Синтез, строение и свойства соединений металлов с γ-аминомасляной кислотой, ее производными и родственными лигандами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

На правах рукописи

КЕБЕЦ НИНЭЛЬ МАНСУРОВНА

УДК 547.466+541.49+451.1

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА СОЕДИНЕНИЕ! МЕТАЛЛОВ С у-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТОЙ, ЕЕ ПРОИЗВОДНЫМИ И РОДСТВЕННЫМИ ЛИГАНДАМИ

02.00.01 — Неорганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в Институте неорганической и физической химии Академии наук Киргизской ССР.

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор Фридман Я.Д.

Официальные оппоненты: * -

Доктор химических наук, профессор ХАКИМОВ 7.Х. Кандидат химических наук БАЛКУНОВА Л.П.

Ведущее предприятие:

Киргизский государственный университет, химический факультет

Еавдгаа состоится " " 1990 г. в

гО часов на заседании специализировеЙного Совета Д 015.13.1): при Институте химии АН УзССР (700047, г.Ташкент, ул.Куйбышева, 18). .

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке АН УзССР (700170, г.Ташкент, ул.Муминова, 13).

Автореферат разослан иЯЛ^Лл Т990 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор химических наук

Р.Г.Ооичкина

На правах рукописи

КЕБЕЦ НИНЭЛЬ МАНСУРОВНЛ

УДК 547.466+541.49+451.1

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА СОЕДИНЕНИЙ МЕТАЛЛОВ С у-АМИНОМАСЛЯНОИ КИСЛОТОИ, ЕЕ ПРОИЗВОДНЫМИ И РОДСТВЕННЫМИ ЛИГАНДАМИ

02.00.01 — Неорганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в Институте неорганической и физической химии Академии наук Киргизской СОР.

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор Фридман Я.Д.

Официальные оппоненты: - •

Доктор химических наук, профессор 5САКИМ0В Х.Х. Кандидат химических наук БАЛКУ НОВА Л. П.

Ведущее предприятие:

Киргизский государственный университет, химический факультет

¡Защита состоится " С^^С^Ю-и 1990 г. в 'Ю часов на заседании специализированного Совета Д 015.13.01 при Институте химии АН УзССР (700047, г.Ташкент, ул.Куйбышева, 18). .

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке АН УзССР (700170, г.Ташкент, ул.Муминова, 13).

Автореферат разослан

ьсО^г^д 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор химических наук ,М\ Р. Г. Ооичкина

Актуальность теки. В настоящее время возрос интерес к изучению координационных соединений ¿неметаллов с физиологичес- • ки активными органическими лигандами, что связано с большим практическим значением этих исследований для медицины в плане создания новых элективных лекарственных препаратов. Особый интерес представляют соединения биометаллов с У-аминомасляной кисло-

и

той, которая является медиатором торможения центральной нервной системы и участвует в регуляции практически всех физишоги-ческих функций живых организмов. Из-за низкой проницаемости У -аминомасляной кислоты через биологические барьеры мозга использование ее в одетом виде не приносит успеха при лечении ряда заболеваний.

Один из путей получения веществ, содержащих ГАГЛ{, с улучшенной способностью проникать в мозг заключается в химическом связывании аминогруппы ГАМК с карбоксильной группой веществ-носителей, являющихся естественны/л метаболитами мозговой ткани или фармакологически активны,".и соединениями.

Нам представлялось интересным применить другой подход, который состоит в получении сме~аннолкгандних соединений бпометал-лов с ГАМК, ее производили и другими биологически активными веществами.

Осуществление этого подхода привело к получешш р^д оггеиан-нолигавдних соединений биометаллов с ГАМК, ее производили, пан-тотеновой, аскорбиновой кислотами и другими биологически активными соединениями, проявляющими противогипоксическую и стресс-протекторную активность.

Для успешного практического использования синтезированных соединений и для создания новых более эффективных препаратов" актуальным является установление закономерностей образования и свойств смешаннолигавдных соединений металлов с ГАМК и родственными лигавдами. Решение этих задач » составляет предмет нашей работы.

Цель и.задачи исследований. Мы поставили перед собой задачи:

- установление термодинамических закономерностей образования молекулярных и хелатных соединений металлов жизни (марганец, медь, цинк, железо, кальций с ¿'-аминомасляной кислотой и аналогичных соединений с и ^-аминокислотами;

- синтез и изучение физико-химических свойств смешанноли-гандних соединений металлов с ГАМК, ее производными, пантотено-вой и аскорбиновой кислотами и неорганическими лигандами;

- исследование биологических свойств полученных соединений и рекомендация их к практическому применению.

Научная новизна. Впервые изучены условия образования и проведен синтез 13 смешаннолигандных соединений ГАМК с пантоте-новой, пантоевой и аскорбиновой кислотами. Синтезировано 14 молекулярных и 8 соединений солей металлов с ГАМК, ее производными и родственными лигандами. Исследованы их физико-химические свойства и предложены структуры соединений на основе данных Ш-спектроскопим, ДСО-спектров, дериватографии. По результатам термохимических исследовании установлены условия образования молекулярных соединений солей металлов с Л.-, 'р- и /) -аминокислотами. Рассчитаны стандартные энтальшш образования этих соединений и энергии кристаллических решеток. Установлены закономерности изменения этих величин в раду</.-, и ^-аминокислот. Выявлены закономерности влияния смешаннолигандного комплексооб-разования на устойчивость и биологические свойства соединений.

Практическое значение работы. Синтезированы и охарактеризованы новые соединения биометаллов с ГАМК, ее производными и родственными лигандами, многие из которых обладают противоги-покоической и иейротропной активностью. Два соединения переданы на предклшшческие испытания в качестве противогипоксичвско-гб и нейротропного средств.

Установленные термодинамические закономерности образования соединений позволяют прогнозировать свойства и возможности синтеза новых биологически активных соединений.

Апробация и публикация работы. Результаты исследований докладывались на ХУ1 Всесоюзном Чугаевском совещании (г.Красноярск, 198? г.), IX Межреспубликанской научной конференции молодых ученых (г.Фрунзе, 1988 г.), на конференции "Химия и технология цветных металлов" (г.Фрунзе, 1986 г.). По теме диссертации опубликовано 8 научных работ. Получены два положительных решения о выдаче авторских свидетельств. Все смешаннолигандные соединения внесены в реестр Государственной регистрации новых биологически активных соединений.

Структура и объем работ». Диссертация состоит из введения, литературной и экспериментальной час?и, обсувдения результатов, выводов и списка литературы, включающего 104 наименования. Общий объем работи составляет 124 страницы машинописного текста, в том числе 51 таблица и 31 рисунок .

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В литературной части приводится обзор химических и биологических свойств РАЖ.

Критическое рассмотрение литературных данных о комилексооб-разущих свойствах ГА!£К привело к выводу о том, что ГА?Ж в про-тонированной форме образует молекулярные соединения с солями металлов, а в депротонировакной форме - хелатнне соединения,подобно сС- и ^-аминокислотам. Установлено, что логарифмы констант устойчивости соединений (¿-элементов с/-, р- и ^-аминокислотами линейно уменьшаются с увеличением числа членов в хе-латнцх шишах.

Показало, что хелапше соединения ГАМК отличаются маю,} гидролитической устойчивость» и ЧТО ИХ УСТОЙЧИВОСТЬ с:!.'.: . но повышается при образовании смешаннолигацдных соединений металлов с ГЛ1Ж, пантотеновой и аскорбиновой кислотами.1 Рассчитаны константы гидролиза соединений.

Для количественной характеристики устойчивости молекулярных соединений ГАЫК, а также аналогичных соединений «С- и Р -аминокислот предложено использовать энтальпию твердо-

фазной реакции образования соединения из кристаллов исходных солей и аминокислот. Разработан способ определения дНд по тепло-там растворения молекулярных соединений и исходных веществ.

ЭКСПЕИШГГАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Синтез, свойства и строение соединений и

^-аминокислот с неорганическими солши

С цалью характеристики молекулярных соединешй ^ -амино-масляной кислоты, ее производных и других аминокислот с неорганическими солями мы синтезировали соединения хлоридов, нитратов и сульфатов шиша и меди с глицином, уЗ-аланином, ^-шипомас-ляной и сС-окси-^-аминомасляной кислотами состава МХг-лНА

(X - СЕ~ N0; 1 ; п. = 1,2 ) ' исследовали их

физико-химические свойства, установили строение на основе Ж- ' спектров, определили теплоты растворения соединений в воде и соответствующие энтальпии образования соединений и энергии их кристаллических решето«.

Данные анализов приведены в таблице I, из которой следует, что глицин образует соединения с солями металлов в молярном отношении 2:1, а ^-аланин, у-аминонасляная и </. -окси- ^-амюю-масляная кислоты в мольных отношениях 1:1. Состав соединений не зависит от молярных соотношений металлов и аминокислот в исходных растворах.

Все молекулярные соединения солей цинка и меди с ¡А.-, -и ^-аминокислотами являются кристаллическими веществами.

Таблица I

Состав соединений солей металлов с -аминокислотами

Соединения

Мол. 1 г[ ¡Металл,масс.%\ Азот,масс./¿!Т°пл. ! и I.............1_I

! масс.!г/см3!найд.- ' выч. ! найд.! выч.! С

1п Се2-и.-оху-ГАМК сисеа • гнсЕу Си(М05)г-2.НСЁи

СиСВ2'Л-о.<а- ГАМ К Си(М3)г- ГА МК Нл % ■ Ь'Ма сисе, • гам к гпС£г ■ 2 НиСи НпССб. ■ ГАМ К

В Ш-спектрах всех молекулярных соединений 4меютод полосы поглощения в области 3000 см"1, относящиеся к валентным колебаниям -группы, а.такие полосы поглощения в области 1570-1020

311,4 1,92 19,08 20,99 7,74 8,99 138

339,4 2,08 19,09 19,26 9,07 6,25 151

254,4 1,72 25,45 25,60 5,50 5,48 155

289,5 1,83 20,88 22,32 10,86 9,84 137

337,5 2,26 19,0 19,39 8,50 8,55 . 142

339,5 1,61 ■18,56 18,76 8,55 8,27 170

252,5 1,28 25,07 25,15 5,42 5,54 170

393,5 1,70 17,09 16,79 7,53 7,15 №5

243,4 1,87 28,84 28,97 6,12 6,21 160

246,4 1,81 22,24 22,84 9,26 9,70 154

239,5 1,7? 27,49 27,54 5,86 5,89 170

и 1400-1390 ct.nl

относящиеся к антисимметричным и симметричным

колебания« ионизированной карбоксильной группы. При комплексо-об'разоваяик полосы поглощения, относящиеся к группе в Коспектрах соединений вмещаются к коротковолновую область, а полосы поглощения, отиоспаиеся к плтиешметричннк колебаниям

СОСГ-грушш - в длинноволновую область по сравнению с положением тех не полос в спектрах свободных аминокислот.

Эти факты указывают на координацию ионами металлов аминокислот в цвиттер-ионной форле через карбоксильную группу.

С целью термохимической характеристики изучаемых соединений ми определили теплоты растворения в воде соединений хлоридов, нитратов и сульфатов цинка и меди с Л-, /-и /-аминокислотами и свободных аминокислот. По даиним калориметрических измерений, учитывая известные значения теплот растворения солей .металлов, рассчитали энтальпию реакции

МХг(к) + п Н А (к) = МХ^ • п Н А(к) . .

-дН^ =-0.ь - Си

где О-з , 01 и Ог,- теплоты растворения молекулярных соединений, исходных солей и аминокислот. Уравнение (I) выводится на основе . термохимического цикла, включает растворение исходных солей и кристаллизацию молекуллршас соед:шений. Результаты исследований приведены в таблице 2.

Таблица 2

Энтальпии растворения и образования соединений солей металлов с аминокислотами

Мол. !-д Н раств., кдн/моль Соединен',ш ! !----

-дНа

ЛГ

158 163,5

2п(мо3)4-2:нееу 188,6

2аСег-&-АЕа 158,2

Zn.CE г. " ГАМК 130,2 2аС£2-^-СХ4-ГАМК 147,9

СиС?г-2НЩ 158,2 Си(М3)г- 149,3

-35,95 72,50 '-21,70 83,32

-36,65 +14,76

84,79 72,50

-17,71 -17,71 -17,71

73,0 0,462 70,7 0,430 86,5/ 0,458

-7,69 63,6 0,402

+14,64 72,50

О

72,50 -16,40

57,9 0,440 59,1 0,400

СиСЕ2-х-оху - ГАМК 210,4

51,75 -17,71 54,55 0,350 42,80 -17,71 49,46 0,330 51,75 -16,40 69,59 0,330

-3,01 -38,44 -41,41 -34,24

Используя найденные значения -дН^ и известные значения энергий кристаллических решеток солей и теплот сублимации аминокислот, рассчитали энергии кристаллических решеток соединений по уравнению (2):

и(мх1-ггМА) = иСмхг) + И'Л(НА) + (2)

Стандартные энтальпии образования кристаллических соединений вычисляли, исходя из энтальпий образования солей меди и цинка и аминокислот по уравнению (3):

^н^мчг-пна) = + а'л (на) + л н^. (3)

При расчетах использовали литературные данные по энтальпиям образования солей цинка и меди, глицина и р -алашша. Энтачьпию образования ¿у-амипомасляной кислоты рассчитывали с использованием групповых инкрементов по Бенсону. Результаты расчетов приведены в таблице 3.

Таблица 3

Стандартные энтальпии образования и энергии кристаллических решеток молекулярных соединений солей металлов с аминокислотами

Соединение

i———1-

!выч. !найд.

af Н° iafH' ! И(мх2.пнл) |Ц ¡JA (тг)\ (НА) j^T"1

j .. j(MKj) (НА) !найд. ! !

2979,4 2989,2 2640 138

2837,6 2640 134 2837,9 2640 140 3049 3049,7 2719 138,1 2852 2844,0 2525 138,1 2930,7 - 2719 140 2743,7 - 2525 140

ZnCt^-ZHGCy 1494,5 1560 413,3 537 ZuSOvZHGfy 1378 1379 234 537 1п(йОъ)г-2НЩ 1270,7 12?6,9 115,6 537 InCti-p-Ma 787,0 789,4 413,3 310,5 2842 Z.nCC2- ГАМК 807,3 812,9 413,3 342 2832 СаСеа- ZHGEy 1179,3 1180 51,5 537 Cu(N0j)1- 2HGCm 1197,7 Ц89.7 72,9 537 СиСЕг.ГАМК 807,2 - 51,5 342 Cu(N0j)r ГДМК 856,4 - 72,9 342

Из таблицы 2 видно, что для всех исследованных соединений солей цинка и меди с аминокислотами энтальпии -дН^ реакции

МХ2(к) + пНА(к) = МХ2-пНА (к) больше нуля, что свидетельствует о термодинамической устойчивости молекулярных соединений. Их устойчивость возрастает пропорционально молекулярному объему. При этом -aWj , отнесенная к единице молекулярного объема соединений является величиной постоянной, независящей от природы анионов, связанных с ионами металлов, аминокислот и количественного состава молекулярных соединений аН» „ .

- -tr = »

М

где if-j- , т.е. отношение молекулярной массы к удельной. Для

соединений цинка К=0,43+0,03, а для меди К=0,34+0,01. Хорошее постоянство указанного коэффициента пропорциональности позволяет использовать его для априорных расчетов термодинамических функций молекулярных соединений.

В таблице 3 приведены вычисленные и найденные значения стандартных энтальпий образования и энергий кристаллических решеток соединений хлоридов, нитратов и сульфатов цинка и меди с аминокислотами. Наблюдается хорошее совпадение вычисленных и найденных значений стандартных энтальпий образования и энергий кристаллических решеток. Используя установленную закономерность, ми определили стандартную энтальпию образования и энергии кристаллических решеток трудно растворимых соединений хлорида и нитрата меди с у-аминомасляной кислотой. Прямые измерения этих величин затруднены из-за их низкой растворимости.

1.П. Синтез и свойства молекулярных соединений

^-аминомасляной кислоты с солями органических кислот

Примерами молекулярных соединений у-аминомасляной кислоты с солями органических кислот являются молекулярные соегин'-.л'т у -аминомасляной кислоты с солями пантоевой кислоты.

Пантоевая кислота в форме лактона используется при синтезе пантотената кальция (витамин Вд) и гомопантотената кальция (пан-тогам) . До наших работ соли пантоевой кислоты в литературе не были описаны..

Соли пантоевой кислоты получали действием едкого бария на водный раствор пантолактона. В полученный нейтральный раствор пантонната бария вносили сульфаты металлов, отфильтровывали образующиеся осадки сульфата бария и из фильтратов выделяли соли пантоевой кислоты кристаллизацией при комнатной температуре.

В таблице 4 приведены данные анализов полученных соединений, а в таблице 5 указаны некоторые физико-химические характеристики папгояиато» металлов.

В ИК-снектрах СО<5ДЯ;!СНПЙ шеются полосы поглощения в области 161С л 1420 см-*, относящиеся к карбоксильной группе и отсутствует полосм погло"!о?"1 •» при 1770 и ИЗО см-I, относящиеся к пааг-.-лактону.

- ■-а'/шномаоляноц кислоты с солями, , ' , 'то налучониих растгоров крис-

Таблица 4

Состав и некоторые физико-химические характеристики соединений металлов с

пантоевой кислотой

Соединение ! М, мас.^' ! С, мас.% ! Н, мас.% 1 ЛА. ¡Растворимость,мае.? !Цвет * -________

! . !найд. ! ! !выч. ! \ !найд. ! ! выч. 1 ! !найд. выч. !вода !диие- !длме- !лов ! тилйор! тилсуль !мамвд !Фоксид!

Си (Се Ню04)2. 17,90 17,86 39,80 40,50 5,88 5,62 170 14,70 0,77 1,06 синий

№.(СбНю04)2 15,60 16,73 40,20 41,06 6,10 5,70 175 10,50 0,07 0,20 зеленый

Со (СвИМг . 16,48 16,79 40,74 41,03 6,00 5,70 160 3,10 0,46 1,27 малиновый

1п(С6Ию04г 18,30 18,29 39,87 40,30 6,40 5,60 140 9,00 3,58 2,77 желтый

Ма(СбН1с04)2 15,70 15,83 38,98 41,50 6,16 5,76 114 7,00 0,30 1,00 розовый

РеССеШоО^Ь 16,20 16,05 41,90 41,40 6,20 5,75 135 6,00 0,29 1,13 коричневый

&а(С6Ню04)2 33,00 32,45 32,52 33,55 5,80 4,65 140 7,00 0,40 1,20 белый

Со(СеНю04)2 11,98 12,06 42,95 43,11 6,15 5,99 - - - - белый

Таблица 5

Состав и некоторые физико-химические характеристики молекулярных соединений солей пантоевой кислоты с ^-аминомасляной кислотой

Соединение

М,масс.!,]Т,масс.^ ! I« ! Цвет __I х ал. I

найд.! выч.!найд.! выч.! ¡соединения

Ре(СбНк,0Л-2ГАМК I0'3S 10'08 5-п 5>05 170 светло-коричневый

Мл(С6Н,004)г'2ГАМК Ю,22 9,93 5,2 5 5,06 180 светло-желтый

На(СеНю04)2-2ГАМ(; п'92 11-60 5-07 4-98 155 белий

M-i-(CeH(o04)2 ■ 2.ГАМК Ю.Э4 10,54 5,20 5,03 160 зеленнй Си(СбНю04)а-2ГАМК п'85 11,31 5,27 4,98 135 бирюзовый Са(СвНю04)г-2ГЛМК 7'72 7'41 4-41 5-19 180 бБЛы11

таллизацией. Во всех случаях независшо от концентрационных соотношений реагентов получаются соединения, в которых на I моль пантоината металла приходится 2 моля ^-аминомасляной кислоты. В таблице 5 приведены данные анализов этих соединений и некоторые их физико-химические свойства.

В ПК-спектрах молекулярных соединений у-шиномас^?»'-кислоты с пантоинатами металлов имеются полосы, относящиеся к НИj-колебаниям' в области 3000 см"*, а также полосы поглощения в области 1570-1620 см-1 и 1400-1390 см-1, относящиеся к антисимметричным и симметричным колебаниям ионизированной карбоксильной группы. При сравнении с ИК-спектром пантолактона наблвдается исчезновение полосы 1770 см-1, относящейся к лактону.

Полосы поглощения, относящиеся к антисимметричным колебаниям С00~-группы, смещаются в длинноволновую область по сравнению с положением тех же полос в спектре свободной у-аминомасляной кислоты по ряду:

£п > Мгг ~ Си > NL Эти факты указывают на координацию ГАМК через карбоксильную группу ¡f -аминомасляной кислоты. Полосы (С-0) первичной и вторичной спиртовых групп практически не меняют своего положения. Следовательно, спиртовые гадроксшш в координации с металлами не участвуют.

Соединение аскорбината кальция с ГАМК состава CaHAsc^-2rAMK получали по реакции:

СаСОз fZMsc + 2ГЛМК = CaHflsc2• 2ГЛМК + С0е + Н20

Получади аморфный осадок желтого цвета. Найдено: мас.% Са=6,61; М = 4,57; ЙгА$с= 58,11; С= 40,45; Н = 4,58. Вычислено: мас.# Са = 6,70; N = 4,70; ИгАзс = 58,92; С = 40,40; Н = 5,38. Температура разложения соединения 250°С. Растворимость в воде 67%, соединение не растворимо в ацетоне, бензоле, этаноле.

Определение констант диссоциации ^ -аминомасляной кислоты и ее производных

Дня характеристики процессов депротонизации у-аминомасляной кислоты и ее производных мы сняли кривые рН-метрического титрования 0,1 М растворов у-аминомасляной, ^-окси-ГАМК, гомо-пантотеновой (ГШ) и ацетил-ГАМК. Растворы титровали 0,1 н КОН и 0,1 н НСЕ . рН измеряли на приборе рН-121 с точностью до 0,05 единицы рН, при ]Ч= 0,2( КСЕ ), 1° = 25°С.

Рис.1. Кривые рН-метрического титрования 0,1 н растворов аминокислот 0,1 н раствором КОН: I - ацетил-ГАМК, 2 - ПЖ; 3-Я. -окси-ГАМК; 4 - ГАМК.

Расчеты констант диссоциации ГАМК и ее Производных проводили по уравнениям:

Си 1 4 С-н

где С°- общая концентрация лиганда;

общая концентрация кислоты;

С'зд- концентрация щелочи.

Из рисунка I видно, что ГАМК является слабой кислотой, рК№+ » 10,6, а Шсоо- , 4,2.

Введение гидроксилыюй группы в оС-положение молекулы ГАМК не изменяет практически ее силу. Для -окси-ГАМК рК^п* = Ю»5,

а Р^СОО" = 3-04-

При ацетилировашга ГАМК по МН^-группе, а также образование амидной связи за счет этой группы при синтезе гомопантоте-новой кислоты, кислотные свойства ГАМК резко повышаются. Аце-тил-ГАМК И гомопантотеновая кислота представляют собой уже сравнительно сильные кислоты (рисЛ).

Для ацетил-ГАМК рК = 4,52, а для гомопантотеновой кислоты - рК = 4,66 и для пантотеновой кислоты - рК = 4,4.

Синтез смешаннолигавдных соединений металлов с

у-аминомасляной кислотой, ее производными, пантотеновой и аскорбиновой кислотами

При синтезах соединений мы использовали следующие способы:

1. Действием карбонатов металлов на растворы эквивалентных количеств комплексообразующих кислот по реакции:

МСОз + НГАМК + Нь =МГАМК-1. + С0г + Н20 С последующим выделением целевых продуктов из растворов осаждением их ацетоном.

2. Получение смешаннолигандных соедине!шй по реакции со-пропорционирования:

МГАМКг. + М1г = ¿МГАМК-Ь

3. Действием гидроокиси бария на растворы сульфатов металлов в присутствии эквивалентных количеств комплексообразуюшх кислот:

М504 + НГДМК-НЬ + Ьа(ОН)2 = МГАМК-Ь + Ва50< + Нг0

с последующим наделением целевых продуктов ацетоном из фильтратов после отделения осадков сульфата бария.

Данные анализов и некоторые физико-химические характеристики полученных соединений представлены в таблице 6.

Для подтверждения индивидуальности полученных соединений мы использовали тонкослойную хроматографию на "Situfof

Определили Rj для у-аминомасляной кислоты - 0,19; для пантогама - 0,66; для СсГПК-HAsc R,=0,55; для C'ofAMKHAsc Rf= 0,41.

В ffií-спектре ГАМК имеются полосы, относящиеся к НН^-груп-пе (3040, 2500 см"1) и к ионизированной карбоксильной группе (1600, 1410 см-1), что указывает на цвинтерионнуи структуру кислоты. При совместной координации ионами металлов у-амино-масляной, аскорбиновой и пантотеновой кислот происходит депро-тонизация ¡¡"-шиномасляной кислоты и образование хелатного цикла за счет амино- и карбоксильной группы.

Соответственно, в ИК-спектрах смешаннолигандных соединений исчезают полосы, относящиеся к ЫН^-группе и появляются полосы в ойласти 3300-3100 см"1 и 1620-1680 см"1, относящиеся к валентным и деформационным колебаниям HHg-rpynnu. Положение полос зависит от природы комплексообразователей. Полосы валентных колебаний NHg-rpynn смещаются в спектрах ^-аминобутиратоаскорбина-тов металлов в высокочастотную область по ряду Са*Со< Fе,1п <Мп ¿ Ni . В том ¡ке направлении возрастает разность частот ассшетричных и симметричных колебаний карбоксильных групп от

140 см"-1- для кальциевого соединения до 160 см"1 для никелевого комплекса. Для смешаннолигандных соединений металлов с ГАМК и пантотеновой кислотой разность частот антисимметричных и симметричных колебаний ионизированных карбоксильных групп, лежащих в области 1600-1400 возрастает в ряду:

Са < Mn < Hi < Cu (los - Os) 130 160 180 190

Соединения металлов с ГАМК и пантотеновой кислотой дают наибольшую разность (^с? - по сравнению с соединениями металлов с ГАМК и аскорбиновой кислотой. Если считать, что с увеличением разности частот антисимметричных и симметричных колебаний карбоксильных гругп возрастает устойчивость комплексов, то следовательно смешаннолигавдные соединения металлов с ГАГ.® и пантотеновой кислотой более устойчивы, •ум соответствующие соединения с аскорбиновой кислотой.

Таблица 6

Состав и некоторые физико-химические характеристики смешанколигандных соединений биометаллов с ГАМК, ее производными, аскорбиновой и пантотеновой кислотами

! Мел. ¡Металл, мас.^'Азот, мас.^! и,дзс ,мас./2 ! л !Растворим 4° ! 40

1 I-£-V |-1 | х.

Соединение

¡масса;

Крата)! выч. !найд. !выч. !наид.! выч. !яайд. !

!г/см3!

в ! в ¡де- ¡оаз-НоО !ДЖ0 !гвдр. !лок.

СаГАМК-ПК-ЗНгО 414

МпГАМК-ЛК 375

Со ГАМК-ПК 379

N1 ГАМК- ПК-Н^О 397

СаГАМК-ПК-гНгО 419

СаГАМК-НАгс 317

МпГАМКНАгс 332

РеГАМК-НА $с 369

Со ГАМК • НАзс 336

М^ГАМК • НАзс 336

2пГАМК-НА5С'Нг0 361

СсГПК-НАзс 466 СоА-ГАМК-НАас-НаОЗЭЭ

9,66 9,63. 6,77 7,02

14,64 14,32 7,47 7,59

15,54 15,21 7,40 7,08

14,80 14,82 7,05 6,83 - -

15,14 15,25 в,67 6,60

12.63 12,55 4,45 5,19 55,14 56,00 16,54. 16,28 4,28 4,96 52,74 52,60 15,12 15,14 3,82 3,79 48,29 48,90 17,53 17,37 4,17 4,18 52,06 51,27 17,45 17,16 4,18 4,45 52,11 50,33 18,12 18,28 3,70 3,48 48,56 48,80

12.64 12,58 2,61 2,90 37,56 37,53 14,88 15,12 3,54 3,35 46,31 44,20

1,30 24,0

1,32 22,4

1,58 22,0

1,60 20,7

1.49 21,0

1,20 20,0 0,36

1.50 21,0 0,20 1,41 25,0 0,40 1,40 12,0 0,10

1.34 22,0 0,08 1,28 20,0 0,35 1,46 20,0 -

1.35 25,0 -

90

90 90

130

90

130

180

190

180

198

160

200

190

190

200

220

200

246 240

Обозначения: ГАМК - У -аминомасляная кислота; ПК

вая кислота; А-ГАМК - ацетил- у-агликомасляная кислота; НгАэс кислота

пантотеновая кислота; ГПК - гомопантотело-■ аскорбиновая

В ИК-спектре пантотеновой кислоты имеются полосы, характерные для карбоновчх кислот: широкое поглощение при 2500-3000 см"-1-, интенсивная полоса при 1720 см"-1- и полосы при 14Ю, 1255 см-1. Полосы, характерные доя всех вторичных амидов -^(м-н)« еывда I, П, Ш, проявляются в обычной для них области: 3100, 1646, 1545 и 1290 см"-1-. Полосы ^(с-о) первичной и вторичной спиртовых групп обнаружены соответственно при 1043 и 1082 см"1.

При переходе от спектра пантотеновой кислоты к спектрам смешаннолигадцных соединений металлов с ГАМК и пантотеновой кислотой найлвдается исчезновение лсяос -карбоксильной группы и появление двух интенсивных полос ионизированной карбоксильной группы. Это свидетельствует о замещении водорода карбоксильной группы лиганда на металл.

Полосы }(с-о) первичной и вторичной спиртовых групп практически не меняют своего положения. Следовательно, спиртовые щцроксилы в координации с металлом не участвуют.

Наличие высокочастотного смещения полосы "амвд-1" при переходе от пантотеновой кислоты к ее комплексам о металлами и у-аминомасляной кислотой позволяют допустить наличие координации через азотный атом амидной группы пантотеновой кислоты.

Приведенные даиные свидетельствуют об образовании в смешан-нолигадных соединениях связей металлов с делротонированной ГАМК, аскорбиновой и пантотеновой кислотами через ионизированные карбоксильную и амино-группы.

Пантотеновая кислота при координации ионами металлов образует хелатный цикл за очет ионизированной карбоксильной и амвд-ной групп.

Таким образом, для соединений металлов с ГАМК и пантотеновой кислотой мы предлагаем следующую структурную формулу .

И0СНаС(СН5)гСН0Н ОС - N И - (СНЛг.-0 = 0

\

0=с -(СНОг-СНг.

В Ш-оиоктре аскорбиновой кислоты тлеются полосы, относящиеся к карбонильной группе (.1700 см"-1) и гвдрокоогруппам "редук-танта" С - С - С = 0.

(1Я?0, шб см-1).

При переходе к ^-амшобутиратоаскорбинатам металлов полосы, относящиеся к деформационным колебаниям С - 0 - Н^, отсутствуют, т.к. эта группа в процессе комплексообразованил ионизируется и используется в образовании координационной связи. При образовании наиболее устойчивых смешаннолигандных соединений металлов с у-шиномасляной и аскорбиновой кислотами С N1 ,"2.п. ) четко проявляется коротковолновое смещение полосы, относящейся к ¿'(о-Нщ) • обусловленное образованием координационной связи = С - 0 ... М

Все изложенное приводит к следующей структурной формуле смешанно-лигандных соединений металлов с ГМК и аскорбиновой кислотой:

СНг-(СНг)г-С=0 ^ \

Н*0 -- М Яг0

^ \ и - о О

II

с = с

I I

0-0 С-Н

СНО.Н-СНгОН

111, Биологические свойства смешаннолигандних соединений металлов с ^-аминомасляной кислотой, ее производными, пантотеновой и аскорбиновой кислотами

Центральную нейротропную активность смешаннолигандных соединений металлов с ГАМК и пантотеновой кислотой изучали в лаборатории фармакологии ШО "Витамины" в опытах на белых беспородных мышах обоего пола массой 20+2 г. Активность изученных соединений сопоставляли с активностью ранее изученных ПК, ГПК и ГМК.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что комплексные соединения марганца и кальция» содержащие в качестве лигаццов ГАМК и ПК в отличие от отдельно взятых ГАМК и ПК оказывают выраженное Депримирующее действие, причем наибольшую активность проявляет соединение марганца (по нарушению ориентировочной реакции и снижению спонтанной двигательной активности яивотных).

Выявлено, что противосудорохшого действия соединение кальция не оказывает, а соединение марганца проявляет особую антикорозоло-вую активность.

Предполагается, что активность синтезированных соединений обусловлена более высокой их проницаемостью через биологические мембраны по сравнению с ШЖ.

Биологические свойства емешаннолигандных соединений металлов с ГАМК, ее производными и аскорбиновой кислотой исследовали на кафедре фармакологии Киргизского государственного медицинского института г.Фрунзе. Противогипоксическую активность синтезированных соединений изучали на моделях острой гипобарической гипоксии и острой гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме.

Данные проведенных исследований свидетельствуют о том,что ГАМК но защицает животных от гипоксии. Аскорбиновая кислота также обладает слабой противогипоксической активностью. Вместе с тем ^-аминобутиратоаскорбинаты кобальта и железа значительно увеличивают.время жизни животных в условиях острой гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме. Соединения кобальта проявляют большую противогипоксическую активность, чем аналогичные соединения железа.

При изучении нейротролной активности смешаннолигаццных соединений кобальта и железа с аскорбиновой и ^-аминомасляной кислотами установлено, что они угнетают ориентировочно-исследовательское поведение животных, обладают миорелаксирующей и проти-восудорокной активностью. По изученным парат,!етрам соединение кобальта проявляют большую активность по сравнению с соединениями железа. ГАМК в свободном состоянии не проявляет мышечно-расслаб-ляющего и лротивосудорожного действия.

Проведено изучение витаминной активности смешаннолигандных соединений металлов с ПК и р - и ¿'-аминокислотами, которую оценивали по ростовой активности дрожкей . Эти мик-

роорганизмы нуждаются в ПК и способны утилизировать р -аланин в качестве ее предшественника. Результаты исследований показали, что биологическая активность соединений зависит от природы аминокислот и металлов. Наиболее эффективны соединения, содержащие ^-аланин, что может быть обусловлено способностью дрожжевых культур усваивать р -аланин из комплексных соединений. Сравнительная оценка биологической активности соединений металлов с ПК и аминокислотами свидетельствует о способности ферментной

системы И.сегг^щсае усваивать ПК из этих комплексов и высокой проницаемости их через клеточные мембраны.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Нами установлено два типа координационных соединений ^-ами-номасляной кислоты: молекулярные соединения, которые образует ГАГЖ в протонированной цвиттер-ионной форме. В депротонированной форме ГАЖ образует халатные соединения со связями через карбоксильную и амино-группы. Мы не палии подтверждений литехятурным данным о существовании соединений депротонированной ГА",К, я которых координационные связи осуществляется за счет карбоксильной группы ГАГЖ без участия аминогруппы. Константы устойчивости этих соединений соответствуют хелатним комплекса!."!. Паши экспериментальные данные свидетельствуют о том, что молекулярные п хс-латные соединения ГАМК имеют такое же строение, что н акалог.чч-нне соединения (¿-аминокислот (глицин) и ^-алашша. Об этсм свидетельствуют исследованные нами Ш-спектры соединений.

В спектрах молекулярных соединений металлов с об-, р- и ^-аминокислотами имеются полосы, относящиеся н колебаниям ННд-грулпы аминокислоты в цвиттер-ионной форме. В халатных соединениях эти полосы поглощения отсутствуют и имеются полосы поглощения, относящиеся к КН^-группе. Положение характеристических по--лос поглощения ИК-спектров, относящихся к колебаниям амино- и карбоксильной группам зависит от природы комплексообразователя, а в случае смешаннолигандннх соединений также и от природы сосуществующих л и га! шов.

Существенным подтверждением выводов об аналогичном строешш соединений металлов с р~ и -аминокислотами являются обнаруженные нами закономерности тпрмодшюмпчеоклх констант птих соединена. Установлено, что в ряду однородных и смешаннолигандннх хелятнмх соединении металлов с А В - и У-пминокислотами типа (1,-1,2,3 логарифм« констант уетойчиростя

линейно уменыгаются с увеличением числа -членов в холптннх циклах. Угловие кооффпцпенти соответстпуюпшх прямых не зависят от природы комплексообразовптеля, а свободние 'иены возрастет в псс,лрд0£.*17<>п1-!!00ТИ, соответствующей рчду Пршнта-В'ляъямса: Мп < Со «. N1 < Си < ¿а хояичеутгошгоЙ характеристики молекулярных «орлипоний '" л - '-т-лот с солями металлов состава МХа- »пНА

ми предложили использовать энтальпию-дН^ образования этих соединений из кристаллических солей металлов и аминокислот:

МХа(к) + тНАоо—-МХп-тНА(к)

Показало, что молекулярные соединения устойчивы в отношении распада на составляющие при условии, что -дН•} >0 и что устойчивость соединений возрастает по мере увеличения-лН^ .

Мы разработали способ определения -д.Н$ по теплотам растворения молекулярных соединений и исходных веществ. По данным калориметрических измерений определили-дН^. , энергии кристаллических решеток и другие термохимические параметры соединений хлоридов, нитратов и сульфатов цинка и меди с глицином, ^-ала-нином и ^-аминомасляной кислотой и некоторыми ее производными.

Установлено, что величина -дНд.. возрастает пропорционально молекулярному объему соединений:

Коэффициент пропорциональности не зависит от природы аминокислот и неорганических анионов.

Уместно отметить, что до начала наших работ отсутствовали количественные критерии устойчивости молекулярных соединений солей металлов с аминокислотами и другими лигандами. Вообще в литературе имеются весьма отрывочные данные по термохимии молекулярных соединений.

Согласно экспериментальным данным в ряду молекулярных соединений цинка: 1а0^-2 НОЕу ,1пС1г-р>-№а .¿пС^-ГАМК величина уменьшается в последовательности ^ >р ? / . Аналогично изменяются логарифмы констант устойчивости хелатных соединений цинка, причем -дН£ приблизительно линейно возрастает с увеличением логарифмов констант устойчивости. Зависимость отвечает уравнению: - д Н^ =■ 40 + 6

Соединение -дН^Свич.) -дН^(найд.)

ёпС^-гНвЕч 5,5 7,30 73,05

ЕпЕ--АЕа 3,9 63,4 65,40

2лСе,-ГАМк 2,9. 57,4 . 57,90

Взаимосвязь меаду термодинамическими параметрами молекулярных и халатных соединений аминокислот можно объяснить одинаковой природой связи. Па основе установленных количественных зависимостей термодинамических констант устойчивости молекулярных и

хелатных соединений аминокислот возможно априорная оценка термодинамических констант методом экстраполяции. В теоретической и экспериментальной части приведены конкретные примеры таких расчетов.

- Халатные соединения ГАЧК отличаются низкой гидролитической устойчивостью, что затрудняет их получение. Гидролитическая устойчивость этих соединений значительно повышается при совместной координации ГЖК с аскорбиновой и пантотеновой кислотами. Наши расчеты показывают, что при образовании указанных соединений константы гидролиза понижаются на несколько порядков. Поэтому нам удалось выделить из водных растворов смешаннолигавдные соединения ряда металлов о у-аминомасляной, пантотеновой и аскорбиновой кислотами и определить и:: физико-химические константы и строение.

Все полученные комплексы ГА1ЛК являются биологически активными соединениями.. Их активность зависит от природы комллексообра-зователя и индивидуальных особенностей отдельных препаратов. Б общем можно отметить, что хелатные соединения ^ -шиномасляной кислоты проявляют большую прогивогипоксическую активность, чем молекулярные соединения. Два смеианнолигандних соединения ГЛЫ1С предложены для использования в медицине в качестве противогипок-сического и нейротропного средств.

ВЫВОДЫ

1. Получены в твердом виде молекулярные соединения хлоридов нитратов и сульфатов цинка и меди с и ¿"-аминокислотами. Определены физико-химические константы молекулярных соединений; исследованы их ИК-опектрн и дифрактограммы. По данпш Ж-спектров показано, что аминокислоты в этих соединениях сохраняют цвиттер-ионную форму, а связь с металлом осуществляется через кислородные атомы карбоксильной группы.

2. По данным калориметрических измерений рассчитаны -лН<р реакции:

МХш(ь) + п НА (к) = МХт ■ пНАо) Установлено, что для всех полученных молекулярных соединений солей цинка и меди с и ^-аминокислотами ,

что свидетельствует о термодинамической.устойчивости этих соединений. Их устойчивость возрастает пропорционально мат окуляр-

нону объему комплексов. Величина -дН^, отнесенная к единице ' молекулярного объема комплекса, является величиной постоянной, не зависящей от природы анионов, шинокислот и количественного состава соединений.

3. Рассчитали стандартные элтальыш образования молекулярных соединений, энергии их кристаллических решеток.

4. Синтезировано 8 однородных соединений металлов с пантое-вой кислотой и 6 молекулярных соединений солей пантоевой кислоты с ГЛЫК. Исследованы некоторые физико-химические свойства этих соединений, изучены их дифрактограмкы и КК-спектры.

5. По'данным рЛ-метрического титрования рассчитаны константы диссоциации ГАЖ и ее производных. Установлено,, что введение гидроксилыгай группы в <А -положение молекулы ГАМК существенно

не меняет ее силу, а ацетшшрование по Tíílg-группе и образование за счет нее амвдной связи усиливает кислотные свойства производных ГМ.

6. Синтезировано 13 емешаннолигандных соединений биометаллов с ГАЖ, ее производными и витаминами (аскорбиновая и панто-теновая кислоты). Исследованы дериватограшы, ДСО- и ИК-спектры этих соединений, а также их физико-химические свойства.

7. По данным ИК-спектроскотш предполагается, что у~ачи-ломасляная кислота координируется ионами металлов через амино-и карбоксильную группы. Предложены структурные формулы емешаннолигандных соединений, учитывающие условия синтеза, данные дериватографии к ПК-спектров..

8. Па основе биологических испытаний емешаннолигандных соединений ГШС с металлами и витаминами выявлена противогшок-сическая и ноиротропная активность этих соединений'.

Основное содержание, диссертации изложено в работах:

1. (Грццман Я.Д. .Усубалиев Да.У. .Кебец U.M. Термодинамические условия образования ссшей металлов с аминокислотами // Химия и технология солей цвотнцх металлов/Тез.докл.конференции.-Фрунзе.-11)86. - С. 320-327.

2. Срздмаа Я.Д..Усубалиев Дк.У.,Кебец U.M. О термодинамических условиях образования соединений солей металлов с аминокисло--Tavii // Иоортавга. химия: - 1987. - Т.32, & 0. - С.2Ш9-2192.

3. Фридман Я.Д., Кебец H.JW., Усубалиев Дж.У. Термохимичео-кое изучение смешаннолигандных соединений металлов с аминокислотами // Тез. докл. X7I Всесоюзного Чугаевского совещания. -Красноярск. - 1987. - 224 с.

4. Фридман Я.Д., Сарбаев Дд.С., Кебец Н.М. Соли пантоевой кислоты // Неорган, химия. - 1985. - Т.30, Ii I. - С.30-35.

5. Фрвдман Я.Д., Сарбаев Дж.С., Молдогазиева А., Кебец Н.М. Образование и свойства смешаннолигандных соединений металлов

с пантотеновой кислотой и родственными лигандами // Тез. докл.-Иркутск. - 1983. - С.138.

6. Кебец Н.М., Фридман Я.Д., Сарбаев Дж.С. Смешаннолиганд-ные соединешм металлов с ^-амипомасляпой и аскорбиновой кислотами // Изв. АН Кирг.ССР. - 1989. - £ 3. - С.76-78.

. 7. Фридман Я.Д., Кебец Н.М., Панаева М.Т., Зурдинов А.З., Сабирова Т.О., Атарская Л.И. Взаимное влияние аскорбиновой и ^-аминомасляной кислот при комплексообразозании на их биологические свойства // Химико-фармацеат. журнал. - 1989. - Jü II. -C.I3I0-I3I3.

8. Фридман Я.Д., Сарбаев Дж.С., Кебец U.M., Копелевич В.М., Буланова Л.Н. и др. Синтез и нейротропная активность N-Д-пан-

тотеноил- ^-аминомасляной кислоты и смешаннолигандных соединений металлов с Д-пантотеновой и у-аминомасляной кислотами // Химико-фармацевт. журнал. - 1983. - Г? I. - С.46-50.

9. Положительное решение по заявке М359856/23-04(179563) от 26.01.89 г. / Фридман Я.Д., Кебец Н.М., Сарбаев Дж.С., Ава-кумов В.М., Караев А.Л. и др.

10. Положительное решение по заявке £4397539/31-04(044033) от 25.05.89 г.) / Фридман Я.Д., Кебец Н.М., Сарбаев Дж.С., Панаева М.Т., Зурдинов А.3., Сабирова Т.О., Атарская Л.И.

Подписано к печати 30.10.90. Формат 60x84 I/I6. Эбъем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 244.

720001, Фрунзе, ул. Пушкина, 144, типография АП КиргССР.