Синтез циклопропил- и арилсодержащих аналогов инсектицидов на основе продуктов озонолитического расщепления (+)-3-карена и циклоолигомеров бутадиена и изопрена тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КЛИМКИН МАКСИМ АЛЕКСАНДРОВИЧ

СИНТЕЗ ЦИКЛОПРОПИЛ И АРИЛСОДЕРЖАЩИХ АНАЛОГОВ ИНСЕКТИЦИДОВ НА ОСНОВЕ ПРОДУКТОВ ОЗОНОЛИТИЧЕСКОГО РАСЩЕПЛЕНИЯ (+)-3-КАРЕНА И ЦИКЛООЛИГОМЕРОВ БУТАДИЕНА И ИЗОПРЕНА

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа 2004

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель: кандидат химических наук

Касрадзе ВТ.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Куковинец О.С.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

ЗлотскиЙ С.С. кандидат химических наук Гималова Ф.А.

Ведущая организация: Новосибирский институт органической

химии имени Н.Н. Ворожцова

Защита диссертации состоится АЛ 2004 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, г.Уфа, Проспект Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН. Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Циклопропановое кольцо входит в качестве структурного фрагмента в молекулы многих классов биологически активных соединений, в том числе и в высокоэффективные инсектициды, регуляторы роста и развития насекомых. Несмотря на большие достижения в области обнаружения и синтеза ряда сопряженных полициклопропанов с высокой фун-гицидной и фармакологической активностью, эти исследования продолжают оставаться важными и актуальными вследствие необходимости эффективных препаративных методов их получения.

Стереоспецифический синтез биологически активных производных циклопропана существенно упрощается при использовании хиралыюго природного сырья, содержащего циклопропановое кольцо цис-конфигурации. Таким подходящим доступным субстратом является (+)-3-карен. Наличие в его молекуле двойной связи позволяет планировать синтез функциональных синтонов с циклопропановым кольцом в молекуле. С другой стороны, при наличии эффективных приемов моноциклопропанирования циклических диенов фиксированной стереохимии таких как (2)-1,5- и 1,3-циклооктадиены, их использование в синтезе производных циклопропана становится перспективным.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме «Синтез биологически активных веществ на основе растительных терпеноидов» (регистрационный номер 01.9.40009075), при финансовой поддержке ФЦП «Интеграция» (госконтракты А0003, Б0119).

Цель работы. Настоящее исследование посвящено поиску новых путей синтеза функционально замещенных циклопропанов, в том числе хи-ральных, являющихся полупродуктами для соединений с несколькими цик-лопропановыми кольцами, потенциальных инсектицидов и фунгицидов на основе продуктов окислительного расщепления (+)-3-карена, его производных и циклоолигомеров изопрена и бутадиена.

Научная новизна. На примере дигалоциклопропанирования (2-ацетоксивинил)-2,2-диметил-3-(ацетоксиметил)- и -3-(2-оксопропил)циклопро-панов, полученных на основе продуктов озонолитического расщепления (+)-3-карена, было установлено, что наличие циклопропанового кольца в а-положении к электронно-дефицитной двойной связи способствует протеканию реакции по пути присоединения дибромкарбена или трихлорметильного аниона

(СНСЬ/ОН). В ходе взаимодействия еноллактона кетокароновой кислоты с гало-формами в двухфазной системе СН2а2-Н20/Ыа0Н в п р и с у т си^ви^н а -ряду с образованием ожидаемого продукта дигалоциклопропанирования протекает раскрытие циклопропанового кольца с образованием метилового эфира 3,3-диметал-6-оксогепт-4-еновой кислоты. Показано, что щелочной гидролиз 5,5-дихлор-4,8,8-триметил-3-оксатрицикло [5.1.0.0*'6]-октан-2-она - продукта ди-хлорцшслопропанирования еноллактона кетокароновой кислоты сопровождается раскрытием дихлорциклопропанового кольца с одновременным дегид-рохлорированием. Предложен подход к синтезу оптически активных циклопропанов, содержащих имидазолиновый заместитель, на основе продуктов трансформации (+)-4-а-ацетилкарена.

Практическая значимость. Получен (1й,38}-1-карбметокси-2,2-ДИМе'ШЛ-3-(2-хлор-3-оксобут-1-ен-1-ил)циклопропан—близкий аналог высокоэффективных инсектицидов. На основе 1,5- или 1,3-циклооктадиенов разработан общий путь синтеза 13-дизамещенных-2,2-дихлорциклопропанов, представляющих интерес в качестве регуляторов роста и развития растений. Получены гомо-аналоги про-Дрона — перспективного ювеноида с использованием кислородсодержащих а,со-би-функциональных синтонов, получаемых расщеплением 1,5-диметилциклооктена или контролируемым озонолизом 1,5-диметилциклооктадиена-1,5.

Апробация работы, Основные положения диссертационной работы были представлены на Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001 г.), Первой Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероцик-лов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Российской конференции «Актуальные

проблемы нефтехимии» (Москва, 2001 г.), VII Всероссийской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 1997 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 статьи и тезисы 7 докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему «Методы синтеза циклопропансодержащих соединений», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы состоит из 107 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Моно- и полициклопропаны, содержащие гидрокси-, карбалкокси- или гетероциклический фрагменты у карбонильного атома углерода или непосредственно у циклопропанового кольца, помимо фунгицидной проявляют различного вида фармакологическую активность. В связи с этим разрабатывалось несколько подходов к производным циклопропанов - синтонам для биологически активных соединений.

1. Синтез циклопропансодержащих соединений на основе

(+)-3-карена

Эффективным подходом к синтезу полициклопропанов представляется использование непредельных бициклических соединений, одной из структурных единиц которых является циклопропановое кольцо. Раскрытие таких бициклов по двойной связи приводит к перспективным для последующих трансформаций по боковым цепям -бифункциональным синтонам. Подобного рода хиральные предшественники могут быть получены из (+)-3-карена (1).

Озонолизом природного бицикла (1) в абсолютном метаноле с последующим восстановлением перекисных продуктов озонолиза действием Ме28 получили опи-

санный ранее (1К^8)-Ц2Д-дшетоксю1:ш1)-2Д-димет^

пропан (2). Последний действием т-СРВА превращали в (Ш,38)-1-(2,2диметоксиэтил)-2,2-диметил-3-(ацетоксиметил)циклопропан (3). Дальнейший путь к синтону для сопряженного дициклопропана — (18,38)-1-(2-ацетоксивинил)-2,2-диметил-3-(ацетоксиметил)циклопропану (5) — заключался в избирательном снятии диметилацетальной защиты в соединении (3) и последующем превращении образовавшегося

(ацетоксиметил)циклопропана (4) в требуемый синтон (5) путём обработки смесью Ас2О и Б13К. Полученный енолацетат вьщелен в виде смеси Е/2-изомеров в соотношении 3:2, что подтверждается данными ГЖХ и ЯМР-спектроскопии. Далее енолацетат (5) вовлекали в реакцию циклопропанирования дигалокарбенами, генерированными из СНС1з ИЛИ СНВгз в щелочных условиях, а также карбеном, полученным из диазометана в условиях металлокомплексного катализа.

Обнаружено, что циклопропанирование двойной связи енолацетата (8) имеет место только в случае генерирования дигалокарбена из СНВгз в щелочных условиях и протекает с образованием (^Д^Ы-Р^-Дибром-З-ацетокси-ШЖЛ0Пр0П-1-Ил)-2,2-диметил-3-(ацетоксиметил)циклопропана (6). В результате же реакции енолацетата (5) с СНС13, в аналогичных условиях генерирования дига-локарбена, образуется продукт присоединения трихлорметильного аниона по двойной связи в а-положение к ацетатной группе — (1Й,35)-1-{2-аце10КСИ-33,3" трихлорпроп- 1-ил)-2,2-ДИМетШ1-3-(ацетоксиметил)циклопропан (7).

Вг

СНВгУЫаОН/п-ВидЫВ;

42%

6

СНС13/ЫаОН/п-Ви4ЙВг

АсО

О Ас

55%

СС13

7

СН2Кука1

20%

АсО

•ОАс

8

Подтверждением различного протекания реакции с СНСЬ и СНВгз в данных условиях является отсутствие в спектре ЯМР 13С дициклопропана (6) сигнала в области 90-100 м.д., характерного для углерода, связанного с тремя атомами галогена в соединении (7). Следует отметить также наличие спаренных сигналов углеродных атомов для метальных-, ацетокси- и СВгг-групп в спектре ЯМР 13С соединения (6). Из сопоставления данных хроматографиче-ского анализа исходного субстрата и продукта реакции становится очевидным, что соотношение .ЖЕ-изомеров, зафиксированное для исходного оле-фипа, сохраняется в продукте циклопропанирования (6). Таким образом, можно констатировать, что взаимодействие дибромкарбена с олефином (5) протекает стереоспецифично.

Неодинаковое протекание реакций с СНСЬ и СНВгз можно объяснить образованием в условиях генерирования дигалокарбенов равновесной системы :СНа12/СНа1э*. Дальнейшее протекание реакции определяется суммой факторов, а именно: образующиеся карбен и анион проявляют различную реакционную способность в реакциях с олефинами, с другой стороны, на итог реакции существенное влияние оказывает характер заместителя у двойной связи. По-видимому, активация двойной связи циклопропановым фрагментом в снолацетате (5) позволяет ввести его в реакцию с менее алекгрофильным и более реакционноспособным дибромкарбеном. Но более электрофильному дихлоркар-

бену такая активация недостаточна для циклопропанирования, и поэтому в реакцию вступает СС1з-анион.

Удвоенные сигналы в спектрах ЯМР 'Н и 13С соединения (7) свидетельствуют об образовании двух стереоизомеров по хиральному центру £СС1з, соотношение которых в смеси равно 3:2.

Диацетат (5) также вовлекался в реакцию циклопропанирования диазомета-ном в условиях металлокомплексного катализа. При взаимодействии енолацета-та (5) с диазометаном в качестве катализаторов применялись трифлат меди, ацетилацетонат палладия. Однако лучше всего показал себя ацетат палладия, хотя конверсия енолацетата (5) не превышает 20%.

Аналогичные превращения были выполнены для (18,38)-1-(2-ацетокси-винил)-2,2-диметил-3-(2-оксопропил)циклопропана (10), который, в свою очередь, получен енолизацией кетоальдегида (9), являющегося продуктом озонолитического расщепления (+)-3-карена (1).

Кетоенолацетат (10) вовлекали в реакцию с СНСЬ или СНВгз в условиях образования карбена в присутствии катализатора фазового переноса. При этом, аналогично ацетоксиенолацетату (5), с дибромкарбеном образуется продукт циклопропанирования по двойной связи (11), а в системе более активным является трихлорметильный анион и образуется соединение (12). В условиях металлокомплексного катализа кетоенолацетат (10) оказался еще менее реакционоспособным, чем соединение (5), и ни в одном случае цикло-пропанирования диазометаном с применением различных катализаторов не давал продуктов реакции.

Диметоксиацетат (3) послужил также исходным соединением для циклопропана (15), имеющего в боковой цепи систему сопряженных двойных связей. Помимо того, что соединение (15) интересно с точки зрения исследования поведения диенов такой структуры в реакциях полициклопропанирования, оно перспективно для изучения его на предмет ювеноидной и росторегулирующей активности.

С целью получения диеноата (15) осуществлен мягкий гидролиз ацетата (3) в слабощелочных условиях, освободившуюся гидроксильную группу затем окислили РСС до карбонильной, а последнюю вовлекли в реакцию олефинирования по Виттигу-Хорнеру с карбанионом, генерированным из диизопропилового эфира (3-этоксикарбонил-2-метил-2£-пропен-1-ил)фосфоновой кислоты с образованием (1 К,3К)-1 -(3-метил-4-карбэтокси-2,4-бутадиен-1 -ил)-2,2-диметил-3 -(2,2-ди-метоксиэтил)циклопропана (15) в виде смеси 2E/2Z-изомеров в соотношении 85:15 по Д-4-связи в диеновом фрагменте.

2. Синтез циклопропансодержащих соединений из производных

(+)-3-карена

2.1. Синтез циклопропансодержащих соединений на основе 4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.01гепг-4-ен-2-она

Результаты, полученные при попытках дихлорциклопропаиирования двойной связи в енолацетате (5), стимулировали поиск иных подходов к решению данной проблемы. Наше внимание привлек 4,7,7-триметил-З-оксабицикло[4.1.0]гепт-4~ен-2-он (16), легко получаемый из (+)-3-карена. При условии успешного циклопропанирования соединения (16) дальнейший гидролиз промежуточного трицикла (17) должен был бы приводить к функционально замещенным дициклопропанам (19а, 19б).

16 17,18 19 а, б

(17,19а) Х = С1 (18,196) X = Вг

Действительно, при взаимодействии еноллактона (16) с СНС13 или СНВг3 в двухфазной системе СН2О2/Н2О — NaOH в присутствии и-В^К'Вг' образуется 5,5-дихлор-(17) или 5,5-дибром-(18)-4,8,8-триметил-3-оксатри-цикло[5.1.0.04,6]октанон-2.

СНХуЛаОН

16 - * -—

п-ВИ^ЫВг СН2С12 МеОН

17,18 20

(17) X = С1

(18) X = Вг

Однако в обоих случаях выход соединений (17) и (18) не превышал 25% и образовывалось существенное количество (до 65%) метилового эфира 3,3-диметил-6-оксогепт-4-еновой кислоты (20).

Таким образом, в щелочных условиях генерирования дигалокарбена из галоформа наряду с циклопропанированием двойной связи происходит раскрытие циклопропанового кольца в еноллактоне. По-видимому, оба процесса идут параллельно, а образовавшийся трицикл (17) более устойчив, поскольку продута его раскрытия в этих условиях в реакционной массе не обнаружено.

Образующиеся в результате реакции соединения (17), (18) и (20) были выделены в индивидуальном виде хроматографически и охарактеризованы с привлечением спектральных методов анализа. Так, в ЯМР 'Н-спектре соединения (17) отсутствует дублет протонов при двойной связи (5.50 м.д.), а в спектре ЯМР 13С появляется сигнал четвертичного атома углерода, связанного с атомами хлора (6639 м.д.). Для дибромпроизводного (18) этот сигнал наблюдается соответственно при 37.11 м.д. Сигнал метил ьной группы при двойной связи, проявляющийся при 1.82 м.д. в ЯМР 1Н-спектре еноллактона (16), смещается в более сильное поле в продуктах циклопропанирования (17) и (18) (1.68 м.д. и 1.77 м.д., соответственно).

Свидетельством в пользу сохранения в трициклах (17) и (18) гем-диметилзамещенного циклопропанового кольца является практическая идентичность химических сдвигов его протонов в спектре ЯМР Н с таковыми для исходного еноллактона (16).

В пользу образования енона (20) свидетельствует наличие в ЯМР 'Н-спектре двух дублетов протонов у двойной связи (6.00 и 6.85 м.д.), синглета карбметоксильной группы при 336 м.д. Синглет метиленовой группы, соседней с карбметоксильной, обнаруживается при 2.37 м.д. Протоны гсм-диметильной группы резонируют в виде синглета при 1.18 м.д. Соотношение интегральных интенсивностей соответствует числу протонов в указанных группах. В спектре ЯМР 13С присутствуют углеродные атомы всех фрагментов молекулы, а именно: двойной связи (155.02 и 127.54 м.д.), карбонильной (198.95 м.д.) и карбметок-

сильной (51.32 и 17132 м.д.) групп, а также сигналы при 26.59, 26.94, 35.87 и 46.06 м.д. остального остова молекулы.

Следует отметить, что превращение еноллактона (16) в енон (20) наблюдается только при проведении реакции в сильнощелочных условиях в различных растворителях (СН2С12, Et2O, МеОН). По-видимому, вначале происходит раскрытие еноллактона (16) в анион кетокароновой кислоты с последующей дециклиза-цией циклопропанового кольца.

Обнаружено, что при подкислении реакционной массы до рН=3-4 при выделении енона (20) происходит рециклизация и образуется кетокароновая кисло-

Так как жесткие щелочные условия генерирования дихлоркарбена из хлороформа приводят к раскрытию диметалциклопропанового кольца в еноллактоне (16), в виде альтернативы нами было использовано генерирование дихлоркарбена из С1}ССС^а более мягким щелочным агентом - К2СО3. В данных условиях реакция циклопропанирования протекала гладко с получением единственного продукта - трицикла (17) с выходом 87%.

Трициклическое соединение (17) подвергали щелочному гидролизу с целью получения замещенных дициклопропанов типа (19). Однако во всех случаях реакция протекала с образованием оксобут-1 -ен-1 -ил)циклопропана(22).

та (21).

21

О

46

КгСОз

,С02Ме

17

22

Неожиданным явился тот факт, что раскрытию подвергается, независимо от условий гидролиза, более устойчивое гем-дигалогенциклопропановое кольцо. Отмечено, что в щелочных условиях реакция протекает гораздо быстрее, чем при гидролизе, инициированном кислотой.

Во многих соединениях с высокой биологической активностью в эфирной части боковой цепи содержится ароматический или гетероциклический фрагмент.

С целью синтеза подобного рода структур эфир (22) подвергли гидролизу, а полученную кислоту (23) перевели в хлорангидрид (24) обработкой БОС^. Взаимодействие соединения (24) с бензиловым спиртом или мета-феноксибензиловым спиртом привело к или

(1 ^ЗБ)-1 -карб(л<«па-фенокси)бензилокси-(26)-2>2-диме,гил-3-(2-хлор-3-оксобут-1 -еи-1-ил)циклопропанам - потенциальным инсектицидам и фунгицидам.

23 24

.СОЯ

С1 у 25,26

Таким образом, подход через первоначальное циклопропанирование еноллактона (16) и последующее раскрытие лактонного цикла не привел к желаемому результату, однако были получены еноновые синтоны (20), (22) и (23), интересные как в плане дальнейшего изучения их поведения в условиях реакций циклопропанирования, так и для применения в синтезе соединений, оказывающих влияние на гормональную систему насекомых.

2.2. Синтез циклопропансодержащих соединений из (+)-4-а-ацетилкарена, Синтоны с гетероциклическим фрагментом у С-атома циклопропано-вого кольца и подходящим заместителем у С3-углеродного атома представляют интерес для планирования синтеза биологически активных веществ с циклопропановым кольцом, содержащим гетероцикл в боковой цепи. В качестве исходного соединения нами было выбрано производное (+)-3-карена(1)— (+)-4-а-ацетилкарен (27). Озонолиз соединения (27) с последующим доокислени-ем перекисных продуктов до кетокислоты реактивом Джонса и обработка последнего диазометаном приводят к метиловому эфиру (18,ЗЯ)-2,2-диметил-3-(2-ацетил-3-оксобут-1-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (28) с выходом 52%. Нами предложена модификация его синтеза, позволяющая увеличить выход ке-тоэфира (28) до 75% и заключающаяся в озонировании соединения (27) в метаноле с последующей обработкой перекисных соединений смесью Ас2О и Е1зМ. В эфире (28) активный водород в а-положении к двум кетогруппам был замещен бромом действием КБ8, что привело к метиловому эфиру (18,ЗК)-2,2-диметил-3-(2-ацетил-2-бром-3-оксобут-1-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (29), щелочной обработкой которого получили метиловый эфир (1Б,ЗК)-2,2-диметил-3-(2-бром-3-оксобут-1-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (30).

Искомое соединение - метиловый эфир (18,3К)-2,2-димстил-3-[(5-метил-2-оксо-2,3-дип1дро-1Н-имидазол-4-ил)мехил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (31) был получен в результате двухстадийной циклоконденсации эфира (30) с мочевиной при высокой температуре. Полученное соединение (31) после трансформации сложноэфирной группы в альдегидную и затем по Хорнеру-Эмонсу в диеноатную может служить синтоном для получения модифицированного фунгицида с тремя сопряженными циклопропановыми кольцами. Кроме того, для синтеза подобных гетероциклов с циклопропановым фрагментом была предпринята попытка провести реакцию конденсации бромкетона (30) с тиомочевиной без растворителя, на поверхности окиси алюминия при облучении ультразвуком, однако в результате реакции образуется сложная смесь продуктов.

3. Синтоны для биологически активных соединений на основе циклоолигомеров бутадиена и изопрена и их химические трансформации

3.1. Циклооктадиен-1,5 в синтезе полифункциональных производных циклопропана

Удобные синтоны для биологически активных веществ с циклопропановым кольцом в молекуле могут быть получены химическими трансформациями цикло-октадиена-1,5 (32) — легкодоступного циклодимера бутадиена. Известно, что одна из двойных связей циклооктадиена (32) может быть селективно расщеплена действием озона, а полученное при этом непредельное соединение представляет интерес в качестве субстрата в синтезе производных циклопропана путем его взаимодействия с карбенами. Однако нам показался более привлекательным подход, основанный на первоначальном циклопропанировании одной из двойных связей, с последующим расщеплением сохранившейся двойной связи действием озона.

Известно, что взаимодействие циклооктадиена-1,5 (32) с дихлоркарбе-ном, генерированным из СНСЬ в щелочной среде, приводит в основном к 5,5,10,10-тетрахлортрицикло[7.1.0.04б]декану (34). Изменить соотношение в сторону образования непредельного бицикла (33) удастся проведением реакции в присутствии катализаторов фазового переноса. Однако лучшие результаты нами были достигнуты при активации циклопропанирования ультразвуком (наилучшим растворителем при этом зарекомендовал себя С1 ЬСу. В таких условиях преимущественно образуется 9,9-дихлорбицикло[6.1.0]нон-4-ен (33).

32 33 34

60% 40%

Соединения (33) и (34) легко разделяются благодаря их различной растворимости в углеводородных растворителях. Взаимодействие с СС^ проходит как стереоспецифичное цис-присоединение, о чем свидетельствуют данные ЯМР ;Н и 13С спектров бицикла (33).

Озонированием соединения (33) в абсолютном метаноле и восстановлением перекисных продуктов Ме^Б получен 1,3-бис(3-оксопрон-1-ил)-2,2-дихлордиклопропан (35), выделенный в виде его бис-диметилацеталя (36). Наличие только пяти сигналов в спектре ЯМР 13С диальдегида (35) свидетельствует о симметрии молекул и подтверждает инертность циклопропано-вого кольца в ходе прошедших превращений. Взаимодействием диальдегида (35) с илидом, генерированным из дмметилового эфира этоксикарбонилме-тилфосфоновой кислоты, получен 1,3-бис(4-этоксикарбонил -3^-бутсн-1-ил)-2,2-дихлорциклопропан (37), реакция олефинирования протекает с приемущественным образованием изомера (85%).

Полученный диеноат (37) помимо того, что является синтоном для получения полициклопропанов, представляет интерес в качестве регулятора роста и развития насекомых. Такого рода соединения, содержащие в молекуле циклопропановое кольцо и фрагмент а,р-непредельной карбоновой кислоты, известны как высокоактивные аналоги ЮГ. На основе продуктов озоно-лиза бицикла (33) осуществлен также синтез ароматических аналогов ЮГ.

Восстановление озонида, полученного озонолизом соединения (33), №ВН) в МеОН приводит к 13^ис(3-гцщх)кст[роп-1-ил)-2ДлЩШюрциклопропа11у (38), переведенному через тозилат в соответствующий дибромид (39).

Взаимодействие 1^^ис(3-бромпроп-1-1го)-2,2-дихлорцшоюпропана (39) с 2,4-дихлорфенолятом калия в присутствии и-Ви,|Н1Вг дает 1,3-6^[3-(2,4-дихлорфенокси)проп-1-Щ1}-2Д-Д1Ш[орщш1Ся:1ропан(40).

41

Диол (38) послужил одновременно синтоном для 1,3-бис[3-(2,4-дихлорфеноксиадетал)проп-1-ил]-2,2-дихлорциклопропана (41). Последний получен обработкой соединения (38) хлорангидридом 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в среде ТГФ.

32. Синтез замещенных циклопропанов на основе циклооктадиена-1,3

Помимо циклоокгадиена-1,5 (32), в синтезе соединений с циклопропановым кольцом и двойными связями в молекуле нами использован циклооктадиен-1,3 (42). Превращения, аналогичные описанным для бицикла (33), выполненные на его основе, позволяют получать производные циклопропана с другим расположением двойных связей относительно циклопропанового кольца. Изомеризация циклооктадиена-15 в его 13-изомер осуществлена по известной методике, действием /-BuMgBr в присутствии титаноцендихлорида. Свидетельством прошедшей изомеризации является смещение за счет сопряжения полосы поглощения двойной связи в УФ-спектре соединения (42) до 230 нм. Спектральные характеристики полученного диена (42) соответствуют литературным данным.

С1 С1

' За консультацию лри осуществлении вышеописанной изомеризации автор благодарит к.х.н. Вострикову ОС.

Оз/МеОН Ме2Б ' 65%

50%

СГ С1 45

а С1 46

Циклопропанирование циклооктадиена-1,3 в условиях межфазного катализа приводит к смеси 9,9-дихлорбицикло[6.1.0]нон-2-ена (43) и 3,3,10,10-тетрахлор-трицикло[7.1.0.02,4]декана (44) в соотношении 3:2, разделенных вакуумной перетонкой.

Озонирование бицикла (43) и дальнейшее восстановление перекисных продуктов действием Ме28 привели к 1-(5-оксопент-1-ил)-2,2-дихлор-3-формил-циклопропану (45) с иным расположением формальных функций относительно циклопропанового кольца по сравнению с соединением (35). Олефинирование ди-альдегида (45) илидом, генерированным из диизопропилового эфира (3-этоксикарбонил-2-метил-2Е-пропен-1-ил)фосфоновой кислоты, привело к синтону для полициклопропанов и аналогов ювенильных гормонов насекомых — 1-(7-метил-8-карбэтоксиокта-5,7-диен-1-ил)-2,2-дихлор-3-(3-метил-4-карбэтоксибута 1,3-диен-1-ил)циклопропану (46).

Через другой синтон — 1-(5-ацетоксипент-4-ен-1-ил)-2,2-дихлор-3-(ацетоксиметилен)циклопропан (47) открывается путь к полициклопропанам со спиросочленением колец.

47

3 3. Синтез гомо-аналога про-Дрона на основе 1,5-диметилциклооктадиена-1,5

В последнее время все большей значение приобретают комплексные методы защиты теплокровных животных и сельскохозяйственной продукции от вредных, воздействий, в том числе от болезнетворных микробов и их переносчиков—насекомых, относящихся к различным таксономическим группам. Неплохие результаты получаются при совместном применении ювеноидов и фунгицидов или ингибиторов биосинтеза хитина и феромонов, а также ряда других композиций. При этом каждый из компонентов должен быть нетоксичным и видоспецифичным. К таким средствам, позволяющим решить проблему борьбы с переносчиками многих инфекционных заболеваний на птицефермах и в зверосовхозах — двухкры-лыми, - относится про-Дрон, его нор- и гомо-аналоги (48а-в).

а. п=0 нор-аналог про-Дрона

б. п=1 про-Дрон

в. п=2 гомо-аналог про-Дрона

Удобным синтоном для про-Дрона и его аналогов является непредельный альдегид (83), выход к которому открывается путем несложных трансформаций кетоацеталя (51) - продукта озонирования 1,5-диметил-циклооктена-1 (50).

48 а-в

49

50 84%

СН2=РРЬ}

. I

СН(ОМе)2 9б%

СН(ОМе)г

51

54

.ОН»

61%

СВг4и

т3

,Вг

ШгЛС11,ЬСО

58%

55

ме >@-сн2а

1.Нд(ОАс)2/МеОН> 2ЛаВН4

56

ОМе .—

ОМе

4&в

Озонирование 1,5-диметилциклооктена-1 (50) в растворе МеОН, восстановление перекисных продуктов действием МегБ и избирательная ацетализация МеОН в присутствии МН(С1 приводят к известному кетоацеталю (51). Переход от кетоацеталя (51) к альдегиду (53) осуществлялся в два приема. Сначала было выполнено олефинирование кетогруппы по Виттигу метилидентрифенилфосфо-раном, а затем снятие диметилацетальной защиты в кислых условиях. Непредельный альдегид (53) далее использовался в синтезе гомо-аналога про-Дрона. Превращение было начато с восстановления альдегидной группы в спиртовую с помощью №ВН). Замена тозилоксигруппы на бром осуществлена обработкой тозилата бромидом лития в ацетоне. Однако лучшие выходы бромида получены, при замене гидрокси-группы действием СВг^РЬэ. Переход от бромида (55) к предшественнику гомо-аналога про-Дрона (48в) осуществлен через промежуточное переведение бромида (55) в магнийорганическое соединение и алкилиро-вание им пара-изопропилбензилхлорида, который получен реакцией хлормети-лирования кумола.

Таким образом, на основе доступных олигомеров изопрена и бутадиена осуществлен синтез эффективных средств для подавления развития личинок двухкрылых и синтонов для полициклопропанов.

Выводы

1. Разработан новый подход к оптически активным синтонам для фунгицидов, пиретроидов и фармакологически активных соединений, основанный на химических трансформациях (+)-3-карена в циклические и ациклические циклопропансодержащие олефины с последующим их взаимодействием с карбеном или его дигалогенпроизводными.

2. На примере (18,38)-1-(2-ацетоксивинил)-2,2-диметил-3-(ацетокси-метил)- и -3-(2-оксопропил)циклопропанов показано, что циклопропаниро-вание электронодефицитных олефинов с ацетокси-заместителем у двойной связи имеет место только с дибромкарбеном, в то время как при взаимодействии с СНС1з в щелочной среде образуются продукты присоединения три-хлорметильного аниона в а-положение к ацетокси-группе.

3. В ходе взаимодействия 4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4Л.0]гепт-4-ен-2-она с галоформами в двухфазной системе в присутствии и-ВщЫЧЗг" наряду с образованием ожидаемого 5,5-дигало-4,8,8-триметил-3-оксабицикло[5.1.0.04,6]октана происходит раскрытие циклопро-панового кольца и получается метиловый эфир 3,3-Диметил-6-оксогекс-4-еновой кислоты.

4. Показано, что щелочной гидролиз 5,5-дихлор-4,8,8-триметил-3-окса-бицикло[5.1.0.04,6]октана сопровождается раскрытием дихлорциклопропано-вого кольца с одновременным дегидрохлорированием. На основе выделенной 2,2-диметил-3-(2-хлор-3-оксобут-1-ен-1-ил)циклопропанкарбоновой кислоты получены ароматические эфиры - потенциальные инсектициды и фармакологически активные соединения.

5. Предложен подход к синтезу циклопропанов, содержащих имидазолиновый заместитель из (+)4-а-ацетилкарена, путем последовательных реакций озонолиза, радикального бромирования, декарбонилирования и конденсации с мочевиной.

6. Разработан общий метод синтеза 1,3-дизамещенных-2,2-дихлор-циклопропанов из 1,5- или 1,3-циклооктадиенов путем их моноциклопропа-нирования дихлоркарбеном с последующим озонолитическим расщеплением

оставшейся двойной связи в бифункциональные кислородсодержащие соединения и селективными трансформациями последних.

7. Предложен метод синтеза гомо-аналогов про-Дрона — перспективных юве-ноидов на основе кислородосодержаших бифукциональных синтонов, получаемых озонолитическим расщеплением 1,5-диметилциклооктена-1 или контролируемым озонолизом 1,5-диметилциклооктадиена-1,5.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Климкин М.А., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Спирихин Л.В., Галин Ф.З. Взаимодействие (153«5)-Н2-ацетоксивинил)-2Д-диме,шл-3-ацегокси-

метилциклопропана с галоформами в условиях межфазного катализа // Известия Академии Наук, Серия Химическая. - 2002. - № 9. - С. 1620.

2. Климкин М.А., Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Галин ФЗ. Синтез цик-лопропилзамещенного имидазолинона-2 на основе ацетилкарена-2 // Химия природных соединений. —2000. — № 6. — С. 488.

3. Климкин М.А., Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Галин Ф.З. Реакции енолацетатов, содержащих циклопропановый фрагмент, с галоформами в условиях межфазного катализа // Тезисы докладов Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». - Новосибирск. - 2001. - С. 133.

4. Климкин М.А., Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Толстиков Г.А., Галин Ф.З. Синтез циклопропилзамещенного имидазолинона-2 // Тезисы докладов Первой Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». - Москва. - 2001. - С. 143.

5. Климкин М.А., Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Вострикова О.С., Галин Ф.З. Синтез циклопропансодержащих соединений на основе циклооли-гомеров бутадиена // Тезисы докладов Российской конференции «Актуальные проблемы нефтехимии». - Москва. - 2001. - С. 89.

6. Климкин М.А., Зайнудлин РА, Куковинец О.С. Синтез гомо-аналога про-Дрона // Тезисы докладов VII Всероссийской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург. -1997.-С. 154.

7. Климкин М.А., Сабанова ЕЛ. Касрадзе ВР., Куковинец О.С. Синтез потенциальных фунгицидов на основе продуктов озонолиза (+)-4-а-ацетилкарена-2 // «Молодые ученые - новому тысячелетию». Сборник научных статей республиканской научно-практической конференции молодых ученых. - Уфа. - УТИС. -2000.-С.198.

8. Галин Ф.З., Климкин М.А., Султанова P.M., Касрадзе В.Г., Куковинец О.С. Докичев В.А Synthesis of optically active cyclopropanol derivatives from enolacetates by reaction with diazocompounds // Тезисы докладов 4-го Международного симпозиума «Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений». - Санкт-Петербург. - 2000. - С. 21.

9. Климкин М.А., Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Галин Ф.З. Взаимодействие дигалокарбенов с еноллактоном кетокароновой кислоты // Тезисы докладов I Всероссийской научной intemet-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». - Уфа. - 2002. - С. 18.

Отпечатано с готовых диапозитивов ООО "Принт+" Тираж 100 экз.. Заказ № 19 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71

И-7 0 3 2

Список принятых сокращений

Введение

Глава I. Литературный обзор. Методы синтеза циклопропан- 7 содержащих соединений

1.1. Синтез гем- дигалогенциклопропанов

1.2. Циклопропанирование непредельных соединений карбенами, 17 получаемыми из диазосоединений

1.2.1. Циклопропанирование ацикличных олефинов диазосоедине- 19 ниями в присутствии хиральных добавок

1.2.2. Циклопропанирование циклических олефинов диазосоедине- 27 ниями

1.2.3. Циклопропанирование силиловых и еноловых эфиров

1.3. Метиленирование непредельных соединений по Симмонсу- 38 Смиту

1.3.1. Циклопропанирование с использованием асимметрической 39 реакции Симмонса-Смита

1.3.1.1. Асимметрическая индукция в реакции Симмонса-Смита

1.3.1.2. Асимметрический катализ в реакции Симмонса-Смита 49 1.3;2. Перегруппировки в условиях реакции Симмонса-Смита

Глава II. Обсуждение результатов

2.1. Синтез циклопропансодержащих соединений на основе 54 (+)-3-карена

2.2. Синтез циклопропансодержащих соединений из производных 59 (+)-3-карена

2.2.1. Синтез циклопропансодержащих соединений на основе 4,7,7- 59 триметил-3-оксабицикла[4.1.0] гепт-4-ен-2-она

2.2.2. Синтез циклопропансодержащих соединений из (+)-4-аацетилкарена

2.3. Синтоны для биологически активных соединений на основе 66 ^ циклоолигомеров бутадиена и изопрена и их химические трансформации

2.3.1. Циклооктадиен-1,5 в синтезе полифункциональных произ- 66 водных циклопропана

2.3.2. Синтез замещенных циклопропанов на основе циклоокта- 70 диена-1,

2.4. Синтез гомоаналогов про-Дрона на основе 1,5-диметилцикло- 71 октадиена-1,

Глава III. Экспериментальная часть

Выводы

Соединения, содержащие циклопропановое кольцо, широко распространены в живой природе и обладают обширным спектром биологической активности, глубина и'направление которой в значительной степени зависят от имеющихся в молекуле заместителей. Среди производных циклопропана обнаружены соединения, проявляющие инсектицидную, фунгицидную и разнообразную фармакологическую активность, в том числе ранозаживляющие средства и ингибиторы новообразований. Многих исследователей заинтересовал новый класс полициклопропанов с. высокой фунгицидной, анальгети-ческой и противовирусной активностью— соединений с каскадом сопряженных циклопропановых колец, содержащих в качестве заместителя азотсодержащий гетероцикл. В литературе описан практически один только путь стереоспефического синтеза такого рода соединений — сочетание реакций олефинирования и циклопропанирования по Симмону-Смиту. Перспективным представляется использовании для этих целей (+)-3-карена и ряда его производных, содержащих в молекуле циклопропановое кольцо цис-конфигурации. Озонодитическое раскрытие цикла терпена по двойной связи приводит к полифункциональным кислородсодержащим производным циклопропана, перспективным синтонам для синтеза сопряженных и несопряженных ди- и олигоциклопропанов. С этой целью, полученные озонолизом (+)-3-карена формилпроизводные рядом последовательных превращений были переведены в ацетокси- и кетоенолацетаты. Изучение взваимодействия последних с галоформами в щелочной среде показало, что в реакции с бро-моформом происходит присоединение дибромкарбена по двойной связи, в то время как при взаимодействии с хлороформом более активным является три-хлорметильный анион» Циклопропанирование еноллактона кетокароновой кислоты дихлоркарбеном с последующим щелочным гидролизом трицикпа получен 1 -карбметокси-2,2-диметил-3-(2-хлор-3-оксобутен-1 -ил)циклопропан, переведенный в бензиловый и тиегаа-феноксибензиловый эфиры - близкие аналоги известных активных инсектицидов.

Предложен новый подход к дихлорпроизводным циклопропана с цис-конфигурацией заместителя селективным моноциклопропанированием цик-лооктадиенов-1,5 или -1,3 с последующим расщеплением сохранившейся двойной связи. (+)-4а-Ацетилкарен послужил в свою очередь исходным соединением для имидазолинона с циклопропильным заместителем. Как (+)-3-карен, так и цикподимеры бутадиена и изопрена использованы в синтезе эфиров Д2'4-диеновых кислот — соединений с предполагаемой росторегули-рующей и инсектицидной активностью.

Автор выражает искреннюю благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику ИОХ УНЦ РАН Касрадзе В.Г. за постоянную помощь и поддержку при выполнении данной работы.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «МЕТОДЫ СИНТЕЗА ЦИКЛОПРОПАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ»

В последнее время химия соединений, содержащих циклопропановое кольцо, развивается интенсивна Теоретический интерес к химическому поведению малых циклов в значительной степени связан с особенностями их электронного строения, ответственными за появление свойств, характерных для непредельных соединений. Последние влекут за собой возникновение необычных эффектов сопряжения кольца и связанных с ними функциональных групп, что в свою очередь оказывает влияние на химическое поведение обоих фрагментов молекулы.

Циклопропансодержащие соединения находят широкое применение в качестве полупродуктов в органическом синтезе благодаря склонности к многообразным скелетным перегруппировкам, в том числе рециклизации в гем-дизамещенный фрагмент или алленовые структуры. Здесь уместно упомянуть об общеизвестном классе циклопропансодержащих пиретроидов — аналогах хризантемовой кислоты. Помимо этого для-многих производных циклопропана обнаружено наличие ценных медико-биологических свойств. Например, описан синтез циклических аналогов лейкотриенов, выделенных из природных источников, и полициклопропанов, обладающих противомик-робным действием. В природных объектах обнаружены и другие биологически активные соединения с каскадом циклопропановых колец, причем подавляющее большинство из них имеют строго определенную стереохимию. В настоящем литературном обзоре рассмотрены методы построения рацемических и оптически активных соединений с циклопропановым кольцом с использованием реакции циклопропанирования непредельных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый подход к оптически активным синтонам для фунгицидов, пиретроидов и фармакологически активных соединений,. основанный на химических трансформациях (+)-3-карена в циклические и ациклические циклопропансодержащие олефины с последующим их взаимодействием с карбеном или его дигалогенпроизводными.

2. На примере •(18,38)-1-(2-ацетоксивинил)-2,2-диметил-3-(ацетокси-метил)- и —3-(2-оксопропил)циклопропанов показано, что циклопропанирование электронодефицитных олефинов с. ацетокси-заместителем у двойной связи имеет место только с дибромкарбеном, в то время как при взаимодействии с СНСЬ в щелочной среде образуются продукты присоединения три-хлорметильного аниона в а-положение к ацетокси-группе.

3. В ходе взаимодействия 4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-она с галоформами в двухфазной системе СН2С12-Н2ОЛМаОН в присутствии и-Вщ^Вг' наряду с образованием ожидаемого 5,5-дигало-4,8,8-триметил-3-оксатрициКло[5Л.0.04'6]октан-2-она происходит раскрытие цик-лопропанового кольца и получается метиловый эфир 3,3-диметил-6-оксогекс-4-еновой кислоты.

4. Показано, что щелочной гидролиз 5,5-дихлор-4,8,8-триметил-З-окса-трицикло[5.1.0.04'6]октан-2-она сопровождается раскрытием дихлорцикло-пропанового кольца с одновременным дегидрохлорированием. На основе выделенной 2,2-диметил-3-(2-хлор-3-оксобут-1-ен-1-ил)циклопропанкарбо-новой кислоты получены ароматические эфиры — потенциальные инсектициды и фармакологически активные соединения.

5. Предложен подход к синтезу циклопропанов, содержащих имидазолиновый заместитель из (+)-4-а-ацетилкарена, путем последовательных реакций озонолиза, радикального бромирования, декарбонилирования и конденсации с мочевиной.

6. Разработан общий метод синтеза 1,3-дизамещенных-2,2-дихлорциклопропанов из 1,5- или 1,3-циклооктадиенов путем их моноциклопропа-нирования дихлоркарбеном с последующим озонолитическим расщеплением оставшейся двойной связи в а,со-бифункциональные кислородсодержащие соединения и селективными трансформациями последних.

7. Предложен метод синтеза гомо-аналошв про-Дрона — перспективных юве-ноидов на основе а,со-кислородосодержащих бифукциональных синтонов, получаемых озонолитическим расщеплением 1,5-диметилциклооктена-1 или контролируемым озонолизом 1,5-диметилциклооктадиена-1,5.

1. Doering W.E.,Hoffman A.K. The addition of dichlorocarbene to olefin // J. Amer. Chem. Soc.-1954.-Vol. 76.-P. 6162-6165.

2. Gulia S., Ginebdera A. A now method for generation of dichlorocarbene using solid-liqud phasetransfer catalysis // Synthesis 1977. - № 10. - P. 682 - 683.

3. Jochi G.C., Singh N., Pandel L. Dichlorocarbene generation and reaction in cati-onic micelles in aqueous phase. Pt. I. Cycloaddition to alkenes // Tetrahedron Lett. 1972.-№ 15.-P. 1461 - 1464.

4. Wagner W.M. Sinthesis of dichlorocarbene // J. Chem. Soc. Proc. 1959. - № 8 -P. 229.

5. Parham W.E., Schweizer E.E. Improved synthesis of dichlorocarbene from ethyl trichloroacetate // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. - P. 1733 -1735.

6. Seyferth D., Burlitch J.M., Heeren J.K. New preparation of dihalocarbenes by an organometallic route // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - P. 1491 -1492.

7. Makosza M., Wawrzyniewicz M. Reaction of organic anions. XXIV. Catalytic method for preparation of dichlorocyclopropane derivatives in aqueous medium // Tetrahedron Lett. 1969. - № 53. - P. 4659 - 4662.

8. Starks C.M. Phase-transfer catalysis. I. Heterogeneous reaction involving anion transfer by quaternary ammonium and phosphonium salts // J. Amer. Chem. Soc. -1971.-VoL93.-P. 195-199.

9. Dehmlow V.E. Reaction acceptor-substitutier Doppelbindungen mit dem Dichlor-carben-reagenz nach Makosza // Liebigs Ann. Chem. 1972. - Bd. 758. - P. 148 -154.

10. Костиков P.P. Генерирование галокарбенов в условиях межфазного катализа новый этап в развитии химии циклопропанов // ЖВХО. — 1986. - № 2. — С. 177-181.

11. Martz J.T., Gokel G.M., Olofson R.A. Mechanism of the "Michael additional" of nucleophiles to enol esters // Tetrahedron Lett. 1979. - Vol 3. - P. 1473 - 1476.

12. Dehmlow E.V., Lissen M., Heider J. Anwendungen der Phasetransfer-katalyse— 4. Halogenaustausch und Reactivitaten bei dibrom-, CMorobrom- und dichlorcar-ben // Tetrahedron. 1977. - Vol. 77. - P. 363 - 366.

13. Fedoiynski M. Phase Transfer Catalyzed Reactions of Chloroform with Electro-philic Alkenes. Effect of Solvent on Reaction Course // Tetrahedron. — 1999. -Vol. 55.-P. 6329-6334.

14. Liebowitz S.M., Howard J.J. Cyclopropanation of vinyl sulfones // Synlet. Comm. 1986. -№ 16. -P.1255 -1259.

15. Baird M.S., Nethercott W., Slowey P.D. Preparation of Polyhgalogencyclopro-panes by Addition of Halogenocarbenes under Phase-transfer Conditions // J. Chem. Research (S), -1985. P. 370-371.

16. Хачатрян JI.A., Мирзоян Г.В., Казарян P.A., Малхасян А.Ц., Мартиросян Н.Г. Циклоприсоединение дихлоркарбена к 1-хлор-1,3-бутадиену в условиях межфазного катализа // Армянский химический журнал. — Т. 41. — № 5. -С. 305-307.

17. Агавелян Э.С., Нефедов О.М. Высшие алкилдиметилбензиламмонийхло-риды (катамин АБ) как эффективный катализатор фазового переноса при дигалоциклопропанировании олефинов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1986. -С. 681.

18. Baird M.S., Gerrard М.Е., Formation of Di-iodocyclopropanes from Electron-poor Alkenes//J; Chem. Research (S). 1986.-P. 114-115.

19. Baird M.S., Gerrard M.E. Trapping of the tribromomethylanion by electron poor alkenes // Tetrahedron Lett. -1985. Vol. 26. - P. 6353 -6356.

20. Dehmlow E.V., Prashad M. Applications of Phase Transfer Catalysis. Part 25. Selectivity of Dichlorocyclopropanations by Phase Transfer Catalysis // J. Chem. Research (S). -1982. P. 354-355.

21. Слободин Я.М., Долгопольская M.M., Кравчук T.C., Церетели И.Ю. О взаимодействии дигалогенкарбенов с диаллилом // ЖОрХ. — 1971 Т. 71. -С. 500-504.

22. Skattebol L. Chemistry of gem-digalocyclopropanes. П. The reaction of dienes with dibromocarbene // J. Org. Chem. 1964. -Vol. 29. - P. 2951 -2956.

23. Слободан Я.М., Ашкинази JI.А., Климчук Г.Н. О реакции дигалокарбенов с диаллилом в условиях межфазного катализа // ЖОрХ. 1984 -Т. 20.- Вып. 5.-С. 1001-1002.

24. Мильвицкая Е.М., Ковнер О Л., Платэ А.Ф., Биневская Л.И. Об относительной реакционной способности изомерных циклогексадиенов и бицик-ло4,1,0.гептенов // ЖОрХ. 1977. - Т. 13. - С. 547 - 550.

25. Fieser L.F., Sachs D.H. The Addition of Dichlorocarbene to cis, cis-1.5-Cyclooctadiene // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - Vol. 29. - P. 1113-1115.

26. Xu Lunxio, Tao Fenggang. A new practical method for preparation of dichlorocarbene by using ultrasonic irradiation and phase transfer catalyst// Xuanxue xue-bao. 1998. - Vol. 46. - № 4 - P. 340 -344.

27. Kuhn W., Marschal M., Weyerstahl P. Zur Bildung, Trennung und Zuordnung di-astereomerer CCl2-Bis-Addukte anDiolefine//Chem. Ber.- 1977. -Bd. 110.-S. 1564-1575.

28. Молчанов А.П., Костиков Р.Р. 4-циклопропил-1,3-гексадиен-5-ин и реакция его с дихлоркарбеном // ЖОрХ. 1983 - Т. 19. - С. 233 -234.

29. Didkriksen Т., Skatebol L. Preparation of diadducts from dienes and dihalocar-benes. A general sonochemical metod // Synth. Commun. 1999. - № 7. - P. 1087.

30. Велиев М.Г., Чалабиева А.З., Акперова Э.Г., Мамедов И.М., Мамедов Э.Ш. О взаимодействии дигалогенкарбенов с функционально замещенными винил- и алл ил ацетиленовыми соединениями // ЖОрХ. -1996. Т. 32. - С. 372 -375.

31. Велиев М.Г., Чалабиева А.З., Шатирова М.И., Гахраманова Р.Ф. Дигалоид-циклопропанирование 2-замещенных аллилацетиленов // ЖОрХ. -2000. Т. 36.-С. 993-997.

32. Нефедов О.М., Иоффе А.И., Мечников JI.F. Химия карбенов. М.: Химия, 1990;-304 с.

33. Кирмсе В. Химия карбенов. Пер. с англ. Корешкова Ю.Д. Изд-во: Мир, 1966.-323 с.

34. Reactive Intermediates / Eds. RA. Abramovitch N.Y.: Plenum Press. In 2 V. V. 1.1980.-450 p; V. 2.1992.522 p.

35. Blatchford J.K., OrchinM. Sinthesis of some 2,3-diarylcyclopropane-l-carboxylic acid // J. Org Ghem. 1964; - Vol. 29. - P. 734-743.

36. Дьяконов И.А., Костиков P.P. Новые данные о синтезе эфиров стереоизо-мерных 1,2-дипропилциклопропанкарбоновых-З кислот//ЖОХ. —1964:-Т. 34.-С. 3843.

37. Demonceau A., Noels A.F., Salve Е., Hubert A.J. Ruthenium-catalyzed ring-openinig metathesis polimerization of cycloolefins initiated by diazoesters // J. Mob Catal. -1992. -Vol. 76—P. 123—132.

38. Callot H.J., Mertz F., Piechocki C. Sterically crowded cyclopropanation Catalysts. Syn- selectivity Using Rhodium (Ill) Porphyrins // Tetrahedron. -1982. -Vol. 38. —№ 15.-P. 2365-2369.

39. Callot H.J., Piechocki C. Cyclopropanation using rhodium(III)porphyrins: lardge cis vs trans selectivity // Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21.- P. 3489.

40. Seitz W.J., Saha A.K., Hossain M.M. Iron Lewis Acid Catalyzed Cyclopropanation Reactions of Ethyl Diasoacetate and Olefins // Organometallics. -1993. -12. -P. 2604-2608.

41. Aratani Т., Yoneyoshi. Y., Nagase M. Asymmetric synthesis of chrysantemic acid. An application of copper carbenoid reaction // Tetrahedron Lett. -1977. — P. 2599.

42. Doyle M.P., Protopopova M.N. New Aspects of Catalytic Asymmetric Cyclopropanation // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54: - P. 7919-7946.

43. Majchrzak M.w., Kotelko A. Palladium (П) Acetate, an Efficient Ctalyst for Cyclopropanation Reactions with Ethyl Diazoacetate // Sintesis 1983; - P. 469470.

44. Анисимова Н.А., Беркова Г.А., Дейко JI.И. Диэтилацетиламиноаллил-малонат в реакции с метилдиазоацетатом // ЖОрХ. -1999. Т. 35. - Вып. 4. -С. 644 - 645.

45. Gross Z., Galili N., Simkhovich. МеЫ1орофЬупп Catalyzed Asymmetric Cyclo-propanayion of 01efin./ATetrahedron Lett. -1999.-Vol. 40.-P. 1571 1574.

46. Mirafzal G.A., Lozeva A.M., Olson J.A. Hole-transer catalyzed reaction: one-electron oxidation as a strategy for the selective cyclopropanation of я bonds / Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 9323-9326.

47. Temme О, Taj S.-A., Andercon P.G. Highly Enantioselective Intermolecu-lar Cu(I)-Catalyzed Cyclopropanation of Cyclic Enol Ethers. Asymmetric Total Synthesis of (+)-Quebrachamine // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. -P. 6007-6015.

48. Джемилев У.М., Докичев B.A., Султанов С.3., Хуснутдинов Р.Н., То-милов Ю.В., Нефедов О.М., Толстиков Г.А. Взаимодействие диазоал-канов с непредельными соединениями. // Изв. АН СССР Сер. Хим. -1988.-С. 1861-1869.

49. Ebinger A., Heinz Т., Umbrieht G., Pfaltz A. Enantioselective Copper-Catalyzed Cyclopropanation of Silyl Enol Ethers // Tetrahedron. 1998. -Vol. 54. —P. 10469-10480.

50. Dowd P., Kaufman С., Paik Yi Hyon. Protected Ester, Nitrile, Carbinol and Amine Cyclopropanone Hydrates // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - P. 2283-2286.

51. Tokunoh R., Tomiyama H., Sodeoka M., Shibasaki M. Catalytic Asymetric Intramolekular Cyclopropanation of Enol Silyl Ether. Synthesis of the Phor-bol CD-ring Skeleton // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - P. 2449.

52. Gant T.G., Noe M.C., CoreyE.J. The first Enantioselective Synthesis of the Chemotaktic Factor Sirenin by an Intramolecular 2+1. Cyclization Using a New Chiral Catalyst // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 8745.

53. Doyle M.P., Protopopova M.N., Poulter C.D., RogersD.H. Macrocyclic lactone from dirhdium(II)-catalused intramolecular cyclopropanation and carbon-hydrogen insertion // J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol. 117. - P. 7281.

54. Doyle M.P., Peterson C.S., Parker D.L. // J. Angew. Int. Ed. Engl. -1996. -35.-P. 1334.

55. Simmons H.E., Seyferth D. // Oganic reaction. N.Y., Willey. 1973. - Vol. 20.

56. Smith R.D., Simmons H.E. A new synthesis of cyclopropanes from olefins // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. - P. 5323.

57. Smith R.D., Simmons H.E. A new synthesis of cyclopropanes // J. Am. Chem. Soc. 1959. - 81. - P. 42561.

58. Simmons H.E., Blanchard E.P., Smith R.D. Cyclopropane synthesis from methylene iodide, zinc-copper couple, and olefins. III. The methylehe-transfer reaction // J. Am. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86. - P. 1347 - 1356.

59. Blanchard E.P., Simmons H.E. Cyclopropane synthesis from methylene iodide, zinc-copper couple, and olefins. II. Nature of the intermediate // J. Am. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86. - P. 1337.

60. Нагапетян JLA., Сафонова И.Л., Казанский Б.А. Реакция изопрена с йодистым метиленом и цинк-медной парой // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1962.-С. 902.

61. Nelson Р.Н., Utich K.G. Improved synthesis of l ,6-bridged10. annulenes // Tetrahedron Lett. 1969. - P. 4475.

62. Barrett A.G.M., Kasdorf K., White A.J.P., Williams D.J. Approaches to the Assembly of the Antifungal Agent FR-900848: Determination of the Ge-ometre of the Dicycloprorylethene Unit and an X- Ray Crystallographic

63. Study of (1R,2S)-1,2-Bis( 1 S,2S)-2-methylcyclopropyl.-1,2-ethanediyl 3,5-Dinitrobenzoate // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - P. 649.

64. Yutaka Ukal, Mitsuhiro Nishimura, Tamotsu Fujisawa. Enantioselective Construction of Cyclopropane Rings via Asymmetric Simmons-Smith Reaction of Allylic Alcohols // Chemistry Lett. 1992. - P. 61-64.

65. Barrett A.G.M., Tustin GJ. Studies towards the Synthesis of FR-900848 Stereoselective Preparation of anti-Bicyclopropane Derivatives // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - P. 355-356.

66. Atsunori Mori, Isao Arai, Hisashi Yamamoto. Assymetric Simmons-Smith Reactions Using Homochiral Protecting groups // Tetrahedron. 1986. -Vol. 42. - № 23. - P. 6447-6458.

67. Mash E.A., Torok D.S. Homochiral Ketals in Organic Synthesis. Diastereoselec-tive Cyclopropanation of a,P-Unsaturated Ketals Dirived from (S,S)-(-)-Hydrobenzoin// J. Org. Chem.-1989.-Vol. 54.-№. 1. -P. 250-253.

68. Isao Arai, Atsunori Mori, Hisashi Yamamoto. An Asymmetric Simmons-Smith Reactions // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - P. 8254-8256.

69. Barrett A.G.M., Doubleday W.W., Kasdorf K., Tustin G.J. Stereochemical Elucidation of the Pentacycpropane Antifungal Agent FR-900848 // J. Org. Chem. 1996.-61. -P. 3280-3288.

70. Varadarajan S., Mohapatra D.K., Datta A. Stereoselective synthesis of the1. M ^^

71. Ci-Cjo fragment of constanolactones A and В // Tetrahedron Lett. 1998. -Vol. 39.-P. 5667-5670.

72. Lebel H., Charette А. В., Gagnon A. The stereoselective cyclopropanation of chiral allylic alcohols using a chiral dioxoborolane ligand: A new routeto anti-cyclopropylmethnol derivatives // Tetrahedron. — 1999. Vol. 55. - P. 8845-8856.

73. Denmark Scott E., O'Connor Stephen P. Catalytic enantioselective cyclopropanation of alcohols. Substrate generality // J. Org Chem. 1997. - 62. -№ 3. - P. 584-594.

74. Charette A.B., Jutelau H. Design of Avphoteric Bifunctional Ligands: Application to the Enantioselective Simmons-Smith Cyclopropanation of Allylic Alcohols Hi, Am; Chem, Soc. 1994; —Voh 116. -P. 2651-2652.

75. Barrett A.G.M., Hamprecht D., White A.J.P., Williams D.J. Total Synthesis and Stereochemical Assignment of the Quinquecyclopropane-Containing Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor U-106305 // J. Am. Chem. Soc. -1996.-Vol. 118.-P. 7863-7864.

76. Mohapatra D.K., Datta A. Stereoselective Synthesis of a Key Precursor of Halichlactone and Neohalicholactone // J. Org. Chem. 1998. - 63. - P. 642-646.

77. Казакова Э.Х., Ковалева Г.И. Циклопропанирование кислородсодержащих олефинов карбеноидом Zn // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1983. -№ 1. - Р. 200-203.

78. Rousseau G., Slougui N. Reaction of Ketene Alkylsilyl Acetals with Bro-moform-Diethylzinc. An Unprecedented Cyclopropanation Reaction // J. Am. Chem. Soc. 1984. - Vol. 106. - P. 7283-7285.

79. Пат. 5324736, США. Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents / Magarian R.A., Pento J.T., Avor K.S. Заявл. 16.8.93, № 102426, опубл 28.6.94. МКИ5 A 61 К 31/445; A 01 N 53/00, НШ 514/317. РЖ. Хим., 1996. 10 О 25П.

80. Пат. 4223155 США. 3-(Hydrocarbylthiomethyl)-2,2-dimethyl-cyclopropane-carboxylate pesticides and their preparation / Roman S.A., кл 560/15, (G 07 С 149/40, С 07 С 149/29), № 4223255. Заявл. 26.07.79, №-61141, опубл 16.09.80. РЖ. Хим., 1981,13,0 299П

81. Eur. Pat. Appl. 2850. Intermediated in the preparation of cyclopropyl car-boxylate esters / Van Berkel J., Keldrman H.G. E 28.51 (CI C07C43/40). 11 Jul 1979. Brit. Apll., 77/52, 463. 16 Dec 1977. Chem. Abstrs., 1980, 92, 41433k.

82. Э. Демлов, 3. Демлов, Межфазный катализ, Мир. Москва, 1987, с 329, Phase Transfer Catalysis, Ed. E.V. Dehmlow, S.S. Dehmlow, Verlag Chemie, Weinheim, Deerbieed Beach, Florida-Basel, 1987, p. 329.

83. Naik R. H., Bhat N.C. Kulkarni G. H., Synthesis of methyl lR(-)-cis- and (±)-ciz-2,2-dimethyl-3-(2-oxopropyl)cyclopropanecarboxylates from (+)-3-carene // Indian J. of Chem. 1983. - Vol. 22B. - № 12. - P. 1209.

84. Фокин А.А., Баула О.П., Юрченко А.Г., Красуцкий П.А., Промоненков В.К. Функционализация 4,7,7-триметил-3-оксабицикло4; 1.0.гепт-4-ен-2-она дихлоркарбеном // ЖОрХ. 1990. - Т. 26. - С. 1363.

85. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Макаев Ф.З., Игнатюк В.Г., Султанова B.C., Давлетов Р. Г. Синтез 3-феноксибензиловых эфиров 1S-hhc-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты с гетероциклическим фрагментом //ЖОрХ. 1990. - 26. - 8. -С. 1671.

86. ЮО.Завьялов С. И., Ситкарева И. В., Ежова Г.И. Синтез имидазолов // Изв. АН СССР Сер. Хим. 1988. - 1. - С. 140.

87. Завьялов С. И., Ситкарева И. В., Дорофеева О. В., Румянцева Е. Е. Синтез 4-метил-5-алкилимидазолинонов-2 // Изв. АН СССР Сер. Хим. 1987.-8.-С. 1887.

88. Климкин М.А., Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Галин Ф.З. Синтез цикло-пропилзамещенного имидазолинона-2 на основе (+)-4-а-ацетилкарена-2 // ХПС. 2000. - № 6. - С. 488

89. Qian Yanlong, Lu and Jiaqui and Xu Weihua. Studies on olefin izomeriza-tion catalyzed by transition metals. Part IV. Izomerization of 1,5-cyclooctadiene catalyzed by (R-Cp)2TiCl2/R MgX system // J. of Mol. Catal.-1986.-№ 34.-P. 31.

90. Biernacki W., Sobotka W. Juvenile hormone analogs. Synthesis of ethyl-4-(5-methoxy-l,5-dimethyloxylidemineoxy)-3-methyl-2-butenoate // Pol. J. Chem. 1979. Vol. 53. - № 6. - P. 1283-1286.