Синтез сультамов на основе внутримолекулярных превращений α-замещенных метансульфонамидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

4802'о*

Рассадин Валентин Анатольевич

СИНТЕЗ СУЛЬТАМОВ НА ОСНОВЕ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ а-ЗАМЕЩЕННЫХ МЕТАНСУЛЬФОНАМИДОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

8 СЕН 2011

Санкт-Петербург 2011 г

4852764

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет».

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент

Соколов Виктор Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Островский Владимир Аронович, СПбГТИ(ТУ)

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Пинсон Виктор Владимирович, ООО «НПО Еврохим»

Ведущая организация:

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва)

Защита состоится 15 сентября 2011 г. в 17 часов 00 минут на заседании совета Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А. М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.

Автореферат разослан " 16 " августа 2011 г.

Учёный секретарь (

диссертационного совета / \ /А. Ф. Хлебников/

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Многие соединения, имеющие в своем составе сульфонамидную группу, применяются в лечебной практике, например, в качестве антибактериальных или гипогликемических препаратов. И по сей день внимание к сульфонамидам, как потенциальным лекарственным препаратам, достаточно велико. В последнее время сильно возрос интерес к циклическим представителям сульфонамидов - сультамам, что связано с отсутствием общих удобных путей их получения и потенциальной биологической активностью.

Таким образом, актуальность данной работы связана с разработкой методов синтеза сультамов разнообразного строения, имеющих в своем составе различные группы, способные к последующей функционализации. Одним из возможных решений является циклоалкилирование сульфонамидов, имеющих дополнительный С-нуклеофильный центр. Данный метод обладает большим потенциалом: так, простое варьирование алкилирующих агентов позволит получать различные сультамы, способные к дальнейшим модификациям, что является несомненным преимуществом при поиске новых биологически активных веществ.

Цели диссертационной работы

1. Разработка эффективного метода синтеза моноциклических сультамов на основе реакции циклоалкилирования сульфонамидов 1,ш-дигалогенидами.

2. Разработка метода синтеза вторичных сультамов, а также изучение возможности циклоалкилирования последних 1,ю-дигалогенидами с целью получения конденсированных и мостиковых сультамов.

3. Изучение возможности применения и особенностей реакции внутримолекулярного сочетания относительно слабых С-нуклеофилов с арилиодидами в условиях катализа комплексами переходных металлов (Рс1, Си) для синтеза бензоаннелированных сультамов.

Научная новизна.

1. Впервые предложен эффективный метод синтеза пяти- и шестичленных сультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, состоящий в циклоалкилировании а-замещенных метансульфанилидов 1,2-дибромэтаном и 1-бром-З-хлорпропаном в системе карбонат калия - диметилформамид или гидрид натрия -диметилсульфоксид.

2. Впервые показано, что внутримолекулярное циклоалкилирование Аг-(2,3-дибромпропильных) и ^-(З^-дибромбутильных) производных

метоксикарбонилметансульфанилидов и а-толуолсульфанилидов является гч удобным путем получения 2-тиа-3-азабицикло[и. 1.0]алкан-2,2-диоксидов (я =

3. Найден новый простой метод окислительного удаления 4-метоксифенильного фрагмента действием аммоний церий нитрата в мягких

3,4).

условиях, делающий этот фрагмент удобной защитной группой для сульфонамидного атома азота.

4. Впервые продемонстрировано, что циклоалкилирование вторичных сультамов с а-метоксикарбонильной группой является новым общим эффективным методом получения мостиковых бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера.

5. Впервые показано, что внутримолекулярное циклоарилирование приводит к получению производных 1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов.

Практическая ценность работы.

Разработан новый общий подход к синтезу сультамов на основе реакций циклоалкилирования а-замещенных метансульфонамидов. Определен порядок алкилирования сульфонамидов, имеющих дополнительный С-нуклеофильный центр. Благодаря разработке новой защитной группы, найден способ получения вторичных сультамов. Циклоалкилирование последних является удобным путем синтеза бициклических сультамов, содержащих атом азота в узловом положении.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтез пяти- и шестичленных сультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, путем циклоалкилирования а-замещенных метансульфанилидов 1,со-дигалогенидами.

2. Получение бициклических сультамов путем внутримолекулярного циклоалкилирования Л^-(2,3-дибромпропильных) и ЛКЗ,4-дибромбутильных) производных метоксикарбонилметансульфанилидов и а-толуолсульфанилидов.

3. Новый метод окислительного удаления: 4-метоксифенильного фрагмента действием аммоний церий нитрата в мягких условиях.

4. Новый путь синтеза бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера на основе циклоалкилирования вторичных сультамов с а-метоксикарбонильной группой.

5. Метод синтеза производных 1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксида путем внутримолекулярного циклоарилирования Лг-(2-йодарил)(метоксикарбонил)метансульфонамидов при катализе переходными металлами (Рс1, Си).

Апробация работы.

Материал диссертации был представлен на 3 международных конференциях. По теме диссертации опубликованы 3 статьи и тезисы 3 докладов.

Структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы.

В обзоре литературы рассмотрены основные методы синтеза сультамов. В обсуждении результатов рассматриваются реакции циклоалкилирования а-замещенных метансульфонамидов и вторичных сультамов, имеющих дополнительный С-нуклеофильной центр, различными 1,(о-дигалогенидами. Также рассматривается возможность внутримолекулярного арилирования а-замещенных метансульфонамидов в условиях катализа комплексами переходных металлов. В экспериментальной части работы представлены методики синтезов, физические характеристики и спектральные данные полученных соединений.

2. Основные результаты и их обсуждение 2.1. Межмолекулярное алкилирование а-замещенных метансульфонамидов 1,е>-дигалогенидами

Первоначальной задачей данной работы являлось исследование циклоалкилирования сульфонамидов, имеющих дополнительный С-нуклеофильный центр, 1,со-дигалогенидами с целью получения сультамов согласно схеме 1.

Необходимые для решения поставленной проблемы сульфонамиды, как правило, без проблем могут быть получены при взаимодействии соответствующих сульфохлоридов с аминами. В качестве акцепторной (EWG) группы потенциально пригодны многие, такие' как алкоксикарбонильная, арильная, циано, нитро или трифторметильная группы. Мы ограничились пока первыми двумя, так как соответствующие алкоксикарбонилалкансульфохлориды 1а-с и а-толуолсульфохлоирды ld-j являются самыми доступными. Важно отметить, что в настоящее время в литературе нет работ касательно относительной NH- и СН-кислотности сульфонамидов, обладающих обоими типами подвижных атомов водорода. Однако на основании данных по NH-кислотности трифторметансульфанилида (рКд = 5.7, DMSO, 25 °С) и СН-кислотности бензилтрифторметилсульфона (рКа = 14.6, DMSO, 25 °С) и метилового эфира (трифторметилсульфонил)уксусной кислоты (рКа = 6.4, DMSO, 25 °С) можно считать, что в исследуемых а-замещенных метансульфанилидах наиболее кислой является NH-связь. Ясно, что в случае

алкоксикарбонилметансульфанилидов разница в NH- и СН-кислотности должна быть намного меньше, чем для производных а-толуолсульфанилидов, и, таким образом, в первом случае трудно заранее отдать предпочтение конкретному типу кислотности. Не следует забывать также и о разнице в термодинамической и кинетической кислотности, поскольку последняя при прочих равных обстоятельствах для СН-кислот, как правило, наименьшая.

Изначально предполагалось исследовать широкий круг сульфонамидов, в частности, производных как алифатических, так и ароматических аминов

R'

Схема 1.

(Схема 2). Однако скоро выяснилось, что взаимодействие метоксикарбонилметансульфохлорида (1а) протекает без осложнений со стороны сложноэфирной группы и приводит к требуемым сульфонамидам 2а^ с высоким выходом только в случае анилинов. В противоположность этому, в алифатическом ряду даже не очень нуклеофильный бензиламин начинает конкурентно реагировать с метоксикарбонильной группой. Чтобы этого избежать, для получения /У-бензилсульфонамида 2Ь пришлось использовать этоксикарбонилметансульфохлорид (1Ь) и проводить реакцию при пониженной температуре. Взаимодействие 1-

(этоксикарбонил)этансульфохлорида (1с) с анилинами протекает также легко и приводит к целевым продуктам За-1" с удовлетворительными выходами.

к» ^

1а< 2а-Ь:Р2=Н

За-М*2=Ме

Л ^ = Ме, ЕЬ (Ч3МН2, Ру, СН3СМ, 10 -> 30 °С, 55-83% В: Я1 = ЕС ВпМН2, ЫММ, Е(20,0 °С, 24% = РИ, 2-МеС6Н), 4-МеСбН4,2,6-Ме2С6Н3,4-МеОС6Н4,4-С1С6Н4, 2,6-С12С6Н3, 4-Ме02СС6Н4

Схема 2.

а-Толуолсульфохлориды 1(1-] взаимодействуют с донорно замещенными анилинами с хорошими выходами, в то время как в случае акцепторно замещенных аналогов иногда наблюдается образование продукта Л^Д-дизамещения. Тем не менее, возможность легкого выделения продукта монозамещения через водорастворимую натриевую или калиевую соль позволила получить сульфонамиды 4а-р и в этих случаях (Схема 3).

ммм. аш2. л , ,

К1СН,302С1 + ^ЫНг - » ^СНгЗОгМШЧ2

43-83%

4а-р

Р1 = РЬ, 2-МеС6Н4,4-МеС6Н4, 2-С1С6Н4,2,6-С12С6Н3.4-Ме02СС6Н4,4-МСС6Н4 = РЬ, 4-Ме0С6Н„

Схема 3.

В сульфонамидах 2-4 существуют два нуклеофильных центра с не известной заранее относительной реакционной способностью, даже если иметь в виду имеющуюся информацию по СН- и КН-кислотности аналогов. Поэтому выяснение вопроса сравнительной активности нуклеофильных центров этих соединений представляло самостоятельный интерес. Очевидно, что именно в случае анионов сульфонамидов 2 с максимальной СН-кислотностью разница между реакционной способностью С- и А-нуклеофильных центров должна быть минимальна. И действительно, при взаимодействии сульфонамида 2а с эквимолярным количеством бензилхлорида в системе К2С03-ВМР образуется смесь продуктов Ы- и СД-алкилирования (5 и 6) в соотношении 4:3. Однако при использовании разбавленного раствора аллилбромида удается провести реакцию таким образом, что продукт /У-алкилироваиия 7а является единственным (Схема 4).

Оч ,0 ВпС1 ¡п опе рог!юп Оч О О. О

РМЯ,к2со3,3 и ^ Р)ч Х^сРгМв + РЬ^^З^СОгМе Н I

тт

Вл Вп В п

2а 5 6

4 3

О О АЛВГ бГ0рм'1БВ О О

Р1К С02Ме РМР.кгсо3.во°с.2Ь Ри V Х02Ме

й —¡^—~ V

2а А11 7а

Схема 4.

На основании этого можно утверждать, что А'-нуклеофильлый центр сульфонамидов типа 2а является более реакционноспособным, что коррелирует с данными об оценочной термодинамической кислотности изучаемых сульфонамидов. Тем не менее, образование соединения 6 свидетельствует о том, что возможно менее кислый, но более нуклеофильный углеродный центр может участвовать в алкилировании.

Наконец, алкилирование сульфонамидов 2а-Ь и За-Г 1,2-дибромэтаном в системе К2С03-0МР действительно приводит к желаемым сультамам 8 и 9 (Схема 5).

о О ВгСНгСНгВг гп (?=>

СО;Л3 K2CO3.DMF.7QX ^

Н ^=Аг. 18-66% \_/ Я2

Р К1 = Вп, 1.5%

2а-Ь:И2 = Н 8а-Ь: Я2 = Н

За->: й2= Ме 9а-ГН2 = Ме

(О = РЬ, 2-МеСбН», 4-МеС6Н4,2,6-Ме2С6Н3,4-МеОС6Н4,4-С1СбН4, 2,6-С12С6Н3, Л-Ме02СС6Н4; # =Н, Ме: Я3 = Ме, Е1

Схема 5.

Оптимизация условий данного превращения (на примере сультама 8а) включала исследование влияния соотношения реагентов, природы основания, растворителя, концентрации субстрата и температуры. Найдено, что в системе КгСОз-ОМР при высокой степени конверсии сульфонамида 2а наблюдается образование продукта дальнейшего алкшшрования, неустановленного строения, поэтому для удачного завершения реакции необходимо использовать небольшой избыток (5-10%) алкилирующего агента. Попутно установлено, что 1,2-дибромэтан в условиях реакции относительно стабилен и не подвергается дегидробромированию. Замена поташа на более слабое основание (триэтиламин, ¿ЧЛЧциметшт анилин), а также переход к менее полярному ацетонитрилу или протонному растворителю не дают положительного эффекта: так, в метаноле реакция не идет, а при использовании ацетонитрила в комбинации с различными основаниями её скорость сильно снижается. Обычно более эффективный, но более дорогой Сб2С03 в данном случае не испытывали, поскольку К2С03 уже обеспечил удовлетворительный результат.

Как и для большинства реакций циклизации, разбавление реакционной смеси способствует внутримолекулярному протеканию процесса. В связи с этим, система К2С03ЧЭМР использовалась нами при невысокой концентрации субстрата (0.07 М). Однако стоит отметить, что при медленном

добавлении алкилирующего агента (более 3 ч) можно без ущерба выходу повысить концентрацию реагирующих веществ в 2-3 раза.

Кроме того установлено, что при температуре ниже 50 "С реакция протекает крайне медленно, а при температуре выше 80 °С наблюдается значительное осмоление реакционной смеси.

Для изучения влияния структурных факторов был исследован набор сульфонамидов 2а-Ь и За-Г и несколько 1 ,со-дигалогеналканов. В результате выяснилось, что в случае сульфанилидов данная реакция весьма чувствительна к электронным эффектам заместителей ароматического ядра. Акцепторные группы сильно замедляют процесс, и для его завершения необходимо длительное перемешивание при более высокой температуре, чем в случае сульфонамида 2а. По-видимому, это связано с уменьшением нуклеофильности образующегося сульфамидат-аниона. Попытка улучшить ситуацию использованием Сз2С03 вместо К2С03 для таких сульфонамидов привела к некоторому положительному эффекту: так, в случае соединения 2g (Я1 = 4-ЕЮ2СС6Н4) реакция проходит за 18 ч, то есть примерно вчетверо быстрее. Донорные заместители в бензольном кольце, наоборот, способствуют протеканию реакции: сульфанилиды 2с (Я1 = 4-МеС6Н4) и 2е (II1 = 4-МеОС6Н0 реагируют несколько быстрее, чем соединение 2а.

Вместе с тем, довольно неожиданно обнаружено, что заместители в орто-положентх не препятствуют данной реакции; более того, в случае сульфонамида 2А (Я1 = 2,6-Ме2С6Н3) реакция протекает за минимальное время и с максимальным выходом. Возможное объяснение состоит в том, что в данном случае за счет потери части вращательных степеней свободы проигрыш в энтропии в результате циклизации меньше, чем в случае других сульфонамидов, что аналогично хорошо известному гем-диалкильному эффекту в реакциях циклизации.

При реакции #-бензилсульфонамида 2Ь с 1,2-дибромэтаном в системе К2СОз-БМЕ образуется многокомпонентная смесь, разделение которой позволило получить 2-бензилизотиазолидин-5-карбоксилат-1,1-диоксид (11Ь) лишь с крайне низким выходом. Такой результат, вероятно, связан с низкой Ж1-кислотностыо сульфонамида 2Ь.

Как и в случае сульфонамидов 2, алкилирование 1-(этоксикарбонил)этансульфанилидов За-Г 1,2-дибромэтаном в системе К2СОз-БМР также приводит к целевым сультамам 9а-Г Однако эти реакции протекают значительно медленнее, чем в случае сульфанилидов 2, и для завершения процесса необходимо около 14 ч. Кроме этого, требуется более медленное добавление алкилирующего агента, в противном случае наблюдается образование продукта димеризации по атомам азота. Следует также отметить менее выраженную чувствительность реакции циклоалкилирования сульфонамидов За-Г (Я2 = Ме) к электронным эффектам заместителей в ароматическом кольце.

Для выяснения возможности получения шести- и семичленных аналогов было исследовано алкилирование сульфонамидов 2а,(1,е (И. = РЬ, 2,6-Ме2С6Н3,4-МеОС6Н4) и За-Г (Я1 = РЬ, 2-МеС6Н4, 2,6-Ме2С6Н3, 4-МеОС6Н4, 48

С1С6Н4) 1,3-дибромпропаном, 1-бром-З-хлорпропаном и 1,4-дибромбутаном (Схема 6).

, о о , B,(ch2WX rv °:voco2r3

R'v COjR3 K2C03. DMF. 70 'С N' Vr2

H T, X = Cl or Br k^A

2a,d,e; За-f 10a,d,e; 11a-f; n = 1,45-81%

12d; n = 2.27%

Схема 6.

Сультамы из сульфонамидов 2a,d,e и 1-бром-З-хлорпропана образуются несколько медленнее, чем из 1,2-дибромэтана, кроме того, требуется более медленное добавление алкилирующего агента, в противном случае образуется несколько продуктов. Так же, как и для пятичленного сультама 8d, соединение 10d получается из сульфонамида 2d наиболее быстро и гладко. На примере сультама 10е показано, что использование 1,3-дибромпропана также возможно, однако при этом реакционная смесь имеет более сложный состав, и выход этого соединения несколько ниже. В случае сульфонамидов За-е разница в результатах алкилирования 1,3-бромхлорпропаном и 1,2-дибромэтаном не столь существенна: выходы продуктов и времена реакций сопоставимы.

Циклоалкилирование сульфонамидов 1,4-дибромбутаном протекает более сложно и в более жестких условиях. При этом из сульфонамида 2d нам удалось выделить метил 2-(2,6-диметилфенил)-1,2-тиазепан-7-карбоксилат-1,1-диоксид (12d) с выходом 27%, в то время как в случае сульфонамида 2а получилась многокомпонентная смесь, разделить которую не удалось. Поскольку скорость образования семичленных циклов намного ниже таковой для пяти- и шестичленных, получение соединения 12d следует рассматривать как удачу. Образование семичленного цикла все же можно сделать более благоприятным при использовании стерически более жесткого алкилирующего агента. Это подтвердилось при алкилировании сульфонамида 2а 1,2-бис(бромметил)бензолом, поскольку нам удалось выделить метил 1,2,4,5-тетрагидро-2-фенил-3,2-бензотиазепин-4-карбоксилат-3,3-диоксид (14а) с вполне приемлемым выходом (Схема 7).

,С02Ме

Л^С02Ме ♦ РГВГ fYV°

Н 53% Vk^N

РЬ

2а 13 14а

Схема 7.

Совсем по-другому обстоят дела в случае циклоалкилирования замещенных а-толуолсульфанилидов 4а-р. В системе К2С03-0МР, по-видимому, из-за малой СН-кислотности исходных соединений, сультамы вообще не образуются. В предварительных опытах было обнаружено, что циклоалкилирование а-толуолсульфанилидов может быть реализовано в межфазных условиях (Схема 8).

Вг(СН2)2Вг, НМРА. ТВАВ, 50% N304, РШе. 60 °С, 10 И

4а

15а

п

С1

Х5

Вг(СН2)2Вг, N84, РМЭО, ^ 0.5 И

78%

4

151

Схема 8.

Однако в данных условиях реакция идет медленно, а выход продукта 15а не превышает 45%. Отдельно следует отметить, что в случае акцепторно замещенных производных а-толуолсульфонамидов вообще не удается получить сультамы в этих условиях из-за осмоления реакционной смеси. В этой связи нами была предпринята попытка циклоалкилирования 1,2-дибромэтаном сульфонамида 41 в более основной системе ЫаН-БМ50 при комнатной температуре. Оказалось, что в таких условиях время реакции составляет всего 30 мин, а сультам 151 образуется с хорошим выходом. Однако и этот метод не лишен некоторых недостатков: для полной конверсии сульфонамида 41 необходимо использовать порядка 10 экв. основания и алкилирующего агента, поскольку 1,2-дибромэтан превращается в значительной степени в винилбромид.

2.2. Внутримолекулярное циклоалкилирование УУ-(2,3-дибро.мпро-

пильных) и Л^-(3,4-дибромбутилы1ых) производных а-замещенных метансульфанилидов

Большой интерес представляло исследование возможности внутримолекулярного варианта циклоалкилирования, способного привести к бициклическим конденсированным сультамам. Для реализации данного подхода простейшей моделью могли бы стать а-замещенные А-(ю-1,о)-дибромалкил)метансульфанилиды (Схема 9).

Синтез подобных соединений был осуществлен через соответствующие а-замещенные Л^-алкенилметансульфанилиды, получаемые, в свою очередь, из соответствующих Л/-алкениланилинов или а-замещенных метансульфанилидов. В первом случае, который представлялся наиболее простым, необходимо было получить широкий спектр Л^-алкениланилинов, однако их синтез оказался не вполне тривиальным и превратился в самостоятельную задачу.

Для получения Лг-алкениланилинов был применен эффективный способ с использованием 2-нитробензолсульфонильной группы в качестве защитно-активирующей (Схема 10).

Я'

Схема 9.

О. .0 О. ,0 М02 Аг

^эС АгЫН2. АсОЫа Аг К2С03, ШР _/ I РЬ8Н, К2С03 и

С1 50% ач. ЕЮН гТ^Г N СН2=СН(СН2)„Вг ОМР, 40 °С, 3 И Я л

, 90-99% ' II Н 69-95% ' . N02 N02 л-' О

16 17а-е 18а-е; 19а-е; 20а 21а-е; 22а-е; 23а

18а-е, 21а-е: п = 1,17-И8 2 Ь; 19а-е, 22а-е; п - 2,17-И9:60 °С, 10 И; 20а, 23а: п = 3,17->20:50 "С, 10 И Аг = РЬ (а), 4-МеСеН4 (Ь), 2,6-Ме2СбН3 (с), 4-ОСбК, (<1), 4-МеОСбН4 (е)

Схема 10.

Взаимодействие аллилбромида с сульфонамидами 17а-е протекает крайне легко, в то время как бут-3-енил- и пент-4-енилбромиды реагируют только при нагревании. Удаление 2-нитрофенилсульфонильной группы происходит гладко и в мягких условиях, и целевые А^-алкениланилины получаются с хорошим выходом и часто даже не требуют дополнительной очистки. Таким образом, данная последовательность оказалась достаточно универсальной и весьма удобной.

Полученные ¿У-алкениланилины (21а-е, 22а-е, 23а) взаимодействуют с сульфохлоридом 1а без каких-либо осложнений с образованием сульфонамидов 7Ь-к. Двойная связь в этих сульфонамидах бромируется эквимолярным количеством брома в дихлорметане на холоду. Дибромиды образуются с количественным выходом и, согласно спектрам 'НЯМР, не содержат каких-либо примесей.

Полученные таким образом #-(2,3-дибромпропил)- и N-(3,4-дибромбутил)метоксикарбонилметансульфанилиды (24а^) циклизуются в системе К2С03—ЭМР с образованием соответствующих бициклических сультамов 25а-е и 26а-е (Схема 11).

Вг

ВГ2.СН2С12 (|7л К2СО,.ОМР

N. О 'С. 30 Ш|П М 50 °С, 2-1211

Аг- в С02Ме ---Аг-" ;в^С02Ме -'

О о ч~

Вг СК//° С02Ме

О' 'О

7а-к 24а-к 25а-е: п =1,73-83%

2$а-е: п -2,58-84% Аг = РИ (а), 4-МеС6Н4 (Ь), 2,6-Ме2С6Н3 (с), 4-С1С6Н„ (с!>, 4-МеОС6Н4 (е)

Схема 11.

Производные Аг-(2,3-дибромпропил)метоксикарбонилметансульф-анилидов 24а-е циклизуются легко, и среднее время реакции составляет около 2 ч, причем заместители в бензольном кольце не оказывают видимого влияния на результат реакции. Совсем другая ситуация наблюдается для производных N-(3,4-дибромбутил)метоксикарбонилметансульфанилидов 24{-реакция идет намного медленнее (12 ч), реакционная смесь имеет более сложный состав, а выход бициклических сультамов гораздо ниже. Интересно заметить, что в случае производного 2,6-диметиланшшна 24Ь, аналоги которого были наиболее реакционноспособными в случае получения моноциклических сультамов, время реакции и здесь составляет всего 1.5 ч, а выход продукта 26с весьма высок (84%). В случае производного ДО-(пент-4-енил)анилина 24к была получена многокомпонентная смесь, выделить из которой бициклический сультам не удалось.

Строение всех полученных бициклических сультамов подтверждено комплексом спектральных методов, а для соединения 25а еще и рентгеноструктурным анализом (Рис. 1).

Рисунок 1. Строение сультама 25а в кристалле.

Взаимодействие а-толуолсульфохлоридов 1(4 с ААаллиланилинами протекает не столь легко, как в случае сульфохлорида 1а. Поэтому синтез ЛГ-аллил-а-толуолсульфанилидов был осуществлен другим путем на основе № алкилирования а-толуолсульфанилидов 4а-р аллибромидом в системе К2С03-0МР. Выяснилось, что данный метод является более общим и удобным вне зависимости от электронных эффектов заместителей в бензольном кольце как сульфохлорида, так и исходного анилина (Схема 12).

_ 0 СН2=СНСН2Вг ,

, чу-" [}2 КгС03.РМР.50-С.2И

чм' ~ )

н

4а-р 27а-р

Я1 = РИ, 2-МеС6Н4,4-МеС6Н4, 2-С1СбН4,2,6-С12С6Н3,4-Ме02СС6Н4,4-ЫСС6Н„ # = РИ, 4-МеОС6Н4

Схема 12.

Двойная связь С=С в полученных сульфонамидах 27а-р легко присоединяет молекулу брома на холоду, соответствующие дибромиды 28а-р образуются с количественным выходом и, согласно спектрам НЯМР, не содержат заметных примесей (Схема 13). Для последующей циклизации была предпринята попытка проведения реакции в системе К2С03-0МР, удачно зарекомендовавшая себя при циклизации производных Лг-аллил(метоксикарбонил)метансульфанилидов 7, однако выяснилось, что для Лг-(2,3-дибромпропил)-а-толуолсульфанилидов 28а-р эти условия не являются оптимальными, поскольку время реакции составляет около 2 дней, а производные донорно замещенных в толуольном ядре сульфонамидов вообще не вступают в реакцию в таких условиях.

Вг

г* Г^вг №Н 0,1/

N ^ »ют шзо.г^ь,

0* Ч0 100% о О 51-69%

27а-р 28з-р 29а-р

(О = РИ, г-МеСб^, 4-МеСеИ,, г-СЮвНд, 2,6-С12СбНз, 4-Ме02СС6Н4,4-МСС6Н4 ^РИ, 4-МеОСбН4

Схема 13.

По-видимому, данный результат можно объяснить пониженной СН-кислотностью дибромпроизводных 28, и поэтому увеличение силы основания

12

могло бы благоприятствовать протеканию циклоалкилирования. И действительно, в системе NaH-DMSO дибромпроизводные 28 реагируют нужным образом в течение 30 мин с образованием соответствующих сультамов 29 с хорошим выходом.

Для выяснения возможности получения производных 2-тиа-З-азабицикло[4.1.0]гептан-2,2-диоксидов нами были получены М-(бут-З-енил)-а-толуолсульфонанилиды 30а,b с использованием более доступного, чем 4-бромбут-1-ен, гомоаллилового спирта по реакции Мицунобу. Соответствующие дибромиды 31а,Ь получались с количественным выходом при бромировании на холоду в дихлорметане (Схема 14).

уч ,Вг

ВГ

н CHj-cHccHjbOH, ^-'""N Вг2 I

DEAD, THF. rt I CH2Cb.0'C DMSO, rt, 0.5

/,Ь0Ч Hn-"„l^"^,.'™-

'-O^O,

0**0 72-84% Rl 'X0"Ph

0 0 R' R2 CI

o' so

4l,p 30a,b 31a: R1 = 4-MeC6H4, R2 = Ph "b

31b: R1 = 2-ClCeH4, R2 = 4-BrC6H4

Схема 14.

Попытка последующего циклоалкилирования не привела к успеху, поскольку при добавлении раствора дибромида 31а к суспензии NaH в DMSO образовывалась многокомпонентная смесь, выделить из которой индивидуальные вещества не удалось. В случае сульфонамида 31Ь образование сультама также не наблюдалось, а в качестве основного продукта реакции был изолирован ацетилен 32Ь наряду с некоторым количеством смеси изомерных винилбромидов - продуктов частичного элиминирования НВг. Таким образом, внутримолекулярное циклоалкшшрование Лг-(2,3-дибромпропил)-а-толуолсульфанилидов 28а-р является общим удобным методом синтеза производных 2-тиа-З-азабицикло[3.1.0]гексан-2,2-диоксидов 29а-р, в то время как в случае производных Аг-(3,4-дибромбутил)-а-толуолсульфанилидов 31а,b элиминирование полностью преобладает над процессом циклизации. 2.3. Окислительное деарилирование /V-а р н л сул ьта м о в

Разработанные нами и приведенные выше примеры получения сультамов хотя и охватывают довольно широкий круг структур, но все они, по существу, являются третичными циклическими сульфонамидами. Очевидно, еще более привлекательными могли бы стать вторичные сультамы похожего строения, обладающие свободной NH-группой, пригодной для дальнейшей модификации. Однако, по упомянутым выше причинам, прямое циклоалкшшрование в данном случае явно не сулило успеха, поэтому довольно заманчивой стала перспектива получения вторичных сультамов путем TV-деарилирования доступных третичных аналогов.

В связи с этим весьма привлекательной выглядела попытка окислительного удаления арильной группы. Для производных карбоксамидов известно несколько примеров удаления 4-метоксифенильной (РМР) группы с атома азота действием аммоний церий нитрата (CAN), однако для

сульфонамидов данная реакция не только не была известна, но в литературе имелись указания, что эта защитная группа в случае сультамов является устойчивой и не может быть удалена. На самом же деле оказалось, что использование CAN позволяет легко удалять 4-метоксифенильную группу в случае всех полученных нами сультамов (Схема 15).

Схема 15.

Этот метод А^-деарилирования сульфонамидов оказался, таким образом, весьма общим и явно заслуживающим дальнейшего распространения. 2.4. Получение бициклических сультамов, содержащих атом азота в узловом положении С использованием разработанного подхода в нашем распоряжении оказались вторичные сультамы 33-34, все еще содержащие в молекуле дополнительный С-нуклеофильный центр. Циклоалкилирование данных соединений могло бы открыть путь к мостиковым сультамам, содержащим атом азота в узловом положении (Схема 16).

Схема 16.

К моменту начала данной работы было известно крайне ограниченное число представителей сультамов такого типа. Зато в литературе упоминается несколько большее количество карбонильных аналогов (лактамов), обладающих повышенной чувствительностью к гидролизу. Связано это с тем, что угловые и торсионные напряжения, которые увеличиваются с уменьшением размера цикла, выводят неподеленную пару азота из сопряжения с двойной С=0 связью и, тем самым, практически сводят на нет амидную резонансную стабилизацию. Существует ли такая стабилизация в сульфонамидах - непростой вопрос. Правда, данные рентгеноструктурного анализа большого числа сульфонамидов показывают, что неподеленная пара атома азота сульфонамидного фрагмента обычно ориентирована по биссектрисе угла О-Б-О, а атом азота имеет пирамидальное строение. Это значит, что резонансная стабилизация для сульфонамидов не играет столь большой роли, как в ряду карбоксамидов, и позволяет предположить, что

25е, 26а, 29d,l-n,p

37,38, ЗЭа-е

л = 1,2; R1 = Н, Me; R2 = Me, Et; R3 = C02Me, Ph, 2-MeC6H„, 4-MeCeH,, 2-CIC6H„, 4-NCCeH,

бициклические сультамы, содержащие атом азота в узловом положении, должны быть стабильнее аналогичных лактамов.

Алкшшрование сультамов 33 и 34 различными дигалогенидами проводилось в стандартной системе К2С03-0МР и привело к успеху в ряде случаев (Схема 17).

о, ,0

K2C03,DMF .. „ „ ЧУ

МеОгС^/''^ 70-8Q-с,22-32h Ме02С. Д

Ww

Ж

( /п-1 {)ггу1

33: л = 2 40а,Ь:л=2,т = 2, 3

34:л = 3 41а,Ь: л=3, т = 2, 3

Э

42c

о о о о

о о crNs а о о

К2С03, DMF "V*

ь. 7П-ЯП 99 h Я.

^ 52%

33 40d

Схема 17.

Так, алкилирование сультама 33 1,2-дибромэтаном позволило получать метил 7-тиа-1-азабицикло[2.2.1]гептан-4-карбоксилат-7,7-диоксид (40а) с выходом 56%. Циклоалкилирование шестичленного сультама 34 потребовало уже значительного избытка алкилируещего агента и длительного нагревания, однако все же позволило получить метил 8-тиа-1-азабицикло[3.2.1]октан-5-карбоксилат-8,8-диоксид (41а) с выходом 59%.

Для более полного выяснения возможности получения бициклических сультамов разнообразного строения было исследовано алкилирование сультамов 33 и 34 1-бром-З-хлорпропаном, 1,4-дибромбутаном и бис(хлорметил)сульфидом. В случае 1-бром-З-хлорпропана и бис(хлорметил)сульфида соответствующие сультамы 40Ь и 40d образуются с приемлемыми выходоми, однако при использовании 1,4-дибромбутана образуется лишь продукт 42с межмолекулярной сшивки двух молекул сультама 33 по атомам азота. Для преодоления этой сложности jV-PMP защищенный сультам 8е был вначале превращен в соединение 43 с 4-бромбутильной группой, а затем защитная группа была удалена действием CAN. Добавление полученного 5-(4-бромбутил)изотиазолидин-5-карбоксилат-1,1-диоксида (44) к суспензии К2С03 в DMF позволило в конце концов получить производное 9-тиа-1-азабицикло[4.2.1]нонана 40с с выходом 56% (24% на три стадии) (Схема 18).

--0 Вг(СН2)лВг, КгС03 CAN, MeCN ... - KjCO,, DMF V"

у,'/* K3CO3, DMF V со Me

7fl *f "V> h I \ / '

MeCbC^/sv,,PMP DMF.70-СМИ Me02C4XS.i|^pMpH;o.ii-c.itl МеОгС^Э^^ yp-c^h /у \_j ^ Br(CH 2)t\_j iST-^Vb,

40c

Схема 18.

Поскольку полученные мостиковые сультамы крайне редки и обладают своеобразной структурой, особенности их строения были нами подробно изучены в кристалле методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 2) и в растворе методом спектроскопии ЯМР.

40с 41Ь

Рисунок 2. Структура соединений 40а-с и 41Ь в кристалле.

База данных Кембриджского кристаллографического центра содержит около дюжины структур производных норборнана с заместителем в узловом положении, суммарно такое же количество аналогично замещенных бицикло [3.3.1 ]нонанов и бицикло[3.2.1]октанов, а гетероциклических аналогов еще меньше. Таким образом, структурный анализ сультамов 40а-с и 41Ь является ценным вкладом в изучение подобных структур и позволяет проследить влияние размера циклов на геометрию скелета и ориентацию заместителей. Эти эффекты хорошо видны на Рис. 3, где молекулы сультамов 40а-с, 41Ь представлены вдоль направления Ы—Счшй.

Ы КД

>з 8 Т^ 8г

40а 40Ь 40с 41Ь

Рисунок 3. Проекции молекул сультамов 40а-с, 41Ь вдоль направления №-С„

Обращает на себя внимание тот факт, что ориентация метоксикарбонильной группы разная во всех четырех сультамах. Так, в сультаме 41а связи S-Cquat., S-N и С=0 лежат практически в одной плоскости, в других сультамах (40Ь,с и 41Ь) связи S-Cquat и С=0 ортогональны друг другу, а торсионные углы S-C-C-O составляют -3.2, 88.8, 129.3 and 102.3° в сультамах 40а-с и 41Ь соответственно. Кроме этого, связь Cquat-CO в сультаме 40а (1.506(1) Ä) намного короче, чем соответствующая связь в остальных трех соединениях (1.526-1.537 Ä). Интересно отметить, что длины других связей практически не зависят от размера цикла. На основании простого сравнения сумм валентных углов при атоме азота (310.2, 325.3, 341.6 и 340.0°) для сультамов 40а-с и 41Ь соответственно следует, что степень пирамидальности атома азота уменьшается с увеличением длины углеродного моста.

Хорошо известно, что гетероаналоги бицикло[3.3.1]нонана могут существовать в виде как конформеров «кресло-кресло», так и «кресло-ванна» в растворе и в твердой фазе. Оказалось что, бицикло[3.3.1]нонан 41Ь в твердой фазе существует в виде конформера «сплющенное кресло-кресло» с торсионными углами С8-С7-С6-С5 и N-C8-C7-C6 -44.6 и 43.8° соответственно. Следует отметить, что альтернативный конформер «кресло-ванна» должен быть дополнительно дестабилизирован Ван-дер-Ваальсовыми взаимодействиями между атомами кислорода сульфонильной группы и атомами водорода С-3 (С-7) метиленовых групп. В случае сультама 40Ь шестичленный фрагмент также существует в виде «сплющенного кресла» с торсионными углами С2-СЗ-С4-С5 и N-C2-C3-C4 48.9 и -46.7° соответственно.

В спектрах *Н NMR, сультамов 40b,d и 41Ь, содержащих шестичленный фрагмент, присутствует слабое спин-спиновое взаимодействие между протонами H-4VH-6' (в сультаме 40Ь) и Н-2/Н-4 (в сультаме 40d) с 4J = 1.2 и 2.8 Гц соответственно. Такая величина этой КССВ свидетельствует о W-типе ориентации указанных протонов в этих соединениях. Для сультама 40Ь данный феномен однозначно указывает на конформацию «кресло» для шестичленного фрагмента и в растворе в CDC13. В случае сультама 40d на основании этого факта нельзя сделать однозначного вывода о конформации исследуемого сультама, так как в двух конформерах («кресло» и «ванна») имеется возможность для W-ориентации протонов. Однако конформация сультамов 40Ь и 41 b в растворе может быть однозначно установлена на основании разницы в ширине сигналов геминальных протонов. Соответствующее значение для протонов Н-2 для сультамов 40Ь и 41Ь примерно одинаково и составляет около 10 Гц, что свидетельствует о наличии да/заяс-диаксиалыюй константы и однозначно указывает на конформацию «кресло» для шестичленного фрагмента каждого из этих сультамов.

и

Л-(2-

2.5. Внутримолекулярное арилирование Аг-(2-йодфенил)-йодбезил)-а-замещенных метансульфонамидов

Другой, не менее интересной, задачей было изучение возможности получения сультамов путем внутримолекулярного циклоарилирования ациклических сульфонамидов с С-нуклеофильным центром в соответствии с общей схемой 19.

(Г^1 Я С02Ме

Ми/Ьаэе

С02Ме

N.

л = 0,1

Схема 19.

Не так давно появилось сообщение о реакции кросс-сочетания третичных метоксикарбонилметансульфанилидов с различными арилгалогенидами в условиях катализа комплексами Рс1. Кроме этого, хорошо известны реакции сочетания производных малоновой кислоты с арилиодидами при катализе солями Си(1) и использовании аминокислот в качестве бидентатных лигандов. В связи с этим, для реализации идеи нами были выбраны каталитические системы на основе комплексов Р<1 и Си(1). В качестве исходного соединения нами был получен сульфонамид 21 из коммерчески доступного 2-йоданилина и сульфохлорида 1а. Однако выяснилось, что в условиях катализа комплексами Р<3, данное соединение крайне неохотно вступает в реакцию циклизации: так, спустя 4 дня конверсия составляла всего 20%, а продукт циклизации 45 был зафиксирован лишь спектрально (Схема 20). Мы предположили, что это может быть связано с наличием кислого МН-фрагмента в исходном соединении.

Д\

о о

С02Ме

РЙ(ОАс>2, РЬ3Р ИаН, (Зюхапе. 90 "С, 4й

Н

X

45 С02Ме

Ме1, К2СО3 ОМР, 50-60 'С

Ме I

N ^ о/чо

I

46

"С02Ме

Рс)(ОАс)г. Р|1зР. йюгате. 90 "С. 0.5 К, 78%

Си!. 1_-РгоКпе, К2СО3 йМБО. 90 "С, 20 И, 42%

Ме

X

С02Ме

Схема 20.

Наиболее простым способом устранить данное препятствие могло бы быть использование А^-метилированного аналога 46. Однако при попытке метилирования сульфонамида 21 неожиданно возникла проблема конкурентного С,Аг-диметилирования. Целевой продукт 46 удалось выделить в чистом виде только один раз, а при повторении этого эксперимента всегда образовывалась смесь продуктов и СД-метилирования в разнообразных соотношениях, несмотря на значительные вариации условий. Однажды полученный сульфонамид 46 уже легко вступает в реакцию циклоарилирования при катализе комплексами Рс! с образованием метил 1,318

дигидро-А^-метил-2,1-бснзизотиазол-3-карбоксилаг-2,2-диоксида (47) с выходом 78%. Попытка осуществить данное превращение с использованием более дешевого иодида меди(1) показало, что циклоарилирование хотя и протекает, однако идет гораздо медленнее, а выход продукта 47 значительно ниже. Следующим шагом стала необходимость подбора защитной группы для атома азота, которая позволяла бы осуществлять циклоарилирование и могла быть легко удалена после. Как и ожидалось, Вос-группа не позволила достичь желаемого результата, так как не была устойчива в ходе реакции. Имея в виду неудачные попытки селективного ^-метилирования сульфонамида 2i, наиболее привлекательным казалось получение РМВ замещенных (РМВ = 4-метоксибензил) 2-йоданилинов с последующим сульфонилированием. Наиболее удобной оказалась методика восстановления оснований Шиффа, полученных из о-йоданилинов и анисового альдегида, при помощи NaBH3CN в смеси MeCN и АсОН, позволяющая получать N-РМВ-защищенные 2-йоданилины с хорошим выходом (Схема 21).

н ™в РМВ

[fVNH; а , |fY%MB_b_ _JL_ frVV

48a-c 49a-c SOa-c 51a-c PMB

R = H (a), Me (b), CI (c); PMB = 4-MeOC6H„CH2, PMP = 4-MeOC6H,, Reagents and condotions: a) 1. 4-MeOC6H4CHO, PhH, TsOH, reflux, 3 h 2. NaBH3CN, AcOH, MeCN, rt; b) Me02CCH2S02CI, Py, MeCN, 60 °C, 24 h; c) Pd(0Ac)2, Ph3P, NaH, dioxane, 90 'C, 0.5 h

Схема 21.

Далее выяснилось, что полученные анилины 49а-с крайне неохотно взаимодействуют с метоксикарбонилметансульфохлоридом (1а), однако, используя избыток сульфохлорида 1а, все же удалось провести эту реакцию с приемлемым выходом. Полученные Л/-(4-метоксибензил)-//-(2-йодарил)метоксикарбонилметансульфонамиды 50а-с циклизуются в системе Pd(OAc)2, PI13P, NaH, диоксан при 90 °С в течение 30 мин в соответствующие бензоаннелированные сультамы 51а-с с хорошим выходом.

Для изучения аналогичной циклизации в случае EWG = Ar необходимые Аг-(2-йодфенил)-а-толуолсульфонамиды были получены в две стадии. Первоначально а-толуолсульфохлорид (Id) при взаимодействии с 2-йоданилином (48а) образовывал сульфонамид 4q наряду со значительным количеством продукта АД-дисульфонилирования, а далее при обработке 3 экв. MeONa в МеОН лишняя сульфонамидная группа удаляется с образованием чистого продукта 4q. Этот сульфонамид может быть легко и гладко проалкилирован действием РМВС1 в системе K2C03-DMF с образованием соединения 52а. Попытка циклизации последнего в присутствии того же палладийсодержащего «коктейля» привела к совершенно неожиданному результату. В качестве основного продукта был изолирован с умеренным выходом индол 53а, строение которого однозначно следует из совпадения спектра 'Н-ЯМР с литературным (Схема 22).

1. BnSOjCl, NMM CHjCI2, rt 0.5 h NH2 2. MeONa, MeOH, reflux, 3 h

56%

J

Ph

H

X

4q

PMBCI, KjCOa DMF. 60 'С, 2 h

89%

r

.PMP

1N Pd(OAc)2, PPh3. NaH

^S Ph dioxane, 70 *C, 0.5 h

о' Ъ --

i

47%

PMP

Схема 22.

Образование этого продукта является удивительным только на первый взгляд. В литературе хорошо известно, что при нагревании производных 2,1-бензотиазолидин-2,2-диоксида до 215 °С происходит хелетропная экструзия S02 с образованием аза-о-хинодиметанов типа 55 (Схема 23). Известно также, что в зависимости от заместителей в ароматическом ядре эти интермедиа™ способны вступать в реакцию Дильса-Альдера с подходящими диенофилами или образовывать основания Шиффа путем [1,5]-сигматропного сдвига водорода. Таким образом, можно предположить, что и в нашем случае в качестве интермедиатов могут образовываться соединения 56 и далее 57. В настоящее время в литературе нет примеров, свидетельствующих о том, что данные превращения могут протекать не только в нейтральной (путь А), но и анионной форме (путь В); тем не менее, исключать эту возможность нельзя. Заметим, правда, что мы не в состоянии предложить разумный вариант превращения соединения 56 в индолин 57 без стадии депротонирования. Совсем по-другому обстоит дело в случае пути В, где индолин 61 получается при нуклеофильном присоединении карбаниона по связи C=N. Для образования конечного индола 53а далее необходима стадия окисления, которая, по-видимому, происходит в процессе обработки. Отдельно стоит отметить, что в отличии от множества литературных примеров, где для экструзии S02 требуется сильное нагревание, в нашем случае реакция протекает при 70 °С, т.е. в гораздо более мягких условиях, чем для всех известных примеров. Приходится признать, что фенильная группа, в отличии от метоксикарбонильной, стабилизирует хинодиметан.

" - ост

РМР

[1.5]-Н

РМР

Схема 23.

Для изучения возможности получения аналогичных производных 2,3-бензотиазина нами был получен сульфонамид 63 по реакции Мицунобу из 2-йодбензилового спирта (62) и метоксикарбонил-УУ-(4-метоксифенил)метансульфонамида (2е) (Схема 24).

о о Ç°2Me

Me02CCH2S02NHPMP ^^ Pd(OAcfe Ph3P. 1 Р

ОН Ph3P, DEAD. THF, rt, 12 h (| N' ^ NaH, dioxane, 90'C. 20 h S~q

72% PMP C02Me <9% ^N^

62 63 64

Схема 24.

Сульфонамид 63 циклизуется в условиях, аналогичных таковым при получении сультамов 51а-с, однако в этом случае время реакции значительно больше, а выход продукта ниже. Отметим также, что попытки провести эту реакцию в присутствии Cul не увенчались успехом, поскольку исходное соединение было выделено из реакционной смеси в неизменном виде. Таким образом, просматриваются очевидные параллели в результатах образования пяти- и шестичленных сультамов в результате процесса циклоалкилирования и арилирования.

На наш взгляд, внутримолекулярное циклоарштрование в условиях палладиевого катализа с использованием самых простых лигиандов (Ph3P) представляет собой перспективный метод синтеза производных 1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов. Кроме того, вопреки литературным данным, в этих условиях по-видимому также протекает внутримолекулярное циклоарилирование производных а-толуолсульфонамидов, на что указывает образование индола 53а. 3. Выводы

1. Эффективный метод синтеза пяти- и шестичленных сультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, состоит в циклоалкилировании а-замещенных метансульфаншгадов 1,2-дибромэтаном и 1-бром-З-хлорпропаном в системе карбонат калия - диметилформамид или гидрид натрия - диметилсульфоксид.

2. Циклоалкилирование а-замещенных метансульфанилидов обладает высокой чувствительностью к электронным эффектам заместителей в бензольном кольце. Акцепторные группы сильно замедляют процесс, донорные - способствуют протеканию реакции. Заместители в орто-положении ароматического ядра не только не препятствуют реакции, но и ускоряют её.

3. Внутримолекулярное циклоалкилирование Аг-(2,3-дибромпропильных) и /^-(ЗД-дибромбутильных) производных метоксикарбонилметан-сульфанилидов и а-толуолсульфанилидов является удобным путем получения 2-тиа-3-азабицикло[л. 1,0]алкан-2,2-диоксидов.

4. Новый простой метод окислительного удаления 4-метоксифенильного фрагмента действием аммоний церий нитрата в крайне мягких условиях

делает эту группу удобной в качестве защитной для сульфонамидного атома азота.

5. Циклоалкилирование вторичных сультамов с а-метоксикарбонильной группой является новым эффективным методом получения бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера.

6. Внутримолекулярное циклоарилирование Лг-(2-йодарил)метокси-карбонилметан-сульфанилидов в присутствии «палладиевого коктейля» представляет собой перспективный метод синтеза производных 1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих

публикациях:

Список статей, опубликованных в журналах, содержащихся в Перечне ВАК РФ:

1. Рассадин В. А., Томашевский А. А., Соколов В. В., Потехин, А. А. Синтез сультамов путем циклоалкилирования (алкоксикарбонилметан)-сульфанилидов // Химия Гетероциклических Соединений. 2008. № 4. Р. 605617.

2. Rassadin V. A., Tomashevskiy A. A., Sokolov V. V., Ringe A., Magull J., de Meijere, A. Facile access to bicyclic sultams with l-methoxycarbonyl-l-sulfonylcyclopropane moieties //Eur. J. Org. Chem. 2009. № 16. P. 2635-2641.

3. Rassadin V. A., Grosheva D. S., Tomashevskiy A. A., Sokolov V. V., Yufit D. S., Kozhushkov S. I., de Meijere A. Bicyclic Sultams with a Nitrogen at the Bridgehead and a Sulfur Atom in the Apex Position: Facile Preparation and Conformational Properties // Eur. J. Org. Chem. 2010. № 18. P. 3481-3486.

Список других работ:

1. Рассадин В. А., Соколов В. В., Томашевский А. А. Синтез сультамов на основе алкоксикарбонилметансульфамидов. Тезисы докладов. XI Школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2008. С. 172-176.

2. Rassadin V. A., Grosheva D. S., Scholz М., Tomashevskiy A. A., Sokolov V. V., de Meijere A. Facile access to sultams based on (metoxycarbonylmethane)-sulfanilides. Тезисы докладов. Основные тенденции развития химии в начале XXI-ro века. Санкт-Петербург. 2009. С 425.

3. Рассадин В. А., Трошева Д. С., Шольц М., Соколов В. В., Томашевский А. А. Новые подходы к синтезу бициклических сультамов. Тезисы докладов. XII Школа-конференция по органической химии. Иваново. 2009. С. 153-155.

Подписано к печати 27.07.2011 г. Формат бумаги 60x84 Vi6. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Объем 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 5222.

Отпечатано в отделе оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр. 26. Тел.: (812) 428 4043,428 6919

1. Введение.

2. Методы синтеза сультамов (обзор литературы).

2.1. Синтез сультамов на основе реакции сульфонилирования.

2.2. Синтез сультамов на основе реакции алкилирования.

2.3. Синтез сультамов на основе внутримолекулярного нуклеофильного замещия в ароматическом ядре.

2.4. Синтез сультамов с использованием реакции метатезиса алкенов

2.5. Синтез сультамов с использованием реакции Дильса-Альдера.

2.6. Синтез сультамов на основе реакции Хека.

2.7. Синтез сультамов с использованием радикальных циклизаций.

2.8. Синтез сультамов путем восстановления циклических сульфонилиминов.

2.9. Получение аннелированных сульфонилазиридинов.

3. Обсуждение результатов.

3.1. Межмолекулярное алкилирование а-замещенных метансульфонамидов 1,ю-дигалогенидами.

3.2. Внутримолекулярное циклоалкилирование Лг-(2,3-дибромпропиль-ных) и N-(3,4-дибромбутильных) производных а-замещенных метансульфанилидов.

3.3. Окислительное деарилирование А^-арилсультамов.

3.4. Получение бициклических сультамов, содержащих атом азота в узловом положении.

3.5. Внутримолекулярное арилирование тУ-(2-йодфенил)- и N-(2-йодбезил)-а-замещенных метансульфонамидов.

4. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

Гетероциклические соединения широко распространены и играют важную роль в химии природных соединений, биохимии, фармакологии и химии пестицидов. Диапазон функций, выполняемых этими соединениями в природе весьма широк — от структурообразующих субъединиц полимеров до коферментов и алкалоидов. Многие лекарственные препараты и пестициды являются гетероциклическими соединениями. Поэтому синтез новых гетероциклических систем является актуальной задачей. Но даже синтез уже известных соединений не всегда бывает тривиален и не всегда позволяет получать новые аналоги. Поэтому как разработка новых путей синтеза, так и поиск более простых подходов к получению уже известных гетероциклических систем будут всегда актуальны и не потеряют своей значимости.

Многие соединения, имеющие в своем составе сульфонамидную-группу, применяются в лечебной практике, например, в качестве антибактериальных или гипогликемических препаратов довольно давно [1, 2]. Однако и по сей день интерес к сульфонамидам, как потенциальным лекарственным препаратам, достаточно велик [3]. С другой стороны, в последние годы резко возросло число публикаций касательно синтеза и использования циклических аналогов сульфонамидов — сультамов, что свидетельствует о повышенном внимании к данному классу соединений. Связано это, с одной стороны, с их потенциальной биологической активностью и, с другой стороны, с отсутствием общих методов синтеза. Заслуживает внимание, что некоторые соединения данного класса уже хорошо зарекомендовали себя в клинической практике.

Так оксикамы - большой класс нестероидных противовоспалительных препаратов, широко применяемый в клинической практике во многих странах. Успокоительные препараты на основе алкилированных производных сахарина (ТрБаБркопе) также находят широкое применение. 3

Ampiroxicam

Ipsaspirone

Sulthiame

Препарат Sulthiame используется при лечении эпилепсии. Сультамы применяются в качестве антиконвульсантов [4], Р-блокатаров [5] и мочегонных средств [6]. Однако область применения сультамов не ограничивается медициной. Есть примеры их использования в сельском хозяйстве в качестве пестицидов [7]. Кроме этого, сультамы широко применяются в синтезе оптически активных соединений. Одним из самых распространенных вспомогательных агентов «chiral auxiliaries» [8] является камфорсультам, введенный в синтетическую практику сравнительно недавно [9]. Эта работа породила целое направление по синтезу хиральных сультамов.

В последнее время разработано достаточно много новых методов синтеза сультамов, однако все они имеют довольно частный характер, зачастую трудоемки и позволяют получать узкий набор конечных соединений. В нашей работе предложен новый удобный метод синтеза сультамов на основе циклоалкилирования сульфонамидов, имеющих дополнительный С-нуклеофильный центр - доступных полифункциональных соединений с большим синтетическим потенциалом.

IVb Me

Me Me о

-)-D-camphor sultam о

-L-camphor sultam

5. Выводы

1. Эффективный метод синтеза пяти- и шестичленных сультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, состоит в циклоалкилировании а-замещенных метансульфанилидов 1,2-дибромэтаном и 1-бром-З-хлорпропаном в системе карбонат калия — диметилформамид или гидрид натрия - диметилсульфоксид.

2. Циклоалкилирование а-замещенных метансульфанилидов обладает высокой чувствительностью к электронным эффектам заместителей в бензольном кольце. Акцепторные группы сильно замедляют процесс, донорные - способствуют протеканию реакции. Заместители в орто-положении ароматического ядра не только не препятствуют реакции, но и ускоряют её.

3. Внутримолекулярное циклоалкилирование тУ-(2,3-дибромпропильных) и N-(3,4-дибромбутильных) производных метоксикарбонилметан-сульфанилидов и а-толуолсульфанилидов является удобным путем получения 2-тиа-3-азабицикло[я. 1.0]алкан-2,2-диоксидов.

4. Новый простой метод окислительного удаления 4-метоксифенильного фрагмента действием аммоний церий нитрата в крайне мягких условиях делает эту группу удобной в качестве защитной для сульфонамидного атома азота.

5. Циклоалкилирование вторичных сультамов с а-метоксикарбонильной группой является новым эффективным методом получения бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера.

6. Внутримолекулярное циклоарилирование А^-(2-йодарил)метоксикарбонил-метансульфанилидов в присутствии палладиевого «коктейля» представляет собой перспективный метод синтеза производных дигидро-2,1 -бензизотиазол-З-карбоксилат-2,2-диоксидов.

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства, Т. 2. М.: М.: Издательство Новая Волна. 2002. 608 С.

2. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия. 2001. 192 С.

3. Sianesi E., Da Re P., Setnikar I., Massarani E. Novel therapeuticallyactive dihydrobenzothiazine-S-dioxides and processes for preparing them U.S. Patent 3,770,733. 1973; Chem. Abstr. 1974. 80. 48016р.

4. Becking J. В., Sprague J. M. Heterocyclic compounds U.S. Patent 3,113,075. 1963; Chem. Abstr. 1964. 60. 5514g.

5. Mikio H. Benzazathiine derivative and it's preparation. JP. Patent 59164786 A. 1984; Chem. Abstr. 1985. 102. 78901р.

6. Pasteris R. J. Phenyl-substituted sulfonamides U.S. Patent 4,842,639. 1989; Chem. Abstr. 1990. 112. 179032t.

7. Kim В. H., Currant D. P. Asymmetric thermal reactions with Oppolzer's camphor sultam // Tetrahedron. 1993. Vol. 49. P. 293-318.

8. Oppolzer W. Camphor as a natural source of chirality in asymmetric synthesis//Pure Appl. Chem. 1990. Vol. 62. 1241-1250.

9. Dannerth //J. Am. Chem. Soc. 1907. Vol. 29. P. 1320

10. Erman W. F., Kretschmar H. C. Synthesis and facile cleavage of five-membered ring sultams // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. P.4841-4850.

11. Enders D., Moll A., Bats J. W. Asymmetric synthesis of 3-substituted y- and 8-sultams //Eur. J. Org. Chem. 2006. P. 1271-1284.

12. White E. H., Lim H. M. N-Nitroso sultams: on the direction of approach of nucleophiles the sulfonyl group '// J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. P. 21622166.

13. Chen K. X., Vibulbhan B., Yang W., Nair L. G., Tong X., Cheng K., Njoroge F. G. Novel potent inhibitors of hepatitis C virus (HCV) NS3 protease with cyclic sulfonyl P3 cappings // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2009. Vol. 19. P. 1105-1109.

14. Preston A. J., Gallucci J. C., Paquette L. A. Synthesis and selected reactions of a bicyclic sultam having sulfur at the apex position // J. Org. Chem. 2006. Vol; 71. P. 6573-6578.

15. Cooper G. F. Synthesis of substituted 1,3-propanesultams from 2-amino alcohols //Synthesis. 1991. P. 859-860:

16. Cleator E., Sheen F. J., Bio M. M., Brands K. M. J., Davies A. J., Dolling U. Regioselective synthesis of N-substituted-4-substituted isothiazolidine-1,1-dioxides // Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47. P. 4245^1248.

17. Baker B. R., Kadish A. F., Querry M. V. Sulfones. I. The isomeric x,x'-diaminodiphenyl sulfones // J. Org. Chem. 1950. Vol. 15. P. 400-401.

18. Vidal A., Madelmont J., Mounetou E. A simple and efficient synthesis of methyl 3,4-dihydro-2-methyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide from saccharin sodium salt// Synthesis. 2006; P. 591-593.

19. Blondet D., Pascal.J. A convenient synthesis of 3,4-dihydro-2,2-dioxide 5-hydroxy-2,l-benrothiazine // Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35. P. 29112912.

20. Lee J., Zhong Y., Reamer R. A., Askin D. Practical synthesis of sultams via. sulfonamide dianion alkylation: application to the synthesis of chiral sultams // Org. Lett. 2003. Vol. 5. P. 4175-4177.

21. Fang F., Wang R., Liu Z., Ji A. Novel method for the synthesis of 3-monosubstituted six-membered benzosultams // Heterocycles. 2007. Vol. 71. P. 2377-2388.

22. Kozinski S., Wojciechowski K. Reactions of pyridine analogues of aza-ortho-xylylenes generated from 1,3-dialkylpyridosultams // Eur. J. Org. Chem. 2000. P. 1263-1270.

23. Wojciechowski K., Makoza M. Synthesis of benzosultams via intramolecular vicarious nucleophilic substitution of hydrogen // Synthesis. 1992. P. 571-576.

24. Wojciechowski K., Kozinski S. Synthesis of novel isothiazolo4.3-b]pyridine and isothiazolo[4.3-b]quinoline derivatives // Tetrahedron. 2001.t1. Vol. 23. P. 5009-5014.

25. Freitag D., Schwab P., Metz P. A concise synthesis of P-lactam-sulfonamide hybrids // Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 45. P. 3589-3592.

26. Karsch S., Freitag D., Schwab P., Metz P. Ring closing metathesis in the synthesis of sultones and sultams // Synthesis. 2004. P. 1696-1712.

27. Hanessian S., Sailes H., Therrien E. Synthesis of functionally diverse bicyclic sulfonamides as unstrained proline analogues and application to theidesign of potential thrombin inhibitors // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 7047-7056.

28. Jimenez-Hopkins M., Hanson P. R. An RCM strategy to stereodiverse 5-sultam scaffolds // Org. Lett. 2008. Vol. 10. P. 2223-2226.

29. Preston A. J., Paquette L. A. Brominative indolization of an unsaturated bridgehead sultam with extrusion of sulfur dioxide // Heterocycles. 2006. Vol. 70. P. 41-44.

30. Long D. D., Termin A. P. Ring-closing metathesis to a divergent endocyclic sulfonamide template // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 6743-6747.

31. Lane C., Snieckus V. Combined directed ortho-metalation-Grubbs metathesis tactics. Synthesis of benzazepine, benzazocine, and benzannulated 7-, 8-, 9-, and 15-membered ring sulfonamide heterocycles // Synlett. 2000. P. 1294-1296.

32. Greig I. R., Tozer M. J., Wright P. T. Synthesis of cyclic sulfonamides through intramolecular Diels—Alder reactions // Org. Lett. 2001. Vol. 3. P. 369-371.

33. Plietker B., Seng D., Froehlich R., Metza P. High pressure intramolecular Diels-Alder reactions of vinylsulfonates and vinylsulfonamides // Tetrahedron 2000. Vol. 56. P. 873-879.

34. Metz P., Fleischer M., Froehlich R. Intramolecular Diels-Alder reaction of vinylsulfonates derived from hydroxyalkyl substituted 1,3-dienes and oxidative desulfurization of the resultant sultones // Tetrahedron 1995. Vol. 51. P. 711-732.

35. Grigg R., Sridharan V., York M. Sequential and cascade olefin metathesis— intamolecular Heck reaction // Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39. P. 4139— 4142.

36. Evans P., McCabe T., Morgan B. S., Reau S. Double reduction of cyclic aromatic sulfonamides: a novel method for the synthesis of 2- and 3-aryl-substituted cyclic amines // Org. Lett. 2005. Vol. 7. P. 43-46.

37. Grigg R., York M. Bimetallic catalytic cascade ring closing metathesis-intramolecular Heck reactions using a fluorous biphasic solvent system or a polymer-supported palladium catalyst // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 7255-7258.

38. Leit S. M., Paquette L. A. Intramolecular cyclization of radicals generated from a-halomethylsulfonamides I I J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. P. 92259229.

39. Paquette L. A., Barton W. R. S.5 Gallucci J. C. Synthesis of l-aza-8-thiabicyclo4.2.1]nona-2,4-diene 8,8-dioxide and it's conversion to a strained spirocycle via photoinduced SO2-N bond cleavage // Org. Lett. 2004. Vol. 6. P. 1313-1315.

40. Paquette L. A., Leit S. M. The first examples of bridgehead bicyclic sultams //J. Am. Chem. Soc. 1999. Vol. 121. P. 8126-8127.

41. Oppolzer W., Wills M., Starkemann C., Bernardinelli G. Chiral toluene-2,a-sultam auxiliaries: preparation and structure of enantiomerically pure (R)-and (S)-ethyl-2.1 '-sultam // Tetrahedron Lett. 1990. Vol. 31. P. 4117-4120.

42. Yang Q., Shang G., Gao W., Deng J., Zhang X. A highly enantioselective, Pd-TangPhos-catalyzed hydrogenation of N-tosylimines // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. Vol. 45. P. 3832-3835.

43. Wang Y., Lu S., Zhou Y. Higly enantioselective Pd-catalyzed hydrogenation of active imines // J. Org. Chem. 2007. Vol. 72. P. 3729-3734.

44. Miiller P., Baud C., Jacquier Y. A method for rhodium(II)-catalyzed aziridination of olefins // Tetrahedron 1996. Vol. 52. P. 1543-1548.

45. Dauban P., Dodd R. H. Synthesis of cyclic sulfonamides via intramolecular copper-catalyzed reaction of unsaturated iminoiodinanes // Org. Lett. 2000. Vol. 2. P. 2327-2329.

46. Dauban P., Dodd R. H. Intramolecular bromine-catalyzed aziridination: a new direct access to cyclic sulfonamides // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. P. 1037-1040.

47. Liang J., Yuan S., Chan P. W. H., Che C. Rhodium(II,II) dimer as an efficient catalyst for aziridination of sulfonamides and amidation of steroids // Org. Lett. 2002. Vol. 4. P. 4507-4510.

48. Bordwell F. G., Branca J.' C.5 Hughes D. L., Olmstead W.N. Equilibriums involving organic anions in dimethyl sulfoxide and N-methylpyrrolidin-2-one: acidities, ion pairing, and hydrogen bonding // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. P.3305-3313.

49. Allinger N. L., Zalkow W. Conformational analysis. IX. The gem-dimethyl effect // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. P. 701-704.

50. Kurosawa W., Kan T., Fukuyama T. Preparation of secondary amines from primary amines via 2-nitrobenzenesulfonamides: N-(4-methoxybenzyl)-3-phenylpropylamine // Org. Synthesis. 2002. Vol. 79. 186-191.

51. Baldwin J. E. Rules for ring closure // J. Chem. Soc. 1976. 734-736.

52. Hattori K., Grossman R. B. Functionalized cis- and trans-fused bicyclic a-amino acids via stereoselective double annulation and dequaternisation reactions // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68. P. 1409-1417.

53. Mewshawand R. E., Commons T. J. J. Syntesis and antibacterial activity of C-4 substituted monobactams //Antibiotics. 1987. Vol. 40. P. 1563-1571.

54. Grunder-Klotz E., Ehrhardt J-D. The 3,4-dimethoxybenzyl moiety as a new N-protecting group of 1,2-thiazetidine 1,1 -dioxides // Tetrahedron Letters. 1991. Vol. 32. P. 751-752.

55. Hall H. K., Shaw R. G., Deutschmann A. Anti-bredt molecules. 2. 1-Azabicyclo3.3.1]nonan-2-one, a new bicyclic lactam containing bridgehead nitrogen//J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. P. 3722-3724.

56. Steliou K., Poupart M. A. Reagents for organic synthesis. Part 3. Tinmediated esterification in macrolide synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1983. Vol. 105. P. 7130-7138.

57. Brehm R., Ohnha D., Gerlach H. Hel. Synthese und bestimmung des chiralitatssinns von (+)-(R)-l-azabicylo3.3.1]nonan-2-on // Hel. Chim. Acta. 1987. Bd. 70. S 1981-1987.

58. Zefirov N. S., Rogozina S. V. Stereochemical studies-XVIII: conformational study of heteroanalogues of bicyclo3.3.1]nonane // Tetrahedron. 1974. Vok 30. P. 2345-2352.

59. Grimm J. B., Katcher M. H.,Witter D. J., Northrup A. B. A new strategy for the synthesis of benzylic sulfonamides: palladium-catalyzed arylation and sulfonamide metathesis // J. Org. Chem. 2007. Vol. 72. P. 8135-8138.

60. Jiang Y.,Wu N., Wu H., He M. An efficient and mild CuI/L-proline-catalyzed arylation of acetylacetone or ethyl cyanoacetate // Synlett. 2005. P. 2731-2734.

61. Kraus G. A., Guo H. Flexible synthesis of 2,3-disubstituted indoles from aminobenzyl phosphonium salts. A direct synthesis of rutaecarpine // J. Org. Chem. 2009. Vol. 74. P. 5337-5341.

62. Wojciechowski K. Aza-ortho-xylylenes in organic synthesis // Eur. J. Org. Chem. 2001. P. 3587-3605.

63. Wojciechowski K. Reactions of aza-ortho-xylylenes generated from 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides //Tetrahedron. 1993. Vol. 49. P. 1217-1286.

64. Mitin A. V., Kashin A. N., Beletskaya I. P. Role of base in palladium-catalyzed arylation of carbanions // J. Organometallic Chem. 2004. Vol. 689. P. 1085-1090.

65. Long D. D., Termin A. P. Ring-closing metathesis to a divergent endocyclic sulfonamide template // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 6743-6747.

66. Baltas M., Sazaux L., de Blis A., Gorrishon L., Tisnes P., Touati A. Synthese, complexation et mecanisme d'hydrolyse de sulfamoylacetates d'alkyle, inhibiteurs de l'alcool coniferylique deshydrogenase // Bull. Soc. Chim. France. 1988. T. 125. P. 79-87.

67. Michalak R. S., Ghosh M., Levent M. Processes for the preparation of aryl-and heteroaryl-alkylsulfonyl halides U.S. Patent 7,321,061 B2. 2008.

68. G. Dougherty, Barth R. Production of benzyl sulphonyl chlorides U.S. Patent 293971 (A). 1942.

69. Miller E., Sprague J. M., Kissinger L. W., McBurney L. F. The preparation of some amino sulfonamides // J. Am. Chem. Soc. 1940. Vol. 62. P. 20992101.

70. Budesinsky М., Exner О. Correlation of carbon-13 substituent-induced chemical shifts: Meta- and para-substituted methyl benzoates // Magn. Res. Chem. 1989. Vol. 27. 585-591.

71. Hamer M., Batzer O. F., Moats M. J., Wu С. C., Lira E. P. Synthesis of 2-pyridyl-a-toluenesulfonates as antimalarials // J. Pharm. Sciences. 1975. Vol. 64. P. 1961-1964.

72. Oliver J. E., DeMilo A. B. A Knoevenagel-type synthesis of styrene-co-sulfonanilides synthesis // Synthesis. 1975. № 5. P. 321-322.

73. Reddy N. S., Mallireddigari M. R., Sosenza S., Gumireddy K., Bell S. S., Reddy E. P., Reddy M. V. R. Synthesis of new coumarin 3-(N-aryl) sulfonamides and their anticancer activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. P. 4093^097.

74. Baxter N. J., Rigoreau L. J. M., Laws A. P., Page M. I. Reactivity and mechanism in the hydrolysis of p-sultams // J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122. P. 3375-3385.

75. Marvel C. S., Gillespie H. B. Identificaion of amines. III. Benzylsulfonamides // J. Am. Chem. Soc. 1926. Vol. 48. P. 2943-2944.

76. Johnson C.R., Jonsson E. U., Bacon С. C. Preparation and reactions of sulfonimidoyl chlorides // J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. P. 2055-2061.

77. Кузнецов M. А., Кузнецова JI. M., Плечко P. JI., Потехин А. А., Семенов В. П., Столяров Б. В. Свойства органических соединений. Л.: Химия. 1984. 519 С.

78. Freeman J. H., Wagner E.C. 1,2,4-Benzothiadiazine dioxides and 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine dioxides-1,2 // J. Org. Chem. 1951. Vol. 16. P. 815-837.

79. Masaru U. Direct use of allylic alcohols for platinum-catalyzed monoallylation of amines // Org. Lett. 2007. Vol. 9. P. 3371-3374.

80. Moreno-Manas M.,, Morral L., Pleixats R. 2,4,6-Triphenylpyridine as a neutral leaving group in the palladium(0)-catalyzed allylation of nucleophiles // J. Heterocycl. Chem. 1997. Vol. 34. P. 241-246.

81. Bartoli G., Marcantoni E., Bosco M., Dalpozzo R. Unexpected reactivity of allyl magnesium chloride with nitroarenes. A general method of synthesis of N-allyl-N-arylhydroxylamines and N-allylanilines // Tetrahedron Lett. 1988. Vol. 291 P: 2251-2254.

82. Bao W., Zhang Y. Gallium-mediated allylation and propargylation of l-(a-1 aminoalkyl)benzotriazole: An alternative route to homoallylic andhomopropargyl amines // Synth. Commun. 1997. Vol. 27. P. 615-620.

83. Voss T., Chen C., Kehr G., Nauha E., Erker G., Stephan D. W. Cyclizations via frustrated Lewis pairs: Lewis acid induced intramolecular additions of amines to olefins and alkynes // Chem. Eur. J. 2010. Vol. 16. P. 3005-3008.

84. Bachki A., Foubelo F., Yus M. Aromatic iodination with the I2-HgX2 combination//Tetrahedron. 1994. Vol. 50. P. 5139-5146.