N-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)имины тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Фирсова, Юлия Николаевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2013
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
московским государственный университет
имени М.В. ЛОМОНОСОВА Химический факультет
С
На правах рукописи
Фирсова Юлия Николаевна
ЛЦ1-ГИДРОКСИ-2,2,2-ТРИХЛОРЭТИЛ)ИМИНЫ: СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
02.00.03 — органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
14 ноя т
Москва—2013
005537988
Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.
Научный руководитель: Проскурнина Марина Валентиновна
д.х.н., доц. кафедры органической химии Химического факультета Московского Государственного Университета имени М.В. Ломоносова (МГУ имени М.В. Ломоносова)
Официальные оппоненты: Иоффе Сема Лейбович
д.х.н., проф., в.н.с. Института органической химии РАН имени Н.Д. Зелинского (ИОХ РАН)
Баленкова Елизавета Сергеевна д.х.н., проф., в.н.с. кафедры химии нефти и органического катализа Химического факультета Московского Государственного Университета имени М.В. Ломоносова (МГУ имени М.В. Ломоносова)
Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный Университет
(СПбГУ), Химический факультет
Защита состоится « 04 » декабря 2013 г. в П часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, дом 1, строение 3, ГСП-1, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ имени М.В. Ломоносова.
Автореферат разослан «02» ноября 2013 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета д.х.н., профессор
Магдесиева Т.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Ключевое значение иминов в органическом синтезе и, в частности, в синтезе азотсодержащих физиологически активных веществ, общеизвестно. Как аза-аналоги карбонильных соединений они с легкостью вступают в реакции присоединения по C=N двойной связи с самыми разнообразными нуклеофи-лами и радикалами, образуя замещенные амины. Способность же иминов вступать в реакции циклоприсоединения открывает путь к широкому кругу азотистых гетеро-циклов. Как правило, имины, используемые в синтетической практике, являются результатом взаимодействия альдегидов и кетонов с производными аминов. В то же время известны лишь единичные примеры применения в синтезе аддуктов альдегидов и кетонов с самим аммиаком. Причиной тому является тот факт, что при взаимодействии аммиака с карбонильными соединениями, как правило, происходят множественные конденсации, приводящие к сложно организованным структурам вариативного строения. Наиболее известным результатом такого рода взаимодействия является каркасный аддукт формальдегида с аммиаком - уротропин (1). В то же время другие алифатические альдегиды при реакции с аммиаком образуют аза-аналоги циклогексана, тримерные аминальные структуры - гексагидротриазины (2). Кроме того, карбонильные соединения, содержащие акцепторные группы, например, три-хлоруксусный альдегид (хлораль), способны присоединять лишь одну молекулу аммиака с образованием полуаминалей (3).
н м
ГЛ A"YNYAlk он X ?н
n-L/n hn .nh °зс ( ff "Я А.
Y NH2 JJ II R ^N CCI,
Alk Ar Ar
1 2 3 4 5
Рисунок 1. Продукты взаимодействия альдегидов с аммиаком При переходе к ароматическим карбонильным соединениям ситуация еще больше усложняется, так как взаимодействие с аммиаком зависит как от заместителей в ароматическом ядре, так и от условий протекания реакции. При этом в отличие от алифатических производных для ароматических карбонильных соединений преобладают аддукты, содержащие классические иминные связи. В случае ароматических альдегидов без дезактивирующих акцепторных заместителей основным продуктом реакции являются производные 2,4-диаза-1,4-пентадиена (4). Но для ароматических альдегидов, содержащих акцепторные группы, взаимодействие с водным аммиаком идет сразу по всем возможным направлениям, давая смесь соединений 2, 3 и 4, а также продуктов внутримолекулярной циклизации соединения 4.
На кафедре органической химии Химического факультета МГУ в течение последних лет детально исследовалось взаимодействие ароматических альдегидов с аммиаком и донорами аммиака. На основе этого взаимодействия были разработаны препаративные методы синтеза мезо-1,2-диарилэтилен-диаминов-1,2 и их iV-бензилиден-А^-бензоил- и монобензоилпроизводных, предложены условия
селективной циклизации 1,3,5-триарил-2,4-диазапента-1,4-диенов до цис- и транс-2,4,5-триарилимидазолинов и методы окисления полученных гетероциклов до производных имидазолов.
Продолжением этих исследований является настоящая работа, посвященная изучению трехкомпонентного взаимодействия с аммиаком и хлоралем; впервые подобный аддукт - Л^-бензилиден-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амин (5, К = РЬ) -был получен еще в 1898 г, однако с тех пор данное взаимодействие систематически не изучалось. При этом соединение 5 является производным сразу двух различных альдегидов с интересной полифункциональной структурой. Подобно диазапентади-енам 4, гидроксиимины 5 не содержат дезактивирующего заместителя при атоме азота, что позволяет предположить перспективность их использования в реакциях циклизаций, особенно в тех, которые начинаются с нуклеофильной атаки иминным атомом азота.
Целью настоящей работы является исследование реакции карбонильных соединений с хлоралем и аммиаком, синтез широкого ряда иминов 5, а также их производных и систематическое изучение реакционной способности данных соединений в разнообразных реакциях циклоприсоединения.
Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны и оптимизированы методы синтеза 1Ч-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов 5 из хлораля, различных альдегидов и аммиака, установлены их субстратные ограничения. Предложен новый подход к получению соединений 5 с использованием ацетата аммония в качестве источника аммиака.
Разработаны и реализованы препаративно удобные методы силилирования и ацетилирования гидроксильной группы в соединениях 5. Был получен широкий круг новых О-триметилсилилпроизводных 6 и первый представитель О-ацилированных иминов 7.
Показано, что СС13СН(ОН)- и СС13СН(ОТМ8)-фрагменты могут выступать в качестве легко вводимых и легко удаляемых защитных групп для иминного атома азота, а имины 5 и их О-ТМБ-производные 6 - в качестве синтетических эквивалентов Л^-незамещенных альдиминов в реакциях циклоприсоединения.
Реализовано два новых подхода к синтезу потенциальных пептидомиметиков - производных тетрагидро-ЗН,3'Н-2,2'-бипиррол-3,3'-дионов - на основе взаимодействия гидрокситрихлорэтилиминов 5 и диазапентадиенов 4 с производными цикло-пропенона (ЦП). Продемонстрированы преимущества СС1зСН(ОН)-группы, которая обеспечивает а) региоспецифичность процесса для несимметричных ЦП и б) высокие выходы продуктов, а также в) позволяет получать производные с акцепторными заместителями, недоступные в случае диазапентадиенов.
Обнаружено принципиальное различие во взаимодействии ароматических и алифатических диазапентадиенов с дифенилциклопропеноном. Установлено, что в первом случае образуются устойчивые аддукты присоединения как по одной, так и по двум связям С=И в субстрате, во втором же выделяются исключительно продукты сольволиза и окисления.
Показано, что М-(1-триметилсилокси-2,2,2-трихлорэтил)имины 6 вступают в реакцию с дихлоркарбеном (ДХК) с образованием гем-дихлоразиридинов. Последние при удалении СС13СН(ОТМ8)-группы превращаются в соответствующие а-хлор-а-арилацетонитрилы. Обнаружено, что полученные гем-дихлоразиридины в реакциях с нуклеофилами выступают как синтетические аналоги а-хлор-а-арил-ацетонитрилов.
Изучено влияние природы гетероцикла и заместителя у атома азота на протекание реакции гетероароматических иминов с ДХК. Впервые показана возможность внутримолекулярной атаки образующегося дихлоразометинилида по тиофеновому и фурановому фрагменту с образованием пятичленного цикла. Предложен принципиально новый подход к созданию труднодоступных гетероциклов - тиено[2,3-с]пиррола, тиено[2,3-с]пиридина и фуро[2,3-с]пиррола.
Апробация работы. Основные материалы диссертации были представлены в виде устных докладов на международной конференции по органической химии КЮС-2007 (Эрзурум, Турция, 2007), XX международной конференции "Реактив -2007" (Минск, Беларусь, 2007) и XX международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2013» (Москва, 2013).
Публикации. По результатам работы опубликовано 2 статьи, 3 тезиса докладов, 1 обзор и 1 монография.
Структура работы. Диссертация изложена на 164 страницах и состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям иминов (преимущественно с лабильными группами у атома азота) с карбенами и их синтетическими аналогами, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа содержит 76 иллюстраций и 21 таблицу, библиографический список состоит из 283 литературных ссылок.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В рамках данной работы экспериментальные исследования проводились в трех направлениях. Первый блок посвящен синтезу ГЧ-( 1 -гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов (5) и установлению субстратных ограничений предлагаемых методов, а также синтезу новых О-замещенных производных данного класса соединений.
Во второй части диссертационной работы была изучена реакция [3+2]-циклоприсоединения гидроксиальдиминов 5 и 2,4-диазапента-1,4-диенов (4) с производными ЦП. Исследована зависимость типов образующихся продуктов от природы альдегида и фрагмента у атома азота и разработаны методы синтеза /V-незамещенных 2,2'-бипиррол-3,3'-дионов, потенциальных пептидомиметиков.
Третья часть работы заключалась в исследовании взаимодействия альдими-нов 5 как со свободной, так и с модифицированной гидроксильной группой с ДХК и выявлении синтетического потенциала образующихся гем-дихлоразиридинов. В ходе изучения этого взаимодействия впервые была обнаружена и изучена необычная внутримолекулярная 1,5-циклизация дихлоразометинилидов гетероароматических иминов с образованием малодоступных гетероциклов.
1. Синтез Ы-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэт11л)альд1Ш11Нов и их О-производных
Несмотря на тот факт, что гидроксиимины 5 были получены более ста лет назад, о синтезе соединений подобной структуры известно крайне мало. Так, в пионерской работе Р. Шиффа1 (1898 г) описано получение продукта 5 конденсацией ад-дукта хлораля с аммиаком 3 и ароматического альдегида, однако лишь на одном примере, что не позволяет составить представление об универсальности метода. В более поздней статье2 болгарских ученых (1941 г) предлагается one-pot метод синтеза продукта 5 из хлораль гидрата, аммиака и альдегида. Однако наши многократные попытки воспроизвести описанную процедуру привели к выделению соответствующего диазапентадиена 4 с умеренным выходом. Упоминается также об образовании продуктов 5 при действии самого хлораля или его гидрата на диазапента-диены 4 и относительно стабильные ATi-незамещенные бензофенонимины (схема 1).
Разрозненность сведений о методах получения, а также наблюдаемое противоречие между литературными данными и полученными нами привели к необходимости всесторонне исследовать синтез данных структур.
но
NH (Г ) CHC1 /NH2 PhCH=0, СН2С1, I
(I) CLCCH=0 NH3 (г.). 1Н1Ц _/ _ 2. 2
3 \„ 20 h. 20 "С Ph^N^^CC.3 ОН
3 5а
Ph
СС1,СН(ОН), (1 экв), Н9
(П) RCH=0 _._1___J. І СС1зСН(ОН)2 (2 экв).
NH3 (г). PhH R^N^CCI3 ' рШ.н2о
Ph
N=
R = Ar, PhCH=CH (9 примеров) 5 4a ph
Аг
/ (A) CC1,CH=0, Et,0 или гексан, 25 °С;
(III) Ar-
Ar HO
ын (В) С13ССН(ОН)2, толуол, Д Аг N СС13
5
Аг= РИ, 4-Е12К-РН
Схема 1. Известные синтезы Аг-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов 1.1. Синтез Ы-( 1 -гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминов
Мы показали, что метод, основанный на конденсации карбонильного соединения с заранее синтезированным хлораль аммиаком 3, подходит для ароматических и гетероароматических альдегидов с самыми разнообразными заместителями в кольце, альдегидов винильного ряда, а также неенолизуемых алифатических альдегидов. Наилучшие выходы продукта достигаются при использовании 1.5-і-2х-кратного избытка хлораль аммиака (табл. 1).
1 SchiffR.ll С hem. Вег. 1878. V. И. Р. 2166-2167
2 SpasowA., Ivanov I.K. II Annuaire unit. Sofia, Faculty phys.-math.. 1941-1942. V. 38. № 2. P. 85-126.
Таблица 1. Синтез Л^-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов конденсацией альдегидов с хлораль аммиаком
но
1. NH3 (г.), СНС13, -30°С... -20°С
R^N'
ci,CCH=O
2. Аг-СН=0, СН2С12, комн. темп.
СНЯ
Продукт R Выход Продукт R Выход
5а Ph 56% 5з 2-фурил 66%
56 4-Me-Ph 81% 5и 2-тиенил 90%
5в 4-MeO-Ph 88% 5м 3-пиридил 95%
5г 4-Cl-Ph 69% 5o Ph-CH=CH 86%
5д 4-N02-Ph 68% 5п 'Bu 37%
5е 2-OH-Ph 72%
В то же время для кетонов и енолизуемых субстратов метод не применим. В первом случае причиной, по-видимому, является недостаточная активность карбонильной группы, а во втором — протекание побочных процессов по типу альдольно-кротоновой конденсации.
Также нами было проведено подробное исследование более удобного с синтетической точки зрения трехкомпонентного one-pot взаимодействия альдегида, аммиака и хлораля (а не его гидрата). Варьировались растворитель и соотношения реагентов, изучалась возможность катализа кислотами Брёнстеда и Льюиса. Показано, что оптимальной процедурой является проведение реакции в диэтиловом эфире в присутствии 2х-кратного избытка хлораля (табл. 2), при этом требуется поддержание температуры реакционной смеси ниже -10°С из-за высокой экзотермичности процесса.
Таблица 2. Синтез ЛГ-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов трехкомпонентным взаимодействием альдегида, хлораля и аммиака
но
СС13СН=0, NH, (г.), . I
RCH=0 -- R^^N^^CCl,
Et20, -30 °С - 20 °С к 3
5
Продукт R Выход Продукт R Выход
5а Ph 48% 5м 3-пиридил 85%
56 4-Me-Ph 64% 5н у/- «д> 1 Ph 78%
5в 4-MeO-Ph 72%
5ж 2,6-Cb-Ph 72%
5и 2-тиенил 48%
Данный метод не применим для алифатических альдегидов и производных бензальдегида с сильными электроноакцепторными заместителями в кольце. В последнем случае реакционные способности хлораля и ароматического альдегида
7
оказываются близкими, и в результате реализуется конкурирующая атака молекулы аммиака по карбонильной группе ароматического альдегида. Далее промежуточно образующийся диазапентадиен в условиях реакции претерпевает циклизацию с последующим окислением, приводя к имидазолу (схема 2).
аг = 4-N02-ph
Схема 2. Побочный процесс при one-pot взаимодействии с хлоралем в случае акцепторных альдегидов Нами также было впервые показано, что в качестве источника аммиака может использоваться безводный ацетат аммония, что делает процедуру более препаративно удобной по сравнению с использованием газообразного аммиака (табл. 3). Таблица 3. Синтез Д^-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов трехкомпонентным взаимодействием альдегида, хлораля и безводного ацетата аммония
ОН
С1,ССН=0 (1.5-2 экв.), NH4OAc (1.7-2.2 экв.) JL
RCH=0 J-1-- CCCN^R
Et20, комн. темп.
Продукт R Выход Продукт R Выход
5а Ph 44% 5л 4,5-Ме2-тиен-2-ил 60%
56 4-Me-Ph 52% 5н W™" 1 Ph 72%
5в 4-MeO-Ph 55%
5и 2-тиенил 61%
5к 4-Вг-тиен-2-ил 88% So PhCH=CH 54%
Таким образом, на первом этапе работы были разработаны методы, позволяющие получать имины 5 с выходами от хороших до высоких. Полученные соединения были полностью охарактеризованы методами ЯМР- и ИК-спектроскопии. Показано, что процедура, основанная на конденсации карбонильного соединения с хлораль аммиаком, как синтезированном предварительно, так и образующимся in situ, подходит только для неенолизуемых альдегидов. При этом подход с выделением хлораль аммиака не только характеризуется максимальными выходами, но и является более универсальным. В случае енолизуемых альдегидов (пропионового и изо-масляного) продукты типа 5 не удалось получить не только с использованием обеих указанных методик, но и при действии хлораля на соответствующие гексагидротриазины 2. 1.2. Модифицирование гидроксильной группы
в N-( 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминах
Изучаемые нами соединения являются полифункциональными молекулами, химическое поведение которых одновременно диктуется иминным, аминальным и
спиртовым фрагментами. Мы предположили, что введение заместителя к гидроксильной группе позволит варьировать не только лабильность самого фрагмента, но и электронные свойства двойной связи C=N и её стерическую доступность и, следовательно, селективность проводимых реакций, поэтому следующим этапом наших исследований стала модификацией гидроксильной группы.
Так, в литературе3 сообщается о получении О-силилированного производного 6 конденсацией бензальдегида с бис-силилированным хлоральаммиаком, однако лишь на одном примере и с умеренным выходом (схема 3).
OTMS OTMS
ZnCl2, СН2С12, I PhCH=0 (1 экв.), /
C13CCH=0 + HMDS -» -* СС|Г~\
2 экв. 20°С СС13 NHTMS ZnClj, СН2С12,20°С
38% ба Ph
Схема 3. Синтез //-бензилиден-1-триметилсилилокси-2,2,2-трихлорэтанамина3 Мы впервые предложили и реализовали прямое силилирование гидроксильной группы в иминах 5 под действием триметилсилилхлорида в присутствии триэтиламина (табл. 4). Оптимизированные условия проведения реакции (30% избыток силилирующего агента и эквивалентное по отношению к имину количество основания) позволили получать продукты 6 с выходом более 80% для широкого круга ароматических и гетероароматических альдегидов, а также для производных винильного ряда.
Таблица 4. Синтез N-( 1 -тримстилсилокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов силилированием гидроксильной группы
ОН OTMS
I TMSC1 (1.3 экв.), Et3N (1 экв.), I
CClf-N^R —--Г7Т^ СоГЧ
2 2'
" cct "n^^f
СН2С12, комн. темп., 22-24 ч 4
R Выход Выход 6 из RCH=0 R Выход Выход 6 из RCH=0
6a Ph 90% 50% 6и 2-тиенил 92% 83%
66 4-Me-Ph 92% 75% бк 4-Вг-2-тиенил 86% 76%
бв 4-MeO-Ph 93% 64% 6л 4,5-Ме2-2-тиенил 81% 49%
6r 4-Cl-Ph 93% 64% 6м 3-пиридил 92% 87%
6д 4-N02-Ph 89% 61% бн W™' »,сЛ> 1 Ph 89% 69%
6e 2-OH-Ph 98% 70%
6ж 2,6-Cl2-Ph 86% 62%
6з 2-фурил 94% 62% 6о Ph-CH=CH 86% 52%
Следует отметить, что предложенный нами метод синтеза выгодно отличается от описанного в литературе не только более высоким выходом, но и
3 Nishiyanma К., Saito М„ ОЬа М. II Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. V. 61. № 2. P. 609-611.
9
простотой выделения продукта (фильтрование через слой силикагеля вместо перегонки в высоком вакууме).
Помимо силилирования гидроксильной группы в субстрате 5 нами также было впервые осуществлено ее ацилирование в мягких условиях с образованием ранее неизвестного класса ацетатов 7. Подбором ацилирующего агента и основания, растворителя и времени проведения реакции было показано, что наилучший выход продукта достигается при использовании избытка уксусного ангидрида в пиридине в присутствии поташа (схема 4).
он О Ас
| Ас20 (3 экв.), пиридин (5 экв.), |
4 11 1 1^00з (0.5 экв.), комн. темп., 3 ч 11 1
СН3
Схема 4. Получение 1-[(4-метилфенилметилиден)амино]-2,2,2-трихлорэтилацетата Таким образом, в рамках первого этапа исследования были оптимизированы и распространены на широкий круг альдегидов два метода синтеза гидроксииминов 5 и установлены границы их применимости. Разработаны препаративно удобные методы силилирования и ацилирования гидроксильной группы с высокими выходами.
2. Изучение реакций [3+2]-циклоприсоединения 2,4-диазапента-1,4-диенов и №(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)алъдиминов с циклопропенонами. Синтез N-незамещенных 2,2'-биспиррол-3,3'-дионов
Следующим этапом проводимых в работе исследований явилось изучение реакционной способности самих альдиминов 5 и их производных. Поскольку 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтильный фрагмент не является сильным акцептором электронов, повышающим электрофильность С=Ы связи, использование подобных соединений в реакциях нуклеофильного присоединения представлялось нецелесообразным. К тому же проведенные нами пробные реакции показали, что взаимодействие гидроксииминов 5 с нуклеофильными агентами (цианид-ион, диэтил фосфит) протекает как атака по ¿//-гибридному атому углерода, а не как присоединение по С=1Ч- связи, что согласуется с известными результатами, полученными для диа-запентадиенов 4. В то же время диазапентадиены 4 уже нашли применение в качестве синтетических эквивалентов арилидениминов, сохраняющих нуклеофильные свойства азота, в реакциях с кетенами и 1,2-дикарбонильными соединениями; мы предположили, что родственные им соединения 5 также будут перспективными субстратами в подобных реакциях, в частности, в реакциях циклоприсоединения.
Мы показали, что гидроксиимины 5 и их О-ТМБ-производные 6 нестабильны в присутствии протонных кислот (СР3СООН, и-ТСК, МеЯОзН) и кислот Льюиса (ВРз-ОЕі2, ТІСЦ, 8пС14 ХпС\2, ZnI2), а также чувствительны к действию оснований. Так, в присутствии сильных оснований (Ме(Жа, ЫаН, г-ВиОК) образуется смесь соответствующих цис- и да/?я7/с-имидазолинов и имидазола. Вероятно, в ходе реакции происходит элиминирование хлорального остатка с последующей тримеризацией Ы-незамещенного арилиденимина в диазапентадиен 4, который далее циклизуется и окисляется.
ox
А..- в:
Ar
CC1, N
Ar
Xj
Ar
Ar
X = H, OTMS; Ar = 4-Me-Ph + || _Ar + [
Ar
Ar I у—Ar
H H
Схема 5. Результат действия оснований наЛг-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)имины и производные На следующем этапе работы мы всесторонне исследовали реакцию аза-Дильса-Альдера иминов 5 с циклопентадиеном и 2,3-диметилбутадиеном-1,3. Однако акцепторные свойства СС13СН(ОН)-группы оказались недостаточными для проведения реакции термически, а традиционная в химии иминов активация субстрата кислотами Бренстеда и/или Льюиса оказалась невозможна из-за нестабильности хлоральной защиты даже при использовании каталитических количеств кислот. Также безуспешными оказались попытки осуществить реакцию [3+2]-циклоприсоединения с донорно-акцепторным циклопропаном (диэтиловым эфиром 2-фенилциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты): при использовании в качестве катализатора Yb(OTf)3 выделялся исходный имин, а использование более сильных кислот Льюиса (SnCl4, TiCl4) вызывало его деструкцию.
Одной из [п+2]-реакций, протекающей не синхронно, чувствительной к нук-леофильным свойствам азота в субстрате и не требующей кислотного катализа, является реакция Штаудингера, изученная на диазапентадиенах 4. Однако проведенное нами взаимодействие производных 5 (X = Н) и 6 (X = TMS) с дифенилкетеном, как предварительно синтезированным, так и генерируемом in situ при действии триэти-ламина на хлорангидрид дифенилуксусной кислоты, привело к выделению исходного имина и продуктов его деструкции.
Другим примером таких реакций является формальное [3+2]-циклоприсоединение иминов с производными циклопропенона (ЦП). Анализ литературных данных показал, что данное взаимодействие было осуществлено только на узком круге субстратов (jV-арил-и iV-алкилимины), поэтому нами было принято решение изучить его не только на гидроксииминах 5-7, но и на родственных им диазапентадиенах 4.
2.1. Взаимодействие 2,4-диазапента-1,4-диенов с производными циклопропенона 2.1.1. Взаимодействие 1,3,5-триалкил- и триарил-2,4-диазапента-1,4-диенов с производными циклопропенона
Наши исследования показали, что взаимодействие ароматических диазапен-тадиенов 4 с 2,3-дифенилциклопропеноном (ДФЦП) проходит в мягких условиях при комнатной температуре с образованием устойчивых легко выделяемых в чистом виде продуктов. При этом в зависимости от условий циклоприсоединение можно проводить как по одной, так и по обеим двойным связям C=N субстрата 4 с получе-
нием аддуктов 9 и 10, соответственно, с хорошими выходами. Оба указанных соединения представляют собой уникальные примеры стабильных аддуктов цикло-пропенона с альдиминами.
Таблица 5. Взаимодействие ароматических диазапентадиенов с ДФЦП
•О.
1:1 Г У
РЬ
9
Аг
Субстрат Аг Условия Продукт Выход, %
4а РЬ ДФЦП (1 экв.), МеОН, 20°С, 3 ч 9а 64%
46 4-Ме-РЬ ДФЦП (1 экв.), МеОН, 20°С, 2 д 96 88%
4в 4-МеО-РЬ ДФЦП (1 экв.), МеОН, 20°С, 2 д 9в 92%
4в 4-МеО-РЬ ДФЦП (2 экв.), СНС13/МеОН (2:1 у/у), 20°С, 9 д 10в 34%
9в 4-МеО-РЬ ДФЦП (1 экв.), СНС13/МеОН (2:1 у/у), 20°С, 9 д 10в 40%
В случае несимметричного 2-метил-З-фенилциклопропенона (МФЦП) взаимодействие с диазапентадиенами 4а,в приводит к образованию неразделяемой смеси двух региоизомеров (в соотношении 3:1- 4:1 по данным ПМР) с умеренным выходом (схема 6).
Аг
I Аг о Аг
+
КОМН. темп.
.Аг +
35-46% (3:1-4:1)
Схема 6. Взаимодействие 1,3,5-триарилдиазапентадиенов с несимметричным МФЦП Мы также показали, что взаимодействие ДФЦП с триалкилдиазапентадиеном 4п в эквимолярном соотношении в тех же условиях протекает иначе, чем с ароматическими производными, и выделяемыми продуктами являются соединения 11 и 12 (схема 7).
и
А
1Ви'
1Ви
> К
МеОН,
комн. темп.
1Ви
ЧВи
4п
11 (27%)
Схема 7. Взаимодействие 1,3,5-триалкилдиазапентадиена с ДФЦП На основании литературных аналогий предполагается следующая последовательность превращений промежуточно образующегося дигидропирролона 9п: соль-волиз фрагмента у пирролинового атома азота и окисление кислородом воздуха уг-
12
лерода С(2) в гетероцикле приводят к образованию нестабильного гидропероксида. Далее гидропероксид вступает в два параллельных процесса - распадается с одновременной трансформацией по типу перегруппировки Байера-Виллигера с образованием лактама 11, либо превращается в нестабильный ЗЯ-пиррол-З-он 13, который далее взаимодействует с ещё одним эквивалентом ДФЦП, давая бициклический ад-дукт 12 (схема 8).
о №
+ 1Ви-
РЬ
1^=
4л
и
- Г
Ю1
1В" 9п
» -/ Т^оон
">4
о
ук
РИ
13
но
¡Рг
СС1,
^ КН
1Ви
ь
=N
5п ¡Рг
Л ^ Н N N 2р (К = 'Рг),
I + ДФЦП, Т Ш3
¡Рг
J I
2с (Я = ЕО
1Ви
РЬ
\
•И.
РЬ
Ши
ОН
РЬ-
-М !г
РЬ
12
X = Н или -СН('Ви)-К=СН,Ви О
1Ви
___11
Схема 8. Предполагаемый механизм взаимодействия диазапентадиена 4п с ДФЦП Соединения, аналогичные 11 и 12, были также детектированы по данным ПМР при реакции с имином 5п, а также с другими алкильными диазапентадиенами (4р) и гексагидротриазинами (2р, 2с) (см. схему 8), однако выделить их в аналитически чистом виде не удалось.
2.1.2. Изучение условий удаления бензаминального фрагмента в аддуктах диазапентадиенов с 2.3-дифенилциклопропеноном
Известно, что имины и аминали легко подвергаются кислому гидролизу. Поэтому нами был проведен гидролиз полученных нами аддуктов 9 и 10 в различных условиях с целью выхода к Л'-незамещенным пироллонам.
Среди опробованных методик (10% соляная кислота, разбавленная серная кислота, уксусная кислота в водном СН2С12) наиболее препаративно удобным оказалось использование концентрированной соляной кислоты при нагревании (табл. 6). Интересно, что продуктами взаимодействия неожиданным образом оказались не сами А^-незамещенные пиролл-3-оны 14, а продукты их окислительной димеризации по 2-ому положению 8. Существуют данные, что подобные соединения также получаются при взаимодействии ДФЦП с диазинами Аг-СН=М-1Ч=СНАг, но литературные данные содержат разногласия касательно их мономерной или димерной природы. Поэтому нами было проведено детальное доказательство образования именно димерных структур 8 методами ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данными элементного анализа.
N'
Ar^^N 9 ^Ar
Таблица 6. Удаление бензаминального фрагмента из аддуктов диазапентадиенов с ДФЦП. о
- >Vtt
Ph О О
XL
Ph / ^Ph
Ar I
pL О
xi
H 14
[O] J/
Ph'
Ar
H
N' \ N.
" Л If
Ar \ II О Ph
Субстрат Ar Условия Время Выход 8, %
9a Ph HC1 (конц.), 80°C 29 ч 62%
96 4-Me-Ph HC1 (конц.), 80°C 2ч 67%
9b 4-MeO-Ph HC1 (конц.), 80°C 19 ч 55%
9b 4-MeO-Ph HC1 (конц.), Ar, 80°C 6ч 39%
9b 4-MeO-Ph водн. AcOH, CH2C12,40°C 4 д 82%
9b 4-MeO-Ph H2 (4 атм), Pd/C (10 мол%), EtOAc, 20°C 15ч 62%
10c 4-MeO-Ph HC1 (конц.), 80°C 26 ч 96%
Интересно, что пространственная структура //-незамещенных полипирроло-нов (А на рис. 2) имитирует конформацию белка в форме (3-складки (В), поэтому производные типа 8 могут выступать в качестве пептидомиметиков. Следует отметить, что реализованная последовательность - циклоприсоединение-гидролиз - не подходит для получения бисприрролонов с акцепторными заместителями в бензольном кольце в силу недоступности подобных диазапентадиенов.
Аг
н
/(г'1 1 1 /. л /.
н в и
« Аг8 А '^/ТД.ГТ V
8 А н н в
Рисунок. 2. Сравнение структур биспирролонов 8, полипирролин-4-онов и Р-складки белка4
На основании литературных аналогий можно предположить следующий механизм димеризации. Получающийся при гидролизе соединений 9-10 нестабильный продукт 14 вступает в два процесса: под действием НС1 он енолизуется с образованием гидроксипиррола 15 и окисляется кислородом воздуха до неустойчивого 3Н-пиррол-3-она 13 (вероятно, через промежуточное образование гидроперекиси). Возможно также, что окислению подвергается именно енольная форма (схема 9). Далее протекает реакция сопряженного присоединения: енол 15 выступает в роли метиле-новой компоненты, присоединяясь по активной двойной связи С=Ы соединения 13, в результате чего после миграции протона образуется димер 8.
Smith A.B., Guzman M.C., Sprengeler P.A. et all. //J.Am. Chem. Soc. 1994. V. 116. № 22. P. 9947-9962. Smith A.B., Keenan T. P., Holcomb R. C. et all. //J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. №26. P. 10672-10674.
Ph {~0H
H*
Схема 9. Предполагаемый механизм димеризации при гидролизе аддуктов 9,10 Однако вопрос о природе окислителя остается открытым. Нами было многократно показано, что проведение кислотного гидролиза в инертной атмосфере и удаление бензаминального фрагмента гидрогенолизом (Н2/Рс1) с целью получения мономерного продукта 14 также приводят к образованию соединения 8, причем без значительного снижения выхода.
2.2. Взаимодействие И-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)арилиминов с производными циклопропенона
При введении арилиминов 5в тех же условиях (метанол, комнатная температура) в реакцию с производными ЦП в качестве продуктов были выделены биспир-ролоны 8,16 со свободным атомом азота (табл. 7).
Таблица 7. Реакция//-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов с производными ЦП
и
.А.
МеОН
комн. темп.
N
-^-он
с-<
V
н
5 (X = Н), 6 (X = TMS) 7 (X = Ас): нет взаимодействия
[О]
8,16
ЦП Субстрат Ar Время реакции Продукт Выход, %
ДФЦП (R = Ph) 5а Ph 4 д 8а 43%
56 4-Me-Ph 5 д 86 65%
5в 4-MeO-Ph 24 ч 8в 75%
5д 4-N02-Ph 5 д 8д 23%
5и 2-тиенил 5 д 8и 61%
5м 3-пиридил 7 д 8м 23%
МФЦП (R = Me) 5в 4-MeO-Ph 19 ч 1бв 33%
5д 4-NOz-Ph 5 д 16д 42%
Таким образом, в ходе взаимодействия one-pot проходило сразу несколько процессов: расширение цикла с образованием защищенного пирролона, удаление защитной группы, сопровождающееся окислительным сдваиванием по 2-ому поло-
жению по механизму, представленному на схеме 9. Таким образом, в данной реакции 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтильный фрагмент выступает в роли защитной группы для атома азота, к тому же удаляемой в очень мягких условиях.
В попытке получить мономерный пирролон 14 мы также осуществили взаимодействие имина 5в с ДФЦП атмосфере аргона в запаянной ампуле. Выделение димера 8в с выходом 10% в отсутствии кислорода позволило предположить, что образование неустойчивого ЗН-пиррол-З-она 13 также может реализоваться по альтернативному механизму (схема 10).
О Н°. Аг
РЬ
+ —
>-
СС1,
РЬ
Аг
нсГ> ,Аг
м
он
+ 15
РЬ
РЬ О
СС1,
-сл-
он
СС1,
Ы' 13
АЛл, ♦ V
С1
он
+ МеОН
С13С—(
он
ОМе
Схема 10. Альтернативный механизм образования димерных продуктов
при взаимодействии Лг-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов с ЦП Следует отметить, что опробованное взаимодействие О-ТЫБ-производного 66 (Аг= 4-Ме-РЬ) с ДФЦП также приводит к образованию продукта 86, а О-ацетильное производное 7 в реакцию не вступает.
Аг
Аг
^ 'к Аг . Аг
4а,в
МеОН, 20°С
Ме
(3:1-4:1)
СИ,
ип
5в,д
МеОН, 20°С
V
Аг
16в,д (33 - 42%)
Схема 11. Различие во взаимодействии диазапентадиенов и иминов 5 с МФЦП
Выходы биспирролонов варьируются от 23 до 75% и максимальны для производных с донорными группами в ароматическом кольце, что коррелирует с механизмом реакции. Также нами было показано, что для несимметричного взаимодействие идет строго региоспецифично с образованием только 5,5'-диметилизомера, что не реализуется для диазапентадиенов (схема 11).
Таблица 8. Сравнение предложенных методов синтеза биспирролонов 8
(а) синтез через аддукт 1:1 (9в);
(б) синтез через аддукт 2:1 (10в)
Продукт (Аг) Выход биспирролона 8 в расчете на АгСН=0
I II
8а РЬ 24% 9%
86 4-Ме-РІі 42% 11%
8в 4-МеО-РЬ 66% 11% ^
16% <б>
8д 4-Ш2-РЬ 16% -
8и 2-тиенил 29%
8м 3-пиридил 23%
Таким образом, по результатам второго этапа работы было предложено два метода синтеза потенциальных пептидомиметиков - 2,2'-бис-пирролонов - на основе взаимодействия гидрокситрихлорэтилиминов и диазапентадиенов с циклопропено-ном. Как видно из представленных данных (табл. 8), использование гидрокситри-хлорэтильной группы позволяет не только добиться максимального выхода, но и вводить в реакцию производные альдегидов с акцепторными заместителями.
3. Взаимодействие Ы-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминов и их производных с карбенами
На следующем этапе работы нами были изучены реакции [1+2]-циклоприсоединения соединений 5-7 в реакциях как с СНЯ- (Я = Н, С02Е1), так и с СС12- карбенами. Показано, что взаимодействия данных соединений с диазометаном и диазоуксусным эфиром как при катализе кислотами Льюиса, так и в их отсутствии, не происходит. В то же время успешно реализуется взаимодействие О-ТМВ-производного 6 с дихлоркарбеном с образованием гем-дихлоразиридина 17.
сі ,С1
ОТМ8 . Г-----
:СС1,
ОХ
СО,
6 (X = ТШ)
ОТМБ
Аг^ГГ^Саз -СО,
ОТМв
х х
- - Аг їГ^ССІд -СО,
Аг
17
О'ГМЙ
СС1з
5 (X = Н): сложная смесь продуктов; 7 (X = Ас): нет взаимодействия
Схема 12. Реакция М-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминов и их производных с дихлоркарбеном Найдено, что реакция с дихлоркарбеном весьма чувствительна к заместителю в трихлорэтильном фрагменте. Так, реакция с дихлоркарбеном ОН-незамещенного имина 5 приводит к сложной смеси продуктов, а для О-ацетильного производного 7 не идет вовсе (схема 12).
3.1. Реакции N-( 1 -тр1шетилсилокси-2,2,2-трихлорэтил)арилиминов (6) сДХК
Для генерации ДХК использовался термолиз трихлорацетата натрия (ТХАН) в присутствии межфазнош катализатора. Данный метод генерации карбена был выбран ввиду отсутствия сильных оснований, вызывающих деструкцию исследуемых иминов. Наряду с широко используемым подходом с постепенным внесением соли в реакционную смесь, мы впервые опробовали one-pot процедуру с единовременным внесением всех реагентов. Несмотря на незначительное снижение выхода продукта (см. табл. 9), данная процедура является предпочтительной, т.к. существенно упрощает проведение реакции.
Выходы азиридинов варьировались от умеренных до высоких и оказались максимальными при отсутствии сильных донорных и акцепторных групп в бензольном кольце. По-видимому, это связано с тем, что донорные заместители увеличивают термическую нестабильность цикла, а акцепторные снижают нуклеофильность атома азота.
Таблица 9. Взаимодействие Лг-(1-триметилсилокси-2,2,2-трихлорэтил)арилиминов с дихлоркарбеном, генерируемым термолизом трихлорацетата натрия
С1 С1
OTMS CCl3C02Na (10 экв.), Д
ТЭБАХ (0.2 - 0.4 экв.), СНС13, Д Ar^_N\^0TMS 6 17 СС13
Продукт Аг d:r Выход, %
Метод I 10 экв. ТХАН, 0.2 экв. ТЭБАХ, прибавление в теч. 1-2 ч, кипячение 1 ч Метод II 10 экв. ТХАН, 0.3 экв. ТЭБАХ, кипячение 3 ч
17а Ph 3:1 51% 42%
176 4-Me-Ph 3:1 89% 80%
17в 4-MeO-Ph 1:0 32% ,а> -
17г 2,6-Cl2-Ph 2.3:1 60%
17д 4-N02-Ph 3.7:1 23%{0> следы
(а) без дополнительного кипячения; (б) 30 экв. ТХАН.
В результате реакции гаи-дихлоразиридины 17 были выделены в виде смеси двух диастереомеров, которым на основании сопоставления сигналов спектров 'Н и 13С ЯМР с результатами квантово-механических расчетов, выполненных в программе СЖСА 2.9.1, были приписаны структуры 17-1 и 17-2 с /иранс-расположением арила и заместителя у атома азота (рис. 3).
Аг
С1 С1
Л^
ОТМ8
Аг
С. С1
Лс\
,0ТМ8
17-1
(транс-в)
ССЬ
ссь
17-2
(транс-Я)
Рисунок 3. Получаемые диастереомеры гем-дихлоразиридина 17
3.2. Изучение реакционной способности
2,2-дихлор-1-[2,2,2-трихлор-1-триметилсилилоксиэтш]азиридинов (17) Изучение синтетического потенциала дихлоразиридинов 17 проводилось на примере производного 176 (Аг = 4-Ме-РЬ). В первую очередь нас интересовала возможность удаления трихлорэтильного фрагмента у атома азота с образованием ЫН-незамещенного гем-дихлоразиридина 18 или 3//-2-хлоразирина 19, упоминания о которых, как и о попытках их получить, в литературе отсутствуют. В ходе проведенных исследований было обнаружено, что в данном случае основным образующимся продуктов является а-хлорнитрил 20. Его структура была дополнительно подтверждена встречным синтезом из и-толильного альдегида, ТЧСЦ и ТМБСК (схема 13).
С1 С1
Аг
176
СС1,
ОТМЭ
Аг
V
С1
Ас,
С1
(А) КРОТ (3.2 экв.), МеОН, комн. темп., 22 ч
Аг = 4-Ме-С6Н„
(В) водн. НС1, ТГФ, комн. темп., 23 ч
N Н 18
С1
Лг'^СК 20
(А:<
'о; В:
Аг
или
N 19
1) Т1С14 (1.2 экв.), СН2С12, 0°С, Аг, 30 мин_
2) TMSCN (1 экв.), 24 ч
75%
АгСН=0
Схема 13. Удаление С13ССН(ОТМ8)-фрагмента из гем-дихлоразиридина 17 Наилучшие выходы продукта 20 были достигнуты при использовании системы КР*НР в метаноле и при гидролизе 1.2 М соляной кислотой. Все прочие опробованные условия мягкого удаления защитной группы при комнатной температуре, а именно: метанолиз, гидролиз в щелочной среде под действием 10%-ого раствора ИаОН или 33%-ого водного 1ЧНз, обработка фторид-ионам в апротонной среде,- приводили к сложной смеси продуктов.
Предположительно образование нитрила 20 происходит по Бы 1 -подобному механизму с потерей хлорид-иона, раскрытием получающегося циклического катиона в аза-аллильный, рекомбинацией и элиминированием молекулы НС1 из получающегося имидоил хлорида (схема 14). Предлагаемый механизм находится в хорошем соответствии с полученными результатами о более легком протекании процесса в присутствии кислых протонов, которые облегчают не только удаление защитного фрагмента, но и раскрытие азиридинового цикла.
Схема 14. Предполагаемый механизм образования а-хлорацетонитрила Изучение взаимодействия соединения 176 с различными типами нуклеофи-лов позволило в случае вторичных аминов выделить соответствующие а-аминонитрилы 21 с хорошим выходом (табл. 10). Реакции с другими № нуклеофилами (фенилгидразин), О-нуклеофилами (метилат натрия) и 5-нуклеофилами (тиофенол, тиомочевина) не привели к образованию продуктов замещения. Интересный результат был получен при реакции с избытком ЫаН в диметок-сиэтане (см. табл. 10). В результате взаимодействия был выделен нитрил фенилук-сусной кислоты 22 с умеренным выходом, т.е. гидрид-анион выступил в качестве восстановительного агента.
Таблица 10. Изучение взаимодействия гам-дихлоразиридина 17 с нуклеофилами
Реагент ХУ Условия Продукт X Выход, %
пиперидин (30 экв.) ~100°С,2 ч 21а О 56%
морфолин (36 экв.) 20°С., 5 ч 216 ^_о 52%
№Н (5.3 экв.) диметоксиэтан, 20°С, 48 ч 22 Н 48%
В целом, полученные результаты позволяют утверждать, что в реакциях с нуклеофильными частицами гем-дихлоразиридины 17 выступают в роли синтетических эквивалентов а-хлорацетонитрилов.
3.3. Взаимодействие иминое 2-тиофенкарбальдегида и фурфурола с дихлоркарбеном
Необычное протекание реакции с дихлоркарбеном было обнаружено для производных 2-тиофенкарбальдегида 6и и 6к - в индивидуальном виде были выделены неожиданные продукты - тиенопиррол 23 и тиенопиридин 24 (табл. 11). Также, хотя в отдельных случаях в спектре ПМР реакционной смеси были детектированы гем-дихлоразиридины 17и и 17к, они оказывались нестабильны и не могли быть выделены в чистом виде методом колоночной хроматографии.
OTMS CljC^^N: 6
Таблица 11. Взаимодействие N-C13CCH(OTMS)-hmhhob 2-тиофенкарбальдегида с ДХК
CljCC02Na (30 экв.), TMSO // ТЭБАХ (0.2 экв.), V--N.
CHClj, кип. С1,С
Субстрат R Выход 17, % "" Выход 23, % Выход 24, %
6и Н 35% 14% 40%
6к Вг 17% 10% 35%
(а) по данным ПМР спектра.
Тиено[2,3-с]пиррольный скелет, по-видимому, получается в результате атаки промежуточно образующегося азометинилида на тиофеновое кольцо с замыканием пятичленного цикла и его последующей ароматизацией за счет потери молекулы HCl. Реакция двойной связи пиррольного ядра с ещё одной молекулой ДХК и последующая перегруппировка нестабильного трицикла в тиено[2,3-с]пиридин объясняет образование продуктов 24. Все синтезированные гетероциклы были охарактеризованы методами спектроскопии ЯМР *Н и 13С, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии (схема 15).
О,
СС1, ;СС12
CCI,
а а
otms
.CCI,
/
otms
JL 3
otms
HCl
ci
+ cci,
-HCl
f
cci3
otms
F?
cci2
otms
H+
X = Н или С13ССН(0Н)
Схема 15. Предполагаемый механизм взаимодействия иминов 2-тиофенкарбальдегида с дихлоркабеном Найденные реакции представляет собой уникальный пример ранее не описанной в литературе циклизации дихлоразометинилидов по гетероциклическому ядру. Кроме того, не существует данных о реакциях иминов - производных гетероаро-матических альдегидов с карбенами. Поэтому с целью дальнейшего изучения этого взаимодействия мы ввели в реакцию с ДХК А'-фенил- и Л^-бензилимины 2-тиофенкарбальдегида (25), а также А^-фурилиден-анилин 26. Было показано, что для
21
данных иминов генерацию карбена предпочтительнее проводить действием сильного основания на хлороформ, чем термолизом ТХАН. Применение системы хлоро-форм/отреот-бутилат калия в случае иминов 25 привело к выделению соответствующих а-хлорацетамидов 28. Данные продукты образуются в результате раскрытия азиридинового цикла при очистке методом колоночной хроматографии или же обработке водой промежуточно получающихся гаи-дихлоразиридинов 27 (табл.12). В случае А'-бензилпроизводного удалось выделить азиридин 276, однако попытки очистки методом колоночной хроматографии привели к его раскрытию и гидролизу до 286. Примечательно, что для обоих соединений 25 независимо от метода генерации ДХК тиенопиррол не детектировался, что позволяет говорить об определяющей роли С1зССН(ОТМ8)-группы в протекании 1,5-циклизации на иминах тиофенкар-бальдегида.
Таблица 12. Реакция других иминов 2-тиофенкарбальдегида с дихлоркабеном
СНС13 (5 экв.), 'ВиОК (5 экв.) Э гексан, 10-15°С
25
н2о
или БіО,
<л
Б
ын
С1
28
Субстрат Я Выход 27, % "" Выход 28, %
25а РЬ - 76%
256 Вп 35% <а> 11%
(а) по данным ПМР спектра. Низкий выход хлорамида 286, по-видимому, объясняется миграцией двойной связи под действием основания, что было подтверждено экспериментально (схема 16).
/
"ВиОК, ПЭ
Л
//
,РЬ
Л
Б
256
Схема 16. Взаимодействие Л^-(2-тиенилметилиден)бензиламина 256 с основанием Для производного фурфурола 26 использование системы от/?етя-бутилат калия /хлороформ для генерации ДХК привело к успешному протеканию внутримолекулярной 1,5-циклизации получающегося дихлоразометинилида по гетероциклу (схема 17). При этом отщепления молекулы НС1 с ароматизацией пиррольного кольца не происходит и основным продуктом является соответствующий дихлорид 29, который при последующей обработке водой гидролизуется до кетона 30.
л
о'
1) СНС13 (6 экв.), 'ВиОК (6 экв.), бензол, 10-12°С
26
оО-:- ^ сб
29
о
N-Ph
30 (12%)
Схема 17. Взаимодействие А^-(2-фурилметилиден)анилина с дихлоркарбеном
выводы
1. Разработаны методы и осуществлен препаративный синтез иминов с новыми легко удаляемыми группами на атоме азота, а именно С13ССН(ОН), ОзССЩОТМБ) и С13ССН(ОАс) - из дешевых и доступных реагентов. Установлены субстратные ограничения методов.
2. Исследовано взаимодействие /^-(1-гидрокси-2,2,2-хлорэтил)арилиминов и триарил- и триалкил-2,4-диазапента-1,4-диенов с производными циклопропенона. На основе этого взаимодействия реализовано 2 препаративных метода синтеза потенциальных пептидомиметиков - ^-незамещенных биспирролонов. Продемонстрированы преимущества подхода с использованием С13ССН(ОН)-группы.
3. Впервые получен ряд ЛК1-триметилсилокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминов и показано, что подобные производные ароматических альдегидов реагируют с дихлоркарбеном с образованием соответствующих ге.и-дихлоразиридинов. Продемонстрировано, что полученные гем-дихлоразиридины при взаимодействии с нуклеофилами выступают как синтетические эквиваленты а-хлор-а-арилацетонитрилов.
4. Изучена реакция гетероароматических иминов с дихлоркарбеном, показано влияние природы гетероцикла и заместителя у атома азота на результат данного взаимодействия. Найдена принципиально новая внутримолекулярная циклизация промежуточно образующихся илидов на примере производных фурана и тиофена.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Лозинская H.A., Сосонюк С.Е., Лаптева5 Ю.Н., Проскурнина М. В., Зефиров Н.С. Взаимодействие синтетических эквивалентов аршиденминов — l-apm-N,N'-бис(арилиден)метандиаминов с 2,3-дифенилциклопропеноном. Изв. АН, Сер. хим, 2009, №1, с. 152-155.
2. Лозинская H.A., Сосонюк С.Е., Фирсова Ю.Н., Проскурнина М.В., Зефиров Н.С. 1-Арилиденамино-2,2,2-трихлорэтанолы как синтетические эквиваленты ари-лидениминов в реакции с производными циклопропенона. Изв. АН, Сер. хим, 2011, №10, с. 1955-1959.
3. Фирсова Ю.Н., Лозинская H.A., Сосонюк С.Е., Проскурнина М.В., Зефиров Н.С. Стабильные синтетические эквиваленты N-незамещенных иминов, Часть 1. Синтез. Обзорный журнал по химии, 2012, т. 2, № 1, с. 79-110.
4. Лозинская H.A., Фирсова Ю.Н., Сосонюк С.Е., Проскурнина М.В., Зефиров Н.С. Синтетические эквиваленты N-незамещенных иминов в органическом синтезе. Монография. Гилем, Уфа, 2013, ISBN 978-5-4466-0036-6.
5. Lapteva Y.N., Sosonyuk S.E., Lozinskaya N.A., Proskurnina M.V., Zefirov N.S. Aryl-ideneimine synthetic equivalents in preparation of 3-hydroxypyrroles from 2,3-diphenylcyclopropenone. International conference on organic chemistry ICOC-2007, Erzurum, Turkey, June 5-9 2007, p. 98.
6. Лозинская H.A., Лаптева Ю.Н., Сосонюк C.E., Проскурнина М.В., Зефиров Н.С. Новая защитная группа арилидениминов. Использование в синтезе производных N-незамещенных 2,2'-биспиррол-3,3-дионов. XX Международная научно-техническая конференции "Реактив - 2007", Минск, Беларусь, 2-4- октября 2007,
7. Фирсова Ю.Н., Энгель С.Р. №( 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)азометины и их производные в реакции с дихлоркарбеном. XX международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных по фундаментальным наукам «Ломоносов-2013» Секция Химия, 8-13 апреля 2013.
5 Девичья фамилия диссертанта.
Заказ № 129-а/10/2013 Подписано в печать 30.10.2013 Тираж 120 экз. Усл. п.л. 1,1
С. 57.
ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:zak@cfr.ru
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М.В. ЛОМОНОСОВА
ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
0420136478^ ^а пРавахрукописи
Фирсова Юлия Николаевна
]У-(1-ГИДРОКСИ-2,2,2-ТРИХЛОРЭТИЛ)ИМИНЫ: СИНТЕЗ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
02.00.03 — органическая химия -
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель: доц., д.х.н. Проскурнина М.В.
Москва-2013
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................5
Глава ¡.Взаимодействие иминов с карбенами и карбеноидами.
Реакции [1+2]- и [3+2]-циклоприсоединения (обзор литературы)........................7
1.1 Взаимодействие с электрондефицитной двойной связью С=И
(аза-Дарзан и аналогичные реакции)........................................................................8
1.1.1 Реакции с участием а-галоген карбанионов.........................................................9
1.1.2 Реакции с участием илидов................................................................................. 13
1.1.3 Реакции с участием диазосоединений................................................................16
1.2 Реакции с иминами, сохранившими нуклеофильные свойства азота (карбеновая методология)........................................................................................20
1.2.1 1,3-циклизация с образованием азиридинового цикла......................................21
1.2.2 Внутримолекулярное диполярное циклоприсоединение:
реакции [1,5]- и [1,7]-я-циклизаций....................................................................27
1.2.3 Межмолекулярное диполярное присоединение:
реакции [3+2]-циклоприсоединения...................................................................34
Глава 2.>1-(1 -Гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)имины
и 2,4-диазапентадиены-1,4 в синтезе производных азиридинов и пирролов (обсуждение результатов)....................................................................40
2.1 Синтез М-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминов
и их О-производных..................................................................................................40
2.1.1 Синтез К-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)иминов.............................................41
2.1.2 Модифицирование гидроксильной группы
в М-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминах...............................................50
2.2 Изучение реакций [3+2]-циклоприсоединения 2,4-диазапента-1,4-диенов и К-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминов с производными циклопропенона. Синтез И-незамещенных 2,2'-биспиррол-3,3'-Дионов...........55
2.2.1 Взаимодействие 2,4-диазапента-1,4-диенов
с производными циклопропенона.......................................................................58
2.2.1.1 Взаимодействие ароматических и алифатических 2,4-диазапента-1,4-диенов с производными циклопропенона.......................58
2.2.1.2 Удаление бензаминального фрагмента в аддуктах диазапентадиенов с 2,3-дифенилциклопропеноном......................................64
2.2.2 Взаимодействие >Т-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)арилиминов
с производными циклопропенона.......................................................................69
2.3 Изучение взаимодействия производных
К-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминов с дихлоркарбеном......................76
2.3.1 Взаимодействие М-[1-(триметилсилил)окси-2,2,2-трихлорэтил]арилазометинов с дихлоркарбеном..............................................76
2.3.2 Изучение реакционной способности 3-арил-2,2-дихлор-1-[2,2,2-трихлор-1-(триметил-силокси)этил]азиридинов (26)........................................81
2.3.3 Изучение взаимодействия гетероароматических иминов
с дихлоркарбеном..................................................................................................88
2.3.3.1 Реакция М-(2-тиенилметилен)-1 -триметилсилокси-2,2,2-трихлорэтанаминов с ДХК................................................................................88
2.3.3.2 Реакции И-фенил- и К-бензилиминов гетероароматических
альдегидов с ДХК...............................................................................................99
Глава 3.Экспериментальная часть...............................................................................103
3.1 Синтез исходных соединений................................................................................104
3.1.1 Синтез пивалевого альдегида............................................................................104
3.1.2 Синтез Я-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)альдиминов...................................105
3.2 Модифицирование гидроксильной группы
в К-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)-альдиминах................................................113
3.2.1 Синтез К-(арилметилиден)-1 -(триметилсилилокси)-2,2,2-трихлорэтанаминов............................................................................................113
3.2.2 Получение
1-{[(4-метилфенил)метилиден]амино}-2,2,2-трихлорэтил-ацетата (14).......119
3.3 Взаимодействие О-защищенных 7У-арилметилиден-1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтанаминов с дихлоркарбеном.................................................................120
3.4 Изучение взаимодействия гетероароматических иминов
с дихлоркарбеном....................................................................................................124
3.4.1 Изучение взаимодействия ^-(Ьтриметилсилокси^^Д-трихлорэтил)иминами 2-тиофенкарбальдегида с дихлоркарбеном...............124
3.4.2 Изучение взаимодействия ТУ-бензил- и ТУ-фенилиминов гетероароматических альдегидов с дихлоркаребном......................................127
3.5 Изучение реакционной способности 3-(4-метилфенил)-2,2-дихлор-1-[2,2,2-трихлор-1-(триметилсилокси)этил]азиридина (266)................................130
3.5.1 Удаление СЬССН(ОТМ8)-фрагмента из гем-дихлоразиридина 266.............130
3.5.2 Взаимодействие гам-дихлоразиридина 266 со вторичными аминами..........131
3.5.3 Взаимодействие гети-дихлоразиридина 266 с гидридом натрия.....................132
3.6 Изучение взаимодействия 2,2,2-трихлор-1-арилиденаминоэтанолов (5)
и 2,4-диазапентадиенов (4) с производными циклопропенона..........................133
3.6.1 Взаимодействие 2,4-диазапента-1,4-диенов (4)
с 2,3-дифенилцикло-пропеноном......................................................................133
3.6.2 Удаление бензаминального фрагмента из дигидропирролонов 15
и бис(дигидропирролона) 16в............................................................................136
3.6.3 Взаимодействие N-(1 -гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)арилиминов 5
с производными циклопропенона.....................................................................137
3.7 Изучение влияния термического воздействия
на 1-[(Е)-(4-нитробензилиден)ами-но]-2,2,2-трихлорэтанол (5д)......................141
ВЫВОДЫ.......................................................................................................................142
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................................143
ВВЕДЕНИЕ
Ключевое значение иминов в органическом синтезе и, в частности, в синтезе азотсодержащих физиологически активных веществ, общеизвестно. Как аза-аналоги карбонильных соединений они с легкостью вступают в реакции присоединения по С=И двойной связи с самыми разнообразными нуклеофилами и радикалами, образуя замещенные амины [1]. Способность же иминов вступать в реакции циклоприсоединения открывает путь к широкому кругу азотистых гетероциклов. Как правило, имины, используемые в синтезе, являются результатом взаимодействия альдегидов и кетонов с ароматическими и алифатическими аминами. В то же время известны лишь единичные примеры применения в синтезе аддуктов альдегидов и кетонов с простейшим из аминов - аммиаком. Причиной тому является тот факт, что при взаимодействии аммиака с карбонильными соединениями, как правило, происходят множественные конденсации, приводящие к сложно организованным структурам вариативного строения (рис. 1). Наиболее известным примером такого рода взаимодействия является каркасный аддукт формальдегида с аммиаком -уротропин (1). В то же время другие алифатические альдегиды при взаимодействии с аммиаком образуют аза-аналоги циклогексана, тримерные аминальные структуры - гексагидротриазины (2). Кроме того, карбонильные соединения, содержащие акцепторные группы, например, трихлоруксусный альдегид (хлораль), способны присоединять лишь одну молекулу аммиака с образованием полуаминалей (3).
гЛ| А1ку^А1к он X ?н
/.N^7 ^ \Н2 ^ || СС13
А1к Аг Аг
1 2 3 4 5
Рисунок 1. Продукты взаимодействия альдегидов с аммиаком
При переходе к ароматическим карбонильным соединениям ситуация еще больше усложняется, так как взаимодействие с аммиаком зависит как от заместителей в ароматическом ядре, так и от условий протекания реакции. При этом в отличие от алифатических производных для ароматических карбонильных соединений
преобладают адцукты, содержащие классические иминные связи. В случае ароматических альдегидов без дезактивирующих акцепторных заместителей основным продуктом реакции являются производные 2,4-диаза-1,4-пентадиена (4). Но уже для ароматических альдегидов, содержащих акцепторные группы, ситуация осложняется настолько, что взаимодействие с водным аммиаком идет сразу по всем возможным направлениям, давая сложную смесь соединений 2, 3 и 4, а также продуктов внутримолекулярной циклизации соединения 4.
На кафедре органической химии химического факультета МГУ в течение последних лет детально исследовалось взаимодействие ароматических альдегидов с аммиаком и донорами аммиака. На основе этого взаимодействия были разработаны препаративные методы синтеза мезо-1,2-диарилэтилендиаминов-1,2 и их Л^бензилиден-ЛГ'-бензоил- и монобензоилпроизводных, найдены селективная циклизация 1,3,5-триарил-2,4-диазапентадиенов-1,4 до цис- и тра»с-2,4,5-триарил-имидазолинов и методы окисления полученных гетероциклов до производных ими-дазолов.
Продолжением этих исследований является настоящая работа, посвященная изучению взаимодействия альдегидов с хлоралем; так, аддукт бензальдегида с три-хлоруксусным альдегидом (хлоралем) - А^-бензилиден-( 1 -гидрокси-2,2,2-трихлор-этил)амин (5, Я = РЬ) - был получен еще в 1898 г, однако данное взаимодействие систематически не изучалось. При этом соединение 5 является интересной полифункциональной структурой - производным сразу двух различных альдегидов, в отличие от соединений 4. Подобно диазапентадиенам 4, гидроксиимины 5 не содержат дезактивирующий заместитель при атоме азота, что позволяет предположить перспективность их использования в реакциях циклизаций, особенно в тех, которые начинаются с нуклеофильной атаки иминным атомом азота.
Глава 1. Взаимодействие иминов с карбенами и карбеноидами.
Реакции [1+2]- и [3+2]-циклоприсоединения (обзор литературы)
!
Химия азиридинов представляет собой динамично развивающуюся область современного органического синтеза [2-5]. Повышенный интерес объясняется как фармакологической важностью самого гетероцикла (азиридиновый фрагмент входит в состав отдельных природных молекул, а также ряда антибиотиков и противоопухолевых препаратов), так и его способностью выступать прекурсором для широкого круга востребованных субстратов - Р-лактамов [6], тетрагидропиридинов, аминокислот и т.п. — в результате стереоселективного раскрытия трехчленного цикла [4]. Кроме того, производные азиридина выступают хиральными лигандами и добавками, а также мономерами в синтезе разнообразных полимеров.
Все многообразие методов создания азиридинового кольца можно поделить на две большие группы [3,4]. В первую входят подходы, основанные на реакции циклизации (например, синтез из вицинальных аминоспиртов и диолов, получение из эпоксидов). Вторую группу составляют методы, заключающиеся в присоединении карбенов или нитренов и их аналогов к кратной связи С=И и С=С, соответственно. Следует отметить, что в последние годы именно иминово-карбеновая методология получила активное развитие как наиболее синтетически удобный и универсальный подход, позволяющий получать широкий круг замещенных азиридинов, в том числе и с высокой стереоселективностью.
В данном литературном обзоре рассмотрено взаимодействие иминов с различными карбенами и карбеноидами, а также частицами, являющимися их синтетическими аналогами (различные илиды). При этом основное внимание уделено достижениям последних 10 лет и субстратам с лабильными фрагментами на атоме азота, поскольку последние позволяют получать значимые с практической точки зрения МН2-производные и ЫН-гетероциклы.
В отличие от алкенов, взаимодействие карбенов и их эквивалентов с иминами протекает не синхронно, а как постадийный процесс присоединения-отщепления. При этом в подавляющем большинстве случаев первой стадией является нуклео-фильное присоединение анионной частицы по активированной двойной связи С=Ы (см. главу 1.1, схема 1.1). Однако для иминов с донорными или слабоакцепторными
группами на атоме азота (арил, алкил, бензил и т.п.) при реакции с галокарбенами и карбеноидами в отсутствии активирующих добавок (кислот Бренстеда и Льюиса) становится возможным альтернативный механизм, в котором вначале реализуется нуклеофильная атака иминным атомом азота на вакантную орбиталь (см. главу 1.2).
1.1 Взаимодействие с электронодефицитной двойной связью C=N (аза-реакция Дарзана и аналогичные реакции)
Если заместитель у атома азота электонодефицитен по своей природе (является сильным мезомерным акцептором) или же становится таковым в результате активации кислотами Бренстеда или Льюиса, замыкание азидиридинового цикла протекает как аза-аналог реакции Дарзана: т.е. вначале происходит нуклеофильное присоединение аниона по двойной связи С=]чГ, а далее реализуется внутримолекулярная атака образовавшегося аза-аниона по хорошей уходящей группе с замыканием трехчленного цикла.
R
N'
rAH
х-
R
Ri
N
R = R'S02, R'S(O), Ac, Ph2P(0), Ar, PhR'CH
Схема 1.1. Образование азиридинового цикла по реакции аза-Дарзана
В зависимости от уходящей группы X можно выделить три типа реагентов: соединения, позволяющие генерировать альфа-галогенкарбанион (X = Hal), илиды серы (X = R2S) и диазосоединения (X = N2). Использование реагентов первых двух групп рассмотрено в работах [7-9], применение mpew-бутансульфинильной защитной группы в реакциях синтеза азиридинов подробно обсуждается в обзорах [10, 11]. Кроме того, существуют работы, посвященные реакциям иодониевых илидов (уходящая группа - Phi) [12] и аммониевых илидов (уходящая группа - ЫМез) [13], а в теоретической работе [14] обсуждается перспективы использования арсониевых илидов для стереоселективного азиридинирования.
Помимо вышеперечисленных реакций была предложена еще одна, не вписывающаяся в общую схему аза-реакции Дарзана [15]. Для создания азиридинового цикла по этому методу используется альдегид, тозилимин и производное трехвалентного фосфора (чаще триэтилфосфит) (схема 1.2). Однако выходы и стереосе-лективность этой реакции невысоки.
Схема 1.2. Синтез азиридинов реакцией ТУ-тозилимина и альдегида в присутствии фосфитов и фосфинов
1.1.1 Реакции с участием а-галоген карбанионов
Классический вариант реакции аза-реакции Дарзана - реакция а-броменолята с двойной связью С=М - широко реализуется в асимметрическом варианте, при этом используются как стехиометрический, так и каталитический подходы, позволяющие достигать хороших выходов и высокой энантио- и диастереоселективности (см. табл. 1.1, стр. 12). В первом случае хиральный фрагмент присутствует в одном из субстратов; так, например, используются еноляты из производных сультама или же имины с хиральной группой на атоме азота (^-хиральные сульфинилимины). Во втором случае асимметрическая индукция осуществляется за счет комплексов переходных металлов с хиральными протонными кислотами.
Следует отметить, что для успешного осуществления данного превращения с галогеном в качестве уходящей группы не обязательно использовать сильные акцепторы ни в качестве заместителя при атоме азота (Я), ни для стабилизации первоначально атакующего карбаниона (г) (схема 1.1). Так, например, в работе [16] были использованы РМР-имины (РМР = 4-МеО-РЬ); галогенкарбанион генерировали из аллилбромида обработкой основанием [17] или заменой галогена на литий в дигалогенметанах [18,19]. ,
Ts
cis: trans ~ 1:1
Возможность присоединения простейших карбанионов, генерируемых из гало-генметанов, к акцепторным иминам была показана относительно недавно (схема 1.3). В качестве субстрата использовались предложенные Элманом хиральные Лг-(шрет-бутансульфинил)имины, при этом действие гексаметилдисилазидом натрия на хлороформ [20] и бромоформ [21] при пониженной температуре (-20 --30°С) позволило получать соответствующие г&м-дигалоазиридины с выходами от умеренных до высоких и хорошей диастереоселективностью. Реакция же дийодме-тильного аниона с TV-Boc-альдиминами [22], генерируемыми in situ при действии основания на соответствующие а-аминосульфоны [23], приводила к образованию моноиодазиридинов, преимущественно в виде умс-изомера. Во всех трех случаях использование еще более низких температурах (-60 —78°С) позволило выделить соответствующие галогенметилированные амины.
R'
S(0)tBu N
X
СНХз
о »
СХ3
S(0)tBu
СНХз V TJ NaHMDS J NaHMDS, -40°C R NaHMDS,-70°C "nH^R -40°C r.....
X
X = Ct 50-85%, dr 78-98% X = Br: 39-67%
Ar
NHBoc ^SO^pTol
NBoc
JL
Ar H
CH2I2, LiHMDS, THF, EtjO
Boc I
N
-78°C - 30°C
/4
Аг
13-96% (с1г 88:12->95:5)
Схема 1.3. Взаимодействие СХ3/СНХ2-анионов и иминов с акцепторными группами
при атоме азота
Для осуществления стереоселективного присоединения были использованы хиральные группы в самом субстрате - III [16] и защитные группы у атома азота Я, а также хиральные реагенты. Причем использование амидов, полученных из камфор-сультама, в зависимости от группы Я в имине позволяет стереоселективно получать либо цис- [24], либо /тзряяс-азиридины [25]. Другой способ изменения стереоселек-тивности реагента был продемонстрирован в работе [26] на примере присоединения алленилцинковых соединений к иминам с образованием алкинилазиридинов (схема 1.4 А). При этом без добавок преимущественно образуется транс-изомер,
