Синтез, строение и свойства соединений коменовой кислоты с некоторыми щелочными и щелочноземельными элементами

Пирогова, Анна Николаевна

Синтез, строение и свойства соединений коменовой кислоты с некоторыми щелочными и щелочноземельными элементами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

Пирогова, Анна Николаевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Краснодар МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.01 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и свойства соединений коменовой кислоты с некоторыми щелочными и щелочноземельными элементами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и свойства соединений коменовой кислоты с некоторыми щелочными и щелочноземельными элементами"

На правах рукописи

Пирогова Анна Николаевна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА СОЕДИНЕНИЙ КОМЕНОВОЙ КИСЛОТЫ С НЕКОТОРЫМИ ЩЕЛОЧНЫМИ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ

Специальность: 02.00.01 - неорганическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 8 ДЕК 2011

Краснодар 2011

005005239

Работа выполнена на кафедре общей, неорганической химии и информационно-вычислительных технологий в химии ФГБОУ ВПО «Кубанский государственный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор,

Буков Николай Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Стрелков Владимир Данилович

кандидат химических наук Костенко Екатерина Сергеевна

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт

физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону)

Защита диссертации состоится «26» декабря 2011 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 212.101.10 при Кубанском государственном университете по адресу: 350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149, ауд. 231.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного университета по адресу: 350040 г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149.

Автореферат разослан «¿¡2» ноября 2011 г. Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.101.10

кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

По решению Правительства Российской Федерации в нашей стране в настоящее время создается 17 фармкластеров, в которых будут осуществляться разработка биологическиактивных веществ, производство на их основе лекарств. Задача фармкластеров - увеличить долю российских препаратов на внутреннем рынке, так как сейчас отечественная Фарминдустрия выпускает только 15-20 процентов наименований необходимых лекарств. Одним из отечественных фармпрепаратов является антибактериальный лекарственный препарат «Бализ», который показал высокую эффективность и нашел применение в медицинской практике.

Как показали работы предыдущих исследователей (Ж.А. Гаркуша, АЛ. Шурыгин, Б.В. Крылов, Т.Н. Панова, G. Bonner, К. Befort, S.L. Borgland и др.), одним из основных компонентов препарата «Бализ» является коменовая (5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая) кислота - С5Н202(Н0)С00Н или CefttOs - далее КК. Существует мнение, что в основе проявляемой биологической активности КК является способность последней образовывать как простые соли, так и комплексные соединения со щелочными и щелочноземельными «металлами жизни».

В связи с вышеизложенным в настоящей работе изучено взаимодействие некоторых щелочных и щелочноземельных элементов с коменовой кислотой, выделенной из антибактериального лекарственного препарата «Бализ».

Цель работы состояла в синтезе соединений коменовой кислоты с щелочными и щелочноземельными элементами и изучении их физико-химических свойств и структурных особенностей как в растворе так и в твердом виде.

При этом решались следующие задачи:

1. Изучение диссоциации и таутомеризации КК в растворе и определение её форм связывания со щелочными и щелочноземельными элементами.

2. Синтез и выделение соединений КК с ионами 1л+, Са2+ и М£2+.

3. Изучение состава и строения выделенных соединений методами термогравиметрии, ИК и мультиядерной ЯМР спектроскопии.

На защиту выносятся:

1. Схемы таутомерных превращений КК в водном растворе в диапазонах рН 2-12.

2. Способы получения и выделения в твердом виде солей и комплексных соединений КК.

3. Определение строения соединений КК в растворе и в твердом состоянии методами ИК и мультиядерной спектроскопии ЯМР.

Научная новизна:

1. Установлено, что КК способна к различным таутомерным превращениям как в растворе, так и в твердом виде. При этом показано, что при нагревании в атмосфере аргона КК возгоняется и разрушается при температурах выше295 °С минуя стадию плавления.

2. Экспериментально доказано, что формой связывания КК со щелочными и щелочноземельными элементами при рН>2,3 может быть енольная форма а-дикетонной структуры её у-пиронового кольца.

3. Установлено явление твердофазной димеризации как самой коменовой кислоты, так и ее солей с ионами 1л+, Са2+ и Мй2+.

4. Впервые, используя методику подавления диполь-дипольного взаимодействия (\vPMLG3), в спектрах ЯМР твердых соединений КК на ядрах 71л и 23Ыа подтверждена одновременная координация по карбоксильной группе и енольной форме а-дикетонной структуры у-пиронового кольца.

5. Доказано, что при комплексообразовании геометрия у-пиронового кольца коменовой кислоты практически не меняется, а структура солей различна; так, например, в отличие от натриевой соли в образовании комената лития участвует дикетонная форма коменовой кислоты.

Практическая значимость работы заключается в получении новых данных о геометрии коменовой кислоты и ее солей в водном растворе и в твердом состоянии, что открывает перспективу понимания образования кластеров в живых организмах с участием коменовой кислоты, а значит, и усиление активности препаратов на ее основе при их использовании в медицине.

Результаты исследований используются при чтении спецкурсов по бионеорганической химии на факультете химии и высоких технологий КубГУ, в отделе биологически активных веществ КубГУ, а также могут быть использованы при проведении научных исследований в МГУ, ЮФУ, Казанском и др. университетах, ИОНХ и ИФХЭ РАН и др.

Апробация работы.

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены: на I Международной молодежной школе-конференции по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов. (Туапсе, 2009), V Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды. (Ростов-на-Дону, 2009), X Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2010), II Международной молодежной школе-конференции «Супрамолекулярные системы на поверхности раздела» (Туапсе, 2010), VII Международной

конференции «Спектроскопия координационных соединений» (Туапсе, 2010), VI Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2011) и XXV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Суздаль, 2011).

Публикации: основное содержание работы опубликовано в двух статьях в журналах, рекомендованных ВАК и 7 тезисах докладов, сделанных на международных и российских конференциях.

Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, выводов, библиографического списка литературы, включающего 144 наименования, содержит 24 рисунка и 14 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе дан обзор литературных данных бионеорганической химии, посвященных взаимодействию «металлов жизни» с биологически активными лигандами, рассмотрены модельные системы процессов, протекающих в живых организмах. Представлены данные об устойчивости и строении родственных комплексных соединений в растворе, получении и исследование их состава, строения и свойств. Рассмотрены основные аспекты синтеза комплексных соединений «металлов жизни» с биолигандами, а также их практически важные свойства и возможные области применения.

Вторая глава содержит характеристики объектов и методов исследования, приборов и условий экспериментов, используемых в работе.

В третьей главе представлены и обсуждены результаты исследований, проведенных в ходе выполнения диссертационной работы.

Диссертация завершается выводами и библиографией.

Формы связывания КК при комплексообразовании, состав и строение образующихся соединений Являясь окси-кето-карбоновой кислотой, коменовая кислота в водном растворе диссоциирует по двум ступеням:

+Г

"ж7"

НА"

Таким образом, характер взаимодействия ионов металлов с КК может существенным образом зависеть от рН среды, что в свою очередь обусловлено зависимостью концентрации различно протонированных форм КК от рН среды. Хотя каждая такая форма способна к координации с металлом, различное их соотношение позволяет предполагать и различное строение образующихся комплексов. При этом следует учитывать, что образование более устойчивого комплексного соединения с депротонированной формой КК (НА~ и А2-) сдвигает равновесие реакций диссоциации вправо. Это приводит к возможности образования комплексов с депротонированным лигандом при более низких рН, чем это следует из области преобладания данной формы в водном растворе.

Можно предположить, что полностью депротонированная форма (А2-) коменовой кислоты при комплексообразовании может быть недоступна из-за протекания при рН>6 гидролиза ионов металлов. Однако хелатообразование приводит к дополнительному смещению равновесия в сторону депротонированной формы, а кроме того некоторые ионы металлов (щелочные, в частности) способны вытеснять ионы водорода окси-группы по реакции:

2М* + Н0С5Н202С00Н М2(~0С5Н202С0СГ) + 2Н+ 7

Данная реакция, также протекает при выполнении одного из ниже перечисленных условий:

- соответствие радиуса иона металла размерам, требуемым для замыкания хелатного кольца (0,55-0,75 А);

- рН среды > рК1 лиганда (коменовой кислоты);

- возможность связывания иона Н4 в малодиссоциируемое соединение (например, Н20, СОг и т.д.), то есть такая реакция может осуществляться с карбонатом, оксидом или свежеприготовленной гидроокисью металла.

Первому условию наиболее полно удовлетворяют ионы ё-металлов, так как они имеют оптимальный ионный радиус и пространственное расположение с!-орбиталей, позволяющее образовать пяти- и шестичленные хелатные циклы с атомами кислорода карбоксильной, окси- и кетогрупп. Ионы щелочных и щелочноземельных металлов имеют несколько больший ионный радиус и могут замыкать хелатное кольцо, как и ионы редкоземельных элементов, путем образования преимущественно ионных связей. В частности, способность ионов лития, магния и кальция к комплексообразованию с карбоксильной и карбонильной группами обусловлена совместным взаимодействием л- и и-орбиталей лиганда с />-орбиталями ионов металлов и кулоновскими взаимодействиями отрицательного заряда кислорода с положительным зарядом катионов, вносящими основной вклад в энергию взаимодействия.

По методике, разработанной А.Я. Шурыгиным, нами были выделены твердые соединения состава М2(А)-иН20 и М(НА)-«Н20, где М = 1л, Ыа, М§, Са и п = 1, 2. По данным потенциометрического титрования были определены константы диссоциации КК и рассчитаны константы образования комплексов ионов с депротонированной формой КК (А2-) при различных составах солевых растворов. Установлено, что в ряду изученных металлов наиболее прочные комплексы в растворе, как и ожидалось, образуют ионы магния и кальция, ионы лития образуют малоустойчивые комплексы (рК~1), ионы натрия с КК комплексов не образуют.

На дериватограммах КК в атмосфере аргона (Рис. 1) отмечены два эффекта изменения массы образца (TG): удаление сорбционной воды в диапазоне температур 50-80 °С с потерей массы порядка <0,3 % и пиролиза при температуре 292-297 °С. Карбонизированный огарок в аргоне составляет 8,8 %, что позволяет предположить следующую схему пиролиза КК: С6Н405 = 2Н20 + ЗСО + ЗС

Заниженное значение массы огарка свидетельствует о частичной возгонке КК, эндо-эффектов в области 273-274 °С, свидетельствующих о плавлении КК, нами не обнаружено.

Пиролиз соединений КК более сложен, так по данным термогравиметрических измерений в соединениях КК с ионом лития (рис. 2, 3) при температурах до 80-85 "С происходит испарение сорбционной влаги с потерей массы =1,3%. Затем, в диапазоне 153-193 °С для монозамещенного и 225-231°С - для бизамещенного соединения наблюдается отщепление молекул координационной воды, входящей в состав комплекса. Пиролиз монозамещенного комплекса происходит в две стадии в диапазоне 342-377 "С, а бизамещенного - одностадийно при температуре 376-384 °С. При этом пиролиз бизамещенного комплекса сопровождается экзо-эффектом, а для монозамещенного первая стадия при температуре 342 °С - эндотермична, а вторая - при температуре 377 °С -экзотермична. Наконец, в диапазоне 690-790 °С происходит окончательная карбонизация образцов с остаточной массой 30,5 % - для монозамещенного и 33,1 % - для дизамещенного комплекса. При этом для монозамещенного комплекса при температуре 696 °С, а для бизамещенного - при 698 °С наблюдаются эффекты образования карбида лития.

Таким образом, эффекты потери массы соответствуют результатам элементного анализа и подтверждают брутто-формулы выделенных соединений: М(НА)-Н20 и М2(А)-Н20, соответственно.

ИК спектры КК и ее комплексов (рис. 4) достаточно сложны и проведение строгих теоретических расчетов их частот и форм нормальных колебаний затруднено отсутствием сведений об их геометрическом строении.

ТГ/% 100 —~

ДТГЛ%/мии) ДСК /(мВт/мг) <ДОК /{мВт/мг/мин} Т ак

Ю Ч5

н<

Площадь* -451.2 Дж/г .

Начало; 292.4 "С , ' ^ |

Остзтс^иЗЯ мзсса' 8.80 % (402.3 'С!

Пик- 237.5 «С, -105 21 %/мик

150 200 250

Температура ГС

Рисунок 1 - Кривые термического анализа коменовой кислоты

тг/% 100

ЙДСК /(МВТ/МГ/мйн) ДСК7!мВт/мг) Тад

П - V

Пик: 565.8 *С

ш /

У / Нч

Площадь -145.2 ¿Ыг ; :

Площадь: ЮЗДж'г

¡а„__

100 200 300 400 500 600 700 800 900 Температура ГС

Рисунок 2 - Кривые термического анализа 1л(НА)-2Н20

тг/% 100- -

сЩСК/<мВт/мг,'ми ДСК /(мВтли) f ж

ík

Площадь: -63.09 Дж/г ,<-"'

Начало: 889 7'С ,/

k . /

Пик e¡».2 'С\

;ы:

Начало: 376.2 'С ÍJ Пяощвде: 541.2 ДжЛ

/ Щ

Пик 225 3 "С __....." 8

100 200 300 400 500 600 700 800 900 Температура /"С

Рисунок 3 - Кривые термического анализа Li2(HA)-2H20

Волн, число

Рисунок 4 - ИК спектры КК - (1), 1л(НА)-2Н20 - (2) и 1л2(НА)-2Н20 - (3).

В тоже время эмпирическое отнесение позволяет сделать следующие выводы о строении КК и её комплексов. Во-первых: КК в твердом виде присутствует в виде димеров (характеристичные полосы поглощения в

области 3300-2600 (г)0н) и 1740 (ис=0 карбоксильной группы) см"1); Во-вторых: 5-оксигруппа (и0ц = 3350 см-1) связана внутримолекулярной водородной связью с кетогруппой (ис=о= 1650 см-1).

Монозамещенный комплекс образован взаимодействием иона лития с карбоксильной группой (понижение ис=о до 1620 см-1). Присутствие полос поглощения г>он в области 3620-3400 см""1 позволяет предположить линейную структуру монозамещенного комплекса:

Бизамещенный комплекс образован замещением водорода ионом лития в 5-окси группе и дополнительной координацией с карбонильной группой у-пирона. Следовательно, для него можно предположить островную структуру с дополнительной координацией иона лития с молекулами воды и кислородными атомами у-пирона. К полосам поглощения связей 1л-0 можно отнести полосы в области 480 и 820 см-1. Дополнительным свидетельством участия в координации карбонила у-пирона является углубление окраски комплекса (от желтой для монозамещенного, до оранжевого - для бизамещенного).

Выделенные комплексы кальция и магния с КК состава 1:1 по данным ПК спектроскопии также имеют линейную структуру IV с дополнительной координацией по атому кислорода 5-оксигруппы. Соединений кальция и магния с КК состава 2:1 обнаружено не было.

Таутомерные формы КК и её соединений в растворе и твердом виде Помимо протолитического равновесия, разобранного выше, КК способна образовывать и различные таутомерные формы. Так, по данным ряда авторов КК в растворе и твердом виде может существовать в а-дикетонной форме (V):

I V

Проведенное нами исследование водных растворов КК методами ЯМР 'Н и 13С не подтверждает справедливость вышеприведенной схемы в растворе. В спектре ЯМР *Н водного раствора КК наблюдаются только два сигнала равной интенсивности от протонов в положении (3) и (6). Зависимость химсдвигов от величины рН показана на рис 5. Равенство интегральных интенсивностей сигналов протонов в положении (3) и (6) позволяет заключить, что в водном растворе во всем исследованном диапазоне рН таутомерное равновесие практически полностью смещено в сторону формы I.

Рисунок 5 - Зависимость химических сдвигов протонов КК от величины рН

водного раствора

Данные ЯМР 13С для некоторых значений рН приведены в табл. 1 в сравнении с данными для раствора в ДМСО-<16, в котором карбоксильная группа ионизирована незначительно. Смещение сигнала атома углерода в положении (7) в слабое поле наблюдается и при дальнейшем

депротонировании карбоксильной группы (рН 4,11). При последующем увеличении рН начинается депротонирование гидроксогруппы пиронового кольца (рН 6,89), что приводит к стабилизации электронной системы и увеличению электронной плотности на ядре атома углерода (7).

Таблица 1 - Величины химических сдвигов 13С КК в водном растворе.

Атом рН 2,29 рН 4,11 рН 6,89 рН 8,38 ДМСО

(2) 157,34 158,65 157,30 156,92 152,6

(3) 115,04 114,47 113,96 113,75 115,6

(4) 177,07 178,02 179,73 180,05 173,3

(5) 146,37 146,14 150,91 151,64 147,3

(6) 142,25 142,07 142,41 142,33 140,4

(7) 164,60 165,33 166,06 166,08 160,5

Смещение сигналов атомов углерода в положении (4) и (5) соответствует депротонированию гидроксильной группы пиронового кольца. В отличие от протонных спектров при увеличении рН изменения положения сигналов углерода в положениях (3) и (6) практически не наблюдается. В таблице 2 приведены данные 13С (CP MAS) для КК и ее дизамещенных солей в сравнении с данными для водного раствора при значении рН = 2,29.

Таблица 2 - Величины химических сдвигов 13С КК и ее солей в твердом виде (СР-МАБ 15 кГц) в сравнении со сдвигами 13С КК в водном растворе.

атом Раствор Кислота Коменат лития Коменат

(рН 2,29) натрия

(2) 157,34 156,75 155,00 147,97

(3) 115,04 111,79 114,31 109,13

(4) 177,07 171,59 183,58 179,82

(5) 146,37 148,32 - _

(6) 142,25 142,33 142,79 136,24

(7) 164,60 156,75 157,20 155,09

В спектроскопии ЯМР твердого тела спектры MAS органических молекул при умеренных частотах вращения (до 20 кГц) обычно плохо разрешены вследствие сильного диполь-дипольного взаимодействия. Для коменовой кислоты в указанном диапазоне также не удалось получить

удовлетворительного разрешения. Поэтому были опробованы несколько методик подавления диполь-дипольного взаимодействия. Для исследуемых объектов оптимальной оказалась методика wPMLGЗ. Коэффициент масштабирования составлял 0,597. Спектры КК и ее литиевых и натриевых солей приведены на рис. 6.

Рисунок 6 - Спектры ЯМР !Н порошков: а) КК, б) комената лития и в)

комената натрия.

В спектре КК наблюдается два сигнала протонов в положениях (3) и (6) (7,2 и 8,5 м.д., соответственно), широкий сигнал на ~3 м.д. (координационная и адсорбированная Н20) и сигнал на 12,5 м.д. карбоксильной группы, сливающийся с широким сигналом группы ОН пиронового кольца. Положение сигналов протонов в положении (3) и (6) в порошке коррелирует со значениями, полученными для водного раствора при рН<1 (7,27 и 8,19 м.д. соответственно). Таким образом, по структуре в твердом состоянии коменовая кислота мало отличается от аналогичных производных у-пиронов. Она состоит из димеров, образованных за счет двух водородных связей по карбонильному

кислороду и гидроксилу пироиового кольца, что согласуется с данными ИК спектроскопии. В свою очередь, такие димеры могут сшиваться с образованием сэндвичевых структур, в которых кетонные группы одной молекулы связаны с карбоксильной группой другой молекулы, образуя структуры, аналогичные коричной кислоте.

В спектрах солей сигналы протонов СООН и ОН групп исчезают. Это согласуется со спектрами 13С, в которых наблюдаются существенные слабопольные сдвиги сигналов атомов углерода в положениях (4) и (7) (табл. 3). В протонных спектрах твердого комената натрия сигналы обоих протонов накладываются друг на друга, а у комената лития наблюдается два сигнала протонов с интенсивностью 2:1, что может свидетельствовать о нахождении КК в твердом комплексе в а-дикетонной форме. Явное отличие между спектрами литиевой и натриевой солей проявляется и в спектрах 13С. Например, слабопольный сдвиг сигнала атома углерода в положении (5) незначителен для соли натрия, в отличие соли лития.

В дополнение к данным 'Н и 13С были получены спектры ЯМР на ядрах 7Li и 23Na (Рис. 7). Ион лития имеет наибольшую из всей группы поляризующую способность. Отношение заряда к радиусу у него такое же, как и у магния, что объясняет сходство их химических свойств. Статический спектр ЯМР 7Li представляет собой широкий сигнал. В спектрах ЯМР 7Li MAS происходит существенное сужение сигнала, но тонкая структура не проявляется.

Спектры 23Na чувствительны главным образом к окружению иона (положение, геометрия и тип координирующих групп), а также межатомных

расстояний Na - О.В спектре 23Na MAS комената натрия наблюдается уширенный за счет квадрупольного взаимодействия сигнал. Для разделения сигналов был получен MQ-MAS спектр (3Q-MAS Z фильтрацией). На рис. 7 приведена проекция сигнала на ось F2. В нем наблюдается два сигнала, соответствующих координации иона Na+ соответственно карбоксильной и хслатной группой пиронового кольца.

т-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1 I I I I I I I I 1 | г-

10.0 0 -10.0

Рисунок 7 - ЯМР 23Ыа М0-МА8 комената натрия.

Таким образом, проведенное исследование форм и структуры КК и ее солей с Ыа+ и 1л+ в растворе и твердом состоянии позволяет заключить, что при переходе из твердого состояния в раствор геометрическая структура КК существенным образом не изменяется. Основные изменения, наблюдаемые в спектрах ЯМР, обусловлены депротонированием соответствующих групп; собственно геометрия у-пиронового кольца практически не изменяется.

Структура дизамещенных солей натрия и лития в твердом состоянии различна. Это объясняется тем, что в отличие от натриевой соли в образовании комената лития участвует дикетонная форма кислоты. Высказанное предположение хорошо согласуется с результатами проведенных нами квантовомеханических расчетов.

выводы

1. Исследованы особенности комплексообразования коменовой кислоты с ионами 1л+, М§2+, Са2+. Определены формы связывания коменовой кислоты и состав образующихся комплексных соединений. Методами потенциометрического титрования определены константы диссоциации коменовой кислоты и константы образования коменатов состава 1:1 и 2:1. Показано, что в ряду изученных металлов наиболее прочные комплексы с полностью депротонированной формой коменовой кислоты образуют ионы магния и кальция. Ионы лития образуют малоустойчивые комплексы, ионы натрия комплексов с коменовой кислотой не образуют.

2. Синтезированы и выделены в твердом виде соединения коменовой кислоты с ионами 1л+, Ыа+, Mg2+, Са2+ состава М(НА)-Н20 и М2А-Н20. Методами элементного анализа, термогравиметрии и ИК спектроскопии установлен их состав и строение. Показано, что комплексы ионов 1л+, М£2+ и Са2+ состава 1:1 имеют линейную структуру. Соединения лития и натрия состава 2:1 имеют островную структуру, соединений магния и кальция состава 2:1 не обнаружено. Геометрия изученных соединений была подтверждена теоретическим расчетом полуэмпирическим методом

3. По данным ИК спектров коменовая кислота в твердом виде присутствует в виде димеров: ион = 3300-2600 см'1, \)с=о = 1740 см"1, иои = 3350 см \ 5-оксигруппа связана внутримолекулярной водородной связью с кетогруппой (ис=0 = 1650 см"1). Монозамещенные комплексные соединения ионов 1л+, Mg2+ и Са2+ образуются за счет взаимодействия ионов металлов с карбоксильной и карбонильной группами (ис=о = 1620 см-1) и предположительно имеют линейную структуру. Бизамещенный комплекс лития образуется замещением иона водорода в 5-оксигруппе и дополнительной координацией с карбонильной группой у-пирона и имеет островную структуру. Натриевая бизамещенная соль коменовой

кислоты образуется за счет замещения атомов водорода карбоксильной и 5-окси групп коменовой кислоты.

4. По данным ЯМР спектров ('Н, 13С, 7Li, 23Na) в растворе и в твердом состоянии можно заключить, что при переходе из твердого состояния в раствор геометрическая структура коменовой кислоты существенно не меняется, что подтверждается данными квантовохимических расчетов. Основные изменения, наблюдаемые в спектре ЯМР, обусловлены депротонированием соответствующих групп. Структура комплексов в твердом состоянии различна: в отличие от комплекса натрия в образовании комплексов лития, магния и кальция участвует кетонная группа коменовой кислоты.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Пирогова, А.Н. Комплексные соединения иона лития с коменовой кислотой /

A.Н. Пирогова, Р.В. Горохов, Ф.А. Колоколов, A.A. Сараджян, А.Я. Шурыгин, H.H. Буков // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2009. - Т. 52. -№ 12.-С. 30-32.

2. Волынкин, В.А. Исследование коменовой кислоты и ее солей методом ЯМР /

B.А. Волынкин, А.Н. Пирогова, В.Т. Панюшкин, А.Я. Шурыгин // Журнал структурной химии. - 2011. - Т. 52. - №5. - С. 922-925.

3. Пирогова, А.Н. Хелатные комплексы коменовой кислоты / А.Н. Пирогова, H.H. Буков, Ф.А. Колоколов // Сборник тезисов I Международной молодежной школа-конференции по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов. - Туапсе. - 2009. - С. 58.

4. Пирогова, А.Н. Коменовая кислота и координационные соединения на ее основе / А.Н. Пирогова, H.H. Буков, А.Я. Шурыгин, Ф.А. Колоколов, В.Т. Панюшкин // Материалы V Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды. - Ростов-на-Дону. - 2009. - С. 235-236.

5. Исаева, Э.Л. Строение солей и комплексов коменовой кислоты по данным молекулярной спектроскопии / Э.Л. Исаева, М.Х. Шамсутдинова, А.Н. Пирогова, Р.Х. Чермит, H.H. Буков, А.Я. Шурыгин, В.Т. Панюшкин // Материалы X

Международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология). - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 156.

6. Пирогова, А.Н. Дизайн комплексных соединений коменовой кислоты / А.Н. Пирогова, Т.В. Костырина, C.JI. Кузнецова, А.Я. Шурыгин, H.H. Буков // Сборник тезисов П Международной молодежной школы-конференции «Супрамолекулярные системы на поверхности раздела». - Туапсе. - 2010. - С. 64.

7. Пирогова, А.Н. Соединения коменовой кислоты с ионами щелочных и щелочноземельных элементов / А.Н. Пирогова, Т.В. Костырина, С.Л. Кузнецова, А.Я. Шурыгин, H.H. Буков // Сборник тезисов УП Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений». - Туапсе. - 2010. - С. 115-116.

8. Пирогова, А.Н. Строение и свойства соединений щелочных и щелочноземельных элементов с коменовой кислотой / А.Н. Пирогова, H.H. Буков, В.А. Волынкин, А.Я. Шурыгин, В.Т. Панюшкин // Материалы VI Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды. - Ростов-на-Дону. - 2011. - С. 148149.

9. Буков, H.H. Исследование взаимодействия коменовой кислоты с ионами лития® и натрия® в водном растворе / H.H. Буков, А.Н. Пирогова, В.А. Волынкин, А.Я. Шурыгин, В.Т. Панюшкин // Тезисы докладов XXV Международной Чугаевской конференции по координационной химии. - Суздаль, 2011. - С. 291.

Пирогова Анна Николаевна

Автореферат

Бумага тип. № 2. Печать трафаретная. Тираж 100 экз. Заказ № 920

350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149, Центр "Универсервис", тел. 21-99-551

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Пирогова, Анна Николаевна

Введение.

Глава 1 Синтез и строение координационных соединений «элементов жизни» с биологически активными лигандами.

1.1 «Элементы жизни» - строение и свойства.

1.2 Взаимодействие «элементов жизни» с биолигандами.

1.2.1 Обобщенные представления о биолигандах.

1.2.2 Взаимодействие «элементов жизни» с природными аминокислотами.

1.2.3 Взаимодействие «элементов жизни» с углеводами и их производными.

1.2.4 Взаимодействие «элементов жизни» с белками и их производными.

1.2.5 Взаимодействие «элементов жизни» с нуклеиновыми кислотами и их производными.

1.3 Методы исследования координационных соединений с биометаллами.

1.4 Практическое использование комплексов «металлов жизни» с биолигандами.

1.4.1 Воздействие металлов на митохондрии клеток.

Взаимодействие металлов в организме.

Глава 2 Экспериментальная часть.

2.1 Исходные материалы и реактивы.

2.1.1 Коменовая кислота.

2.1.2 Расходные реактивы.

2.1.3 Синтез соединений коменовой кислоты.

2.1.4 Элементный анализ соединений коменовой кислоты.

2.2 Методы и оборудование физико-химических измерений.

2.2.1 Потенциометрическое титрование.

2.2.2 Термогравиметрический анализ.

2.2.3 Спектроскопические измерения.

2.3 Квантовохимические расчеты.

Глава 3 Результаты работы и их обсуждение.

3.1 Изучение поведения коменовой кислоты в растворе и определение её форм связывания со щелочными и щелочноземельными элементами.

3.2 Теоретическое изучение равновесной геометрии и 85 электронного строения коменовой кислоты и ее соединений.

3.3 Состав и строение комплексных соединений коменовой кислоты с ионами щелочных и щелочноземельных элементов

ВЫВОДЫ.,.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, строение и свойства соединений коменовой кислоты с некоторыми щелочными и щелочноземельными элементами"

Вопросы бионеорганической химии, науки находящейся на стыке неорганической химии и биологии, начиная с 80-х годов прошлого столетия, привлекают все больше внимания исследователей - теоретиков и практиков. Бионеорганическая химия изучает строение биологических кластеров, в которые входят соединения так называемых «металлов жизни» и биолиганды: протеины, нуклеиновые кислоты, витамины, гормоны и др. биологически активные соединения [1-2]. Для возникновения бионеорганической химии необходим был достаточно высокий уровень развития неорганической химии, который был достигнут во второй половине XX века благодаря использованию методов квантовой химии (молекулярных орбиталей) и физическим методам изучения электронной и геометрической структуры вещества [1-3]. Необходим был и достаточно высокий уровень развития биологии, достигнутый благодаря успехам в области молекулярной биологии [4, 5]. Результаты исследований в области бионеорганической химии находят практическое применение в деятельности человека: в медицине, сельском хозяйстве, пищевой промышленности, охране окружающей среды и др.

По решению Правительства Российской Федерации в нашей стране в настоящее время создается 17 фармкластеров, в которых будут осуществляться разработка биологическиактивных веществ, производство на их основе лекарств [6-9]. Задача фармкластеров - увеличить долю российских препаратов на внутреннем рынке, так как сейчас отечественная Фарминдустрия выпускает только 15-20 процентов наименований необходимых лекарств. Одним из отечественных фармпрепаратов является антибактериальный лекарственный препарат «Бализ» [6], который показал высокую эффективность и нашел применение в медицинской практике.

Как показали работы предыдущих исследователей (Ж.А. Гаркуша, А .Я.

Шурыгин, Б.В. Крылов, Т.И. Панова, G. Bonner, К. Befort, S.L. Borgland и др.) 4

6-13], одним из основных компонентов препарата «Бализ» является коменовая (5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновая) кислота -С5Н202(Н0)С00Н или С6Н405. Коменовая кислота обладает важными биологическими свойствами, в частности, проявляет ярко выраженную антирадикальную и антиоксидантную активность [10, 11]. Считается также [11], что коменовая кислота оказывает влияние на функционирование медленных натриевых каналов и может рассматриваться как действующий компонент для создания препаратов, купирующих болевой синдром. Рассматривается также использование ее в качестве препарата для антистрессовой терапии и лечения последствий опиатов [12, 13]. Существует мнение [6], что в основе проявляемой биологической активности коменовой кислоты является способность последней образовывать как простые соли, так и комплексные соединения со щелочными и щелочноземельными «металлами жизни» [14, 15].

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант №06-03-32881).

При этом решались следующие задачи:

1. Изучение диссоциации и таутомеризации коменовой кислоты в растворе и определение её форм связывания со щелочными и щелочноземельными элементами.

2. Синтез и выделение соединений коменовой кислоты с ионами 1л+, Ыа+, Са2+ и М§2+.

На защиту выносятся:

1. Схемы таутомерных превращений коменовой кислоты в водном растворе в диапазонах рН 2-12.

2. Способы получения и выделения в твердом виде солей и комплексных соединений коменовой кислоты.

3. Определение строения соединений коменовой кислоты в растворе и в твердом состоянии методами ИК и мультиядерной спектроскопии ЯМР.

Научная новизна:

1. Установлено, что коменовая кислота способна к различным таутомерным превращениям как в растворе, так и в твердом виде. При этом показано, что при нагревании в атмосфере аргона коменовая кислота возгоняется и разрушается при температурах выше295 °С минуя стадию плавления.

2. Экспериментально доказано, что формой связывания коменовой кислоты со щелочными и щелочноземельными элементами при рН>2,3 может быть енольная форма а-дикетонной структуры её у-пиронового кольца.

3. Установлено явление твердофазной димеризации как самой коменовой кислоты, так и ее солей с ионами 1л+, Ыа+, Са2+ и Mg2+.

4. Впервые, используя методику подавления диполь-дипольного взаимодействия (\vPMLG3), в спектрах ЯМР твердых соединений

7 94 коменовой кислоты на ядрах 1л и № подтверждена одновременная координация по карбоксильной группе и енольной форме а-дикетонной структуры у-пиронового кольца.

Апробация работы.

Туапсе, 2009), V Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды. (Ростов-на-Дону, 2009), X Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на

Дону, 2010), II Международной молодежной школе-конференции

Супрамолекулярные системы на поверхности раздела» (Туапсе, 2010), VII 7

Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений» (Туапсе, 2010), VI Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2011) и XXV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Суздаль, 2011).

Заключение диссертации по теме "Неорганическая химия"

выводы

1. Исследованы особенности комплексообразования коменовой кислоты с ионами 1л+, Иа+, Са2+. Определены формы связывания коменовой кислоты и состав образующихся комплексных соединений. Методами потенциометрического титрования определены константы диссоциации коменовой кислоты и константы образования коменатов состава 1:1 и 2:1. Показано, что в ряду изученных металлов наиболее прочные комплексы с полностью депротонированной формой коменовой кислоты образуют ионы магния и кальция. Ионы лития образуют малоустойчивые комплексы, ионы натрия комплексов с коменовой кислотой не образуют.

2. Синтезированы и выделены в твердом виде соединения коменовой кислоты с ионами 1л+, Ыа+, М§2+, Са2+ состава М(НА)-Н20 и М2А-Н20. Методами элементного анализа, термогравиметрии и ИК спектроскопии установлен их состав и строение. Показано, что комплексы ионов 1л+, М§2+ и Са2+ состава 1:1 имеют линейную структуру. Соединения лития и натрия состава 2:1 имеют островную структуру, соединений магния и кальция состава 2:1 не обнаружено. Геометрия изученных соединений была подтверждена теоретическим расчетом полуэмпирическим методом

3. По данным ИК спектров коменовая кислота в твердом виде присутствует в виде димеров: г>он = 3300-2600 см"1, г>с=о - 1740 см"1, ион = 3350 см-1, 5-оксигруппа связана внутримолекулярной водородной связью с кетогруппой (ис=о - 1650 см-1). Монозамещенные комплексные соединения ионов 1л+, М§2+ и Са2+ образуются за счет взаимодействия ионов металлов с карбоксильной и карбонильной группами (ис=о = 1620 см-1) и предположительно имеют линейную структуру. Бизамещенный комплекс лития образуется замещением иона водорода в 5-оксигруппе и дополнительной координацией с карбонильной группой упиРона и имеет островную структуру.

101

Натриевая бизамещенная соль коменовой кислоты образуется за счет замещения атомов водорода карбоксильной и 5-окси групп коменовой кислоты.

1 1Ч *7 О'Х

4. По данным ЯМР спектров ( Н, С, 1л, Ыа) в растворе и в твердом состоянии можно заключить, что при переходе из твердого состояния в раствор геометрическая структура коменовой кислоты существенно не меняется, что подтверждается данными квантовохимических расчетов. Основные изменения, наблюдаемые в спектре ЯМР, обусловлены депротонированием соответствующих групп. Структура комплексов в твердом состоянии различна: в отличие от комплекса натрия в образовании комплексов лития, магния и кальция участвует кетонная группа коменовой кислоты.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Пирогова, Анна Николаевна, Краснодар

1. Неорганическая биохимия. / Под ред. Эйхгорна Г. М.: Мир, 1979. Т.1. 712 с.

2. Яцимирский К.Б. Введение в бионеорганическую химию. Киев: Наукова думка, 1976. 144 с.

3. Болотин С.Н., Буков H.H., Волынкин В.А., Панюшкин В.Т. Координационная химия природных аминокислот. М.: ЛКИ, 2008.

4. Панюшкин В.Т., Афанасьев Ю.А. Лантаноиды. Простые и комплексные соединения. Ростов-на-Дону: издательство РГУ. 1980. 296 с.

5. Панюшкин В.Т. Спектроскопия координационных соединений РЗЭ. -Ростов-на-Дону: Издательство РГУ, 1984. 128 с.

6. Шурыгин А.Я. Препарат Бализ. Краснодар: КубГУ, 2001. 416 с.

7. Алексеев Ю.Е., Гарновский А.Д., Жданов Ю.А. Комплексы природных углеводов с катионами металлов // Успехи химии. 1998. Т. 67. № 8. С. 723-744.

8. Пятницкий И.В. Комплексные соединения металлов с оксикислотами // Успехи химии. 1963. Т. 32. №1. С. 93-119.

9. Алексеев Ю.Е., Гарновский А.Д., Бурлов A.C., Жданов Ю.А. Углеводные металлхелаты // Российский химический журнал. 1996. Т. 40. №4-5. С. 155-161.

10. Ю.Рогачевский И.В., Плахова И.Б. Квантовохимическое исследование равновесной геометрии и электронного строения ряда производных у-пирона//Журнал общей химии. 2006. Т. 76. Вып. 11. С. 1904-1918.

11. В.Н. Казаков, Т.И. Панова, Л.Е. Панова. Стресс у крыс с морфийной зависимостью: антистрессорные свойства коменовой кислоты // Нейрофизиология. 2003. Т.35. №5. С. 425-430.

12. Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н., Шурыгин А.Я., Кондратенко Р.В.

13. Коменовая кислота предотвращает постстрессовое увеличениедлительной потенциации в . гиппокампе крыс // Бюллетень103экспериментальной биологии и медицины. 2003. Т. 136. № 11. С. 523526.

14. И.Агафонов А.В., Удалова А.М., Гришина Е.П. Константы диссоциации коменовой кислоты в водных растворах электролитов: солевые эффекты и модели комплексообразования // Журнал физической химии. 2005. Т. 79. №3. С. 484-488.

15. М.Уильямс Д. Металлы жизни. -М.: Мир, 1975. 287 с.

16. Williams R.J. Heavy metáis in biological systems // Endeavour. 1967. V. 26. P. 96.16.3олин В.Ф., Коренева Л.Д. Редкоземельный зонд в химии и биологии. -М.: Наука, 1980.

17. Яцимирский К.Б. Классификация аналитических реакций и реагентов на основе энергетических характеристик ионов // Журнал аналитической химии. 1951. Т. 6. Вып. 4. С. 211.

18. Яцимирский К.Б. Факторы, определяющие устойчивость некоторых групп комплексных соединений в водных растворах // Журнал общей химии. 1954. Т. 24. Вып. 9. С. 1498.

19. Хокинс К. Абсолютная конфигурация комплексов металлов. М.: Мир, 1974.430 с.

20. Maciejewska G., Cieslak-Golonka М, Szel^g A. Homo- and hetero-nuclear chromium(III) complexes with natural ligands. Part 2. Oxo- and hydroxo-bridged chromium(III)/vanadium(V) species // Transition Metal Chemistry. 2002. V. 27. N6. P. 587-593.

21. Blazic В., Bukovec N., Bukovec Р., Lazarini F. // Vestn. Slov. Kern. Drus. 1992. V. 39. N2. P. 285.

22. Dijkstra A. // Acta Crystallogr. 1966. V. 88. N 4. P. 588.23.0no Т., SasadaT. //Bull. Chem. Soc. Jpn. 1981. V. 54. N l.'P. 90.

23. Hitchman M.A., Kwan L., Engelhardt L.M., White A.H. // J. Chem. Soc.,

24. Dalton Trans. 1987. N 2. P. 457.

25. Mirceva A., Thomas J.O., Gustafsson T. // Acta Crystallogr., Sect. C. 1989. V. 45. N9. P. 1141.

26. Calvo R., Levstein P.R., Castellano E.E., Fabiane S.M., Piro O.E., Oseroff S.B. // Inorg. Chem. 1991. V. 30. N 2. P. 216.

27. De Farias R.F., Martinez L., Airoldi C. // Transition Met. Chem. 2002. V. 27.N3.P. 253.

28. Percy G.C., Stenton H.S. // J. Chem. Soc., Dalton Trans.'1976. N 23. P. 2429.

29. Кукушкин Ю.Н. Химия координационных соединений. М.: Высшая школа, 1985. 455 с.

30. Tsuboyama S., Sakurai Т., Tsuboyama К. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1987. N4. P. 721.

31. Malinar M.J., Herak R., Celap M.B., Pavlovic N., Milic S., Stojanov D. // Bull. Soc. Chim. Beo. 1981. V. 46. N 2. P. 303.

32. Muir J.A., Muir M.M., Saez R., Campana C.F. // Am. Crystallogr. Assoc. Ser. 2. 1982. V. 10.N1.P. 19.

33. Muir J.A., Muir M.M., Saez R., Campana C.F. // Inorg. Chim. Acta. 1988. V. 141. N1. P. 75.

34. Yamaguchi M., Yano S., Saburi M., Yoshikawa S. // Inorg. Chem. 1980. V. 19. N. 17. P. 2016.

35. Yashiro M, Ajioka M, Yano S., Toriumi K, Ito Т., Yoshikawa S. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986. V. 59. N 12. P. 2255.

36. Негак R., Prelesnik В., Krstanovic I. // Acta Crystallogr., Sect. B. 1978. V. 34.N1.P. 91.

37. Muir J.A., Muir M.M., Saez R., Campana C.F. // Acta Crystallogr., Sect. C. 1987. V. 43. N9. P. 1487.

38. Percy G.C., Stenton H.S. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1976. N 23. P. 2429.

39. Demaret A., MercierD. //J. Appl. Crystallogr. 1983. V. 16. N 3. P. 279.

40. Teoh S.G., Chan B.T., Fun H.K., Kamwaya M.E. // Z. Kristallogr. 1987. V. 181. N2. P. 199.

41. Djurdjevic P. // Transition Met. Chem, 1990. V. 15. N 2. P. 345.

42. Djurdjevic P, Jelic R. // Transition Met. Chem, 1993. V. 18. N 3. P 457.

43. Beattie J.K, Fensom DJ, Freeman H.C. // J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. N 3.P. 500.

44. Болотин C.H, Вашук A.B, Панюшкин B.T. // Журн. общ. химии. 1996. T. 66. N8. С. 1360.

45. Болотин C.H, Панюшкин B.T. // Журн. общ. химии, 1998. Т. 68. N 6. С.1034.

46. Филиппов Д.В., Черников В.В., Кочергина JI.A. Исследование процессов кислотно-основного взаимодействия и комплексообразования этилендиамин-ди-а-валериановой кислоты в водных растворах // Журнал Неорганической Химии. 2004. Т.49, №1. С.117-119.

47. Буков Н.Н., Буиклиский В.Д., Панюшкин В.Т. Физические методы исследования координационных соединений редкоземельных элементов. Краснодар, 2000. 256 с.

48. Berton G.//Pure Appl. Chem. 1995. V. 67. N10. P. 1117.

49. Martell A. E., Smith R. M. Critical Stability Constants // New York: Plenum Press, 1974. V. 1. P. 47.

50. Freeman H.C., Moore C.J., Jackson W.G., Sargeson A.M. // Inorg. Chem. 1978. V. 17. N12. P. 3513.

51. Schubert M.P.// J. Amer. Chem. Soc. 1933. V. 55. N 8. P. 3336.

52. Neville R. G., Gorin G. // J. Amer. Chem. Soc. 1956. V. 19. N 78. P. 4893.

53. Gorin G., Spessard J.E., Wessler G.A., Oliver J.P. // J. Amer. Chem. Soc. 1959. V. 81. N 13. P 3193.

54. Gillard R. D., Maskill R. // Chem. Commun. 1968. N 3. N 2. P. 160.

55. Капанадзе T. Ш., Кокунов Ю. В., Голубничая M. A., Буслаев Ю. A. // Журн. неорган, химии. 1990. Т. 35. N 3. С. 648.

56. Konstantos J., Kalatzis G., Vrachnou-Astra E. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1985. N 16. P. 2461.

57. Meester P., Hodson D., Fredman C., Moore C. // Inorg. Chim. Acta. 1977. V. 16. N6. P. 1494.

58. Swash J.L., Pettit L.D. // Inorg. Chim. Acta. 1976. V. 19. N 1. P. 19.

59. Livingston S., Nolon I.D. // Inorg. Chem. 1968. V. 7. N 11. P. 1447.

60. Акбаров А.Б. // Журн. неорган, химии. 1990. Т. 35. N 3. С. 660.

61. Brown D. Н, JeVreys J. A. D, // J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1973. P. 732.

62. Knox J. R, Prout С. K. // Acta Crystallogr. 1969. V. 25. N. 12. P. 2281.

63. Adach A, Cieslak-Golonka M, Maciejewska G. // Transition Met. Chem. 2003. V. 28. N3. P. 247.

64. Vincens M, Fiol J.J, Terron A, Moreno V, Goodgame D.M.L. // Inorg. Chim. Acta. 1989. V. 157. N 1. P. 127.

65. Pettit L.D., Swash L.M. // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1976. N 7. P. 588. 72.Szabo-Planka Т., Rockenbauer A., Korecz L., Nagy D. // Polyhedron. 2000. V. 19. N9. P. 1123.t—

66. Pasenkiewicz-Gierula M., Froncisz W., Basosi R., Antholine W.E., Hyde

67. J.S. // Inorg. Chem. 1987. V. 26. N 6. P. 801-805. 74.Зайцев П.М. и др. // Координационная химия. 1999. Т. 25. № 5. С. 365.

68. Kruck Т. P. A., Sarkar В. // Can. J. Chem. 1973. V. 51. N 11. Р. 3549-3554.

69. Materazzi S., Curini R., D'Ascenzo // Tetmochim. Acta. 1996. V. 275. P.93-108.77.3ильберман Я.Е., Штырлин В.Г., Захаров A.B., Сапрыкова З.А. // Журн. неорган, химии. 1992. Т.37. Вып. 2. С. 388-396.

70. E1-Haty М.Т., Amrallah А.Н., Mahmoud R.A., Ibrahim A.A. // Talanta. 1995. V. 42. N11. P. 1711.

71. Юнусходжаев A.H., Харитонов Ю.Я., Мукаррамова У.А. // Журн. неорг. химии. 1994. Т.39. № 6. С. 971-973.

72. Yamauchi О., Odani А. // Inorg. Chim. Acta. 1985. V. 100. N 1. P. 165.

73. Тихонов В.П., Костромина Н. . // Теорет. эксперим. химия. 1984. Т. 20. N 6. С. 737.

74. Паладе Д.М. // Координац. химия. 1997. Т. 23. N 9. С. 723.

75. Kitagawa S., Yoshikawa К., Morishima I. // J. Phys. Chem. 1978. V. 82. N1, P. 89.

76. Фелин М.Г., Левицкий A.M. // Журн. неорган, химии. 1-990. Т. 35. N 7. С. 1707.

77. Butcher R.J., Powell H.KJ., Wilkins CJ., Yong S.H. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1976. N. 4. P. 356.

78. Szabo-Planka Т., Rockenbauer A., Korecz L. // Polyhedron. 1999. V. 19. N 14. P. 1969.

79. Goodman B.A., McPhail D.B. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1985. N 86. C. 1717.

80. Sharrock P., Haran R. // J. Coord. Chem. 1981. V. 11. N 2. P. 117. 89.Rizzi A. C., Piro O. E., Castellano E. E., Nascimento O. R.,,Brondino C. D. // Inorg. Chim. Acta. 2000. V. 305. N 1. P. 19.

81. Костромина Н.А., Новикова Л.Б. // Координац. химия. 1976. Т. 2. N 7. С. 903.

82. Perrin D. D. // J. Chem. Soc. 1958. N 20. P. 3125.

83. Singh R.K.P., Yadava K. L. // J. Indian Electrochem. Soc. 1986. V. 35. N 1. P. 77.

84. Puri R.N., Asplund R. O. // J. Coord. Chem. 1981. V. 11. N 1. P. 125.

85. Шербакова В. И., Панкратова О. Б., Зайкова Г. Б. // Вестник ЛГУ, Физ.-хим. сер. 1988. N 1.С. 97.

86. Djurdjevic P., Jelic R. // Transition Met. Chem. 1997. V. 22. N 2. P. 284.

87. Kiss T. // in Biocoordination Chemistry / ed. K. Burger, E. Horwood, New York, 1990.

88. Reddy M., Mahoney A.W. // J. Agric. Food Chem., 1995. V. 43. N 8. P. 1436.

89. Nomiya K., Yokoyama H. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2002. N 10. P. 2483.

90. Gharib F., Zare K. Khoreami S.A., Behju A. // J. Chem. Eng. Data. 1995. V. 40. N6. P. 1214. ^

91. Funahashi S., Kato Y., Nakayama M., Tanaka M. // Inorg. Chem. 1981. V. 20. N8. P. 1752.

92. Драго P. Физические методы в химии. М.: Мир, 1981. 424 с.

93. Vallce B.R. Progr. Bioorganic. Chem. 1972. P. 16.

94. Берсукер И.Б. Строение и свойства координационных соединений. Введение в теорию. Л.: Химия, 1971. 312 с.

95. Marov I.N. // Pure and Appl. Chem. 1983. 55. N 1. 22th Int. Conf. Chem. Budapest. 1982. P. 115.

96. Болотин C.H., Панюшкин B.T., Николаенко И.А.,^Скляр А.А. // Журн. неорган, химии. 2004. Т. 49. N. 11. С. 1838.

97. Sharrock P., Haran R. // J. Coord. Chem. 1981. V. 11. N 2. P. 117.

98. Goodman B.A., McPhail D.B. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1985. N 86. C. 1717.

99. Есина Н.Я., Молодкин А.К., Тараканова Е.В. // Журн. неорган, химии. 1996. Т. 41. N 11. С. 1874.

100. Киреева Н.Н., Штырлин В.Г., Захаров А.В. // Журн. неорган, химии, 1990. Т. 35. N5. С. 1210.

101. Панюшкин В.Т., Марусов М.А., Ващук А.В. // Журн. структур, химии. 1996. N2. С. 390.

102. Sanz А.М.Т., Rodriguez P.J.C, Garcia M.F.J. // Chem. Commun. 1992. V. 57. P. 1405.

103. Yamauchi O., Odani A. // Inorg. Chim. Acta. 1985. V. 100. N 1. P. 165.

104. Bertini, I., Turano, P., Vila, A. // Chem. Rev. 1993. V. 93. N 8. P. 2833.

105. Inorganic Biochemistry / ed.Eichhorn G.L. V. 2. Amsterdam: Elsevier, 1973. •

106. Благой Ю.П., Галкин B.JI., Гладченко Г.О. и др. Металлокомплексы нуклеиновых кислот в растворах. Киев: Наук, думка, 1991. 272 с.

107. Буков Н.Н., Горохов Р.В. и др. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2009. № 11. С. 456-459.

108. Vinogradov Е., Madhu Р.К., Vega S. // Chem. Phys. Lett. 2002. V. 354. P. 193.

109. Panyushkin V. Т., Bukov N. N., Abramov D. E. // Polyhedron. 2003. V. 22. N2. P. 271.

110. Логвиненко В.А. Термический анализ координационных соединений и клатратов. Новосибирск: Наука, 1982. 128 с.

111. Накамото К. ИК спектры и спектры КР неорганических и координационных соединений. М.: Мир. 1991. 536 с.

112. Medek A., Harwood J.S., Frydman L. // J. Am. Chem. Soc. 1995ю V. 117. P. 12779-12787.

113. Choux G., Benoit R.L. // J. Org. Chem. 1967. V. 32. N 12. P. 3974.

114. Kingsbury C.A., Cliffton M., Looker J.H. // J. Org. Chem. 1976. V. 41. N 16. P. 2777.

115. Ichimoto L., Kitaoka Y., Tatsumi C. // Tetrahedron. 1966. V. 22. P. 841.110

116. Jones M.M., Molenda J.J., Hanusa T.P., Voehler M.W. // J Inorg Biochem. 1996. V. 62. P. 127.

117. Lokaj J., Kozisek J., Koren В., Uher M., Vrabel V. // Acta Cryst. 1991. V. C47. P. 193-194.

118. Ronald Bentley // Nat. Prod. Rep. 2006. V. 23. P. 1046-1062.

119. Агафонов A.B., Удалова A.M., Гришина Е.П. // Журн. физ. химии. 2005. Т.79. № 3. С. 484-488.

120. Бек М., Надьпал И. Исследование комплексообразования новейшими методами. М.: Мир, 1989. 413 с.

121. Бородин В.А., Козловский Е.В., Васильев В.П. // Ж. неорг. химии. 1986. Т.31. №1. С.10.

122. Сухно И.В., Бузько В.Ю., Панюшкин B.T., Ковалева И.A. // Журнал структурной химии. 2004. Т.45. №4. С.747-749.

123. Бузько В.Ю., Сухно И.В., Панюшкин В.Т., Джиоев Т.Е. // Журнал структурной химии. 2004. Т.45. №4. С.750-753.

124. Панова Т.И. Механизм взаимодействия коменовой кислоты с опоидным рецептором. Нейронауки: теорет1чш та клишчш аспекта. 2004. Т. l.№ 1.С. 128-132.

125. Derbenev А. V., Krylov В. V. Shurygin A. Ya. Effects of Meconic and Comenic Acids on Slow Sodium Channels of Secondary Neurons // Membr. Cell Biol. 2000. V. 13, N 3. P. 379-387.

126. Petrova R. // Finn. Chem. Lett. 1985. V. 12. N 5. P. 219.

127. Okac A., Kolaric Z. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1959. V. 24. N 1. P. 266.

128. Andrianov G.N., Pyal J., Raymond J., Venteo S. et al. // Hear. Res. 2005. V. 205. N1-2. P. 200.

129. Hariharan P.C., Pople J.A. // Theor. Chim. Acta. 1973. V. 28. N 3. P. 213.

130. Petrova R. // Finn. Chem. Lett. 1986. V. 13. N 5. P. 129.

131. Пирогова A.H., Горохов P.B., Колоколов Ф.А. и др. Комплексные соединения лития с коменовой кислотой. Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2009. Т.52. №12. С. 30-32.

132. Волынкин В.А., Пачуев A.B., Пирогова А.Н. и др. Исследование коменовой кислоты и её солей с и методом ЯМР в водном растворе и твердом состоянии. Ж. стр. хим. 2011. Т. 52, № 5, С. 922-925.