Синтез, строение и свойства нитрозамещенных бензофуразана и бензодифуразана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЕРМОЛАЕВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА НИТРОЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОФУРАЗАНА И БЕНЗОДИФУРАЗАНА

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань - 2005

Работа выполнена в Казанском государственном технологическом университете

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Евгеньев Михаил Иванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Газизов Мукаттис Бариевич

кандидат химических наук, доцент Мовчан Александр Иванович

Ведущая организация: Институт органической и физической

химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Защита состоится « 17 » ноября 2005г. в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 в Казанском государственном технологическом университете по адресу: 420015, Казань, Сибирский тракт, 12, КГТУ, аудитория Д-414.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского государственного технологического университета.

Автореферат разослан < » октября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

В.М. Захаров

IODOS

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.* Одним из направлений современного органического синтеза является создание и изучение свойств гетероциклических соединений. К ним относятся и бензофуразаны (БФ), интенсивное развитие химии которых приходится на последние 50 лет. Эти соединения характеризуются многообразием химических превращений. Среди бензофуразанов обнаружены аналитические реагенты, энергоемкие соединения, антиоксиданты, противостарители резины, а также лекарственные препараты, что делает их весьма интересными в практическом плане. В связи с этим актуальным является упрощение способов получения ключевых объектов в ряду бензофуразана, а также разработка путей синтеза новых перспективных соединений.

Целью работы являлось изучение химической активности электрофилов, полученных на базе 4,6-дихлорбензофуразана, в реакциях с различными нуклеофилами аминного типа, а также изучение полярных взаимодействий функциональных групп в производных бензофуразана и бензодифуразана.

Научная новизна. На основе кинетического эксперимента оценена реакционная способность 4,6-дихлор-7-ншробензофуразана в реакциях нуклеофильного замещения ароматическими аминами по положению 6. Выявлена относительная легкость восстановления нитрогруппы в алкиламинозамещенных нитробензофурузана в аминную группу дихлоридом олова. На основе впервые синтезированных 4-амино-5-алкиламино- и 4-амино-5-алкиламино-7-хлор-бензофуразанов псигучены новые поликондснсированные цвиттер-ионные имидазо-[4',5':3,4]-бензо-[с][1,2,5]-оксадиазолы.

Впервые показаны особенности поведения таких двухпозидионных электрофилов как 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразана и 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразана в реакциях с типовыми нуклеофилами. Методом неводного потенциометрического титрования получены константы кислотной диссоциации бензофуразановых и бензодифуразановых производных. Предложено оценивать электроноакцепторную силу фуразанового фрагмента величиной условной ст-константы Гаммета. Показана зависимость элюируемости динитробензофуразановых и нитробензодифуразановых веществ в условиях ОФ ВЭЖХ от их NH-кислотности.

Практическая значимость работы Разработаны методики получения из доступного исходного сырья ряда моно- и динитрозамещенных бензофуразана, а также нитрозамещенных бензодифуразана, на базе которых возможен синтез разнообразных соединений. При изучении влияния природы и строения нуклеофила на скорость протекания реакции по 6-позиции 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана получена информация, которая открывает большие препаративные возможности в создании заведомо определенных структур.

Показаны особенности замены атома хлора алифатическими и

*В руководстве диссертационной работай принципа учаср!»р кандидат химических наук, доцент Левинсон Феликс С ЫШЗДЗДЦИОНАЛЬНАЯ j

БИБЛИОТЕКА I

• А

алициклическими аминами в 4-хлор-6-ариламино-7-нитробензофуразанах.

Использование в работе современных и высокоинформативных методов исследования ИК-, ПМР-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ позволило получить важную информацию о свойствах и структуре нитросодержащих бензофуразанов. Синтезированы соединения бензодифуразанового ряда, проявляющие высокую бактериостатическую и акарицидную активности.

Достижение поставленной цели включало решение следующих задач:

Изучение химической активности 4,б-дихлор-7-нитробензофуразана в реакциях с ариламинами по положению 6.

Изучение поведения 4-хлор-б-ариламино7-нитробензофуразанов в реакциях с алифатическими аминами.

Поиск рациональных путей синтеза полициклических структур на базе 4,6-дихлор-7-нитробензофуразан, изучение их строения и химических свойств.

Разработка методик получения динитросодержащих бензофуразанов.

Изучение электроноакцепторной силы фуразанового фрагмента, влияние 1*Ш-кислотности соединений на элюируемость в ОФ ВЭЖХ.

На защиту выносятся:

• Результаты кинетического исследования поведения 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана в реакциях нуклеофильного замещения по хлору-6.

• Факт образования интересных поликонденсированных цвиттер- ионных имидазо-[4',5':3,4]-бензо-[с][1,2,5]-оксадиазолов из 4-амино-5-алкиламино- и 4-амино-6-алкиламино-7-хлор-бензофуразанов, полученных восстановлением соответствующих нитросоединений.

• Результаты рештеноструктурных исследований нитробензофуразанов

• Синтез биологически активных соединений в бензодифуразановом ряду.

• Особенности поведения 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофург1зана и 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразана в реакциях с анилином и морфолином.

• Влияние кислотности и гидрофобности динитробензофуразановых и нитробензодифуразановых соединений на элюируемость в ОФ ВЭЖХ.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 2001; Всероссийской научно-технической конференции "Современные проблемы технической химии", Казань, 2002; XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии. Казань, 2003; Международной конференции "Химия нитросодержащих гетероциклов", Харьков, 2004; X Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 2004.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей и 9 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, трех глав, экспериментальной части, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 156 страницах, содержит 14 рисунков, 19 таблиц. Список использованных литературных

источников состоит из 212 наименований. Диссертационная работа выполнена при поддержке Международного Научного Технического Центра (ISTC, Project # 1891).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении к диссертации отражены актуальность, цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

Глава I. Литературный обзор

В данной главе представлен аналитический обзор имеющегося в литературе материала о методах полутения, строении и химических свойствах ранее синтезированных соединений бензофуразанового ряда, а также их практическом применении. В результате сделан вывод о целесообразности дальнейших исследований в данной области, направленных на поиск новых биологически активных соединений и аналитических реагентов.

Глава II. Изучение химических свойств 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана и его производных

Значительная часть работы базируется на использовании 4,6-дихлорбензофуразана и его 7-нитрозамещенного. 4,6-ДихлорБФ получают из доступного промышленного сырья 2,4,6-трихлоранилина по следующей схеме:

"А

сн,соон

¿1

Нам удалось значительно упростить как стадию окисления 2,4,6-трихлоранилина, так и стадию азидодехлорирования 2,4,6-трихлорнитрозобензола. Кроме этого, удалось очистить продукт от примесных соединений, предположительно арилазидов, образующихся на стадии азидодехлорирования вследствие конкурентной реакции по позиции 4:

N. сЛ С1

Ранее ни паровой перегонкой, ни перекристаллизацией, ни промывками различными растворителями отделить их от целевого продукта не удавалось. Переосаждением сырца из концентрированной серной кислоты мы получили чистый по ТСХ 4,6-дихлорБФ со степенью индивидуальности по данным ЯМР-спектроскопии 99,5%. По-видимому, примесные арилазиды в концентрированной кислоте переходят в ариламины и вследствие солеобразования остаются в среде кислоты. Аналогичный результат дает выдержка сырца в ледяной уксусной кислоте.

Нитрование высокоиндивидуального 4,6-дихлорБФ серно-азотной кислотной смесью приводит с использованием улучшения операции выделения нитропродукта к заведомо более чистому 4,6-дихлор-7-нитроБФ.

Проведенная с ним работа позволила выяснить, насколько он эффективен как электрофил с двумя подвижными атомами хлора в реакциях с нуклеофилами аминного типа. Прежде всего мы изучили химическую активность 4,6-дихлор-7-нитроБФ в реакциях с ариламинами, идущих по атому хлора-6 в соответствии со схемой:

С' к у „

N0, N0,

Использование наряду с пара- и мета-замещенными анилина орто-изомеров позволило провести анализ влияния природы и места расположения заместителя в ариламине и, в частности, "орто-эффекта" на скорость реакции. Последнюю оценивали временем полного израсходования электрофила, установленного по данным ТСХ. Реакции проводили в среде ДМФА при 25°С. Полученные результаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Результаты взаимодействия 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана с метилзамещенными анилина_____

Нуклеофил я1. н^-^-сн, ей. сн,

Время реакции т, мин 15 10 15 65 4320

Выход, % 92,5 94,8 88 78,2 90,6

Так, пара-толуидин реагирует быстрее анилина во многом за счет электродонорного эффекта метила. Мета-толуидин и анилин реагируют приблизительно за одинаковое время. Когда метальный заместитель находится в орто-положении он уже проявляет пассивирующую роль. В случае 2,6-ксилидина с орто,орто-расположением метальных заместителей относительно реакционного центра этот эффект проявляется заметно сильнее, реакция завершается лишь на третьи сутки.

Таблица 2. Результаты взаимодействия 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана с аминобензойными кислотами и их произвдными, а также с ацилашшшами

Заместитель в ароматическом ядре -СОСНз -С(ЖН2 -СООН -СООСН,

п- 0- п- о- п- 0- п-

Время реакции т, мин 30 100 50 150 60 170 65

Выход, % 97,4 89,9 90,4 92,3 88,9 94,8 99,8

Наименее активными во взаимодействии с 4,6-дихлор-7-нитроБФ являются ариламины с электроноакцепторными заместителями, причем при

переносе заместителя из пара-положения в орто- наблюдается приблизительно трехкратное снижение скорости реакции.

Стерический фактор особенно заметен в случае галогенанилинов. Чем объемнее галоген, тем больше разница в скорости реакции между пара- и орто-изомерами. Так, если орто-хлоранилин реагирует вдвое медленнее пара-изомера (32 мин и 18 мин, соответственно), то при взаимодействии орто- и пара-йоданилина эта разница увеличивается более чем в 50 раз (1800 мин и 35 мин, соответственно).

Важно отметить, что хотя "орто-эффект" во взаимодействии 4,6-дихлор-7-нитроБФ с ариламинами выражен довольно сильно, он нормально преодолевается за счет большего времени выдержки. Для ускорения завершенности процесса в случае орто-замещенных не требуются высокие температуры, при которых есть риск затрагивания нуклеофилом 4-хлора.

В целом приемлемая длительность этой реакции, а также факт образования в ней окрашенных продуктов позволили нам поставить её кинетическое обследование. Изучение кинетики проведено в монометиловом эфире этиленгликоля и бензоле при рабочих концентрациях электрофила - 2-Ю"5 моль/л и нукгтеофила - 210"* моль/л с использованием спектрофотометрического метода. В условиях псевдопервого порядка были определены константы скорости реакции. Результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3. Константы скорости псевдопервого и второго порядков взаимодействия 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана с ариламинами в монометиловом эфире этиленгликоля и бензоле* __

№ п/п Я Спф, ^ паоа ^орто ото

103с' л/моль-с Ю3 с"' л/моль-с

1 ОН -0,37 18,6 92,896 -0,2 1,6 8,125

3 ОСН3 -0,268 6,3 31,63 -0,39 0,45 0,26

4* ОСН3 -0,268 0,011 0,055 - - -

5 ОСН2СН3 -0,24 8,0 40,42 -0,35 0,57 2,84

6* ОСН2СН3 -0,24 0,02 0,1 - -

7 СН3 -0,17 2,4 12,19 -0,17 0,14 0,70

8* СНз -0,17 0,00667 0,033 - - -

9 СН2СН3 -0,151 1,7 8,59 - 0,0528 0,26

10* СН2СН, -0,151 0,00833 0,042 - - -

12 н 0 0,58 2,88 - - -

13* н 0 0,00917 0,0458 - - -

15 С1 0,227 0,11 0,55 0,31 0,0010 0,059

18 соон 0,265 0,125 0,65 - - -

22 802Ш2 0,57 0,035 0,175 - - -

Они хорошо коррелируют с а-константами заместителей Гаммета: ^ч« = - 3,532 а^, - 0,08 (г = 0,994 п =17); 1ёкорго = 2,986 Со,«о + 2,948 (г = 0,901 п = 5 ).

Данные по константам скорости симбатны информации, полученной в препаративном эксперименте.

Сравнение реакционной способности в реакции с анилином 4,6-дихлор-7-нитроБФ и других известных электрофилов, применяемых в качестве аналитреагентов, позволяет нам предложить его к использованию в виде резервного аналитического реагента в определении ариламинов, вместо труднодоступных I и II и малоэффективных V и VI (табл.4).

Таблица 4. Константы скорости (л моль ' с'1) реакции электрофилов с анилином при 25°С___

Элекгрофил Растворитель к, л-моль"1 сек"1

I 4-Хлор-5,7-динитробензофуразан бензол 39,3 (лит)

II 7-Хлор-4,6-динитробегоофуроксан бензол 54,3 (лит)

III 4,6-Дихлор-7-нитробензофуразан бензол 0,0458

IV 6-Хлор-7-нитробензофуразан бензол З^б-Ю^лит)

V 2,4,6-Тринитрохлорбензол ацетонитрил 0,121 (лит)

VI 1 -Хлор-2,6-динитробензол ацетонитрил 0,00141 (лит)

Ариламинирование 4,6-дихлор-7-нитроБФ по позиции 6 приводит к некоторому снижению подвижности оставшегося 4-хлора. Тем не менее, на примере реакции 4-хлор-6-ариламино-7-нитроБФ с морфолином нами показано, что активность этого центра в электрофиле достаточна для взаимодействия с активными алициклическими и алифатическими аминами. Реакции идут при комнатной температуре с высокими выходами в соответствии со схемой:

С1 N О

/^Ч к ^ „ ^л

К- 4'-М01,4'-С0МН1,11, З'-СР,. 4-СОСН,, 4'-СООС,Н,, 4"-ОСИ,

Использование в этих реакциях для связывания выделяющегося хлористого водорода двух молей нуклеофила, и значительное тепловыделение на дозировке нуклеофильного реагента в реактор, заключали в себе возможность переаминирования, т.е. вытеснения активным нуклеофилом ранее введенного фрагмента ариламина. Этот момент изучался отдельно. Оказалось, что это нежелательное явление не наблюдается даже при проведении реакции без отвода выделяющегося тепла. Переаминирование наблюдается лишь в реакциях с аминоспиртами, видимо, достаточно напряженных пространственно 6-14-алкилариламинозамещенных электрофилов. Продукты нормального замещения образуются, если проводить реакции с охлаждением на дозировке. В этом случае целевые продукты получаются с высокими выходами.

МН(СН,),ОН

[^(СНз^ОН.З}" , ,4 Ч^У^Х В-ход 70% " . N0, N0, '!

Н^сн^^ло

Выход 88%

С1

N0, кщсн^он

МН(СН,);ОН

Часто используемым приемом при создании потенциально биологически активных соединений является замена нитрогруппы, ответственной за токсичность соединения, аминогруппой. Нами установлено, что в замещенных мононитробензофуразана нитрогруппа успешно переходит в аминную при действии двухлористого олова в соляной кислоте. Реакции, проводимые при комнатной температуре, завершаются за 4-5 часов с хорошими выходами (табл.5).

Таблица 5. Результаты восстановления и свойства замещенных

Аминосоединение Заместитель, И Выход продукта, % Яс, (этилацетат)

✓о. О "■""С/"1 морфолинил 81 0,84

пиперидинил 75,5 0,89

4-СНэ-пиперазинил 79 0,11

кн2 морфолинил 83 0,75

пиперидинил 78 0,64

Ы,Ы-диэтиламино 83 0,67

к морфолинил 76 0,86

пирролидинил 78 0,7

N,N-димeтилaминo 79 0,34

Ы,Ы-диэтиламино 80,5 0,46

Полученные соединения обладают высоким уровнем химической активности, что выражается в способности реагировать с 4,6-дихлор-7-нитроБФ, а также с несколько менее активными 4-хлор-7-нитро- и 5-хлор-4-нитроБФ. Кроме того, взаимодействие 7-хлор-4,5-диаминоБФ и 4,5-диаминоБФ с аллоксаном при нагревании в ДМСО или сплавлении приводит к поликонденсированным цвиттер-ионным имидазобензоксадиазолам. Хлор в этих соединениях может быть замещен на остатки активных аминов:

/.^Ц + °тV

""г™

N4, [Ьц]п °

о=^Ц~-о о,-и

НЫ^-ИН

Т

Т

К,-Н,СН,, (Ц-СН,,«!^ , К,+ *г = (СН,),„., , П1ЯЗ

4,6-Дихлор-7-нитроБФ оказался также полезным в синтезе малоизученных бензодифуразановых структур.

'"'М-

N-0

Взаимодействием хлорбензодифуразана с различными нуклеофилами анионного типа и аминами получен ряд новых соединений, как полупродуктов, намеченных к использованию в синтезах потенциально биологически активных веществ. Наличие в молекуле донорного заместителя обеспечивает проведение реакций хлорирования и нитрования. Сам же бензодифуразан в эти реакпии не вступает.

И

п>

иа*н2о7

N-0 N-0

По-видимому, нитрование морфолинобензодифуразана в среде концентрированной серной кислоты конкурирует с протонированием объекта по атому азота морфолинового фрагмента, что сказывается на выходе продукта, он составляет 37%. Метоксибензодифуразан нитруется в тех же условиях с выходом 95%.

Общим качеством всех производных бензодифуразана являеется наличие у них выраженных антимикробных и акарицидных свойств. Производные бензодифуразана, такие как гидроксибензодифуразан и метоксибензодифуразан (СК50 0,02% и 0,017%, соответственно) более чем в 30 раз активнее хлорофоса. Введение в их молекулу нитрогруппы заметно снижает акарицидное действие, показатель СК50 у метоксинитро- и гидроксинитробензодифуразана >1%. Но нитропроизводные бензодифуразана в свою очередь проявляют высокую бактериостатическую активность, превосходящие по активности препараты вазин и формалин. Выделяется среди них гидроксинитробензодифуразан, который обладает бактериостатической активностью (МБСК=0,000156%), превосходящей на 2 порядка известный лекарственный препарат Сульгин.

Глава Ш. Разработка в ряду беязофуразанов путей синтеза двухцентровых электрофилов с двумя нитрогруппами

Нами разработан путь получения на базе 4,6-дихлорБФ двухцентровых электрофилов. Наличие в них двух нитрогрупп априори должно было обеспечить их высокую электрофильность. Поскольку 4,6-дихлор-7-нитроБФ не нитруется, мы провели монометоксидехлорирование 4,6-дихлорБФ, показали, что продукт является 4-метокси-6-хлорБФ, и далее ввели в него две нитрогруппы. Причем нами показано, что первая нитрогруппа вступает, как и при нитровании 4,6-дихлорБФ, в 7-положение.

N0, N0,

Такой ход процесса подтверждается сравнением продукта мононитрования с известными соединениями, а также результатами РСА динитросодержащего

2,1,3-оксадиазола в кристалле оксадиазола в кристалле

Следует отметить, что бензофуразановая система в 4-метокси-6-хлор-5,7-динитроБФ практически плоская. Это характерно и для всех ранее изученных бензофуразанов. Из рис.1 и рис.2 видно, что метоксильная группа копланарна трициклической структуре и развернута в сторону оксадиазольного цикла.

В попытках заменить метоксильную фуппу на хлор (и тем самым получить заведомо более активный электрофил) мы первоначально использовали методику, реализованную для деметоксихлорирования 4-метокси-5,7-динитроБФ действием хлорокиси фосфора в ДМФА, для которой характерен количественный выход. Оказалось, что при 85°С в условиях трехкратного избытка РОС13 происходит замена на хлор не только метоксильной группы, но и нитрогруппы, скорее всего в 5-положении, поскольку она более повернута относительно плоскости бензофрагмента, чем 7-нитрогруппа.

Уменьшение количества РОС13 более чем вдвое и снижение температуры до 55°С позволили получить 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ.

осн, С1 а

рос^ "^Л^о,

ДМФА* ^Х 4 -Л А.

н^ЦЛс,

N0, МОг

ИК-спектры, элементные анализы, встречный синтез из 4,6-дихлор-5-нитроБФ, а также данные РСА надежно подтверждают целевую структуру (рис.3).

Р* д» <-0,/ --и

'•—ко, V—I" ) I™

<17 V-

Рис. 3 Геометрия независимых молекул 4,б-дихлор-5,7-динитробенз-2,1,3-оксадиазола в кристалле

Наличие в 4,6-дихлор-5,7-диюпроБФ

Рис. 4 Геометрия молекул 4,6-дихлор-5-нитробенз-2,1,3-оксадиазола в кристалле двух атомов хлора в соседнем

положении к 5-нитрогруппе приводит к дополнительным стерическим нагрузкам на нитрогруппу, что приводит к развороту нитрогруппы. Аналогичная картина наблюдается и в молекуле 4,6-дихлор-5нигроБФ (рис.4).

В молекуле 4-хлор-5,7-динитроБФ развороты 5-, и 7-нитрогрупп небольшие, так что они обе находятся в плоскости кольца (рис.5). Такое практически копланарное строение молекулы и объясняет, с нашей точки зрения, его суперэлектрофильные свойства. Характерно, что и в молекуле 4-хлор-5-нитроБФ угол разворота нитрогруппы соответствует углу в 4-хггор-5,7-динитроБФ, и, возможно, поэтому он является самым активным из мононигрохлорбензофуразанов в реакциях с нуклеофилами (рис.6).

V

Г 1 /•

уу

Рис. 5 Геометрия молекул 4-хлор-5,7-динитробенз-2,1,3-оксадиазола в кристалле

Рис. 6 Геометрия молекул 4-хлор-5-нитробенз-2,1,3-оксадиазола в кристалле

Нами изучалось взаимодействие 4-метокси-6-хлор- и 4,6-дихлор-5,7-дииитроБФ с модельными аминами - анилином и пиперидином . Показано, что реакция 4-метокси-б-хлор-5,7-динитроБФ с двумя эквивалентами анилина в среде ДМФА однозначно идет по атому хлора 6 с образованием 4-метокси-6-анилино-5,7-динитроБФ. При этом второй эквивалент анилина нормально расходуется на связывание выделяющегося в реакции хлористого водорода.

Введение третьего эквивалента анилина в реакционную массу позволяет заменить также и метоксильную группу. В результате образуется 4,6-дианилино-5,7-динитроБФ, получаемый также, как показано на схеме, действием четырех

эквивалентов анилина на 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ.

осн, осн,

Н^Л^ИО, 2 HjNPh ^й^/Ц^

+ PhNHj HCl

HjNPh

4 HjNPb NHFh

NO,

I — ППГП

iftr o'NrV

N»2 N0,

Интересно, что в последнем случае реакция идет сначала по хлору-4, а потом по хлору-6. Факт большей подвижности хлора-4 по сравнению с хлором-6 подтверждается метоксидехлорированием 4,6-дихлор-5,7-дин1тгроБФ, в результате которого образуется 4-метокси-6-хлор-5,7-динитроБФ.

А А™5

кон + сн,он /^Т^

При обработке 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ двумя эквивалентами анилина в расчете заместить только 4-хлор мы получили смесь продуктов, что свидетельствует о том, что 6-хлор лишь немного уступает по подвижности 4-хлору.

С1 ИНИ!

О, + 2 Н,ЫРЬ-► О * Л Л

N0, NО,

Об этом же свидетельствуют результаты взаимодействия 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ с одним эквивалентом анилина, когда также образуется моно- и дизамещенный продукты, но при этом в реакционной массе остается не превращенный электрофил.

При конденсации 4-метокси-6-хлор-5,7-динитроБФ в ДМФА с двумя эквивалентами пиперидина наблюдается иная картина, чем в реакции его с анилином. Здесь по ходу дозировки нуклеофила выпадает осадок, как удалось

далее показать - дизамещенного. Процесс заканчивается за 10 минут. Осадок свободен от монозамещенного, находящегося в растворе.

ОСН, ОСН)

+ .....V —

N0, N0,

>нО_I "О

Примерное соотношение этих продуктов 1:2. Разбавлением маточного раствора водой мы выделили 4-метокси-6-пиперидино-5,7-динитроБФ. Структура его доказана совокупностью данных элементных анализов, ПМР-спектроскопии и, РСА (рис.7).

Рис. 7 Геометрия молекул 4-метокси-6-пиперидино-5,7-динитробензофуразана в кристалле

При дальнейшей обработке пиперидином (один эквивалент) 4-метокси-6~ пиперидино-5,7-динитробензофуразан с количественным выходом превращается в дипиперидинозамещенное. Также и при взятии в реакцию сразу трех эквивалентов пиперидина образуется дипиперидинозамещенное. Взаимодействие завершается за 15 минут с выходом 81%. Причем образование осадка продукта наблюдается еще в ходе дозировки нуклеофила.

В реакции 4-метокси-6-хлор-5,7-динитроБФ с морфолином наблюдается та же картина. Было установлено, что полное израсходование электрофила происходит при введении двух эквивалентов нуклеофила. Доведение количества морфолина до трех эквивалентов приводит к полному превращению промежуточного 4-метокси-6-морфолино-5,7-динитроБФ в дизамещенный.

4,6-Дихлор-5,7-динитроБФ ведет себя в реакции с одним эквивалентом морфолина в ДМФА аналогично метоксисодержащему с той лишь разницей, что при сохранении в ракционной массе исходного субстрата продуты моно- и дизамещения образуются примерно в равных количествах. Как и в случае с 4-метокси-6-хлор-5,7-динитроБФ, полное израсходование субстрата в реакции с морфолином фиксируется при двух эквивалентах нуклеофила, а при трех эквивалентах обеспечивается образование только дизамещенного.

В том же взаимодействии, проводимом в метаноле, при использовании одного эквивалента морфолина образуется преимущественно монозамещенный продукт. Непревращенный 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ и побочный дизамещенный присутствуют в реакционной массе в малых количествах. Нами

установлено, что для полного израсходования электрофила в этой реакции необходимо иметь полтора эквивалента морфолина. Разница в 0,5 эквивалента против случая проведения взаимодействия в ДМФА, по нашему мнению, может быть отнесена на тот счет, что в среде метанола монозамещенный продукт выпадает в осадок и это затрудняет конкурентное взаимодействие нуклеофила по второму хлору. В итоге ббльшая часть электрофила реагирует с образованием монозамещенного продукта. Нельзя сбрасывать со счетов и тот возможный фактор, что в метаноле против ДМФА реакция идет несколько медленнее, что влечет за собой повышение селективности.

Замена ДМФА как представителя высокоактивных диполярных апротонных растворителей менее активными растворителями, а также использование суспензионного варианта проведения реакции, могут быть рекомендованы для повышения селективности образования монозамещенных из 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ. С использованием этих путей задача получения из 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ монозамещенных по позиции 4 решается реально. Возможность иметь из 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ либо из 4-метокси-6-хлор-5,7-динитроБФ продукты монозамещения является ключевым условием в синтезе из этих электрофилов разнозамещенных соединений, более перспективных в поиске потенциально биологически активных веществ. Выявленное различие в свойствах 4-метокси-6-хлор-5,7-динитроБФ и 4,6-дихлор-5,7-динитроБФ как электрофилов позволяет следующим образом определить последовательность использования нуклеофилов в синтезе, например, показанного в схеме 4-морфолино-6-пиперидино-5,7-динитроБФ

Использование одного эквивалента пиперидина в среде метанола в реакции с 4-метокси-6-хлор-5,7-динитроБФ приводит к 4-метокси-6-пиперидино-5,7-динитроБФ. В этом продукте метоксильная группа остается достаточно подвижной и она легко замещается на морфолин в среде ДМФА.

Получение этого же продукта возможно и из 4,6-дихяор-5,7-динитроБФ, но последовательность введения нуклеофилов должна быть другой, поскольку в этом электрофиле, как отмечалось ранее, замещение идет вначале по положению 4. При введении одного эквивалента морфолина в метаноле получается 4-морфолино-6-хлор-5,7-динитроБФ. Дальнейшая обработка полупродукта пиперидином приводит к замещению и второго атома хлора с образованием 4-морфолино-6-пиперидино-5,7-динитроБФ.

Глава IV. Изучение полярных взаимодействий функциональных групп в бензофуразанах и бензодифуразанах

Значительное внимание в работе уделено синтезу диядерных структур и определению ЫН-кислотности их в ДМСО и ДМФА, чтобы с использованием этой информации оценить электроноакцепторную силу фуразанового фрагмента. Нами предложено характеристику электроноакцепторности фуразанового фрагмента как специфического двухпозиционного заместителя в бензольной системе выражать посредством величины условной а константы Гаммета.

N0, N..

Ж),

1

"А" "А"

ълп

N0,

рКа=1,97 (ДМСО) рКа=5,89 (ДМФА)

рКа=-0,27 (ДМСО) рКа=-1,56 (ДМСО)

.о, ,о.

ж

N N NN

" '/

уг-т N0,

рКа=-0,45 (ДМСО) рКа=-1,76 (ДМСО)

рКа= 1,10 (ДМСО) рКа=5,18 (ДМФА)

Соединения были получены нами взаимодействием в ДМФА пикрилхлорида, метоксинитробензодифуразана и 4-хлор-5,7-динитроБФ с 4-, 5-аминоБФ и аминобензодифуразаном. Подлинность и чистота объектов подтверждены данными ЯМР 'Н и |3С, ТСХ. Они были оттитрованы в растворе ДМСО, а в случае производных пикрилхлорида и в растворе ДМФА, гидроокисью тетрабутиламмония с использованием в качестве стандарта пикриновой кислоты. Величины рКа исследуемых соединений рассчитаны с использованием уравнения Гендерсона:

ЛЕ\/2

рКа = рКастаид + —~ ,

где ДЕШ - разность потенциалов полунейтрализации стандартного и исследуемого веществ.

Были оттитрованы также ариламиниые производные нитробензодифуразана, полученные конденсацией

метоксинитробензодифуразана с ароматическими аминами.

В связи с тем, что наши соединения в ходе титрования ведут себя как одноосновные МН-кислоты (дают один четко выраженный скачок потенциала), для них принята та же схема диссоциации, которая характерна для ранее изученных серий - динитробензофуразанильной и тринитрофенильной.

Таблица 6. NH-кислотность в ДМСО ариламинозамегценных

нитробензодифуразана и аналогичных образцов

№ Местоположение и характер заместителя о рК, в ДМСО

т, Pré V-» . wu Л [[I

1 4'-ОСНз -0,268 — 4,62 —

2 4-ОС2Н5 -0,24 — 4,11 1,98

3 4'-СНз -0,17 3.49 4,06 —

4 4-С2Н5 -0,151 — 4,36 —

6 Н 0 3.23 3,13 1,30

7 4"-С6Н5 0,01 — 2,93 1,17

9 4-CONH, 0,36 — 2,72 —

10 4'-Ы=Ы-СбН5 0,39 — 1,95 0,18

12 4-ССЮСгН, 0,45 — 2,42 —

13 4-СОСН, 0,52 221 1,61 0,05

15 4 -NOj 1,27 1.68 0,80 -0,78

Во всех трех сериях величины рКа хорошо коррелируют с о константами Гаммега.

Введение результатов титрования соединения 1 в серию I позволило получить значение стуи1 константы для фуразанового фрагмента 1,08 в ДМФА и 1,03 в ДМСО, а в среднем для случая этих двух растворителей 1,05-1,06. Фуразановый фрагмент, занимающий одновременно мета- и пара-положения, проявляет электроноакцепторность, равную примерно полусумме электроноакцепторности 3- и 4-нитрогрупп. В этом убеждает сравнение величины оусл фуразанового фрагмента 1,05 с величиной полусуммы ст-мета нитрогруппы 0,71 и ст-пара нитрогруппы 1,27, приблизительно равной 0,99.

N0, I N0, 2

<тугл = 1,08 (ДМФА) 1,03 (ДМСО) стусл = 1,44 (ДМФА) и 1,75 (ДМСО) рКа= - 1,98а +8,03; п=14, г=0,99 (ДМФА) рКа= - 1,28сг +3,17; п=7, г=0,96 (ДМСО) Рассмотрение соединения 2 как аналога 2,4,6,2'- и 2,4,6,3'-тетранитроДФА выявляет значительно более сильное влияние фуразанового фрагмента в этом соединении по сравнению с 1. Согласно расчету величина стусл его равна 1,44 в случае ДМФА и 1,75 в случае ДМСО. Значительно большая величина <туся фуразанового фрагмента для 2 по сравнению с 1 и то обстоятельство, что электроноакцепторное действие 2'-нитрогруппы несколько меньше действия 4'-нитрогруппы (ст= 1,20),подчеркивают неприменимость к 2 показанного выше подхода для 1 и наличие сильного взаимодействия между N14- центром и атомом азота фуразанового фрагмента, ответственного за более высокую кислотность 2 по сравнению с I. Заметная разница результатов по 2 для ДМФА и ДМСО может

быть трактована сложением двух факторов - более сильное специфическое взаимодействие атома азота фуразанового фрагмента с ЫН-центром в ДМСО и меньшая чувствительность зависимости рКа к полярному эффекту для серии 2,4,6-тринитро-3'(4')-К-дифениламинов в ДМСО (р 1.21), чем в ДМФА (р 2.21),.

Применительно ко второй паре соединений мы имеем ауи1 - константы 1,08 и 1,17, полученные из корреляции в серии II (табл. 6).

оусл= 1,08 (ДМСО)

<V,= 1,17 (ДМСО)

LTi^wy ^усл

рКа= - 2,40а +3,43; п=15, г=0,94 Применительно к 4 напомним, что для аналогичного пикрильного производного расчет дал величину 1,75. Столь значительную разницу мы склонны объяснять более высокой акцепторностью нитробензодифуранильного фрагмента относительно пикрильного и изменением в связи с этим особенности взаимодействия фуразанового фрагмента с NH-центром.

"Орлго-эффект", который здесь проявляется, характерен также и для соединений 5 и 6, являющихся производными 4-хлор-5,7-динитробензофуразана. Для них стусл, полученные из уравнения корреляции для серии III (табл. 6)., равны 1,18 и 1,27

О

N N

N N

1,18 (ДМСО)

yj

6

усл = 1,27 (ДМСО)

рКа=-2,46а+ 1,30; п=13, г=0,9 В наблюдаемом "ор/ио-эффекте", по-видимому, причинами неопределенности во влиянии на кислотность фуразанового фрагмента, когда он расположен рядом с 1^Н-центром, могут быть особенности пространственного строения молекул исследуемых веществ и связанные с ними сольватационные эффекты растворителей.

Таблица 7. ЫН-кислотность монофуразан- и дифуразансодержащих

R Величины рКа в ДМСО

V/" N0, N N О,

Н 6,16 6,48 3,13

4-n02 4,16 4,49 0,8

3-no2 4,90 5,43 1,2*

* Величина получена из корреляционной зависимости серии II

Полученная информация по МН-кислотности

ариламинонитробензодифуразанов на фоне литературных данных по двум другим сериям (табл. 7) позволяет отметить, что введение второго фуразанового фрагмента обеспечивает убеличение КПН-кислотности, т.е проявляется аддитивное его влияние.

Из рассмотренного материала вытекает, что утвердившийся в литературе тезис о неаддитивности влияния двух фуразановых фрагментов нуждается в корректировке.

В обращенно-фазной хроматографии времена удерживания веществ зависят от природы разделяемых веществ и подвижной фазы. Кроме того, константы кислотной диссоциации соединений в водно-органических растворах являются главным фактором, влияющим на времена удерживания этих соединений в хроматографической колонке. Можно было полагать, что ариламинные производные 5,7-динитробензофуразана и нитробензодифуразана будут элюироваться в соответствии с их кислотностью. В связи с этим проведено хроматографическое исследование поведения 30 соединений в условиях обращенно-фазной ВЭЖХ. Для разделения использованы ацетонитрил и его смеси с водой.

На рис.8 приведены зависимости, отражающие влияние термодинамической характеристики (константы кислотной диссоциации) исследуемых соединений на их времена удерживания.

(,И)ИН

I, мин

рКа

1 -0.3 в V 1 1,3 2 13

Рис. 8 Влияние константы кислотной диссоциации рКд на времена удерживания ариламинных производных нитробензодифуразана (а) и динитробензофуразана (б).

Зависимости влияния рКа на времена удерживания соединений нитробензодифуразанового ряда описываются уравнениями:

тк = 0,443 рКа + 1,309 (п = 10, г = 0,92, ацетонитрил-вода, 85:15); тц = 0,334 рКа + 0,998 (п = 10, г = 0,94, ацетонитрил).

Для производных динитробензофуразана коэффициент корреляции несколько ниже. Возможно из-за более сильной активацией второй нитрогруппы по сравнению с фуразановым фрагментом производных бензодифуразана,

которая влияет на сольватацнонные свойства соединений. Уравнения регрессии выглядят следующим образом:

тк = 0,44 рКа + 1,802 (п = 11, г = 0,85, смесь ацетонитрил-вода, 85:15); та = 0,788 рКа + 2,243 (п = 11, г = 0,86,ацетонитрил).

Таким образом, наблюдается удовлетворительная корреляция для зависимости "время удерживания соединения - константа кислотной диссоциации" в чистом ацетонитриле. При повышении концентрации воды в элюенте корреляция ухудшается. Это, по-видимому, связано с изменением механизма разделения вещества в элюентах различной природы. Как известно, при использовании элюента с низким содержанием воды основным механизмом в разделении веществ в обращенно-фазной хроматографии является распределение. Когда элюент содержит воду в достаточно большом количестве, происходит разрушение связей элюента с привитыми алкильными фуппами С^, механизм разделения меняется на преимущественно адсорбционный. Это может привести к ухудшению корреляционной зависимости в элюенте, содержащем воду, по сравнению с чистым растворителем.

Типичные хроматограммы смесей производных приведены на рис.9 и 10.

1

смеси

Рис.9. Хроматограмма производных нитробензодифуразанов Элюент ацетонитрил - 0,01 М фосфатный буфер (рН 4,0) (80:20).

Рис.10. Хроматограмма 5,7-динитро-бензофуразановых производных

ароматических аминов. Элюент ацетонитрил-0,01 М фосфатный буфер (рН 3,0) ( 70:30).

Обращает на себя внимание более высокая скорость элюирования нитробензодифуразанильных производных ароматических аминов по сравнению с 5,7-дитробензофуразанильными (рис.12 и 13). Ароматические амины разделяются в виде их нитробензодифуразанильных производных менее чем за четыре минуты (рис.12), в то время как для 5,7-динитробензофуразанильных производных разделение требует уже 8 минут.(рис.13). Это объясняется, по-видимому, влиянием на удерживание веществ в хроматографической колонке в условиях ОФ ВЭЖХ такого фактора как гидрофобность соединений, которая возрастает при замене нитрогруппы в субстратной части молекулы на фуразановый цикл.

выводы

1. Изучена реакционная способность 4,б-дихлор-7-нитробензофуразана в нуклеофильном замещении ариламинами по позиции 6. Константы скорости хорошо коррелируют с а-константами заместителей Гаммета и превосходят аналогичные значения для 2,6-динитро- и 2,4,6-тринитрохлорбензолов, а также 4-хлор-7-нитро- и 5-хлор-4-нитробензофуразанов. Послед1Шй факт указывает на проявление активирующего влияния хлора-4 на подвижность хлора-6 в 4,6-дихлор-7-нитробензофуразане.

2. На примере реакции 4-хпор-6-анилино-7-нитробензофуразанов с модельным нуклеофилом - морфолином показано, что скорость замещения атома хлора определяется природой ариламинного фрагмента. Наличие в нем электроноакцепторных заместителей обеспечивает большую скорость реакции по сравнению с объектами с электронодонорными заместителями. При этом переаминирование, вытеснение реагентом менее электронодонорного ариламина, не наблюдается.

3. Алкиламино- и диалкиламинозамещенные бензофуразаны, полученные из 4-хлор-7-нитро-, 5-хлор-4-нитро- и 4,6-дихлор-7-нитробензофуразанов по позиции 6, легко восстанавливаются двухлористым оловом в соответствующие аминозамещенные. Реакцией ряда аминоалкиламино- и аминодиалкиламинобензофуразанов с аллоксаном получены новые поликонденсированные цвиттер-ионные имидазо-[4',5':3,4]-беюо-[с][1,2,5]-оксадиазолы.

4. Показано, что перевод 4-метокси-6-хлорбензофуразана в 5,7-динитросодержащее происходит через промежуточный 4-метокси-6-хлор-7-иитробензофуразан. Обработка 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразана хлорокисью фосфора в диметилформамиде приводит к 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразану. Определены особенности замещения в этих электрофилах фрагментов в позициях 4 и 6 на нуклеофилы при синтезе разнообразных моно- и дизамещенных динитробензофуразанов.

5. Взаимодействием хлорбензодифуразана с различными нуклеофилами получены новые соединения бензодифуразанового ряда. Среди них установлены вещества, проявляющие высокую бактериостатическую и акарицидную активности.

6. Методом РСА изучено строение 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразана, 4-метокси-6-пиперидино-5,7-динитробензофуразана, 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразана, 4-хлор-5-нитробензофуразана, 4-метокси-5,7-динитробензофуразана и 4-хлор-5,7-динитробензофуразана. Показано, что для них девятиатомный бензоксадиазольный фрагмент составляет одну плоскость, причем планарность его не нарушается даже при замещении всех четырех атомов водорода. Конформация заместителей определяется в большей степени стерическими требованиями, а не электронными свойствами.

7. Установлена МН-кислотность производных бензофуразана и бензодифуразана в ДМСО и ДМФА. Наблюдается хорошая корреляция значений рК, с а-константами заместителей. Предложено оценивать

электроноакцепторную силу фуразанового фрагмента величиной условной а-константы Гаммета. Показано, что ариламинные производные 5,7-динитробензофуразана и нитробензодифуразана элюируются в условиях ОФ ВЭЖХ в соответствии с их кислотностью.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Levinson F.S., Efimov S.I., Evgen'ev МЛ., Ermolaeva Е.А., Falyakhov I.F. Synthesis of substituted benzodifurazans / Nitrogen containing heterocycles and alkaloids, V.G. Kartsev, D. Sc. (Chem.) and G.A. Tolstikov, Acad. (Editors), Moscow: Iridium Press, - 2001. - V. 1. - P.364-369.

2. Левинсон Ф.С., Евгеньев М.И., Ермолаева E.A., Ефимов С.И., Фаляхов И.Ф, Гарипов Т.В., Каримова Р.Г. Синтез и биологическая активность замещенных бензодифуразана II Химико-фармацевтический журнал, 2003. -Т.37, №10. - С.41-44.

3. Левинсон Ф.С., Евгеньев М.И., Ермолаева Е.А., Ефимов С.И., Гарипов Т.В., Каримова Р.Г. Синтез и биологическая активность ариламинозамешенных нитробензодифуразана // Химико-фармацевтический журнал, 2003. - Т.37, №11. — С.45-47.

4. Левинсон Ф.С., Акимова С.А., Ермолаева Е.А., Хайрутдинов Б.И., Евгеньев М.И. Оценка влияния фуразанового фрагмента на NH-кислотность 5- и 4-пикриламинобензофуразанов в ДМСО и ДМФА // Журнал общей химии -2005. - Т.75, №6. - С.988-990.

5. Евгеньев М.И., Евгеньева И.И., Левинсон Ф.С., Ермолаева Е.А., .Валитова Я.Р. Изучение параметров разделения 5,7-динитробензофуразановых и нитробензодифуразановых производных ароматических аминов в ОФ ВЭЖХ И Вестник КГТУ, 2005. - №1. - С.81-88.

6. Литвинов И.А., Бузыкин Б.И., Левинсон Ф.С., Губайдулин А.Т., Ермолаева Е.А. Кристаллографические характеристики бенз-2,1,3-оксадиазолов. Часть 2. Особенности строения молекул и кристаллов 4-хлор-5-нитро-6-Х-7-У-бенз-2,1,3-оксадиазолов // Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications - 2005. - №3

7. Литвинов И.А., Бузыкин Б.И., Левинсон Ф.С., Губайдулин А.Т., Ермолаева Е.А. Строение и свойства замещенных бенз-2,1,3-оксадиазолов. Часть 3. Особенности строения молекул 4-метокси-7-нитро-5-Х-6-У-бенз-2,1,3-оксадиазолов в кристаллах // Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications - 2005. - №3

8. Карцев В.Г., Краснов K.A., Ермолаева E.A., Левинсон Ф.С. Т-Реакции в синтезе поликонденсированных гетероциклов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. научн. тр./ Под ред. проф. А.П.Кривенько. - Саратов: Научная книга, 2004. - С. 117-118.

9. Левинсон Ф.С., Ермолаева Е.А., Акимова С.А., Евгеньев М.И. Электрофильные свойства 4-хлор-5,7-динитробензофуразана // XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов. Т.2. -Казань, 2003.-С.21.

10. Евгеньев М.И., Евгеньева И.И., Левинсон Ф.С., Ермолаева Е.А., Исмаилова Р.Н., Багнюк В.П. Пассивные химические дозиметры для определения длительной экспозиции токсичных аминосоединений в воздухе // Workschop-Symposium "Membranes for Medicine and Environmental Chemistry". Abstr. ISTC, Moskow, 2003. - P.28-31.

11. Бузыкин Б.И., Литвинов И.А., Левинсон Ф.С., Губайдуллин А.Т., Ермолаева Е.А. Особенности строения замещенных нитробенз-2,1,3-оксадиазолов в кристалле И Международная конференция по химии нитросодержащих гетероциклов. Тезисы докладов. - Харьков, 2004. - С.153.

12. Levinson F.S., Evgen'ev M.I., Ermolaeva Е.А. Synthesis and clearing of the 4,6-dichloro-7-nitrobenzofurazane // Workschop-Symposium "Membranes for Medicine and Environmental Chemistry". Abstr. ISTC, Moskow, 2002. - P.33-38.

13. Левинсон Ф.С., Никитина K.A, Ермолаева E.A., Акимова C.A., Евгеньев М.И. Оценка "орто-эффекта" во взаимодействии 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана с арапаминами // Всеросийская научно-техническая конференция "Современные проблемы технической химии". Тезисы докладов. -Казань, 2002. - С.202-205.

14. Левинсон Ф.С., Забраева М.Ю., Ермолаева Е.А., Евгеньев М.И., Акимова С.А. Морфолинодехлорирование 4-хлор-6-ариламино-7-нитробензо-фуразанов // Всероссийская научно-техническая конференция "Современные проблемы технической химии". Тезисы докладов. - Казань, 2002. - С.205-206.

15. Левинсон Ф.С., Никитина К.А., Ермолаева Е.А., Евгеньев М.И., Акимова С.А. Реакция модифицированного по положению 6 4-хлор-7-нитро-бензофуразана с нуклеофилами // Всеросийская научно-техническая конференция "Современные проблемы технической химии''. Тезисы докладов. -Казань, 2002. - С.207-208.

16. Левинсон Ф.С., Нестеров А.В., Акимова С.А., Ермолаева Е.А. Отработка лабораторной методики получения 4,6-дихлорбензофуразана высокой чистоты // Всеросийская научно-техническая конференция "Современные проблемы технической химии". Тезисы докладов. - Казань, 2002. - С.208-209.

Заказ 55 i

Офсетная лаборатория КГТУ 420015, г. Казань, ул. К.Маркса, 68

Тираж 100 экз.

KS 19 4 2 9

РНБ Русский фонд

2006-4 20005

г

ВВЕДЕНИЕ.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Методы получения бензофуразанов.

1.2 Строение бензофуразанов.

1.3 Электроноакцепторность фуразанового цикла.

1.4 Химические свойства бензофуразанов.

1.4.1 Электрофильное замещение.

1.4.2 Нуклеофильное замещение.

1.4.3 Реакции восстановления и окисления.

1.4.4 Перегруппироввки.

1.4.5 Другие реакции бензофуразанов.

1.5 Бензофуразаны и их N-окиси как биологически активные вещества и аналитические реагенты.

2 ИЗУЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ 4,6-ДИХЛОР-7-НИТРО-БЕНЗОФУРАЗАНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ.

2.1 Химическаяактивность 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана в раекциях нуклеофильного замещения.

2.1.1 Модификация лабораторной методики получения 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана, реакции с ариламинами.

2.1.2 Кинетическое исследование реакции 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана с замещенными анилина.

2.1.3 Реакции 4-хлор-6-ариламино-7-нитробензофуразанов с алифатическими аминами.

2.2 Синтез полициклических структур на базе 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана.

2.2.1 Разработка пути получения 7-хлор-4,5-диаминобензофуразанов и их реакции.

2.2.2 Реакции хлорбензодифуразана с нуклеофилами.

3 РАЗРАБОТКА В РЯДУ БЕНЗОФУРАЗАНОВ ПУТЕЙ СИНТЕЗА ДВУХЦЕНТРОВЫХ ЭЛЕКТРОФИЛОВ С ДВУМЯ НИТРОГРУППАМИ.

4 ИЗУЧЕНИЕ ПОЛЯРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП В БЕНЗОФУРАЗАНАХ И БЕНЗОДИФУРАЗАНАХ.

4.1 NH-кислотные свойства соединений бензофуразанового и бензодифуразанового рядов.

4.2 Влияние кислотности соединений на удерживание веществ при их разделении в высокоэффективной жидкостной хроматографии

5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Актуальность темы.* Одним из направлений современного органического синтеза является создание и изучение свойств гетероциклических соединений. К ним относятся и бензофуразаны, интенсивное развитие химии которых приходится на последние 50 лет. Эти соединения характеризуются многообразием химических превращений. Среди бензофуразанов обнаружены аналитические реагенты, энергоемкие соединения, антиоксиданты, противостарители резины, а также лекарственные препараты, что делает их весьма интересными в практическом плане. В связи с этим актуальным является упрощение способов получения ключевых объектов в ряду бензофуразана, а также разработка путей синтеза новых перспективных соединений.

Целью работы являлось изучение химической активности электрофилов, полученных на базе 4,6-дихлорбензофуразана, в реакциях с различными нук-леофилами аминного типа, а также изучение полярных взаимодействий функциональных групп в производных бензофуразана и бензодифуразана.

Научная новизна. На основе кинетического эксперимента оценена реакционная способность 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана в реакциях нуклео-фильного замещения ароматическими аминами по положению 6. Выявлена относительная легкость восстановления нитрогруппы в алкиламинозамещенных нитробензофурузана в аминную группу дихлоридом олова. На основе впервые синтезированных 4-амино-5-алкиламино- и 4-амино-5-алкиламино-7-хлор-бензофуразанов получены новые поликонденсированные цвиттер-ионные ими-дазо-[4',5':3,4]-бензо-[с][1,2,5]-оксадиазолы.

Впервые показаны особенности поведения таких двухпозиционных электрофилов как 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразана и 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразана в реакциях с типовыми нуклеофилами. Методом невод

В руководстве диссертационной работой принимал участие кандидат химических наук, доцент Левинсон Феликс Семенович ного потенциометрического титрования получены константы кислотной диссоциации бензофуразановых и бензодифуразановых производных. Предложено оценивать электроноакцепторную силу фуразанового фрагмента величиной условной а-константы Гаммета. Показана зависимость элюируемости ди-нитробензофуразановых и нитробензодифуразановых веществ в условиях ОФ ВЭЖХ от их NH-кислотности.

Практическая значимость работы Разработаны методики получения из доступного исходного сырья ряда моно- и динитрозамещенных бензофуразана, а также нитрозамещенных бензодифуразана, на базе которых возможен синтез разнообразных соединений. При изучении влияния природы и строения нук-леофила на скорость протекания реакции по 6-позиции 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана получена информация, которая открывает большие препаративные возможности в создании заведомо определенных структур.

Показаны особенности замены атома хлора алифатическими и алицикли-ческими аминами в 4-хлор-6-ариламино-7-нитробензофуразанах.

Использование в работе современных и высокоинформативных методов исследования ИК-, ПМР-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ позволило получить важную информацию о свойствах и структуре нитросодержащих бензофуразанов. Синтезированы соединения бензодифуразанового ряда, проявляющие высокую бактериостатическую и акарицидную активности.

Достижение поставленной цели включало решение следующих задач:

Изучение химической активности 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана в реакциях с ариламинами по положению 6.

Изучение поведения 4-хлор-6-ариламино7-нитробензофуразанов в реакциях с алифатическими аминами.

Поиск рациональных путей синтеза полициклических структур на базе 4,6-дихлор-7-нитробензофуразан, изучение их строения и химических свойств.

Разработка методик получения динитросодержащих бензофуразанов.

Изучение электроноакцепторной силы фуразанового фрагмента, влияние NH-кислотности соединений на элюируемость в ОФ ВЭЖХ.

На защиту выносятся:

• Результаты кинетического исследования поведения 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана в реакциях нуклеофильного замещения по хлору-6.

• Факт образования интересных поликонденсированных цвиттер-ионных имидазо-[4',5':3,4]-бензо-[с][1,2,5]-оксадиазолов из 4-амино-5-алкиламино- и 4-амино-6-алкиламино-7-хлор-бензофуразанов, полученных восстановлением соответствующих нитросоединений.

• Результаты рентгеноструктурных исследований нитробензофуразанов

• Синтез биологически активных соединений в бензодифуразановом ряду.

• Особенности поведения 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразана и 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразана в реакциях с анилином и морфолином.

• Влияние кислотности и гидрофобности динитробензофуразановых и нитробензодифуразановых соединений на элюируемость в ОФ ВЭЖХ.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на I Меж* дународной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гете-роциклов и алкалоидов", Москва, 2001; Всероссийской научно-технической конференции "Современные проблемы технической химии", Казань, 2002; XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии. Казань, 2003; Международной конференции "Химия нитросодержащих гетероциклов", Харьков, 2004; X Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 2004. Ф Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей и 9 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, трех глав, экспериментальной части, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 158 страницах, содержит 16 рисунков, 19 таблиц. Список использованных литературных источников состоит из 212 наименований. Диссертационная работа выполнена при поддержке ♦ Международного Научного Технического Центра (ISTC, Project # 1891).

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакционная способность 4,6-дихлор-7-нитробензофуразана в нуклеофильного замещения ариламинами по позиции 6, Константы скорости хорошо коррелируют с о-константами заместителей Гаммета и превосходят аналогичные значения для 2,6-динитро- и 2,4,6-тринитрохлорбензола, а также 4-хлор-7-нитро- и 5-хлор-4-нитробензофуразана. Последний факт указывает на проявление активирующего влияния атома хлора-4 на подвижность атома хлора-6 в 4,6-дихлор-7-нитробензофуразане.

2. На примере реакции 4-хлор-6-анилино-7-нитробензофуразанов с модельным нуклеофилом - морфолином показано, что скорость замещения хлора определяется природой ариламинного фрагмента. Наличие в нем электроноакцепторных заместителей обеспечивает большую скорость реакции по сравнению с объектами с электронодонорными заместителями. При этом переаминирование, вытеснение реагентом менее электронодонорного ариламина, не наблюдается.

3. Алкиламино-и диалкиламинозамещенные бензофуразаны, полученные из 4-хлор-7-нитро-, 5-хлор-4-нитро- и 4,6-дихлор-7-нитробензофуразанов по позиции 6, легко восстанавливаются двухлористым оловом в соответствующие аминозамещенные. Реакцией ряда аминоалкиламино- и аминодиалкиламинобензофуразанов с аллоксаном получены новые поликонденсированные цвиттер-ионные имидазо-[4',5':3,4]- бензо-[с][1,2,5]-оксадиазолы.

4. Показано, что перевод 4-метокси-6-хлорбензофуразана в 5,7-динитросодержащее происходит через промежуточный 4-метокси-6-хлор-7-нитробензофуразан. Обработка 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразана хлорокисью фосфора в диметилформамиде приводит к 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразану. Определены особенности замещения в этих электрофилах фрагментов в позициях 4 и 6 на нуклеофилы при синтезе разнообразных моно- и дизамещенных динитробензофуразанов.

5. Взаимодействием хлорбензодифуразана с различными нуклеофилами # полнены новые соединения бензодифуразанового ряда. Среди них установлены вещества, проявляющие высокую бактериостатическую и акарицидную активности.

6. Методом РСА изучено строение 4-метокси-6-хлор-5,7-динитробензофуразана, 4-метокси-6-пиперидино-5,7-динитробензофуразана, 4,6-дихлор-5,7-динитробензофуразана, 4-хлор-5-нитробензофуразана, 4ф метокси-5,7-динитробензофуразана и 4-хлор-5,7-динитробензофуразана.

Показано, что для них девятиатомный бензоксадиазольный фрагмент составляет одну плоскость, причем планарность его не нарушается даже при замещении всех четырех атомов водорода. Конформация заместителей определяется в большей степени стерическими требованиями, а не электронными свойствами.

7. Установлена NH-кислотность производных бензофуразана и бензодифуразана в ДМСО и ДМФА. Наблюдается хорошая корреляция значений рКа с ст-константами заместителей. Предложено оценивать электроноакцепторную силу фуразанового фрагмента величиной условной а-константы Гаммета. Показано, что ариламинные производные 5,7-динитробензофуразана и нитробензодифуразана элюируются в условиях ОФ ВЭЖХ в соответствии с их кислотностью.

1. Goldschmidt Н. Ueber Dinitrosoorcin und Dinitrosoresorcin / H.Goldschmidt, J. Strauss // Chem. Ber. 1887. -B. 20. - S. 1607-1611

2. Borshe W. Nitrosoresorcinol and the Oxime of Tetraketocyclogehexene Corresponding to it / W. Borshe, H. Weber // J. Libiegs. Ann. Chem. 1931 - B. 489. -P. 270-295

3. Zincke T. Ueber o-Dinitrosoverbindungen der Benzolreihe / T. Zincke,

4. P.mSchwarz // Liebigs. Ann. Chem. 1899. - B. 307. - S. 28-49

5. Hammick D.L. CCCCLVIII. The Constitution of Benzofurazan and Benzo-furazan Oxide / D.L. Hammick, A.M. Edwards, E.R. Steiner // J. Chem. Soc. -1931.-P. 3308-3313

6. BoultonA.J. Heterocyclic Rearrangements. Part IV. Furoxano- and Furazanobenzo-furoxan / A.J. Boulton, A.C.J. Gripper Gray, A.R. Katritzky // J. Chem. Soc. 1965. -№11.-P. 5958-5964

7. Green A.G. CCXIV. Conversion of Orthonitroamines in to iso-Oxadiasole Oxides (Furoxans) / A.G. Green, F.M. Rowe // J. Chem. Soc. 1913. - V. 103. -P. 2023-2029

8. Boyer J.H. Deoxygenation of Aromatic o-Dinitrosoderivatives by Phosphines / J.H. Boyer, S.E. Ellzey // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - №11, P. 4684-4685

9. Gaughran R.I. Contribution to the Chemistry of Benzofuroxan and Benzofurazan Derivatives / R.I. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufmann // J. Amer. Chem. Soc. 1954. V. 76. - №8. - P. 2233-2236

10. Dal Monte D. Benzo-tia, benzo-selena, benzo-oxadiazolo 2-1-3. Nota I. Reagibilita nucleofila di Chloroderivati / D. Dal Monte, E. Sandri // Ann. Chim. (Ital.). 1963. -V. 53.-№11.-P. 1697-1703

11. Boyer J.H. Sodium Borohidride Reduction of Nitroso Groups and Furoxan Rings / J.H. Boyer, S.E. Ellzey // J. Amer. Chem. Soc. 1960. - V. 82. - №10 - P. 2525-2528

12. Пат. США 2.336.941. Reduction of aryl dinitroso compounds to quinone di-+ oxi-mes. (Ladd E.C, Ter Horst W.P.) // Chem. Abstr., 1944, V. 38, P. 3295

13. Хмельницкий JI.И. Химия фуроксанов. Реак-ции и применение / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.Н. Годовикова : 2-е изд., перераб. и доп. -М.: Наука, 1996.-430 с.

14. Marchetti L Benzofurossano е benzofurazano nella reazion con azometini isomerizzabili / L. Marchetti, G. Tosi // Ann.Chim.(Ital.). 1967. - V.57.1 l.-.P. 1414-1425.

15. Bailey A.S. The Triphenylphosphine -Benzotrifuroxan Reaction. Part 1 / A.S. Bailey, J.M. Peach, C.K. Prout, T.S. Cameron // J. Chem. Soc, C. 1969. №17.-P. 2277-2281.

16. Read R.W. Synthesis of 4,6-Dinitrobenzofiirazan. A New Electron-Deficient Aromatic / R.W. Read, RJ. Spear, W.R. Norris // Austr. J. Chem. 1983. - V. 36. -P. 1227-1237

17. Bailey A.S. Preparation and complex forming ability of benzotrifurazan / A.S. Bailey,, J.M. Evans // Chem. And Ind. 1964. - №32. - P. 1424-1425

18. Bailey A.S. Benzotrifurazan and Benzotrifuroxan: Their Mass Spectra and their ^ Radical anions / A.S. Bailey, C.J.W. Gutch, J.M. Peach, W.A. Waters // J. Chem.1. Soc.,В.-1969.-P. 681-683

19. Grundmann C. Uber die Spezifische Reduktion von Furoxanen zu Furazanen // Chem. Ber. 1964. - B. 97. - S. 575-578

20. Di Nunno L. Reaction of Benzofurazan Oxides with Sodium Azide. New Synthesis of Benzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc, "Perkin Trans.", part 1. 1973. - №18. - P. 1954-1955

21. Patzold F. Untersuchungen zur Azophenin-Synthese aus o-Benzochinondioxim / F. Patzold, H.-J. Niclas, H.J. Forster // J. prakt. Chem. 1986. - B. 328. - S. 921-928

22. Di Nunno L. Deossigenazione dei benzofurazani N-ossidi con sodio-azide in acidi carbossilici / L. Di Nunno, S. Florio // Chim. e Ind. (Ital.). 1975. - V. 57. -№4. - P.243-244

23. Шарнин Г.П. Исследования в ряду бензофуразанов. III. Бензофуразаны по реакции их N-окисей с азидом натрия / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов, Л.Н. Бутузова, В.Ф. Павлова; КХТИ. Казань, 1984. - 6с. Деп. В ОНИИТЭХИМ. № 319ХП-Д84

24. А.С. 941365 СССР. Способ получения 5-хлорбензофуразана. (Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, Р.Х. Хасанов, С.А. Акимова). Опубл. В БИ, 1982, № 25

25. Шарнин Г.П. Исследования в ряду бензофуразанов. IV. Некоторые орто-галоген-и орто-нитронитрозоарилы в реакции с азидом натрия. / Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов, Л.В. Воробьева, Р.Н. Сагаева;

26. КХТИ. Казань, 1984. - 6с. Рукопись представлена Деп. В ОНИИТЭХИМ. № % 320ХП-Д84

27. Хмельницкий Л.И. Химия фуроксанов. Строение и синтез. / Л.И. Хмельницкий, С.С. Новиков, Т.Н. Годовикова : 2-е изд., перераб. и доп. М.: Наука, 1983. -312 с.

28. Boulton A.D. A New Benzofurazan Synthesis. / A.D. Boulton, P.B. Ghosh, Katritzky A.R. // Tetrahedron Letters 1966. - №25. - P. 2887-2888

29. Kaufmann J. V.R. Furoxans. / J.V.R. Kaufmann, J.P. Picard // Chem. Rev. -1959.-V. 59.-P. 429-461

30. Baney A.S. 4,6-Dinitrobenzofuroxan, Nitrobenzodifuroxan and Benzotrifiiroxan. A New Series of Complex-Forming Reagents for Aromatic Hydrocarbons / A.S. Baney, J.R. Case // Tetrahedron 1958. - V. 3. - P. 113-131.

31. Holmes R.R. A Simple method for the direct oxidation of aromatic amines to nitroso Compounds / R.R. Holmes, R.P. Bayer // J. Amer. Chem. Soc. 1960. -V. 82.-№13.-P. 3454-3456

32. Di Nunno L. Oxidation of replaced Anilines to nitroso Compounds / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc. C. 1970. - V. 10. - P. 1433

33. Bamberger E. Ueber die dreistellungsisomeren Nitro-nitroso-benzole / E. Bamberger, R. Hubner// Ber. 1903. - B. 36. - S. 3803-3822

34. Prokipcak J.M. Thermal Decomposition of Alkyl N-(o-nitrophenyl) Carbamates: A Nowel Synthesis of Benzofurazan. / J.M. Prokipcak, P.A. Forte, D.D. Lennox // Can. J. Chem. 1969. - V. 47. - №13. - P. 2482-2484

35. Prokipcak J.M. New Preparation of Benzo-2,l,3-oxadiazoles (Benzo-furazans) / J.M. Prokipcak, P.A. Forte // Can. J. Chem. 1970. - V. 48. - №19. - P. 30593063

36. Belton J.G. A Nowel Nitrogen to-Sulfur Oxygen Migration of Oxygen in 2,1,3-Benzoxadiazole Synthesis // Proc Roy. Irish Acad., B. 1974. - V. 74. - P. 185192

37. Belton J.G. Nucleophilic attack on 4,7-disubstituted benzofura-zans and their N-oxides: synthesis of tetrazolol,5-a.azopines / J.G. Belton, R.S. McElhinney // J. Chem. Soc, "Perkin Trans.", part 1. 1988. - №2. - P. 145-150

38. Gohrmann B. Vergleichende Untersuchungen zur Arylaminierung-von Benzofu-roxan-Derivaten / B. Gohrmann, H.-J. Niclas // J. prakt. Chem. 1990. - B. 332. -S. 1054-1060

39. Latham D.W.S. The action of sec-aliphatic amines on benzofuroxans / D.W.S. Latham, O. Meth-Cohn, H. Suschitzky // Tetrahedron Lett. 1972. - №52. - P. 5365-5368

40. Nazer M.Z. Reactions of benzofurazan oxide with amines-I / M.Z. Nazer, C.H. Issidorides, M.J. Haddadin // Tetrahedron, 1979. - V. 35. - P. 681-685

41. Lussati V. Crystal Structure of Piaselenole, Piazthiole and Benzofurazan // Acta crystallogr. 1951. - V. 4. - P. 193-200

42. Britton D. The Crystal Structure of Benzofurazan-1-oxide / D. Britton, J.M. Olson // Acta crystallogr., Sect. B. 1972. - V. 28. - P. 447-452

43. Suzuki H. The Crystal Structure of 4-Cloro-7-nitro-2,l,3-oxadiazole. / H. Suzuki, T. Kurihara, T. Kaino, F. Ebisawa // Acta crystallogr., Sect С (Cr. Str. Comm.) -1988.-V. 44.-P. 484-493

44. Ramm M. The Crystal Structure of 5,7-Dinitrobenzofurazan-4-yl phenyl dike-m tone. / M. Ramm, J.Kind, H.-J. Niclas // Acta crystallogr., Sect С (Cr. Str.

45. Comm.) 1993. - V. 49. - №6. - P. 1779-1785

46. Niclas H.-J. Untersuchungen zur Struktur und Reaktivitat 4-Anilino-5,7-dinitrobenzofurazan / H.-J. Niclas, B. Gohrmann, M. Ramm, B. Schulz // J. prakt. Chem. 1990. - B. 332. - S. 1005-1012

47. Messmer G.G. The Crystal Structure of die Potassium Methoxide Adduct of .щ, 4-Methoxy-5,7-Dinitrobenzfurazan, a Meisenheimer Complex / G.G. Messmer,

48. G.J. Palenic // Acta crystallogr., Sect. B. 1971. - №27. - P. 314-321

49. Ferre J. N119. Structure electronique et etudes spectrales d' heterocycles pen-taganaux comportant les atomes d azole et d'oxigene / J. Ferre, R. Fame, E.J. Vincent // J. Chim. Phys. chim. Bioloque. - 1972. - V. 69. - №5 - P. 860-867

50. Brown N.M.D. Double Bond Fixation in the Six Membered Rings of Benzo-2,1,3-oxadiazole and Benzo-2,l,3-thiadiazole. A Micro-wave Study / N.M.D. Brown, D.G. Lister, J.K. Tyler // Spectrochim. Acta. 1970. - V. 26. -№11.-P. 2133-2138

51. Harris R.K. N-Oxides and Related Compounds. Part XIX. Proton Resonance Spectra and the Structure of Benzofuroxan and its Nitroderivatives / R.K. Harris, A.R. Katritzky, S. 0rsne, A.S. Bailey, W.G. Paterson // J. Chem. Soc. -1963.-№1.-P. 197-203

52. Boulton A.J. Appliccations of PMR-Spectroscopy to Structural Problems. XXXIV. Partial Bond Fixation in Bicyclic Heteroaromatic Compounds. / A.J. Boulton, P.J. Halls, A.R. Katritzky // Org. Magn. Resonanse. 1969. - V. 1. -№4.-P. 311-317

53. Зайцев Б.Е. О строении фуразанов и фуроксанов. / Б.Е. Зайцев, З.В. Тод-рес, В.А. Поздышев // ХГС. 1965. - № 6. - с. 825-830

54. Гордон А. Спутник химика / А. Гордон, Р.Форд // М.: Мир, 1976. 541с.

55. Dischler D. Analyse einiger kernmagnetischer Resonanzspektren von Тур A2B2. / D. Dischler, G. Englert // Zeitschrift fur Naturforschung, A. 1961. - B. 16. -№11.-S. 1180-1190

56. Dal Monte D. Reactivity of Ha-lobenzofurazans and Halogenonitro-Ф benzofurazans with Nucleophiles. I. Methoxy-degalogenation / D. Dal Monte, E.

57. Sandri, L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc., B. 1971. - №11. -P. 2209-2213

58. Dal Monte D. Benzo-tia, benzo-selena, benzo-oxadiazolo 2-1-3. Nota II. Constant di ionizzazione di fendi / D. Dal Monte, E Sandri // Ann. Chim. 1964. -V. 54.-№5.-P. 486-495

59. Walborsky H.M. The Steric Inhibition of Resonance. Ш. Acid Streng the of Some Nitro- and Cyanophenols / H.M. Walborsky, R.M. Brownell, E.C. Mayo // J. Amer. Chem. Soc. 1948. - V. 70. - №7. - P. 2492-2495

60. Biggs A.I. Ionization Constants of Phenol and of Some Substituted Phenols. // Trans Faraday Soc. 1956. - №52. - P. 35-39

61. Dippy J.F.J. The Chemical Constitution and the Dis-sociation Constants of Mono-carboxylic Acid. XV. Steric Effects in Substituted Nitrobenzoic Acids / J.F.J. Dippy, S.R.C. Hughes, J. W. Laxton //J. Chem. Soc. 1956. P. 2995-3000

62. Schwarzenbach G. The Mechanism of the Influence of Subsitution upon the Reactivity of Benzene Derivatives / G. Schwarzenbach, E. Rudin // Helvetica Chim. Acta. 1939. - V. 22. - P. 360-376

63. Creamer L.K. Resonance Interactions in Naphthalene Derivatives: Dissociation of substituted naphthols and naphthoic acids / L.K. Creamer, A. Fischer, B.R. Mann, J. Packer, R.B. Richards, J. Vaughan // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. -№9.-P. 3148-3152

64. Dal Monte D. Benzo-2,l,3-ossa-e tiadiazoli: constanti di ionizzazione di derivati acidi / D. Dal Monte, E. Sandri, V. Cere // Ann. Chim. 1970. - V. 60. - №12. -P. 801-814

65. Ghosh P.B. Potential Antileukemic and Immunosuppressive Drugs. II. Further Studies with Benz-2,l,3-oxadiasoles (Benzofurazans) and their N-Oxides (Benzo-furoxans) / P.B. Ghosh, M.W. Whitehouse // J. Med. Chem. 1969. - V.12. -№3.-P. 505-507

66. Левинсон Ф.С. Кислотность замещенных 2,4,6-тринитродифениламина в диме* тилформамиде и диметилсульфоксиде / Ф.С. Левинсон, В.М. Центовский, Г.П.

67. Шарнин, Н.А. Тумашева, Л.В. Копылова // Журнал общей химии. — 1981. т. 51.-№11.-с. 2560-2564

68. Левинсон Ф.С. Кислотность анилино- и нитроанилинопроизводных нитробензофуразанов в ДМФА и ДМСО / Ф.С. Левинсон, В.М. Центовский, Г.П. Шарнин, М.И. Евгеньев, С.А. Акимова, Н.И. Петушкова // Журнал общей химии. 1988. - т. 58 - №5. - с. 1080-1082

69. Центовский В.М. Кислотность замещенных нитробензофуразана в неводных растворителях / В.М. Центовский, И.В. Шулаева, М.И. Евгеньев, Ф.С. Левинсон, Р.Х. Хасанов // Журнал общей химии, 1989. - Т. 59. - №2. - С. 405-409

70. Гюлъмалиев A.M. Исследования в области ароматических гетероциклов. XIX. Расчет тг-электроной структуры бензо- и нафтопроизводных 1,2,5-окса-, тио-и селенадиазолов / A.M. Гюлъмалиев, И.В. Станкевич, З.В. Тодрес // ХГС. -1973.-№11.-с. 1473-1478

71. Neth. Appl. 6.510.031. Insecticidal Benzofiirazans. Shell International Research (Maatschappij N.V.)// Chem. Abstr., 1966, v. 64, 11216h

72. Dal Monte D. 2-1-3-Benzossadiazolo: reagibilita nucleofila di nitroderivati / D. Dal Monte, E. Sandri, P. Mazzaracchio // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. -1968.-V. 26.-N2.-P. 165-180

73. Del Rosso D. Reactivity of 7-Halo-4-nitrobenzofurazans towards Thiophenols / • D. Del Rosso, L. Di Nunno, S. Florio, A. Amorose // J. Chem. Soc, "Perkin

74. Trans.", part 2. 1980. - N2. - P. 239-242

75. Ghosh P.B. Preparation and Study of Some 5- and 7-Substituted 4-Nitrobenzofurazan and their N-Oxides; Retro-Boulton-Katritzky Rearrangement. // J. Chem. Soc., B. 1968. - V. 3. - P. 334-338

76. Gaughran R.I. Contribution to the Chemistry of Benzofuroxan and Benzole furazan Derivatives / R.I. Gaughran, J.P. Picard, J.V.R. Kaufmann // J. Amer.

77. Chem. Soc. 1954. - V. 76. - N8, P. 2233-2236

78. Drost P. Ueber Nitroderivate des o-Dinitrosobenzols // J. Liebigs Ann. Chem. -1899.-B. 307.-P. 49-69

79. Di Nunno L. Oxidation of Substituted Anilines to Nitroso-compounds / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc., C. 1970. - N9. - P. 1433-1434

80. Boulton A.J. Heterocyclic Rearrangement. PartVIII. Attempted Intramolecular Oxygen-Transfer in Chlorofurazanobenzofiiroxans / A.J. Boulton, A.C.J. Gray, A.R. Katritzky // J.Chem. Soc., B. 1967. - N9. - P. 909-911

81. Ghosh P.B. Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzothiadiazole and their N-Oxides. A New Class of Vasodilator Drugs / P.B. Ghosh, В.J. Everitt // J. Med. Chem. 1974. - V. 17. - N2. - P. 203-206

82. Hobin Т.Р. Some Aminodinitro Derivatives of Benzofurazan and Benzofura-zanoxide. // Tetrahedron. 1968. - V. 24. - N19. - P. 6145-6148

83. Ефимов С.И. Замещенные бензофуразана и бензодифуразана: синтез, строение и свойства // Дисс. Канд. Хим. Наук. Казань, 2000. - С. 165.

84. А.С. 657025 (СССР) Способ получения 4-хлор-5,7-динитробензофуразана. • (Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов). Опубл. В1. БИ, 1979, № 14

85. Г.П.Шарнин, Ф.С. Левинсон, Р.Х. Хасанов, С.А. Акимова). Опубл. В БИ, 1981, №40

86. Angeloni A.S. Interconversion of Benzofurazandion Monoximes / A.S. An-geloni, D. Dal Monte, E. Sandri, G. Scapini // Tetrahedron. 1974. - V. 30. -N21.-P. 3849-3851

87. Cere V. The a,p-unsaturated 1,2,5-oxa-and tiadiazole derivatives / V. Cere, D. Dal Monte, S. Pollicino, E. Sandri // Gazz. Chim. Ital. 1975. - V. 105. - N7-8. -P. 723-735

88. Pilgram K. Synthesis of Benzofurazanocarbonitriles. / K. Pilgram, M. Zupan, // J. Heterocycl. Chem. 1974. - V. 11. - N5. - P. 813-814

89. Пат. США 3.577.427. Bromination of 2,1,3-Benzothiadiazoles and Benzofu-razans. (Pilgram K.H.) // Chem. Abstr., 1971, V. 75, P36050d

90. Moje W. The Structure of Two New Dibromobenzofurazan Oxides from the Dehydrobromination of Tetrobromotetrohydrobenzofurazan Oxide. // J. Org. Chem. 1964. - V. 29. - N12. - P. 3722-3723

91. Пат. ФРГ 1.620.250. Verfahren zur Herstellung substituirten Benzofura-zanverbindungen. (Dal Monte D., Sandri E.) // Chem. Abstr., 1966, V. 64, 2098a

92. Пат. Бельгии 660.379. Substituted Benzofurazans. (Dal Monte D., Sandri E.// Chem. Abstr., 1966, V. 64, 2098e

93. Dal Monte D. Benzo-tia, benzo-selena, benzo-oxadiazolo 2-1-3. Nota III. Ricer-che su derivati amminici / D. Dal Monte, E. Sandri // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna- 1964. V. 22. - N1. - P. 33-40

94. Boulton J.J.K. Nitrobenzofurazans and Nitro-2,l,3-bezothia-W diazoles:Unexpected Reactivity to Wards Nucleophilic attack / J.J.K. Boulton,

95. P. Kirby // J. Chem. Soc., D. 1970. - N23. - P. 1618-1619

96. Dal Monte D. Chimica del 2-1-3-benzo-oxa-diazolo / D. Dal Monte, E. Sandri // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1966. - V. 24. - N1. - P. 41-43

97. Di Nunno L. Cine-substutution in the Methoxydehalogenation of Halobenzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // J. Chem. Soc, "Perkin Trans.",4 part 2. 1974. - N10. - P. 1171-1175

98. Di Nunno L. "Normal" and "Cine" Substitution in the Thiomethoxydehalo-genation of Halobenzofurazans / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron- 1974. V. 30. - N7. - P. 863-865

99. Di Nunno L. "Normal" and "Cine" Substutution in the Thioalkoxydehaloge-nation of Halobenzofurazans. II. Sensibility of each Pathway to the Change of Alkanthiolate / L. Di Nunno, S. Florio, P.E. Todesco // Tetrahedron 1976. -V.32.-N9.-P. 1037-1040

100. Di Nunno L. "Normal" and "Cine" Substutution in the Thioalkoxydehalogena-tion of Halobenzofurazans. III. Investigation on the Solvent Effect / L. Di Nunno, S. Florio // Tetrahedron 1977. - V. 33. - N12. - P. 1523-1525

101. Mallory F.B. Furazan Oxides. III. An Unusual Тире of Aromatic Substitution Reaction / F.B. Mallory, S.P. Varimbi // J. Org. Chem. 1963. - V. 28. - P. 16561662

102. Mallory F.B. Furazan Oxides. IV. An Unusual Тире of Aromatic Substitution Reaction / F.B. Mallory, C.S. Wood, B.M. Hurwitz // J. Org. Chem. 1964. - V. 29. - P. 2605-2609

103. Amorose A. Reactivity of Halonitrobenzofiirazans with Thiophenols / A. Amorose, D. Del Rosso, L. Di Nunno, S. Florio // Chim. Ind. V. 58. - N6. - P. 452-453

104. Nitta K. Anomalous Reaction of 4-Chloro-7-ni-trobenzofurazan with Thiol Compounds / K. Nitta, S.C. Bratcher, M.J. Kronmann // Biochem. J. 1979. - V. 177. -N2.-P. 383-392

105. Гитис С.С. Реакции ароматических нитросоединений. XXXIII. Промежу-* точные продукты присоединения при аминировании гидроксиламином /

106. С.С. Гитис, Н.А. Панкова, А.Я. Каминский Э.Г. Каминская // Журнал органической химии 1969. - т. 5. - №1. - с. 65-69

107. Лакомова Н.А. Реакции ароматических нитросоединений. XLI. Взаимодействие 2,4- и 2,6-динитроанилинов с гидроксиламином в щелочной среде / Н.А. Лакомова, Ю.Д. Грудицын, С.С. Гитис // Журнал органической химии1974. т. 10. - № 5 - с. 1046-1049

108. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии / К. Вейганд, Г. Хилъгетаг // М.: Химия, 1968. 944с.

109. А.С. 745901 (СССР) 4,6-Динитробензофуразан в качестве промежуточного продукта при получении 4-амино-5,7-динитробензофуразана. (Г.П. Шар-нин, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, Р.Х. Хасанов). Опубл. В БИ, 1980, № 25

110. Bello J. Reaction of 4-Chloro-7-nitrobenzofurazans with Amines at High Local Concentrations. Primitive Enzym Models / J. Bello, H. Patrzuc // Int. J. Pert. Protein. Res. 1980. - V. 15. - N5. - P. 464-470; Chem. Abstr. - 1980. - V. 93. -127885t

111. Heberer H. Derivatisierung von Amines mit 4-Substituierten 7-Nitro-benz-2,1,3-oxadiazolen / H. Heberer, H. Kersting, H. Matschiner // J. pract. Chem. -1985. V. 327. - N3. - P. 487-504

112. Read R.W. Explosive Meisenheimer Complexes Formed bu Addition of Nucleophilic Reagents to 4,6-Dinitrobenzofurazan 1-Oxide/R.W. Read, R.J. Spear, W.R. Norris // Austr. J. Chem. 1983. - V. 36. - P. 297-309

113. Нб.Евгеньев М.И. Влияние среды на спектры поглощения 4,4-гидразобис-(5,7-динитробенз-2,1,3-оксадиазола) / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, P.M.

114. Мухамадеева, В.Ф. Сопин // Известия вузов. Химия и химическая техноло-* гия. 1999. - т.42. - вып. 1. - с.51-56

115. Dal Monte D. Azocomposti del 2-1-3-benzossadiazolo: transfor-mazione in derivati del 2-fenil-benztriazolo. Nota I. / D. Dal Monte, E. Sandri // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1968. - V. 26. - N2. - P. 127-152

116. Бойер Дж. Оксадиазолы / Гетероциклические соединения: (Под ред. Р. Элдерфилда.) // М.: Мир, 1965, т. 7, с. 357-415

117. Cere V. Catalytic Hydrogenation of Benzo-2,l,3.-oxadiazoles / V. Cere, D. Dal Monte, E. Sandri // Tetrahedron. 1972. - V. 28. - N12. - P. 3271-3276

118. Dal Monte D. Azocomposti del 2-1-3-benzossadiazolo: struttura ed isomeriz-zation del 4-idrossi-7-fenilazoderivato. Nota II. / D. Dal Monte, E. Sandri, S. Pollicino // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1968. - V. 26. - N2. - P. 153162

119. Belton J.G. Nowel Nitrogen-to-Sulfur Oxygen Migration of Oxygen in 2,1,3-Benzoxadiazole Synthesis // Proc. R. Ir. Acad., Sect. B. 1974. - V. 74. - N14. -P. 185-192

120. Boulton A.J. N-Oxides and Related Compounds. Part XXII. The Rearrangement of 4-Nitrobenzofuroxans to 7-Nitrobenzofuroxans / A.J. Boulton, A.R. Katritzky // Rev.Chim. 1962. - V. 7. - N2. - P. 691-697

121. Angeloni A.S. 5-Oximinobenzo-2,l,3-oxadiazole-4-one Derivatives. Rearrangement and Geometric Isomerism /A.S. Angeloni, V. Cere, D. Dal Monte, E. Sandri, G. Scapini // Tetrahedron. 1972. - V. 28. - N2. - P. 304-314

122. Dal Monte D. 2-1-3-Benzossadiazolo: reagibilitanucleofila di nitroderivati / D. Dal Monte, E. Sandri, P. Mazzaracchio // Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. -1968. V. 26. - N2. - P. 165-180

123. Lane E.S. A New Route to N-Substituted o-Phenylendiamines / E.S. Lane, C. • Williams // J. Chem. Soc. 1955. - P. 1468-1470

124. Barbudri F. Reaction between Heteroaromatic Halides and Lithium Dimethyl-cuprate; Sunthetic and Mechanistic Aspects / F. Barbudri, L. Di Nunno, S. Florio, G. Marchese, F. Naso // J. Organomet. Chem. 1979. - V. 166. - N3. -P.265-270.

125. Heinzelman W. Machanistic Studies on the Photochemical Reaction of Benzoic furazan / W. Heinzelman, P. Gilgen // Helv. Chim. Acta. 1976. - V. 59. - N8.1. P.2727-2737

126. Пат. Японии 7.428.176. Cyanocompound by Photochemical Reaction. (Mukai Т., Nitta S., Ohine T.) // Chem. Abstr. 1975, V. 83,43086p

127. Georgaracis M. Zur Photochemie des Benzfurazans / M. Georgaracis H.J. Rosenkranz H. Schmid // Helv. Chim. Acta. 1971. - В 54. - N3. - S. 813-826

128. Димухаметов M.H. Аминобензофуразаны в реакции Кабачника-Филдса / М.Н. Димухаметов, Л.Ф. Галиева, О.В. Шлямина, Ф.С. Левинсон, В.А. Альфонсов // Журнал общей химии. 1998. - т. 68. - вып. 9. - с. 1554-1556

129. Самсонов В.А. Образование о-нитрозоалкиламинобензолов при взаимодей-i ствии бензофуразанов со спиртами в кислых условиях / В.А. Самсонов, Л.Б.

130. Володарский, И.Ю. Багрянская, Ю.В. Гатилов, М.М. Шакиров // ХГС. -1995. -№3.- с. 395-402.

131. Tappi G. The bactericiedal activity of heterocyclic derivatives of o-quinone / G. Tappi, P.V. Forni // Ann. chim. Applicata. 1948. - V. 38. - P. 602-613; Chem. Abstr.-1951.-V.45. - 9804f

132. Tappi G. Fungistatic and fungicidal action of heterocyclic deriva-tives of o-benzoquinone / G. Tappi, P.V. Forni // Farm. sci. e tec. (Pavia). 1950, V. 5. - P. 241-250; Chem. Abstr.- 1951. - V. 45. - 9804g

133. Tappi G. Action of heterocycles o-quinone derivatives againstfungi. II / G.• Tappi, P.V. Forni // Chimica e industria (Milan). 1951. - V. 33. - P. 135137; Chem. Abstr. 1951. - V. 44. - 9103i

134. Пат. США 2.302.384. Bactericides," fungicides and insecticides. (Ter Horst W.P.) // Chem. Abstr. 1943, V. 37, 2507

135. Пат. США 2.424.199. Parasicide. (Ter Horst W.P.) II Chem. Abstr. 1947, V.41,7642d4» 139.Салахова A.C. Разработка рационального способа получения высокоэффективного лекарственного препарата нитроксан // Дисс. канд. хим. наук. -Казань, 1999. - 153с

136. Slima W. Fused furazans / W. Slima, A. Thomas, N. Zelichowicz // Collect. Czechosl.Chem. Commun. 1992. - v. 57. - N5. - p. 378-396; РЖХим. -1993.-т. 6.-ч. 1.-6Ж310

137. Пат. Германии 19.710.831. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. (Dorsch

138. D.,Mederski W., Schmitges C.-J., Anzoli S., Opwald M., Wilm C., Chris-tandler M.)// РЖХим., 2000, 00.01-190.122П

139. Пат. Германии 19.711.428. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. (Dorsch D., Mederski W., Wilm C, Opwald M., Schmitges C.-J., Christandler M.) // РЖХим., 2000, 00.01-190.123П

140. Пат. Германии 19.712.141. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. (Dorsch

141. D.,Mederski W., Schmitges C.-J.,Opwald M., Wilm C, Christandler M.) // РЖХим., 2000, 00.01-190.123П

142. Пат. Японии 9.278.765 Nowel 2,1,3-benzoxadiazole derivative. (Imai K., Yo-kosu K, Kosugiyama S, Onozawa T.) // 28.10.1997/12.04.1996 (не рефериру-ет-ся) www. patents, ibm. com.

143. Пат. Японии 7.238.075 New fluorescent labeling reagent 4-(N-chloroformyl-methyl-N-methyl)amino-7-N,N'-dimethylaminosulfonyl-2,l,3-benzoxadiazole. (ImaiK.) // 12.09.1995/24.02.1994 (не реферируется) www. patents, ibm. com.

144. Пат. Японии 6.184.141 New optically active @ (3752/24)(+)- and (-)-4-(N,N,-dimethylaminosulfonyl)-7-(2-chloroformylpyrrolidin)2,l,3-benzoxadiazole (Toyo 'oka Т., Imai K.) // 5.06.1994/15.12.1992 (не реферируется) www. Patents ibm. com.

145. Пат. Японии 7.149.760 New optically active derivative of 7-(3-isothio-cyanatopyrrolidin-l-yl)2,l,3-benzoxadiazole. (Toyo'oka Т., Riyuu K., Ando M.) // 13.05.1995/26.11.1993 (не реферируется) www. patents, ibm. com.

146. Ctibitz G. Fluorescenderivatisirug von Carbony-lverbindungen mit 7-Hydrozino-4-nitrobenzo-2-oxa-l,3-diazol (NBD-hudrazin) / G. Ctibitz, R. Win-tersteier, R.W. Frei // Sci. pharm. 1983. - V. 51. - N4. - P. 342-343

147. Пат. Японии 10.218.871 New fluorescent labeling agent 4-(omega-aminoalkyl)amino-7-N,N'-dimethylaminosulfonyl-2,l,3-benzoxadiazole. (ImaiK.) II 18.08.1998/10.02.1997 (не реферируется) www. patents, ibm. com.

148. Toyo'oka T. Precolumn fluorescence tagging reagent for carboxylic acids in high performance liquid chromatography: 4-substituted-7-aminoalkylamino2,1,3-benzoxadiazoles / Т. Toyo'oka, M. Ishibashi, Y. Takeda, K. Nakashima, S.

149. Пат. Японии 7.224.061 New optically active derivative of 4-(2carbazoylpyrrolidin-l-yl)-2,l,3-benzoxadiazole. (Toyo'oka Т., RiyuuK., Ando M.II 22.09.1995/9.02.1994 (не реферируется) www. patents, ibm. com.

150. Yoshihiko W. Pre-column labelling for high performance liquid chromatography of amino acids with 7-fluoro-4-nitrobenzo-2-oxa-l,3-diazole / W. Yoshihiko, Y. Watanabe, K. Imai //J. of Chromatography. 1982. - N239. - P. 723732

151. Toyo'oka T. New fluorogenic reagent having halogenobenzofurazar structure for thiols: 4-(aminosulfonyl)-7-fluoro-2,l,3-benzoxadiazoles / T. Toyo'oka, K. Imai // Anal Chem. 1984. - V. 56. - N13. - P. 2461-2464

152. Nagele A. Chemoenzumatic Sunthesis of N-Ras Lipopeptides / A. Nagele, M. Schelhaas, N. Kunder, H. Waldmann //J. Amer. Chem. Soc. 1998. - N120. - P. 6889-6902

153. Dorn I.T. Molekular Recognition of Histidine-Taggec Molecules by Metal-Chelating Lipids Monitored by Fluorescence Energy Transfer and Correlationr Spectroscopy / I.T. Dorn, K.R. Neumaier, R. Tampe // J. Amer. Chem. Soc. 1998.-N120.-P. 2753-2763

154. Fukushima T. Development of a Highly Sensitive Method for Determination oi D-Amino Acid in Mammals // J. Separation and Detection Sciences. 1997. - V.I8. -Nl.-P. 1-7

155. Богомолов O.B. Современные методы получения модифицированных гли-церофосфолипидов / О.В. Богомолов, А.П. Каплун, В.И. Щвец // Успехи химии. 1988. - № 4. - с. 684-710

156. Центовский В.М. Электронные спектры замещенных нитробензофураза-* на / В.М. Центовский, М.И. Евгеньев, А.В. Петухова, Ф.С Левинсон //

157. Журнал общей химии. 1986. - т. 56. - №5. - с. 1160-1163

158. А.С. 1642372 (СССР). Реагент для проявления пятен в тонкослойной хроматографии ароматических аминов. (М.И. Евгеньев, Г.П. Шарнин, Ф.С. Левинсон С.А. Акимова, И.И. Евгеньева, Н.А. Москва). Опубл. В БИ, 1991, № 14

159. Евгеньев М.И. 5-Хлор-4,6-динитробензо-фуразан как реагент в тонкослойной хроматографии ароматических аминов / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, Ф.С. Левинсон // Заводская лаборатория. 1992. - №4. - с. 11-13

160. Евгеньев М.И. Фотометрическое определение гидразина в водных теплоносителях ТЭС. / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гормонов, Ф.С. Левинсон, И.И. Евгеньева, И. В. Молгачева // Известия вузов. Химия и химическая технология. 1995. - № 1. - с. 40-44

161. А.С. 1718112 (СССР). Реагент для раздельного определения гидразинов и гидразидов в их смеси. (М.И. Евгеньев, И.И. Евгенъева, Ф.С Левинсон, НА. Москва, Р.И Тарасова, Я.Ф. Ошис). Опубл. В БИ, 1992, № 9

162. А.С. 1735745 (СССР). Способ раздельного определения первичных и вторичных ароматических аминов в их смесях. (М.И. Евгеньев, И.Ф. Фаля-хов И.И. Евгеньева, Ф.С Левинсон, Н.Г. Николаева, НА. Москва, И А. Желтухин, Л.М. Юсупова). Опубл. В БИ, 1992, № 19

163. Пат. РФ 2012869. Способ определения фенилгидразина в сточных водах (М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, Ф.С. Левинсон)

164. Пат. РФ 2018809. Способ определения ароматических аминов. (М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, Ф.С. Левинсон)

165. Евгеньев М.И, Левинсон Ф.С. Производные динитробензофуразана как селективные реагенты для органического анализа / М.И. Евгеньев, Ф.С. Левинсон // ХГС. 1991. - №11. - с. 1565

166. Евгеньев М.И. Селективное определение гидразина и гидразидов в смеси / М.И. Евгеньев, Ф.С.Левинсон, Н.Г. Николаева, И.И. Евгеньева, Г.К. Будников // Журнал аналитической химии. 1992. т. 47. - №6. - с. 11231127

167. Евгеньев М.И. Количественное определение изониазида и гидразин; при их совместном присутствии / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, Ф.С. Левинсон, Н.Г. Николаева, Н.А. Москва, Б.И. Демченко // Хим. фарм. журнал. 1991. - №10. - с. 80-82

168. Евгеньев М.И. Спектрофотометрическое определение фенилгидразина в сточных водах / М.И. Евгеньев, Н.Г. Николаева, И.И. Евгеньева, И.А. Желтухин // Журнал аналитической химии. 1992. - т. 47. - №9. - с. 16991703

169. Евгеньев М.И. Избирательные проточно-инжекторные определения анилина и м-нитроанилина в смесях, содержащих изомерные нитроанилины / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, СМ. Горюнова, Ф.С. Левинсон // Журнал аналитической химии, 1998, т. 53, №5, с. 546

170. Евгеньев М.И. Проточно-инжекционное определение ариламинов с фотометрическим детектированием / М.И. Евгеньев, И.И. Евгеньева, Ф.С. Левинсон // Заводская лаборатория. 1995. - т. 62. - №1. - с. 11-14

171. Сайке П. Механизмы реакции в органической химии: Пер. с англ. — М.: Химия, 1991. 447с.

172. Жданов Ю.А. Корреляционный анализ в органической химии /Ю.А. Жданов, В.И. Минкин. Ростов-на-Дону: Изд. Ростовского университета, 1966. -470 с.

173. Акимова С. А. Замещенные бензофуразана: синтез, строение и свойства // Дис. канд. хим. наук. Казань, 1985. - с.200.

174. Шарнин Г.П. Исследование реакционной способности 5-хлор-4,6-динитробензофуроксана / Г.П. Шарнин, В.В. Головин, Р.И. Мухарлямов // Журнал органической химии, 1983. - т. 19. - №11. - с.2358-2360

175. Песин В.Г. Восстановление нитробенз2,1,3-тиадиазолов/ В.Г. Песин, A.M. Халецкий, И.А. Лоцманенко // Журнал общей химии, 1958. - т.28. - с.20-25.

176. А.С. 819103 СССР, (1980) // Б. И. 1981. № 13. Получение 4-аминобензо-фуразана (Шарнин Г.П., Левинсон Ф.С., Акимова С.А.).

177. Левинсон Ф.С. Синтез и биологическая активность замещенных бензоди-фуразана / Ф.С. Левинсон, М.И. Евгеньев, Е.А. Ермолаева, С.И. Ефимов, И.Ф. Фаляхов, Т.В. Гарипов, Р.Г. Каримова // Химико-фармацевтический журнал, 2003. Т.37, №10. - С.41-44.

178. Левинсон Ф.С. Синтез и биологическая активность ариламинозамещенных нитробензодифуразана / Ф.С. Левинсон, М.И. Евгеньев, Е.А. Ермолаева, С.И. Ефимов, Т.В. Гарипов, Р.Г. Каримова // Химико-фармацевтический журнал, 2003. Т.37, №11. - С.45-47

179. Машковский М.Д. Лекарственные средства — Пособие по фармакотерапии для врачей. Часть 2. Вильнюс: издательство ЗАО "Гамта", - 1994. - с 323

180. Звонкова 3. В. // Успехи химии, 1977. - т. 46. - с.907-1012.

181. Хасанов P. X. Замещенные бензофуразана: синтез, строение и свойства // Дис. канд. хим. наук. Казань, 1989. - с.200.

182. Н. Suzuki, T.Kurihara, Т. Kaino, F. Ebisawa // Acta Crystallogr., Sect. C, Ctyst. Struct. Commun. 1988. - V. 44. - P.484.

183. M. Mathew, and G. J. Palenik, // Acta Crystallogr., Sect. B, Struct. Sci. 1971. -V. 27.-P.1388.

184. H.-J. Niclas, B. Gohrmann, M. Ramm, and B. Schulz // J. prakt. Chem., 1990. -V. 332.-P. 1005.

185. M. Ramm, J. Kind, and H.-J. Niclas // Acta Crystallogr., Sect. C, Cryst. Struct. Commun., 1993. - V. 49. - P. 1779.

186. A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, and D. Viterbo // Acta Crystallogr., Sect. A, Fund. Crystallogr., 1991. - V. 47. - P.744.

187. Спатлова JI.B. Синтез и свойства 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана // Дис. канд. хим. наук. Казань, 2003. - с. 145.

188. Шарнин Г.П. Константы ионизации нитрозамещенных дифениламина в диметилформамиде / Г.П. Шарнин, В.П. Барабанов, В.М. Центовский, Ф.С. Левинсон, С.А. Акимова, М.И. Шапшин, Н.А. Тумашева // Журнал общей химии. 1973. - Т. 43. - Вып.7. - С. 1564-1569.

189. Левинсон Ф.С. / Дис. канд. хим. наук. Казань, 1970. - с. 180.

190. Ворожцов Н.Н. / Н.Н. Ворожцов, Г.Г. Якобсон // Журнал общей химии, -1958. -т.28. — с.40-48

191. Н. Lu, S. Rutan. Solvatochromic studies of solvation effects in reversed-phase liquid chromatography with addition of 1-propanol //Analyt. Chim. Acta. 1999. -V.388.-P. 345-352

192. Chemically Modified Oxide Surfaces (Chemically Modified Surfaces, vol. 3) / K. Albert, B. Pettina, E. Bayer, в D.E. Leyden. New York.: Gordon & Breach, 1990.-P. 233.

193. A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, and D. Viterbo/ Acta crystallogr., Sec. A. Fund. Crystallogr.,- 1991. V.47 - P 744.

194. L. H. Straver, and A. J. Schierbeek, MolEN. Structure Determination System. Program Description, Nonius В. V, Delft, 1994. V.l - P. 180 .

195. L.J. Farrugia WinGX 1.64.05 An Integrated System of Windows Programs for the solution, Refinement and Analysis of Single Crystal X-Ray Diffraction Data // J.Appl.Crystal. 1999. - V.32. - P.837.

196. A. L. Spek // Acta crystallogr., Sec. A. Fund. Crystallogr., 1990 - V 46 - P.34.

197. Экспериментальные методы химической кинетики, под ред. Н.М. Эмануэля, Г.Б. Сергеева. М.: Высшая школа, - 1980. - 375с.