3605-3611.

121. Dobbs A.P., Voyle M., Whittall N.//Synlett. 1999. N 10. P. 1594-1596.

122. Dobbs A.P. // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. N 2. P. 638-641.

123. Kawakami Т., Uehata K., Suzuki H. // Organic Lett. 2000. N 3. P. 413-415.

124. Uehata K., Kawakami Т., Suzuki H. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N5. P. 696-702.• 128. Ostrowski S., Wolniewicz A.M. // ХГС. 2000. № 6. C. 806-815.

125. Bunce R.A., Herron D.M., Ackerman M.L. // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. N 9. P. 2847-2850.

126. Holland R.J., Hardcastle I.R., Jarman M. //Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 36. P. 6435-6437.

127. Gardiner J.M., Loyns C.R., Schwalbe C.H., Barrett G.C., Lowe P.R. // Tetrahedron. 1995. Vol. 51. N 14. P. 4101-4110.

128. Gardiner J.M., Procter J. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 30. P. 51095111.

129. Брукштус А., Сирвидите A. // ХГС. 1996. № 2. C. 214-218.

130. Брукштус А., Сирвидите А., Гаралене В., Лабанаускас Л. // ХГС. 1997. №6. С. 765-771.

131. Мицкявичюс В., Сапиянскайте Б. // ХГС. 1997. № 9. С. 1277-1278.

132. Smith J., Krchnak V. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. N 43. P. 7633-7636.

133. Krchnak V., Szabo L., Vagner J. //Tetrahegron Lett. 2000. Vol. 41. N 16. P. 2835-2838.• 138. Krchnak V., Smith J., Vagner J. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 9. P.1627-1630.

134. Krchnak V., Smith J., Vagner J. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 13. P. 2443-2446.

135. Zhang J., Barker J., Lon В., Saneii H. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 48. P. 8405-8408.

136. Sun Q., Zhou X., Kyle D.J. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 25. P. 41194121.

137. Phillips G.B., Wei G.P. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 28. P. 48874890.

138. Papageorgiou G., Corrie J.E.T. // Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 41. P. 81978205.

139. Kawase M., Sinhababu A.K., Borchardt R.T. // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. N6. P. 1499-1501.

140. Buchanan J.G., Stoddart J., Wightman R.H. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. N 11. P. 1417-1426.

141. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Ляшук С.Н., Дуленко В.Н. // ХГС. 1997. №3. С. 406-411.

142. Zhu Z., Lippa B.S., Townsend L.B. //Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 12. P. 1937-1940.

143. Ruhland Т., Kunzer H. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 16. P. 27572760.

144. Kamal A., Reddy B.S.P., Reddy B.S.N. //Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 13. P. 2281-2284.

145. Hu W.-P., Wang J.-J., Lin F.-L., Lin Y.-C., Lin S.-R., Hsu M.-H. // J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. N 8. P. 2881-2883.

146. Kamal A., Laxman E., Reddy P.S.M.M. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 44. P. 8631-8634.

147. Wang Т., Lui A.S., Cloudadale I.S. // Org. Lett. 1999. Vol. l.N 11. P. 18351837.

148. Hari A., Miller B.L. // Organic Lett. 2000. N 23. P. 3667-3670.

149. Laskar D.D, Prajapati D., Sandhu J.S. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 1. P. 67-69.

150. Benin V., Kaszynski P. // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. N 20. P. 6388-6397.

151. Kim B.H., Kim S.K, Lee Y.S. Jun Y.M., Baik W., Lee B.M. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 48. P. 8303-8306.

152. Крапивко А.П, Савиткина E.A, Антарес K.A, Астахов A.A, Варламов А.В.//ХГС. 1996. №3. С. 338-341.

153. Boduszek В., Halama A, Zon J. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 33. P. 11399-11410.159. von Richter V.//Chem. Ber. 1875. Bd. 8/1. S. 1418-1425.

154. Rosenblum M. // J. Chem. Soc. 1960. Vol. 82. N 14. P. 3796-3798.

155. Terrier F. Nucleophilic Aromatic Displacement. The Influence of the Nitro Group. N. Y.: VCH Publishers Inc., 1991. p. 460.

156. Makosza M, Ludwiczak S. // Synthesis (BRD). 1986. N 1. P. 50-52.

157. Jones R.A.Y. Physical and Mechanistic Organic Chemistry. Cambridge University Press: London, 1979. 235 p.

158. Suwinski J, Swierczek K. // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. N 9. P. 1639-1662.

159. London J.D., Smith D.M. // J. Chem. Soc. 1964. N 8. P. 2806-2810.

160. Norris R.K., Smith-Kind R.D. // Aust. J. Chem. 1979. Vol. 32. N 9. P. 19491960.

161. Morrison D.C. Hi. Org. Chem. 1962. Vol. 27. N 1. P. 296-297.

162. Guanti G., Thea S., Dell' Erba C. // Tetrahedron Lett. 1976. Vol. 17. N 6. P. 461-462.

163. Tomioka Y, Miyake J., Yamazaki M. // Chem. Pharm. Bull. 1982. Vol. 30. N 3. P. 851-858.

164. Severin Т., Schmitz R, Temme H.L. // Chem. Ber. 1963. Bd. 96. N 9. S. 2499-2503.

165. Nasielski-Hinkens R., Pauwels D, Nasielski J. //Tetrahedron Lett. 1978. Vol. 19. N24. P. 2125-2126.

166. Guanti G., Thea S., Novi M., DelPErba C. // Tetrahedron Lett. 1977. Vol. 18. N 17. P. 1429-1430.

167. Novi M., Guanti G., Thea S., Sancassan F., Calabro D. // Tetrahedron. 1979. Vol. 35. N 14. P. 1783-1788.

168. Novi M., DelPErba C., Sancassan F. Hi. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1983. N 6. P. 1145-1150.

169. Novi M., Guanti G., DelPErba C., Calabro D., Petrillo G. // Tetrahedron. 1980. Vol. 36. N 12. P. 1879-1884.

170. Baccolini G., Bartoli G., Bosco M., Dalpozzo R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1984. N 3. P. 363-366.

171. Armillotta N., Bartoli G., Bosco M., Dalpozzo R. // Synthesis. 1982. N 10. P. 836-839.

172. Mencarelli P., Stegel F. Hi. Chem. Soc. Chem. Commun. 1978. N 13. P. 564565.

173. Bonaccini L., Mencarelli P., Stegel F. Hi. Org. Chem. 1979. Vol. 44. N 24. P. 4420-4422.

174. Mencarelli P., Stegel F. Hi. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980. N 3. P. 123124.

175. Devincenzis G„ Mencarelli P., Stegel F. // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. N 2. P. 162-166.

176. Mencarelli P., Stegel F.//J. Chem. Res. (S). 1984. N1. P. 18-19.

177. DelPErba C., Novi M., Guanti G., Spinelli D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976. N21. P. 2264-2266.

178. DelPErba C., Novi M., Guanti G., Sancassan F. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1978. N 10. P. 1140-1144.

179. Petrillo G., Novi M., Garbarino G., DelPErba C. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.2. 1985. N 11. P. 1741-1746.

180. Petrillo G., Novi M., Garbarino G., DelPErba C., Mugnoli A. Hi. Chem. Soc. Perkin Trans.2. 1985. N9. P. 1291-1296.

181. DelPErba С., Novi M., Guanti G., Sancassan F. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976. N 8. P. 303-304.

182. Suwinski J., Salwinska E., Bialeski M. // Polish J. Chem. 1976. Vol. 65. N 56. P. 1071-1075.

183. Suwinski J., Szczepankiewicz W. // Tetrahedron: Asymmetry. 1991. Vol. 2. N 10. P. 941-942.

184. Suwinski J., Szczepankiewicz W. // Polish J. Chem. 1976. Vol. 65. N 2-3. P. 515-518.

185. Suwinski J., Swierezek K. //Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39. N 20. P. 33313332.

186. Мигачёв Г.И., Родионова Г.Н. // ЖВХО. 1980. Т. 25. № 2. С. 237-239.

187. Райхард X. Растворители в органической химии. JL: Химия. 1973. С. 78.

188. Bunnett J.F., Zahler R.E. // Chem. Rev. 1951. Vol. 49. N 2. P. 362-412.

189. Truce W.E., Kreider E.M., Brand W.W. // Org. React. 1970. N 18. P. 99-215.

190. Stevens T.S., Rains H.C. Selected Molecular Rearrangements. W. Clowes. London, Beccles, Colchecter. 1973. P. 119.

191. Герасимова Т.Н., Колчина Е.Ф. // Успехи химии. 1995. Т. 64. Вып. 2. С. 142-149.

192. Князев В.Н., Дрозд В.Н., Минов В.М. // ЖОрХ. 1978. Т. 14. Вып. 1 С. 105-110.

193. Дрозд В.Н., Нам Н.Л., Князев В.Н., Юфит Д.С., Стручков Ю.Т., Можаева Т.Я., Лезина В.П., Савельев В.Л. // ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 7. С. 14961507.

194. Князев В.Н., Минов В.М., Дрозд В.Н. // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 4. С. 844-851.

195. Можаева Т.Я., Лезина В.П., Савельев В.Л., Князев В.Н., Дрозд В.Н. // ЖОрХ. 1991. Т. 27. Вып. 1. С. 185-191.

196. Князев В.Н., Дрозд В.Н., Можаева Т.Я. //ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып. 12. С. 2561-2568.

197. Knyazev V.N., Drozd V.N., Minov V.M. // Tetrahedron Lett. 1976. Vol. 17. N 52. P. 4825-4828.

198. Князев B.H., Дрозд B.H., Можаева Т.Я. // ЖОрХ. 1981. Т. 17. Вып. 11. С. 2376-2383.

199. Buncel Е., Hamaguchi М., Norris A.R. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. N 20. P. 2205-2208.

200. Ramsden C.A. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1981. N 9. P. 2456-2463.

201. Виноградов B.M., Далингер И.Л., Старосотников A.M., Шевелёв C.A. // Изв. АН. Сер. хим. 2001. № 3. С. 445-450.

202. Vinogradov V.M., Dalinger I.L., Starosotnikov A.M., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2000. Vol 10. N4. P. 140-141.

203. Lindemann H., Konitzer H., RomanoffS. //Justus Liebigs Ann. Chem. 1927. N456. S. 284-311.

204. Рожков B.B., Кувшинов A.M., Шевелёв C.A. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 3. С. 569-570.

205. Кувшинов A.M. Синтез индолов, индазолов и некоторых других бензан-нелированных гетероциклических соединений на основе 2,4,6,-тринитротолуола: Дис. канд. хим. наук. Москва. 2001. 102 с.

206. Chernysheva N.B., Samet A.V., Marshalkin V.N., Polukeev V.A., Semenov V.V.//Mendeleev Commun. 2001. Vol. 11.N3. P. 109-110.

207. Ямсков A.H., Самет A.B., Семенов B.B. // Изв. АН. Сер. хим. 2003. № 3. С. 725-726.

208. Kuvshinov A.M., Rozhkov V.V., Gulevskaya V.I., Shevelev S.A. XIX Euro-pen Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Portugal, Aveiro, July 2000, Book of Abstracts. P. 121.

209. Vinogradov V.M., Starosotnikov A.M., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2002. N5. P. 198-200.

210. Starosotnikov A.M., Vinogradov V.M., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2002. N 5. P. 200-202.

211. Сипягин A.M., Еншов B.C., Каштанов С.А., Трешер Д.С. //ХГС. 2002. № 11. С. 1559-1565.

212. Абрамов И.Г., Плахтинский В.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2002. Т. 45. Вып. 1. С. 3-12.

213. Abramov I.G., Dorogov M.V., Smirnov A.V., Abramova M.B. // Mendeleev Commun. 2000. N 2. P. 78-80.

214. Abramov I.G., Smirnov A.V., Ivanovskii S.A., Abramova M.B., Plakhtinskii V.V., Belysheva M.S. // Mendeleev Commun. 2001. N 2. P. 80-81.

215. Абрамов И.Г., Ивановский С.А., Смирнов А.В., Дорогов М.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2000. Т. 43. Вып. 1. С. 120-124.

216. Abramov I.G., Zhandarev V.V., Smirnov A.V., Kalandadze L.S., Goshin• M.E., Plakhtinskii V.V. // Mendeleev Commun. 2002. N 3. P. 120-122.

217. Abramov J.G., Smirnov A.V., Ivanovskyi S.A., Abramova M.B., Plakhtinskii V.V. // Heterocycles. 2001. Vol. 55. N 6. P. 1161-1163.

218. Fink D.M., Kurys B.E. //Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 7. P. 995-998.

219. Murashima Т., Tamai R., Niski K., Nomura K., Fujita K., Uno H., Ono N. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 6. P. 995-998.

220. Sutherland J. K.//J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1997. N3. P. 325-326.

221. Woisel P., Lehaire M.-L., Surpateanu G. //Tetrahedron. 2000. Vol. 56. N 3. P. 377-380.

222. Bergman J., Bergman S. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 51. P. 92639266.

223. Bergman J., Bergman S., Brimert T. // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. N 34. P. Ю447-10466.

224. Valderrama J.A., Valderrama C. // Synthetic Commun. 1997. Vol. 27. N 12. P. 2143-2158.

225. Ono N., Hironaga H., Ono K., Kaneko S., Murashima T. // J. Chem. Soc.• Perkin Trans. 1. 1996. Vol. 5. P. 417-424.

226. Lash T.D., Wijesinghe C., Osuma A.T., Patel J.R. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 12. P. 2031-2034.

227. Chandrasekar P., Lash T.D. //Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 28. P. 48734876.

228. Murashima Т., Fujita К., Ono K., Ogawa Т., Uno H., Ono N. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. N 12. P. 1403-1407.

229. Murashima Т., Tamai R., Fujita K., Uno H., Ono N. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N46. P. 8391-8394.

230. Soukri M., Lazar S., Akssira M., Guillaumet G. // Org. Letters. 2000. N 11. P. 1557-1560.

231. Rozhkov V.V., Kuvshinov A.M., Gulevskaya V.I., Chervin 1.1., Shevelev S.A. // Synthesis. 1999. N 12. P. 2065-2070.

232. Kuvshinov A.M., Gulevskaya V.I., Rozhkov V.V., Shevelev S.A. // Synthesis. 2000. N 10. P. 1474-1478.

233. Rozhkov V.V., Vorobov S.S., Lobatch A.V., Kuvshinov A.M., Shevelev S.A. // Synthetic Cominun. 2002. Vol. 32. N 3. P. 467-472.

234. Бровко Д.А., Маршалкин B.H., Семенов B.B. // ХГС. 2001. № 4. С. 552553.

235. Subramanian G., Eck G., Boyer J.H., Stevens E.D., Trudell M.L. // J. Org. Chem. 1966. Vol. 61. N 17. P. 5801-5803.

236. Ключников O.P., Старовойтов В.И., Хайрутдинов Ф.Г., Головин В.В. // Химия гетероцикл. соед. 2003. № 1. С. 142-143.

237. Shevelev S.A., Dalinger I.L., Cherkasova Т. I. //Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N48. P. 8539-8541.

238. Dalinger I.L., Cherkasova T.I., Khutoretskii V.M., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2000. Vol. 10. N 1. P. 72-73.

239. Shkinyova Т.К., Dalinger I.L., Molotov S.I., Shevelev S.A. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 25. P. 4973-4975.

240. Dutov M.D., Serushkina O.V., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2002. Vol. 12. N 1. P. 17-18.

241. Тартаковский B.A., Шевелев C.A., Дутов М.Д., Серушкина OiB., Качала В.В. // ЖОрХ. 2003. Т. 38. Вып. 3. С. 427-432.

242. Gcrasyuto A.I, ZIotin S.G, Semcnov V.V. // Synthesis. 2001. N 2. P. 300304.

243. ZIotin S.G, Kislitsin P.G, Podgursky A.I, Samet A.V, Semenov V.V. // J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. N 5. P. 8439-8443.e 250. Palermo M.G. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N 17. P. 2885-2886.

244. Mei!le V, Schulz E, Lemaire M, Faure R, Vrinat M. // Tetrahedron. 1996. Vol. 52. N 11. P. 3953-3960.

245. Buncel E, Crampton M. R, Strauss M.J, Terrier F. Electron Deficient Aromatic and Heteroaromatic Base Jnteraction. The Chemistry of Anionic Sigma-Complexes. N. Y.: Elsevier, 1984. 499 p.

246. Gold V, Rochester C.H.//J. Chem. Soc. 1964. N5. P. 1692-1697.• 254. Effenberger F„ Koch M„ Streicher W. // Chem Ber. 1991. B. 124. N 1. S.163.173.

247. SheveIev S.A, Dutov M.D, Vatsadze I.A, Korolev M.A, Sapozhnikov O.Yu, Rusanov A.L. // Mendeleev Commun. 1998. N 2. P. 69-70.

248. Шевелёв C.A, Дутов М.Д, Королёв M.A, Сапожников О.Ю, Русанов А.Л. // Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 8. С. 1667-1669.

249. Шевелёв С.А, Дутов М.Д, Вацадзе И.А, Серушкина О.В, Королёв М.А, Русанов A.JI. // Изв. АН. Сер. хим. 1995. № 2. С. 393-394.

250. Shevelev S.A, Dutov M.D, Vatsadze I.A, Serushkina O.A, Rusanov A.L, Andrievskii A.M.//Mendeleev Commun. 1995. N4. P. 157-158.

251. Шевелёв C.A, Дутов М.Д, Серушкина O.B. // Изв. АН. Сер. хим. 1995. № 12. С. 2528-2529.

252. Shevelev S.A, Dutov M.D, Serushkina O.V, Sapozhnikov O.Yu. // 18th Intern. Sympos. on the Organic Chemistry of Sulfur. Abstrs, Florence. Italy. 1998. P. 189.

253. Effenberger F, Streicher W.// Chem. Ber. 1991. B. 124. N 1. S. 157-162.

254. Terrier F. // Chem. Rev. 1982. Vol. 82. N 2. P. 77-152.

255. Artamkina G.A, Egorov M.P. Beletskaya I.P. // Chem. Rev. 1982. Vol. 82. N 4. P. 427-459.

256. Королёв М.А., Дутов М.Д., Шевелёв С.А. // Изв. АН. Сер. хим. 1999. № 9. С. 1822-1824.

257. Смирнов А.В. Синтез азотсодержащих гетероциклических дикарбонит-рилов реакцией ароматического нуклеофильного замещения: Дис.канд. хим. наук. 02.00.03. Ярославль. 2002. 160 с.

258. Абрамов И.Г., Плахтинский В.В., Абрамова М.Б., Смирнов А.В., Красов-ская Г.Г.//ХГС. 1999. № И. С. 1537-1539.

259. Пат. 2165929 РФ (2001), Гетероциклические о-дикарбонитрилы / Ивановский С.А., Абрамов И.Г., Смирнов А.В., Абрамова М.Б., Плахтинский В.В., Шамшин С.В., Белышева М.С. //Бюлл. изобр. 2001. № 12.

260. Абрамов И.Г., Ивановский С.А, Смирнов А.В., Дорогов М.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2000. Т. 43. Вып. 1. С. 120-124.

261. Пат. 2185378 РФ (2001), Гетероциклические о-дикарбонитрилы / Ивановский С.А., Абрамов И.Г., Смирнов А.В., Абрамова М.Б., Шамшин С.В., Плахтинский В.В. // Бюлл. изобр. 2002. № 20.

262. Абрамов И.Г., Смирнов А.В., Ивановский С.А., Абрамова М.Б., Плахтинский В.В.//Химия гетероцикл. соед. 2000. № 9. С. 1219-1223.

263. Smirnov A.V., Abramov I.G., Plakhtinskii V.V., Krasovskaya G.G. // Mendeleev Commun. 2002. Vol. 12. N 2. P. 72-74.

264. Sapozhnikov O.Y., Dutov M.D., Kachala V.V., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2000. N 6. P. 231-233.

265. Sapozhnikov O.Y., Dutov M.D., Korolev M.A. Kachala V.V., Shevelev S.A. // Mendeleev Commun. 2001. N 6. P. 232-233.

266. Михайлов И.Е., Душенко Г.А., Гордиенко O.B., Корнилов М.Ю., Мин-кин В.И. // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 11. С. 1742-1744.

267. Князев В.Н., Дрозд В.Н. // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 6. С. 962-965.

268. Князев В.Н., Шишкин О.В., Дрозд В.Н. // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 6. С. 957-961.

269. Князев В.Н., Дрозд В.Н.//ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 9. С. 1394-1399.

270. Хмельницкий JI.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов (реакции и применение). М.: Наука. 1983. 312 с.

271. Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов (строение и синтез). М.: Наука. 1981. 328 с.

272. Broxton T.J., Chung R.P.T. // J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. N 12. P. 38863890.

273. Шкинева Т.К., Далингер И.Л., Молотов С.И., Шевелёв С.А. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 9. С. 1583-1585.

274. Шарнин Г.П., Бузыкин Б.И., Фассахов Р.Х. // Химия гетероцикл. соед. 1977. №6. С. 741-743.

275. Wong S.-M., Shah В., Shah P., Butt I.C., Woon E.C.Y., Wright J.A., Thompson A.S., Upton C., Threadgill M.D. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 12. P. 2299-2302.

276. McDonald M.C., Mota-Filipe H., Wright J.A., Abdelrahman M., Threadgill M.D., Thompson A.S., Thiemermann C. // Br. J. Pharmacol. 2000. N 130. P. 843-846.

277. Parveen I., Naughton D.P., Whish W.J.D., Threadgill M.D. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. N9. P. 2031-2034.

278. Dai W.-M., Lai K. W. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 51. P. 9377-9380.

279. Dai W.-M., Guo D.-S., Sun L.-P. // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 31. P. 5275-5278.

280. Dai W.-M., Sun L.-P., Guo D.-S. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 43. P. 7699-7702.

281. Rodriguez A.L., Koradin C., Dohle W., Knochel P. // Angew. Chem. Jnt. Ed. 2000. Vol. 39. N 14. P. 2488-2490.

282. Sepulcri P., Halle J.C., Youmont R., Riou D., Terrier F. // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. N 25. P. 9254-9257.

283. Sepulcri P., Youmont R., Halle Y. C., Riou D., Ferrier F. // J.Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2000. N 1. P. 51-54.

284. Goumont R., Sebban M., Sepulcri P., Marrot Y., Terrier F. // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. N 16. P. 3249-3262.

285. Halle Y.C., Vichard D., Pouct M.Y., Terrier F. III. Org. Chem. 1997. Vol. 62. N21. P. 7178-7182.

286. Pugnaund S., Masure D., Halle Y.C., Chaquin P. II J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. N 8. P. 8687-8692.

287. Vichard D., Halle Y.C., Huguet В., Pouet M.Y., Riou D., Terrier F. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998. N 7. P. 791-792.

288. Sebban M., Youmont., Halle Y.C., Marrot Y., R.,Terrier F. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1999. N 11. P. 1009-1010.

289. Terrier F., Sebban M., Youmont R., Halle Y.C., Moutiers P.M., Cangelosi J., Buncel E. III. Org. Chem. 2000. Vol. 65. N 22. P. 7391-7398.

290. Vichard D., Alvey L.Y., Terrier F. II Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. N 43. P. 7571-7574.

291. Paredes E., Biolatto В., Kneeteman M., Mancini P.M. // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N 42. P. 8079-8082.

292. Paredes E., Biolatto В., Kneeteman M., Mancini P.M. // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. N 26. P. 4601-4603.

293. Paredes E., Kneeteman M., Gonzalez-Sierra M., Mancini P. M. E. // Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44. № 14. P. 2943-2945

294. Ejchardt A. II Org. Magn. Reson. 1977. Vol. 10. P. 263-264.

295. Terrier F., Goumont R., Pouet M.J., Halle J.C. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995. Vol. 2. N8. P. 1629-1637.

296. Stetter H., Mehren R. // Lieb. Ann. 1967. B.709. S. 170-172.

297. Stetter H., Meissner H.J., Last W.D. // Chem. Ber. 1963. B. 96. S.2827-2830.

298. Lautenschlaeger F. III. Org. Chem. 1969. Vol. 34. N. 12. P. 4002-4006.

299. Ganter C., Wicker К. 11 Helv. chim. acta. 1968. Vol. 51. N 7. P. 1599-1603.

300. Lautenschlaeger F. III. Org. Chem. 1968. Vol. 33. N. 7. P. 2627-2733.

301. Blackall K.J., Hendry D., Pryce R.J., Roberts S.M. // J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 1995. N21. P. 2767-2771.

302. Пат. США. 1997. 5468358; РЖХим. 1997. 18070П.

303. Арутюнян Г.Л., Чажоян А.А., Шкулев В.А., Адамян Г.Г., Адеджанян Ц.Е., Гарибаджанян Б.Т. // Хим.-фарм. журн. 1995. Т. 29. № 3. С.33-35.

304. Генри Т.А. / Химия растительных алкалоидов. ГНТИХЛ, М.: 1956. С.75, 145.

305. Wiesner К., Valenta Z. // Progr. Chem. Org. Nat. Prod. 1958. N. 16. P. 26-28.

306. Hart N.K., Johns S.R., Lamberton J.A. // Aust. J. Chem. 1967. Vol. 20. N. 3. P. 561-563.

307. Никитская E.C., Усовская B.C., Рубцов M.B. //ЖОХ. 1960. Т.30. № 1. С. 171-182.

308. Rossi S., Valvo С., Butta W. // Gazz. chim. Ital. 1959. Vol. 89. N 4. P. 11641180.

309. Rossi S. Англ. пат. 1960. 833165.318. Патент США. 1974.284819.319. Патент США. 1993.5244899.320. Патент США. 1983.4404138.

310. Патент США. 1974. 3812134.322. Патент США. 1976.3932422.

311. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez Е., Bellanato J., Carmona P. // J. Mol. Struct. 1997. Vol. 406. N 3. P. 233-240.

312. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Herranz M.J., Bellanato J. //J. Mol. Struct. 1999. Vol.482-483. N 1-3. P. 425-430.

313. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Villasante F.J., Bellanato J., Carmona P. //J. Mol. Struct. 1999. Vol.482-483. N 1-3. P. 437-442.

314. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Sanz-Aparicio J., Fonseca I., Orjales A. // J. Phys. Org. Chem. 1998. Vol.11. N2. P. 125-132.

315. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Sanz-Aparicio J., Fonseca I. // J. Mol. Struct. 1995. Vol 351. N LP. 119-126.

316. Zhao G., Zhou J., Chi Z.Q. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1988. Vol. 9. N 4. P. 300-303.

317. Zhou J., Zheng W.J., Chi Z.Q. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1987. Vol. 8. N l.P. 10-13.

318. Wang X.M. Yun L.H., Zhang Q.K. // Yao Hsueh Hsueh Pao. 1984. Vol.19. N. 10. P. 748-754.331. Патент США. 1970.3502669.332. Патент США. 1973.3740408.333. Патент США. 1973.3741973.334. Патент США. 1990.4925849.335.Патент США. 1969.3426017.

319. Oki Е., Oida S., Oachi Y., Takagi II., Iwai I. // Chem. Pharm. Bull. 1970.Vol. 18.N 10. P. 2050-2057.

320. Ge B.L., Zhang H.P., Xu Y.P., Zheng W.I. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1989. Vol. 10. N l.P.13-16.

321. Патент США. 1969. 3475439.339. Патент США. 1988.4769373.340. Патент США. 1995.5468858.

322. Патент США. 1992. 5110933.

323. Патент США. 1992. 5084572.

324. Takeda М., Kawamori М., Noguchi К., Nurimoto S. // Chem. Pharm. Bull. 1977. Vol. 25. N 7. P. 1777-1781.

325. Wang D.Y., Chi Z.Q. // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao. 1985. Vol. 6. N 4. P.236-238.345. Патент США. 1987.634053.346. Патент США. 1989. 104633.

326. Патент США. 1977. 4013638.

327. Юнусов М.С. // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. № 5. С. 41-49.

328. Зефиров Н.С., Рогозина С.В. // Успехи химии. 1973. Т. 42. Вып. 3. С. 423441.

329. Speckamp W.N, Dijkink J, Huismann H.O. // Chem. Commun. 1970. N 4. P. 197-198.

330. Britten A.Z, O' Sullivan J. // Chem. and Ind. 1972. N 8. P. 336-337.

331. Пат. 3829427 (1974) США // С. A. 1974. Vol. 81. N 135998 z.

332. Becker H.G.O, Bergmann G, Szabo L. // J. Prakt. Chem. 1968. Bd. 37. N 12. S. 47-58.

333. Зефиров H.C, Аверина H.B, Проценко Н.П, Садовая H.K, Куркутова Е.Н, Ивченко Н.П.//ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. 10. С. 2104-2108.

334. Sneider W, Gotz Н. // Naturwiss. 1960. Bd. 47. N 3. S. 61-62.

335. Rossi S, Valvo C. // Chim. Ind. (Milan). 1960. Vol. 42. N 8. P. 637-641.

336. Leonard N.J, Conrow K, Sauess R.R. // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. N 19. P. 5185-5193.

337. Schill D, Schneider W. // Arch. Pharm. 1975. Bd. 308. N 12. S. 925-933.

338. Takeda M, Kawaramori M, Noguchi K, Nurimoto S. // Chem. Pharm. Bull. 1977. Vol. 25. N5. P. 1777-1781.

339. Ferris J.P, Miller N.C. // J. Am. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. N 9. P. 13251328.

340. Garsia-Blanko S, Florcnsio F, Smith-Verdier P. // Acta Crystallogr. Sect. B. 1976. Vol. 32. N 5. P. 1382-1386.

341. Lora-Tamayo M, Garsia- Munoz G, Madronero R. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1958. N 11-12. P. 1334-1337.

342. Синица А.Д, Небогатова Л.О.//ЖОрХ. 1978. Т. 14. Вып. 3. С. 522-525.

343. Пат. 6723941 (1967). Япония // С.А. 1968. Vol. 69. N 35982 у.

344. Blicke F.F, McCarty F.J. Hi. Org. Chem. 1959. Vol. 24. N 9. P. 1379-1380.

345. Sneider W, Gotz H. // Naturwiss. 1960. Bd. 47. N 3. S. 397-399.

346. Пат. 13950 (1967). Япония//C.A. 1968. Vol. 68. N 114442 e.

347. House H.O, Wickham P.P., Muller H.C. // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. N20. P. 3139-3147.

348. Азербаев И.Н, Омаров T.T, Губашева A.LU, Альмуханова К.А, Байсая-баева С.А. // Вестн. АН. Казах. ССР. 1975. № 2. С. 47-50.

349. Лзербаев И.И., Омаров Т.Т., Альмуханова К.А., Байсаябаева С.А. // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 6. С. 1207-1209.

350. Severin Т., Schmitz М., Adam R. // Chem. Ber. 1963. Bd. 96. N 11. S. 30763080.

351. Severin Т., Locke J., Scheel D. // Chem. Ber. 1969. Bd. 102. N 11. S. 39093914.

352. Wall R.T. //Tetrahedron. 1970. Vol. 26. N 9. P. 2107-2117.

353. Gold V., Miri A.Y., Robinson S.R. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1980. N 2. P. 243-249.

354. Machacek V., Lycka A., Nadvornik M. // Coll. Czech. Chem. Comm. 1985. Vol. 50. N 11. P. 2598-2606.

355. Общая органическая химия / Ред. Д. Бартон, У.Д. Оллис. М.: Химия. 1982. Т. 3. С. 414.

356. Кошнев В.А., Оленева Т.Н., Шляпочников В.А. // Теор. и эксперим. химия. 1969. Т. 5. № 2. С. 284-285.

357. Feuer Н., Savides С., Rao C.N.R. // Spectrochim. Acta. 1963. Vol. 19. N 2. P. 431-434.

358. Fujita Т., Iwasa J., Hansch C. // J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. P. 51755179.

359. Ягупольский JI.M. / Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями, Наукова думка, Киев. 1988. Т. 10. С. 265-275.

360. Зефиров Н.С. // Усп. химии. 1975. Т. 44. Вып. З.С. 413-443.

361. Zefirov N.S., Palyulin V.A. // Topics in Stereochemistry. 1991. Vol. 20. P. 171-230.

362. Jeyaraman R., Avila S.//Chem. Rev. 1981. Vol. 81. N 2. P. 149-174.

363. Эмсли Д., Финей Д., Сатклиф J1. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. М.: Мир, 1969. Т.2. С. 33.

364. Galvez Е., Arias M.S., Bellanato J., Garcia-Ramos J.V., Florencio F., Smith-Verdier P., Garcia-Blanco S. //J. Mol. Struct., 1985. Vol. 127. N 3-4. P. 185201.

365. Izquierdo M.L., Rico В., Galvez E., Vaquero J.J. // J. Mol. Struct. 1989. Vol. 213. N 1. P. 175-183.

366. Fernandez M.J., Toledano M.S., Galvez E., Matesanz E., Martinez-Ripoll M. //J. Heterocycl. Chem. 1992. Vol. 29. N 4. P. 723-740.

367. RuemitzP.C.//J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. N 14. P. 2910-2913.

368. Kaplan L.A. //J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. N 4. P. 740-741.

369. Garrison G.L., Berlin K.D., Scherlag J.B., Lazzara R., Patterson E., Fazekas Т., Sangiak S., Chun-Lin Chen, Schubot F.D., van der Helm D. // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. N 13. P. 2559-2570.

370. Клепикова С.Г., Соломин B.A., Искакова Т.К., Ю В.К., Пралиев К.Д., Жуманова Н.А., Берлин К.Д. // ХГС. 2003. № 4. С. 586-593.

371. Murto J. // Suomen. Chem. 1965. Vol. 38. N 11. P. 255-257.

372. Crampton M.R., Willison M.J. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1974. N 14. P. 1681-1686.

373. Самойлов О.Я., Носова T.A. // Журн. структурн. химии. 1965. Т. 6. № 5. С. 798-808.

374. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1984. 624 с.

375. Medicinal Chemistry: Principles and Practice / Ed. F.D. King. Royal. Soc. Chem., Cambridge. UK. 1994. P. 207-209.

376. Зефирова O.H., Зефиров H.C. //ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 9. С. 1273-1300. 401. Зефирова О.Н., Селюнина Е.В., Аверина Н.В., Зык Н.В., Зефиров Н.С. // ЖОрХ. 2002. Т. 38. Вып. 8. С. 1176-1180.

377. Zhu Q., Guo Z., Huang N., Wang M., Chu F. // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. N26. P. 4319-4328.

378. Нейрохимия / Под ред. И.П.Ашмарина, В.П.Стукалова. М.: НИИ био-медхимии РАМН. 1996. 469 с.

379. Бюллер К.-У. Тепло- и термостойкие полимеры / Пер. с нем. Под ред. Л.С. Выгодского. М.: Химия. 1984. 418с.

380. Термостойкие ароматические полиамиды / Л.Б.Соколов, В.Д.Герасимов,

381. B.М.Савинов, В.К.Беляков М.: Химия. 1984. 253с.

382. Алехина Н.Н., Гитис С.С., Грудцын Ю.Д. //ЖОрХ. 1991. Т. 27. Вып. 10.1. C. 2195-2197.

383. Алехина Н.Н., Гитис С.С., Грудцын Ю.Д. // ЖОрХ. 1990. Т. 26. Вып. 1. С. 75-77.

384. Алехина Н.Н., Гитис С.С., Грудцын Ю.Д., Каминский А.Я. // ЖОрХ. 1986. Т. 22. Вып. 6. С. 1263-1269.

385. Бабушкин В.Н., Иванов А.В., Гитис С.С. // ЖОХ. 1985. Т. 55. № 12. С. 2773-2776.

386. Иванов А.В., Бабушкин В.Н., Гитис С.С. // ЖОХ. 1985. Т. 55. № 7. С. 1570-1574.

387. Гитис С.С., Грудцын Ю.Д., Бронштейн Э.А., Гольтеузен Э.Э., Каминский А.Я. //Докл. АН СССР. 1972. Т. 203. С. 1063-1064.

388. Crampton M.R., Khan Н.А. // J. Chem. Soc. Perkin 2. 1972. Vol. 6. P. 733736.

389. Kovalek J., Machacek V., Sterba V., Subert J. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1974. Vol. 39. P. 2063-2072.

390. Tramontini M.//Synthesis. 1973. N 12. P. 703-775.

391. Геворкян Г.А., Агабабян А.Г., Мнджоян О.Л. // Успехи химии. 1984. Т. 53. Вып. 6. С. 971-1013.

392. Tramontini М., Angiolini L. //Tetrahedron. 1990. Vol. 46. N 6. P. 1791-1837.

393. Shine H.J., Mallory H.E. Hi. Org. Chem. 1962. Vol. 27. N. P. 2390.

394. Weill C.E., Panson G.S. // J. Org. Chem. 1956. Vol. 21. N. P. 803.

395. Hutchins R.O., Lamson D.W., Rua L., Milewski C., Maryanoff B. // J. Org. Chem. 1971. Vol.36. N. P. 803.

396. Гитис C.C., Стемпинь Н.Д. //ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып. 9. С. 1516-1518.

397. Карташова Т.Д., Глаз А.И., Гитис С.С. // Реакц. способн. орган, соед. 1989. Т. 26. Вып. 3(95)-4(96). С. 149-156.

398. Савинова JI.II., Гитис С.С., Гольтеузен Э.Э., Каминский А.Я. // ЖОрХ. 1972. Т.8. Вып.8. С.1629-1634.

399. Голополосова Т.В., Гитис С.С., Савинова JI.H., Каминский А.Я., Глаз А.Я. // Реакц. способ, орган, соед., Тарту. 1980. Т.17. С.14-23.

400. Тарасова Е.Ю., Алифанова Е.Н., Шахов Ю.К., Гитис С.С., Каминский А.Я. // ЖОХ. 1998. Т. 68. Вып. 3. С.467-470.

401. Глуз Е.Б., Глуховцев М.Н., Симкин Б.Я., Минкин В.И. //ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 4. С. 657-667.

402. Солкан В.Н., Шевелев С.А. // Изв. АН. Сер. хим. 1995. № 4. С. 624-628.

403. Кочетова Л.Б., Волкова Т.Г., Клюев М.В. // Нефтехимия. 2000. Т. 40. № 5. С. 371-376.

404. Морогина О.В., Волкова Т.Г., Кочетова Л.Б., Клюев М.В. // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 1998. Т. 41. № 4. С. 18-20.

405. Алифанова Е.Н., Калниньш К.К., Чудаков П.В., Каминский А.Я., Куцен-ко А.Д., Гитис С.С. // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 2. С. 300-309.

406. Dewar M.J.S., Thiel W. // J. Am. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. N 15. P. 48994907.

407. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P.// J. Am. Chem. Soc. 1985. Vol. 107. N 13. P. 3902-3909.

408. Stewart J.J.P. // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10. N 2. P. 209-220.

409. Stewart J.J.P.// J. Comput. Chem. 1991. Vol. 12.N3.P. 320-341.

410. Войтюк A.A. // Ж. структ. химии. 1988. Т. 29. № 1. С. 138-162.

411. Hariharan Р.С., Pople J.A. // Theoret. Chimica. Acta. 1973. Vol. 28. N 3. P. 213-222.

412. Травень В.Ф. Электронная структура и свойства органических молекул. М.: Химия. 1989. 384 с.

413. Вилков J1.B.// Соросовский образовательный журнал. 1997. № 4. С. 2732.

414. Юматов В.Д., Мурахтанов В.В., Салахутдинов Н.Ф., Окотруб А.В., Ма-залов JI.II., Логунова Л.Г., Коптюг В.А., Фурин Г.Г. // Ж. структ. химии. 1987. Т. 28. №5. С. 73-80.

415. Петров А.А., Бальян Х.В., Трощенко А.Т. Органическая химия. М.: Высшая школа. 1973. С. 30.

416. Орлова Е.Ю. Химия и технология бризантных взрывчатых веществ. Л.: Химия. 1973.688 с.

417. Фрейманис Я.Ф. Органические соединения с внутримолекулярным переносом заряда. Рига.: Зинатне. 1985. 191с.

418. Халдеев Г.В., Петров С.Н. // Успехи химии. 1998. Т. 67. № 2. С. 107-123.

419. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса М.: Химия. 1982. Т. 3. С. 433.

420. Arend М., Westerman В., Risch N. // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. Vol. 37. N 11. P. 1044-1070.

421. Днепровский A.C., Темников Т.Н. Теоретические основы органической химии. Л.: Химия. 1991. 560 с.

422. Новиков С.С., Швехгеймер Г.А., Севостьянов В.В., Шляпочников В.А. Химия алифатических и алициклических нитросоединений. М.: Химия. 1974.416 с.

423. Хайош А. Комплексные гидриды в органической химии. Л.: Химия. 1971.624 с.

424. Репинская И.Б., Шварцберг М.С. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск.: НГУ. 2000. 284 с.

425. Денисов Е.Т. Константы скорости гомолитических реакций. М.: Наука. 1971.711 с.

426. Блохина Н.И., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Алифанова Е.Н., Ги-тис С.С., Каминский А.Я. //ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 3. С.426-428.

427. Гитис С.С., Каминский А.Я. // Успехи химии. 1978. Т. 47. Вып. 11. С. 1970-2014.

428. Алифанова Е.Н., Гитис С.С., Каминский А.Я., Шатская В.Н., Сычев В.В. //ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 11. С. 1811-1817.

429. Алифанова Е.Н., Гитис С.С., Каминский А.Я. // ЖОХ. 1992. Т. 62. Вып. 6. С. 1387-1394.

430. Allinger N.L., Blater Н.М., Freiberg L.A., Karkowski F.M. // J. Am. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. N 13. P.2999-3011.

431. Allinger N.L., Tribble M.T., Miller M.A., Werte D.H. // J. Am. Chem. Soc. 1971. Vol. 93. N7. P.l637-1648.

432. Илиэл Э., Аллинджер H.A., Энтиэл С., Моррисон Г. Конформационный анализ. М.: Мир, 1969. С. 51-54.

433. Brandt W., Drosihn S., Holzgrabe U, Nachtsheim C. // Arch. Pharm. (Wein-heim). 1996. B. 329. N 6. S. 311-323.

434. Siener Т., Holzgrabe U, Drosihn S., Brandt W. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1999. N9. P. 1827-1834.

435. Kuhl U., von Korff M., Baumann K., Burschka C., Holzgrabe U // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001. N 10. P. 2037-2942.

436. Arias M.S., Smeyers Y.G., Fernandes M.-J., Smeyers N.G., Galves E., Fonseca I., Sanz-Aparicio J. // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59. N 9. P. 25652569.

437. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Bellanato J., Carmona P. // J. Mol. Struct. 1997. Vol. 408-409. N 4. P. 487-492.

438. Iriepa I., Gil-Alberdi В., Galvez E., Iarriccio F., Bellanato J., Carmona P. // J. Mol. Struct. 1999. Vol. 482-483. N 1-3. P. 431-436.

439. Lambert J.B. // Acc. Chem. Res. 1971. Vol. 4. N.3. P. 87-94.

440. Allinger N.L., Carpenter J.D.G., Karkowski F.M. // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol.87. P.1232-1243.

441. Jeyaraman R., Jawaharsingh C.B., Avila S., Eliel E.L., Monoharan M., Mor-ris-Natschke S. HI. Heterocycl. Chem. 1982. Vol. 19. P. 449-458.

442. Trigo G.G., Ballesteros P., Espada M., Santos E., Galvez E., Avendano C., Martinez M. // J. Heterocyclic Chem. 1980. Vol. 17. P. 1417-1424.

443. Kuhl U., Cambareri A., Sauber C., SOrgel F., Hartmann R., Euler H., Kirfel A., Holzgrabe U. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1999. P. 2083-2088.

444. Варламов А.В., Воскресенский Л.Г., Борисова Т.Н., Чернышев А.И., Левов А.Н.//ХГС. 1999. №5. С. 683-687.

445. Brown W.V., Moore В.Р. // Aust. J.Chem. 1982. Vol. 35. P. 1255-1261.

446. Jeyaraman R., Jawaharsingh C.B., Thangabooshan A. // Indian J. Chem. 1984. Vol. 23B. P. 550-554.

447. Кузнецов А.И., Романова К.И., Басаргин Е.Б., Московкин А.С., Унков-ский Б.В. // ХГС. 1990. № 4. С. 538-542.

448. Dolejsek Z., Hala S., Hanus V., Landa S. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1966. Vol. 31. P. 435-440.

449. Hall G.G. // Bull. Soc. Chim. Beiges. 1964. Vol. 73. P. 305-309.

450. Feinstein A.I., Fields E.K., Ihrig P.J., Meyerson S. // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. P. 996-999.

451. Yinon J., Bulusu S. // Org. Mass Spectrom. 1986. Vol. 21. P. 529-534.

452. Москвин A.C., Кузнецов А.И., Мирошниченко И.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1981. Т. 24. С. 172-175.

453. Хмельницкий Р.А., Терентьев П.Б. // Успехи химии. 1979. Т. 48. № 5. С. 854-873.

454. Омаров Т.Т., Жексембеков Е., Сулейманов X., Шаламов А.Е. // ЖОХ. 1980. Т. 50. Вып. 1.С. 142-147.

455. Назин Г.М., Манелис Г.Б. // Успехи химии. 1994. Т. 63. Вып. 4. С. 327337.

456. Severin Т., Temme H.-L. // Chem. Ber. 1965. В. 98. N 4. S. 1159-1163.

457. Strauss M.J. // Chem. Rev. 1970. Vol. 70. N 6. P. 667-712.

458. Anslow W.K., KingH.//J. Chem. Soc. 1929.N4. P. 1210-1216.

459. Гитис C.C., Каминский А.Я. //ЖОХ. 1960. Т. 30. Вып. 11. С. 3810-3817.

460. Dotterer S.K., Herris R.L. // J. Org. Chem. 1998. Vol. 53. N 4. P 777-779.

461. Sepulcri P., Goumont R., Halle J.-C., Buncel E., Terrier F.// Chem. Commun. 1997. P. 1970-2014.

462. Алифанова E.H., Гитис C.C., Каминский А.Я., Шахкельдян И.В. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 1992. № 10. С. 50-52.

463. Гитис С.С., Савинова Л.Н., Глаз А.И., Голополосова Т.В., Каминский А.Я.//РСОС. 1986. Т. 23. Вып. 1(81). С. 71-80.

464. Гитис С.С., Стемпинь Н.Д., Каминский А.Я. //ЖОХ. 1997. Т. 67. Вып. 2. С. 291-293.

465. Стемпинь Н.Д. Анионные о-комплексы ароматических полинитросоеди-пений в реакции электрохимического восстановления: Дисс.канд. хим. наук. 02.00.03. Москва. 1993. 132 с.

466. Гитис С.С., Стемпинь Н.Д., Глаз А.И., Ильина В.А. // ЖОХ. 1988. Т. 58. Вып. 10. С. 2374-2377.

467. Гитис С.С., Стемпинь Н.Д. //ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып. 8. С. 1371-1373.

468. Манн И., Барнес К. Электрохимические реакции в неводных системах. М.: Химия. 1974. 456 с.

469. Алиев А.Э., Синицина А.А.// Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 7. С. 1483-1506.

470. Zefirov N.S., Palyulin V.A., Dashevskaya Е.Е. //J. Phys. Org. Chem. 1990. Vol. 3. P. 147-158.

471. Алифанова E.H. Структура, сольватация, ассоциация и реакционная способность анионых а-аддуктов аренов: Дисс.док. хим. наук. 02.00.03. С.-Петербург. 2002. 394 с.

472. Johnson F.// Chem. Rev. 1968. Vol.68. N 4. P. 375-413.

473. Ledniger D., Mitscher L.A., Georg G.I. The Organic Chemistry of Drug Synthesis. New York: J. Wiley. 1990. Vol. 4. 224 p.

474. Блюмина М.В., Балакин К.В., Ватлина Л.П., Дорогов М.В.// Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 2003. Т.46. Вып. 3. С.57-61.

475. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами. М.: Химия, 1967. Кн. 1. 532 с.

476. Фойер Г. Химия нитро- и нитрозогрупп. М.: Мир, 1972. 535 с.

477. Foster R., Fyfe С.A. //Tetrahedron. 1965. Vol.21. N 12. Р.3363-3372. 502.3аикин В.Г., Варламов А.В., Микая А.И., Простаков Н.С. Основы массспектрометрии органических соединений. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. С. 131.

478. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР спектроскопия в органической химии Л.: Химия, 1983. 272 с.

479. Шостаковский М.Ф. Простые виниловые эфиры. М.: Изд-во АН СССР. 1952.280 с.

480. Шостаковский М.Ф. //ДАН СССР. 1943. Т. 41. С. 124-126.

481. Гантмахер А.Р., Волькенштейн М.В., Сыркин Я.К. // ЖФХ. 1940. Т. 14. С. 1569-1573.

482. Allinger N.L., Hirsch J.A., Miller N.A., Tuminski I.J. // J. Am. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. P. 1199-1204.

483. Marvell E.N., Gleicher G.J., Sturmer D., Salisbury K. // J. Org. Chem. 1968. Vol 33. P 3393-3396.

484. Blackhall K.J., Henry D., Price R.J., Roberts S.M. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1995. N21. P. 2767-2771.

485. Гильдебрандт E.H., Фасман А.Б. Скелетные катализаторы в органической химии. Алма-Ата: Наука, 1982. С. 60-65.

486. Перекалин В.В., Сопова А.С., Липина Э.С. Непредельные нитросоедине-ния. Л.: Химия, 1982. 343 с.

487. Спин-спиновое взаимодействие ,3С-13С и 13С-'Н в спектрах ЯМР органических соединений / Под ред. В.А. Коптюга. Новосибирск: НИОХ СО АН СССР, 1989.334 с.

488. Allen F.H, Kennard O, Watson D.G., Brammer L., Офеп A.G., Taylor R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1987. N 1. P. 1-19.

489. Поройков B.B. // Химия в России. 1999. № 2. С. 8-12.

490. Поройков B.B. // Компьютерные технологии в медицине. 1998. № 1. С. 87-93.

491. Справочник химика. M.-JL: Химия, 1964. Т. 2.

492. Beilstein, Е III. Bd. 5. S. 759.

493. Beilstein, Е III. Bd. 5. S. 690.

494. Beilstein, E III. Bd. 6. S. 858.

495. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 1781.

496. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 1936.

497. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии. М.: ИЛ, 1952. Ч. 2. С. 320.

498. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии. М.: ИЛ, 1952. 4.2. С. 316-317.

499. Ullman F.,Nodai G.//Ber. 1908. Bd. 41. S. 1870-1876.

500. Fendler J.H., Fendler E.J., Byrne W.E., Griffin C.E. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. N 11. P. 4141-4145.

501. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 795.

502. Bennet J.M, Wain R.L. // J. Chem. Soc. 1936. Vol. 8. N 7. P. 1108-1111.

503. Beilstein, E III. Bd. 9. S. 1777.

504. Агрономов A.E, Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. Изд. 2-е. М.: Химия, 1974. 375 с.

505. Bost K.W., Turner J.O., Norton R.D.// J. Am. Chem. Soc. 1932. Vol. 54. N. P. 1985-1987.

506. Алехина H.H. ст-Комплексы серосодержащих двуядерных полини-тросоединений: Дис.канд. хим. наук 02.00.03. Москва. 1984.158 с.

507. Валуева Т.Н. Ароматические диамины с амидо-, имидо- и оксазиноно-выми группами мономеры для гетерополиариленов: Дисс.канд. хим. наук. 02.00.03. Москва. 1992. 126 с.

508. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. 541 с.

509. Препаративная органическая химия / Под ред. Н.С. Вульфсона. М.-Л.: Химия, 1964. С. 692-694.

510. Губен-Вейль. Методы органической химии. Т. 2. Методы анализа. М.: Химия, 1967. С. 453-454.

511. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИЛ, 1958.518 с.

512. G.M. Sheldrick, SHELXTL PLUS. PC Version., A system of computer programs for the determination of crystal structure from X-ray diffraction data, Rev. 5.02., Siemens Analytical X-ray Instruments Inc., Germany, 1994.

513. Стрельцов В.А., Заводник B.E. // Кристаллография. 1989. Т. 34. Вып. 6. С. 1369-1375.

514. Sheldrick G.M., SHELXTL-97 V5.10, 1997, BrukerAXS Inc., Madison,WI-53719, USA.

515. North A.C.T., Phillips D.C., Mathews F.S.// Acta Cryst. 1968. A24. P. 351359.

516. Zotov A. Yu., Palyulin V.A., Zefirov N.S.//J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. Vol. 37. P.766-773.

517. SMART V5.051 and SAINT V5.00. Area detector control and integration software. 1998. Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719, USA.

518. Sheldrick G.M., SADABS. 1997. BrukerAXS Inc., Madison, WI-53719, USA.

519. Paulik F., Paulik J. // J. Term. Anal. 1973. Vol. 5. N 2. P. 253-270.

520. Уэндландт У. Термические методы анализа. М.: Мир, 1978. 189 с.

521. Круглов И.Д.// Зоолог, журнал. 1980. Т. 59. Вып.7. С.985-995.

522. Краткий справочник физико-химических величин / Под ред. К.П. Мищенко, А.А. Равделя. Л.: Химия, 1974. 200 с.