Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов

Трифиленков, Андрей Сергеевич

Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Трифиленков, Андрей Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов"

На правах рукописи

ТРИФИЛЕНКОВ Андрей Сергеевич

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗАМИДОВ, БЕНЗОТИАЗШЮВ И ХИНОКСАЛИНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ И ИХ БЛИЖАЙШИХ СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2006

Работа выполнена на базе Исследовательского института химического разнообразия (ИИХР), г. Химки, Московская обл., а также Российского Университета Дружбы Народов им. П.Лумумбы (Москва).

Научный руководитель д.х.н, профессор Иващенко A.B.

Официальные оппоненты:

Д.Х.Н, профессор Чимишкян A.JI. д.х.н, профессор Атрощенко Ю.М.

Ведущая организация

Всероссийский научно-исследовательский институт химических средств защиты растений, г. Москва

Защита состоится 22 декабря 2006 года в 11-30 часов на заседании диссертационного совета К 212.204.04 при РХТУ им Д.И.Менделеева по адресу: 125047 Москва, Миусская пл., д.9 в конференц-зале

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им Д.И.Менделеева по адресу: 125047 Москва, Миусская пл., д.9

Автореферат разослан "ßjO " ноября 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 212.204.04

Кухаренко A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных ароматических и гетероароматических соединений является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным исследованием веществ. В частности, различные бензамиды, бензотиазины и хиноксалины привлекают пристальное внимание исследователей в качестве перспективных фармакологических субстанций. Так, глобальная информационная база данных Бейльштейн содержит информацию о более чем 20 тысячах физиологически активных соединений, содержащих эти структурные фрагменты. Особый интерес связан со структурами, в которых бензольное кольцо конденсировано с ароматическими или алифатическими гетероциклами. Подобные конденсированные системы способны нести самые разнообразные боковые фрагменты, отличаются высокой конформационной вариабельностью, могут содержать элементы пептидной мимикрии. Как следствие, они являются ценными объектами испытаний на разнообразные фармакологически значимые виды активности.

Таким образом, разработка новых методов жидкофазного синтеза соединений указанного типа представляет несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.

Пели работы: Разработка жидкофазных методов синтеза широкого ряда гетероциклических структур, включающих фрагменты бензамида, бензотиазина, хиноксалина и изоивдолина, из различных галогеннитробензойных кислот. Биологическое тестирование ряда синтезированных соединений на активность ингибирования фермента каспаза-3.

Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд ранее неописанных в литературе замещенных бензамидов и их аннелированных гетероциклических аналогов. Обнаружена новя реакция внутримолекулярной циклизации адцуктов Уги, полученных с использованием галогензамещенной 3-нитробензойной кислоты в качестве одного из четырех исходных компонентов. Разработаны оригинальные жидкофазные методы синтеза ранее неописанных в литературе замещенных бензамидов и их гетероциклических производных.

Получены новые соединения, включающие бензотиазиновый фрагмент. Разработаны новые синтетические подходы к ранее не описанным в литературе азагетероциклам, включающим хиноксалиновый фрагмент.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в развитие методов синтеза различных ароматических и аннелированных азагетероциклических соединений. Разработаны новые методы жидкофазного синтеза широкого рада гетероциклических структур, включая замещенные бензамиды, бензотиазины, хиноксалины и изоиндолины, с использованием различных производных бензойной кислоты в качестве исходных реагентов. Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов, полученных в результате классической четырехкомпонентной реакции Уги, с использованием в качестве одного из исходных компонентов галогензамещенной 3-нитробензойной кислоты.

Внедрены и отработаны эффективные схемы жидкофазного синтеза, получения, выделения и анализа более 5000 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Отработаны условия для осуществления эффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Биологическое тестирование полученных соединений позволило обнаружить молекулы, проявляющие высокую активность по отношению к каспазным ферментам, многие из которых в настоящее время являются объектами доклинических испытаний. В ряде случаев полученная экспериментальная информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения химических свойств исследуемых соединений.

Публикация и апробация работы. По теме диссертации опубликованы 10 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 2 тезиса докладов на международных научных конференциях. Результаты работы докладывались и обсуждались на XX Украинской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня рождения О.В. Богатского (Одесса, 2004) и 9th National Conference on "Bioactive Heterocycles and Drug Discovery Paradigm" (Rajkot, Gujarat, India, 2005).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации

составляет 197 страниц, работа содержит 18 таблиц, 52 схемы, 11 рисунков и список цитируемой литературы из 128 наименований. Объем приложений составляет 11 страниц.

1.1. Синтез производных 4-сульфаннлбензойных кислот. В литературе встречается множество указаний на физиологическую активность различных замещенных бензойных кислот и их амидных аналогов, что обусловливает актуальность работ в области разработки эффективных методов получения разнообразных бензамидов.

Согласно схеме 1 исходная З-нитро-4-фторбензойная кислота 1 была превращена в З-нитро-4-сульфанилбензойные кислоты 2(1-32} под действием различных меркаптанов. Полученные соединения 2(1-32} в условиях жидкофазного параллельного синтеза при взаимодействии с карбонилдиимидазолом (КДИ) и различными спиртами были превращены в соответствующие З-нитро-4-сульфанилбензойные эфиры 3(1-120}.

Репрезентативные метил-З-нитро-4-фторбензоаты Ъ(1-7} были восстановлены до аминозамещенных бензоатов 4(1-7} и использованы для параллельного синтеза библиотек новых метил 3-(3-фенилуреидо)- 5(1-3} и 3-(3-фенилтиоуреидо)-4-фенилсульфанилбензоатов 5(4-21} путем их взаимодействия с изоцианатами и изотиоцианатами (схема 1).

Схема 1. Синтез З-нитро-4-сульфанилбензойных эфиров 3(1-20} и биарильных производных мочевины 5(1-3} и тиомочевины 5(4-21}.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез замещенных бензамидов я их производных

Я'-ЭН, СН3СОЫа -N02 нр. А, В и 50-65%

Взаимодействием 3-нитробензойных кислот 1(1-25} в условиях параллельного синтеза с КДИ и последующей реакцией с различными аминами была получена комбинаторная библиотека З-нитро-4-сульфанилбензамидов 6/7263} (схема 2). Большинство нитропроизводных 6(1-263} удалось восстановить до соответствующих аминов 1(1-216}.

1. иди, снсц N«^0,, кед)»

2. я'к'мн, снсц с^н^он

6С1-26Э) Я 7{1И6)

""N0, 30-60% ^т^ТЮг 35-70%

'1-25} К 6(1-263}

Схема 2. Синтез ¿'-замещенных З-амино-4-сульфобензамидов.

Щелочным гидролизом метиловых эфиров 4/7-7/ получены соответствующие 3-аминобеизойные кислоты 8(1-7}, которые путем взаимодействия с ангидридами алифатических кислот были превращены в замещенные кислоты 9(1-28} (схема 3). С использованием полученных кислот классическим методом удалось осуществить жидкофазный параллельный синтез ряда ранее неизвестных З-ациламино-4-фенилсульфанилбензамидов 10(1-238}.

(Я'соуэ, диоксан 1 1 КДИ. СНС1,, 40-50 =С, 1-2 ч

25 °С. Зч;А. 1 ч [Г-Ч Н3 2. 25'С. 12 ч

65-75% 70-00%

^ „ы

н к

^«.сн,-. ю ц-т

»{1-7}. - ОН # * 2 *

Схема 3. Синтез З-ациламино-4-фенилсульфанилбензамидов.

Репрезентативные 5-замещенные 3-нитробензойные кислоты 2 были окислены до 4-сульфонилпроизводных 11(1-16}, которые в условиях жидкофазного параллельного синтеза были превращены в серию З-нитро-4-сульфобензамидов 12(1-140}. Последние были восстановлены до аминопроизводных 13(1-23}, образующих с хлорангидридами соответствующие Д'-ацилированные 4-сульфобензамиды 14 (1-76} (схема 4).

1.кди.снс1, „(11а.хтон 30-80%

Схема 4. Синтез Л-ацилированных производных 4-сульфобензамидов.

Взаимодействием исходной кислоты 1 с этилтиогликолятом удалось получить 4-этоксикарбонилметил-сульфанил-З-нтробензойную кислоту 16, которая была превращена в соответствующие амиды 18 {1-42} (схема 5). При защите карбоксильной группы кислоты 1 путем образования эфира 15 аналогичные описанным превращения приводят в итоге к образованию 3-нитрофенилсульфанилацетамидов 19{1-15} с инвертированным расположением эфирной и амидной групп по сравнению с 18{1-42}.

1. КДИ, СНС^, 40-50 °С, 1-2 ч 2. ЙНЗД, 40-50°С, 6 ч

Ло^ оХ

^ЧСНЦОН, БОС^ 1—1в:Х=Н,У*И У 9Я4 15— 17:Х = СН,,У = Н

Схема 5. Синтез бензамидов 18{1-42} и карбоксилатов 19{1-15}.

1:Х-Н

1в -- 1В{1-421 X = У = ОЕ1 17 -»-1»гмфх»ос1-4,у=мцн,

В результате описанных превращений были синтезированы обширные комбинаторные библиотеки карбоксамидов.

1.2. Жидкофазный параллельный синтез замещенных 4-аминобензамадов. Разработана схема комбинаторного синтеза различных аминопроизводных дизамещенных бензойных кислот на основе 4-фтор-З-нитробензойной кислоты 1. На первой стадии синтеза по реакции 1 с аминами в присутствии ацетата натрия при 60-70 °С была получена библиотека, состоящая из ранее неизвестных 4-амино-З-нитробензойных кислот 20 {1-100} (60-85%). Восстановление нитрогруппы дитионитом натрия в этаноле приводит к

образованию соответствующих 3,4-диаминобензойных кислот 21 {1-100} (30-50%). Репрезентативные кислоты 21 {1-12} с сульфохлоридами, хлорангндридами и изоцианатами образуют соответствующие замещенные кислоты 22{1-11}, 23{1-3} и 24(1,2} (схема 6).

Полученные 3-замещенные 4-аминобензойные кислоты 21(1-100}, 22(1-11}, 23{1-3} и 24{1,2} были использованы для жидкофазного параллельного синтеза комбинаторных библиотек 4-амино-З-замещенных бензамидов, которые были получены взаимодействием соответствующих кислот с КДИ в дихлорметане и далее с аминами (аналогично схемам 1-4). Согласно этой методике были получены комбинаторные библиотеки, состоящие соответственно из 335, 93, 16 и 10 соединений (выход 45-85%).

Таким образом, удалось разработать эффективную схему комбинаторного синтеза различных производных 4-аминозамещенных бензамидов, многие из которых представляют несомненный интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений.

1.3. Синтез производных цнтизина.

Известно, что многие производные цитизина являются физиологически активными веществами. В связи с этим была исследована возможность получения новых //-замещенных производных цитизина из З-нитро-4-фторбензойной кислоты.

На первом этапе удалось получить Л^-арилированный цитизин 25 путем реакции цитизина с З-нитро-4-фторбензойной кислотой 1 (схема 7). Полученную

2Ц1) (50%) 24{2} (70%)

Схема 6. Синтез 3-замещенных 4-аминобензойных кислот.

кислоту 25 далее использовали в жидкофазном параллельном синтезе серии новых Л^4-карбамоил-3-нитрофенил)-цитизинов 26{1-110} в результате реакции с КДИ и аминами. Образующиеся 3-нитрозамещенные амиды цитизинзамещенной бензойной кислоты 26(1-110} были восстановлены до аминопроизводных 27(I-110}, а затем последние по реакции с хлорангидридами были превращены в замещенные №(3-ацнламино-4-карбамоил)-цитизины 28 {1-692}.

Схема 7. Синтез ЛГ-(3-ациламино-4-карбамоил)-цитизинов.

В соответствии с другим синтетическим направлением, нитробензойная кислота 25 была сначала восстановлена до соответствующей аминокислоты 29. Далее кислота 29 путем взаимодействия с различными сульфохлоридами была превращена в ЛЧЧ-карбокси-3-сульфониламинофенил)-цитизины 30 {1-11}. Последние в условиях жидкофазного параллельного синтеза с использованием тионилхлорида удалось перевести в соответствующие хлорангидриды, которые в результате взаимодействия с различными аминами образуют Л-(4-карбамоил-3 -сульфониламинофенил)-цитизины 31(1-141). Другое альтернативное направление в синтезе цитизинов 31(1-141} заключается в использовании реакции конденсации аминогруппы полученных ранее бензамидов 21(1-110} с различными сульфохлоридами (схема 8).

Схема 8. Синтез Лг-(4-карбамоил-3-сульфониляминофенил)цитизинов.

Путем взаимодействия кислоты 29 с изотиоцианатами удалось синтезировать серию тиоуреидокислот 32 {1-7}, исходя из которых была получена комбинаторная библиотека Аг-(4-карба,моил-3-тиоуреидофенил)-цитизинов ЪЗ{1-91} (схема 9). Соединения 33{1-91} также могут быть получены по реакции бензамидов 27{1-110} с изотиоцианатами.

40-65%

Схема 9. Синтез ЛЧ4-карбамоил-3-тиоуреидофенил)-цитизинов.

В результате данного исследования была разработана эффективная стратегия комбинаторного синтеза различных цитизин-ЛМэензаминов, многие из которых представляют интерес в качестве потенциальных фармакологических агентов, действующих на определенные классы никотиновых и дофаминовых рецепторов.

2. Синтез замещенных арилсульфониламидов

Различные сульфамидные производные циклических молекул представляют большой интерес для исследований в области органической химии и биохимии, поскольку многие из известных соединений этого типа являются физиологически активными веществами.

Фторзамещенные 3-хлорсульфонилбензойные кислоты 35а-в, использованные в качестве исходных соединений в настоящей части диссертационной работы, были получены методом сульфохлорирования соответствующих коммерчески доступных фторзамещенных бензойных кислот 34а-в. Полученные соединения 35а-в были использованы для жидкофазного параллельного синтеза комбинаторных библиотек фтор-3-сульфамоилбензойных кислот Зба-в и соответствующих им амидов 37а-в, в которых сульфамидная и

карбоксамидная группы содержат различные ал кил- и ариламмониевые заместители (схема 10).

0.5.

1. КОН/Н^О 1 1. КДИ, ДМФА

в® 2. ШУЫН ,

М _______' й-

63-80% ва-в5% ^^з'^р:2 60-80% "' ж •

_'/ О_ о, г\

о' "о о о

о о

34а-в 35а-в ЗВа{1-30), Звб{1-45}, 34а — 37а(1-1792}

Звв {1-в} 346 — 376(1-674}

а: 1*1» 2-Р, в: № « в: Я1 • 2,6-ди-Р 34в —» 37 в(1-10}

Схема 10. Синтез фтор-З-сульфамоилбензойных кислот и их амидов.

Установлено, что ' фтор-3-сульфамоилбензойные кислоты Зба,б легко вступают в реакцию с меркаптанами с образованием алкилтиобензойных кислот 38а,б, которые были использованы далее для получения ряда сульфонилзамещенных З-сульфамоилбензамидов 39я{1-113} и 396{1,2}. Соединения 39а,б были получены, как и в вышеописанных случаях, по реакции с КДИ и различными алифатическими и ароматическими аминами (схема 11).

1. КДИ. ДМФА

СН3СООЫа, н2о I 80-80°С,Зч 1

;4г- I

50-60% ^а-е'^3 60-80% ^

о' 'о о' "о о' "о

Зеа:^'2-е Мв{1-13) 3$а{1-113}: 2-^3

366: № » 4-Р ЗЩ1,2} ЗЪ6{1,2}: 4-|¥в

Схема 11. Синтез сульфонил-3-сульфамоилбензойных кислот и их амидов.

При взаимодействии 2- и 4-фторсульфамоилбензойных кислот Зба,б с различными аминами образуются аминосульфамоилбензойные кислоты (выход 5570%), которые при дальнейшем взаимодействии со спиртами в кислотных условиях подвергаются реакции этерификации с образованием эфиров с выходом 67-75%, а при взаимодействии с тионилхлоридом и аминами образуют ряды 2- и 4-аминозамещенных З-сульфамоилбензамидов 40а{1-7} и 406{1-82} с выходом 6080%, аналогичные сульфонилзамещенным 3-сульфамоилбензамидам 39а,б.

При взаимодействии 2-фтор-5-сульфамоилбензойных кислот 36а{1-5} с тионилхлоридом и затем с водным аммиаком образуются амиды 41 {1-5}, которые при нагревании с дегидратирующим агентом превращаются в нитрилы 42{1-4}.

Последние были использованы для получения 4-аминозамещенных нитрилов 43(1,2), синтез которых может быть осуществлен нуклеофильным замещением атома фтора на аминогруппу при реакции с аминами. Нитрилы 42 также могут быть использованы для получения замещенных бензо[4,5]тиено[3,2-</]пиримидинов 45(1-4} через стадию образования эфиров 44(1-4}, причем последние при гидролизе дают кислоты 46(1-4}, которые были превращены в амиды 41(1-9} путем взаимодействия с КДИ и аминами (схема 12).

45(1-4) *Л{1-4) 1. КДИ, ДМФА^- 45{1-4): X = ОН

Р'О-СН,, СзН, 2. Я'^ЫН V *7{1-9); X =

65-75% 60-80%

Схема 12. Синтез замещенных арилсульфамидов.

В результате исследования были разработаны методы жидкофазного синтеза комбинаторных библиотек новых замещенных арилсульфамидов, которые могут быть использованы для синтеза широкого ряда новых гетероциклических соединений.

3. Синтез производных 6-карбамонл-3,4-дигндро-2//-бензо[1,4]тиазипа

Известно, что 4Я-бензо[1,4]тиазин-3-оны обладают биологической и терапевтической активностью. В связи с этим данные соединения могут рассматриваться в качестве перспективных объектов для синтеза и последующих испытаний на биологическую активность.

3.1. Синтез бензо[1,4]тиазин-б-карбоновых кислот. Для синтеза 3-оксобензотиазинкарбоновой кислоты 54 коммерчески доступная З-нитро-4-фторбензойная кислота 48 была обработана метилмеркаптоацетатом с образованием тионитробензоата 50. Восстановление последнего приводит к

образованию соответствующего аминопроизводного 52, которое, самопроизвольно циклизуется, полностью циклизация происходит при обработке водной НС1 и образуется кислота 54 (схема 13). Аналогичные превращения для метил-3 -нитро-4-хлорбензоата 49 через стадии образования нитропроизводного 51, восстановления и внутримолекулярной циклизации in situ приводят к соответствующему метиловому эфиру 55. Полученный эфир 55 может быть проалкилирован по атому N4 различными алкилхлоридами с образованием соединений 56{1-24}. Гидролиз последних приводит к образованию соответствующих кислот 51 {1-24}.

Т-осн, r^o N«А0« г! I МеОН

Et3N, MeCN

Et,N

43: r' - f, r" - н

49: r"« ci, r" - chj

OjN

50: r ■ h (95%) s1:r"chj(85%>

h2n

S2:R-H

s3: r - ch,

65%

-X 0 Й

48 — 54: R - H (95%)

49 —- 55:R-CHj(70%)

r1-c1, kjc03, mecn

5»{1-24}

Схема 13. Синтез 3-оксобензотиазинкарбоновых кислот.

Далее была исследована возможность селективного восстановления тиазинонового кольца полученных гетероциклических соединений (схема 14). Взаимодействие репрезентативных эфиров 5 6{1-б} с боргидридом тетрабутиламмония и метилиодидом приводило к образованию соответствующих 4-замезденных 3,4-дигидро-2/Г-1,4-бензотиазин-6-карбоксилатов 58 {1-6}, которые ранее не были описаны в литературе. Последние были гндролизованы в слабощелочных условиях с получением кислот 59{1-6}.

На схеме 14 также представлен метод синтеза 1,1-диоксида 3-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-6-карбоновой кислоты 63, которая также не была ранее описана в литературе. Эфир 51 был окислен до сульфоната 60, полученное нитрозамещенное соединение было восстановлено дитионитом натрия до аминопроизводного 61, внутримолекулярная циклизация которого под действием муравьиной кислоты привела к образованию бициклического 1,1-диоксида 1,4-бензотиазина 62. Гидролиз последнего в щелочных условиях привел к целевой кислоте 63.

58/1-6;

Ви.иВНд, Ме1 СНС1з, 20 °С, 5 м

60-70%

КОН, С2Н5ОН НгО. й.14 70-75%

58{1-е} з

59^-9

ОН

9 о,

НгО;,, АсОН

60%

сн,

оч о

II I НСО'Н Г

ЫаДО,,, Еу^ л-в0:Х * И02 ~СН3 55% ^вис.м^

70%

И I

РРЯЭДН СНС1Э

70-80% *

КОН, ЕЮН НдО

О 80%

"СН, в?

он

СН,

60-80%

н. ох

Схема 14. Синтез бензо[1,4]тиазин-6-карбоновых кислот с модифицированным циклом тиоморфолин-3-она.

Далее была исследована возможность введения дополнительных заместителей в положение 2 3-оксо-3,4-дигидро-2#-бензо[1,4]тиазинового гетероцикла. Согласно схеме 16, в тиоморфолиновый цикл соединения 55 под действием хлорирующего агента был региоселективно введен атом хлора, который далее был замещен на различные аминогруппы, а полученные эфиры 65/1-10} были превращены в соответствующие 2-аминозамещсн ные бензотиазинкарбоновые кислоты 6 6{1-10}.

Затем было обнаружено, что при использовании 3-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазинов 54, 55 в реакциях конденсации с реакциошюспособными карбонилсодержащими молекулами образуются соответствующие 2-бензилиденовые производные 67(1-15}, 68(1-14}, 69(1-14} (схема 15).

ох

54: X - Н О 55: X - СЦ,

АСгО, Еу^ Д,3ч 60-70%

54-» 67^-»5;:Х = Н

55-» вон ^ 69{1-14}: X - Н 60-80%

Схема 15. Синтез замещенных 2-бензилиден-3-оксо-3,4-дигидро-2#-бензо[1,4]тиазин-б-карбоновых кислот.

Кислота 54 или эфир 55 под действием ароматических альдегидов образуют кислоты 67{1-15} и эфиры 68{1-14}, причем последние далее гидролизовали с получением кислот 69 {1-14}. Соединения 67 и 68 были получены с хорошими выходами и чистотой, независимо от природы ^-заместителей.

3.2. Синтез комбинаторных библиотек замещенных 3,4-дигндро-2//-1,4-бензотиазин-6-карбоксамидов. В результате жидкофазного параллельного синтеза из полученных ранее кислот 54, 51 {1-24}, 59{1-6}, 63, 66{1-10}, 67{1-15} и 69{1-14} путем их взаимодействия с аминами по методу, аналогичному описанным ранее на схемах 1-4, были получены комбинаторные библиотеки соответствующих карбоксамидов, включающие более 2500 новых соединений.

В результате исследования был разработан эффективный синтетический путь для жидкофазного получения комбинаторных библиотек 3,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-б-карбоксамидов.

4 Синтез комбинаторных библиотек 3-оксо-1,2,3»4-тетрагидро-хиноксалин-6-карбоксамндов. В этой части диссертационного исследования были разработаны эффективные методы получения широкого ряда замещенных 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновых кислот и их амидов, которые являются перспективными объектами исследований в области химической фармацевтики.

9 р= А „н 1- ^/УЕЮН ^ К0Н/Н20 ,

90-95% гО^

соу.*™ ^^ л

70а: Г? = Ме 72а,73: № = СН* № = Н

70б:К = И К = Ме, Н; ^ = И= = Н; 74: ^ = ^ = ЧСН2)5-

№ = ЧСН2)з-

Схема 16. Синтез 1,2-алкилзамещенных 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-

карбоновых кислот.

На схемах 16 и 17 представлен разработанный метод синтеза 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновых кислот. В обоих случаях исходные 4-хлорбензоаты 70а,б {1-4} или соответствующая им кислота 75 были введены в реакцию с кислотами (схема 18) или эфирами (схема 19), содержащими

аминогруппу. Затем полученные соединения Ita,6(1-4} и 76(1-12} были восстановлены до аминопроизводных, которые подвергались внутримолекулярной циклизации in situ с получением 3,4-дигидрохиноксалин-2-онов 72а,6(1-4} и 77/712}, соответственно. Щелочной гидролиз 72а,б дает целевые кислоты 73 и 74, а полученные сульфиды 11(1-12} могут быть окислены до сульфонатов 18(1-12} путем взаимодействия с пероксидом водорода.

Схема 17. Синтез 2-бензилсульфанилметил- и 2-бензилсульфонилметил-З-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-б-карбоновых кислот.

Полученные кислоты 73, 74,11(1-12} и 18(1-12} использовались далее для жидкофазного параллельного синтеза библиотек соответствующих амидов 79/738}, 80(1-58}, 81 (1-192} и 82(1-188} путем их взаимодействия с КДИ и аминами согласно методу, представленному на схемах 1-4.

Синтезированные в результате данного исследования З-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновые кислоты и их амиды были протестированы на ингибиторную активность к ферменту каспаза-3, который играет критическую роль во многих патогенных состояниях. В результате был обнаружен ряд высокоактивных соединений (1Ся) < 1 мкмоль/л).

4. Новая реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов Уги, полученных с использованием галогснзамещенных 3-нитробензонных кислот.

Одной из наиболее интересных и практически важных областей применения многокомпонентных реакций (в частности, реакции Уги) является синтез с их помощью большого числа различных гетероциклических соединений. Подобные подходы находят широкое применение в современной органической химии,

особенно в связи с прикладными методами синтеза фармакологически активных субстанций. В ходе данного исследования была изучена четырехкомпонентная реакция Уги между различными альдегидами, 2-фтор(хлор)-5-нитробензойными кислотами 93,4-метоксибензиламином и циклогептилизоцианидом (схема 18).

В классических условиях конденсации Уги, в метаноле при слабом нагревании, реакция между указанными соединениями и 2-фтор-5-нитробензойной кислотой 83а проходит полностью за несколько часов с получением нормального продукта конденсации - аддукта Уги 84. В случае кислот 83б-г образовывалось 1218% побочного продукта. В соответствии с данными ЖХМС ему может быть приписана структура, соответствующая продукту замещения атома галогена в продукте 84 на остаток амина.

Схема 18. Синтез З-оксоизоиндолин-1-карбоксамидов с использованием модифицированной реакции Уги.

Нагревание аддукта 84 в ДМФА в присутствии сильного основания приводит, по данным ЖХМС, к потери молекулы ННа1, что может свидетельствовать об образованиии соответствующих З-оксоизоиндолин-1-карбоксамидов 85 или 3,4-дигидро-Ш-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дионов 86. Ретгеноструктурные

исследования продуктов циклизации адцуктов 84 однозначно свидетельствуют о протекании необычной реакции внутримолекулярного С-арилирования, сопровождающейся отщеплением одной молекулы галогеноводорода и образованием З-оксоизоиндолин-1-карбоксамидов 85. Важно отметить, что

16 .....

указанная реакция протекает только в том случае, если используются ароматические или гетероароматические альдегиды R'-CHO, такие как бензальдегиды с электронакцепторными заместителями или электрондефицитные гетероароматические альдегиды. Благодаря злектрондефицитной природе, заместители R1 увеличивают кислотность замещаемых протонов в соединениях 84, что благоприятствует нуклеофильному замещению. Использование в этой реакции аддуктов 84, полученных на основе 2-хлор-5-нитробензойной кислоты, во многих случаях является более предпочтительным, поскольку в случае аддуктов 84 на основе 2-фторзамещенной кислоты побочные реакции протекают в большей степени.

5. Биологическая активность синтезированных соединений

В качестве объектов испытаний были выбраны 1,2-алкилзамещенные 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-б-карбоновые кислоты 73 и 74 (см. схему 18), а также 2-бензилсульфанилметил- и 2-бензилсульфонилметил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновые кислоты 77 и 78 (см. схему 19) и соответствующие им карбоксамидные производные 79(1-38}, 80(1-58}, 81(1-192} и 82(1-188}. Каждое из этих соединений было испытано на способность ннгибировать каспазу-3.

В ходе исследования было обнаружено, что синтезированные карбоновые кислоты и соответствующие им амиды обладают высокой активностью в этих испытаниях in vitro и, таким образом, представляют новый актуальный класс непептидных ингибиторов каспазы-3.

Наиболее активными соединениями среди этих рядов оказались 2-бензилсульфанилметил-производные из библиотек 11(1-12} и 81(1-192}. Они продемонстрировали ингибиторную активность (IC50) в пределах 1,6-10 мкМ. Окисленные сульфонильные аналоги этих соединений проявляли меньшую активность. В общем случае активность ингибирования каспазы-3 в этих классах соединений в значительной степени зависит от природы заместителей в 2-безилсульфанилметильном и б-карбоксамидном фрагментах. Ингибиторы каспазы-3 являются потенциальными лекарствами для лечения воспалительных и нейродегенеративных заболеваний.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны жидкофазные схемы синтеза ранее неизвестных производных бензамида, бензотиазина, хиноксалина и индолинона на основе исходной 4-фтор-З-нитробензойной кислоты и ее структурных аналогов.

2. С использованием 4-фтор-З-нитробензойной кислоты удалось осуществить жидкофазный синтез 4-тио-, 4-амино- и 4-цитизинзамещенных аналогов. С использованием первичных и вторичных аминов были получены соответствующие бензамиды.

3. Восстановление нитрогруппы позволило осуществить синтез различных производных 3-аминокарбонил и 3-аминосульфонилбензамидов исходя из 4-фтор-З-нитробензойной кислоты. Аналогичным путем были получены 4-замещенные 3-(анилинокарбонил)аминобензамиды и эфиры.

4. Исходя из метилового и этилового эфиров 4-хлор-З-нитробензойной кислоты удалось синтезировать 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины и 3-оксо-3,4-дигидро-1,4-бензотиазин-6-карбоксамиды с использованием внутримолекулярной циклизации.

5. На основе 4-хлор-З-нитробензосульфохлорида удалось осуществить синтез 3,4-замещенных бензосульфамидов различного строения.

6. С применением галогензамещенной 3-хлорсульфонилбензойной кислоты были синтезированы различные сульфамидные производные бензамидов, эфиров бензойной кислоты и бензонитрилов, включая бензотиофен-5-сульфамиды, которые были получены по реакции межмолекулярной циклизации с применением различных тиоэфиров.

7. Все целевые соединения были получены с применением передовых методов комбинаторной химии. Использовался широкий ассортимент первичных и вторичных аминов различного строения алифатического, ароматического и гетероароматического рядов. В процессе синтезов удалось подобрать оптимальные условия протекания как индивидуальных реакций, так и общих комбинаторных стадий.

8. Обнаружена новая реакция внутримолекулярного С-арилирования аддуктов Уги, полученных с использованием в качестве одного из исходных

компонентов галогензамещенных 3-нитробензойных кислот. С использованием этой реакции получена комбинаторная библиотека ранее не описанных в литературе замещенных 1-карбамоил-2,3-дигидро-3-оксо-1Я-изоиндолов.

9. Осуществлено биологическое тестирование части полученных соединений на активность по отношению к каспазным ферментам. По результатам экспериментов удалось обнаружить десятки высокоактивных молекул, ингибирующих фермент каспаза-3, которые являются потенциальными противовоспалительными лекарственными субстанциями.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Трифиленков A.C., Ильин А.П., Кравченко Д.В., Дорогое М.В., Ткаченко С.Б., Иващенко A.B. / Жидкофазный параллельный синтез производных 4-сульфанилбензойных кислот // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. — 2005.-т. 48(4).-С. 101-112.

2. Трифиленков A.C., Ильин А.П., Кравченко Д.В., Дорогое М.В., Блюмина М.В., Иващенко A.B. / Жидкофазный параллельный синтез замещенных 4-аминобензамидов // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2005. — т. 48(5). -Р. 137-144.

3. Трифиленков A.C., Ильин А.П., Кравченко Д.В., Дорогое М.В., Ткаченко С.Е., Иващенко A.B. / Жидкофазный параллельный синтез комбинаторных библиотек производных (-)-цитизина // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2005. - т. 48(6). - Р. 96-104.

4. One-Step Construction of Peptidomimetic 5-Carbamoyl-4-sulfonyl-2-piperazinones / A.P.Ilyin, A.S.Trifilenkov, A.V.Ivachtchenko et al // J. Comb. Chem. — 2005. - 7, № 3. - p. 360-363 (англ.).

5. Synthesis of 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazine-6-carboxamides using a modification of Ugi condensation / A.P.Ilyn, A.S.Trifilenkov, S.A.Tsirulnikov et al // J. Comb. Chem. - 2005. - 7, № 6. - p. 806-808 (англ.).

6. New Four-component Ugi-Type Reaction. Synthesis of 3-Qxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a][ 1,4]diazepine-1 -Carboxylie Acid Amides / A.P.llyin, A.S.Trifilenkov, A. V.Ivachtchenko et al. // J. Org. Chem. - 2005. - 70, № 4. - p. 1478-1481.

7. Трифнленков А.С., Ильин А.П., Дорогое М.В., Иващенко А.В. / Синтез новых сульфамидных производных 2#-1,4-бензотиазин-3(4#)-она // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2006. - 49(6), 119-123.

8. Трифиленков А.С., Ильин А.П., Кравченко, Д.В., Ткаченко, С.Е., Иващенко А.В. / З-Хлорсульфонил-фторбензойные кислоты - новые реагенты для комбинаторной химии // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. — 2006. — 49(7), 88-92.

9. Liquid-phase parallel synthesis of combinatorial libraries of substituted 6-carbamoyl-3,4-dihydro-2#-benzo[l,4]thiazines // A.S.Trifilenkov, V.V.Kobak, M.A.Salina et al // J. Comb. Chem. - 2006. 8(4), 469-479.

lO.Ivachtchenko A.V., Ilyin A.V., Kravchenko D.V., Trifilenkov A.S., Kobak, V.V. / Novel combinatorial scaffolds based on alkaloid (-)-cytisine // XX Украинская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня рождения академика О.В. Богатського. Одеса. - 2004. - Тезис доклада, Часть I. — с. 93.

ll.Ivachtchenko A.V., Savchuk N., Ilyin A.V., Kravchenko D.V., Trifilenkov A.S., Kobak V.V. / New (-)-cytisine combinatorial libraries // The 9th national conference on "Bioactive heterocycles and drug discovery paradigm", Rajkot, Gujarat, India. - 2005. -Abstract Books, P-145. - P. 187.

Заказ №

Объвм 1.2S п. л.

Тираж 100 экз.

Подписано в печать13.11.2006. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100 шт.

Типография "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. 162-00-16

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Трифиленков, Андрей Сергеевич

Введение

Глава 1. Синтез комбинаторных библиотек органических соединений 8 на основе нитрофторбензойной кислоты. Обзор литературы

1.1. Успехи современной органической химии и необходимость 8 разработки новых методов синтеза разнообразных соединений

1.2. Синтез библиотек производных бензимидазола

1.3. Синтез производных 6-, 7- и 8-членных гетероциклов на 21 основе нитрофторбензойной кислоты

Глава 2. Синтез производных бензамидов, бензотиазина, хиноксалина и изоиндолина на основе 3-нитробензойной кислоты и ее ближайших структурных аналогов

2.1. Синтез замещенных бензамидов и их производных

2.1.1. Жидкофазный параллельный синтез производных 4- 37 сульфанилбензойных кислот

2.1.2. Жидкофазный параллельный синтез замещенных 4- 53 аминобензамидов

2.1.3. Синтез комбинаторных библиотек производных цитизина

2.2. Синтез замещенных арилсульфониламидов

2.3. Синтез сульфамидных производных 2Я-1,4-бензотиазин- 75 3(4Н)-она

2.4. Синтез производных 6-карбамоил-3,4-дигидро-2Я- 81 бензо[1,4]тиазина

2.4.1. Синтез бензо[1,4]тиазин-6-карбоновых кислот

2.4.2. Синтез комбинаторных библиотек замещенных 3,4- 91 дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-6-карбоксамидов

2.5. Синтез комбинаторных библиотек 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидро- 96 хиноксалин-6-карбоксамидов

2.6. Новая реакция внутримолекулярной циклизации аддуктов

Уги, полученных с использованием галогензамещенных 3нитробензойных кислот

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Исходные вещества, растворители

3.2. Методики синтеза и аналитические данные 116 Заключение 182 Выводы 184 Список литературы

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез замещенных бензамидов, бензотиазинов и хиноксалинов с использованием галогензамещенных бензойных кислот и их ближайших структурных аналогов"

Настоящая диссертационная работа посвящена синтезу обширного ряда различных производных замещенных бензамидов, бензотиазинов, хиноксалинов и изоиндолинов с использованием в качестве исходного реагента галогензамещенных нитробензойных кислот.

Актуальность темы и направленность исследования. Разработка эффективных методов синтеза разнообразных ароматических и гетероароматических соединений является ключевым этапом многих прикладных исследований в современной органической химии, связанных с получением и экспериментальным тестированием веществ. В частности, различные бензамиды, бензотиазины и хиноксалины привлекают пристальное внимание исследователей в качестве перспективных фармакологических субстанций. Так, глобальная информационная база данных Бейлыитейн содержит информацию о более чем 20 тысячах физиологически активных соединений, содержащих эти структурные мотивы. Особый интерес связан со структурами, в которых ароматическое бензольное кольцо конденсировано с гетероциклами, как ароматического, так и алифатического свойства. Подобные аннелированные системы способны нести самые разнообразные боковые фрагменты, отличаются высокой конформационной вариабельностью, могут содержать элементы пептидной мимикрии. Как следствие, они являются ценными объектами испытаний на разнообразные фармакологически значимые виды активности.

Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.

Научная новизна исследования. Синтезирован и исследован широкий ряд новых, ранее не описанных в литературе замещенных бензамидов и их аннелированных гетероциклических аналогов.

Получены новые соединения, включающие бензотиазиновый фрагмент.

Разработаны новые синтетические подходы к ранее не описанным в литературе азагетероциклам, включающим хиноксалиновый фрагмент.

Обнаружена новая реакция внутримолекулярного С-арилирования аддуктов Уги, полученных с использованием в качестве одного из исходных компонентов галогензамещенных 3-нитробензойных кислот. С использованием этой реакции получены ранее не описанные в литературе замещенные 1-карбамоил-2,3-дигидро-3-оксо-1 Н-изоиндо лы.

Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят фундаментальный вклад в.развитие методов синтеза различных ароматических и аннелированных азагетероциклических соединений.

Разработаны новые методы синтеза широкого ряда гетероциклических структур, включая замещенные бензамиды, бензотиазины, хиноксалины и изоиндолины, с использованием различных производных бензойной кислоты в качестве исходных реагентов.

Внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, выделения и анализа более 5000 новых соединений, ранее не описанных в литературе. Отработаны условия для осуществления эффективных параллельных схем синтеза и очистки, пригодных для автоматизации и технологического воплощения. Биологическое тестирование полученных соединений позволило обнаружить молекулы, проявляющие высокую активность по отношению к каспазным ферментам, ряд из которых в настоящее время является объектом доклинических испытаний. В ряде случаев полученная экспериментальная информация представляет интерес с точки зрения теоретического объяснения химических свойств исследуемых соединений.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на XX Украинской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня рождения О. В. Богатского (Одесса, 2004) и 9th National Conference on "Bioactive Heterocycles and Drug Discovery Paradigm" (Rajkot, Gujarat, India, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 2 тезиса докладов на международных научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Объем диссертации составляет 197 страниц, работа содержит 18 таблиц, 52 схемы, 11 рисунков и список цитируемой литературы из 128 наименований. Объем приложений составляет 11 страниц.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

184 ВЫВОДЫ

8. Обнаружена новая реакция внутримолекулярного С-арилирования аддуктов Уги, полученных с использованием в качестве одного из исходных компонентов галогензамещенных 3-нитробензойных кислот. С использованием этой реакции получена комбинаторная библиотека ранее не описанных в литературе замещенных 1-карбамоил-2,3-дигидро-3-оксо-1#-изоиндолов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комбинаторная органическая химия в последние годы демонстрирует впечатляющие достижения, постоянно аккумулируя лучшие достижения классических методов органической химии. Это приводит к тому, что в настоящее время уже никого не удивить возможностью синтеза сложных структур (например, антибиотиков, пептидов, олигонуклеотидов, молекул с хиральными центрами) посредством параллельных высокопроизводительных схем химических превращений в растворе или на твердой фазе. Не случайно, что комбинаторный синтез стал одной из ключевых технологий исследований в различных прикладных областях органической химии. Например, в сочетании с методами высокопроизводительного биологического скрининга, он является основой исследовательских программ в химико-фармацевтической и агрохимической индустриях.

Настоящая работа выполнена в русле этой очевидной тенденции в современной органической химии, которую можно охарактеризовать как развитие высокоэффективных методов синтеза сложных органических соединений при минимальных ресурсозатратах. Положенный в ее основу стратегический метод - жидкофазный паралельный синтез с использование специальных исходных реагентов с несколькими рекционноспособными группировками (точками разнообразия) - является одним из наиболее действенных подходов к решению этой актуальной задачи.

Основным итогом работы стали новые синтетические подходы к широкому ряду ранее не описанных в литературе соединений, преимущественно гетероциклического строения. В ходе исследований были внедрены и отработаны эффективные схемы синтеза, ведущие к целевым продуктам, с использованием широкого арсенала химических превращений. Во всех случаях при планировании синтетических схем особое внимание уделялось методам, пригодным для осуществления высокоэффективных параллельных схем синтеза и очистки, в перспективе поддающихся автоматизации и удобных для технологического воплощения.

Всего в ходе работы было получено и охарактеризовано более 5 тысяч новых замещенных бензамидов, бензотиазинов, хиноксалинов и изоиндолинов с использованием в качестве исходного реагента галогензамещенной 3-нитробензойной кислоты и ее ближайших структурных аналогов. Подобная производительность, немыслимая еще десятилетие назад, является наглядным отражением тех высокодинамичных процессов, которые происходят в современной органической химии, а также в науке и технологиях в целом. Не случайно целях обеспечения синтеза такого количества структур в ходе этой работы пришлось использовать широкий арсенал самых современных технологических решений, от специальных многореакторных синтезаторов до новейших высокопроизводительных методов аналитического контроля (таких как ЖХМС). Наряду с этим активно использовались традиционные методы анализа, такие как ЯМР-спектроскопия и рентгеноструктурный анализ.

Выбор целевых структур был обусловлен их потенциальными практически значимыми свойствами в прикладных областях органического синтеза, преимущественно в сфере разработки лекарственных препаратов. В этой связи приятно отметить тот факт, что реальные испытания синтезированных в ходе работы структур уже привели к ценным результатам в области открытия новых физиологически активных соединений.

Представленные здесь синтетические подходы разрабатывались автором на протяжении нескольких последних лет в составе великолепного творческого коллектива. Автор выражает признательность своим руководителям и коллегам, чье участие в этом исследовании в огромной степени способствовало успешному решению поставленных задач. Автор надеется, что результаты этой работы будут полезны для профессионалов в области органического синтеза, и особенно его новых направлений, связанных с высокопроизводительными комбинаторными методами.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Трифиленков, Андрей Сергеевич, Москва

1. Nicolaou К.С, Sorensen E.J. / Classic in Total Synthesis // Weinheim: Wiley-VCH.- 1996.-P. 798.

2. Terrett N.K, Gardner M, Gordon D.W, Kobylecki R.J, Steele J. / Combinatorial synthesis: The design of compound libraries and their application to drug discovery // Tetrahedron 1995. - V. 51. - № 30. - P. 81358173.

3. Bannwarth W, Felder E. / Combinatorial chemistry: a practical approach // Weinheim: Wiley-VCH. 2000. - P. 430.

4. Bohm H.-J, Schneider G. / Virtual screening for bioactive molecules // Weinheim: Wiley-VCH. 2000.

5. Walters W.P, Stahl M.T, Murcko M.A. // Virtual screening an overview // Drug Disc. Today - 1998. - № 3. - P. 160-178.

6. Chi Y.C, Sun C.M. / Soluble polymer-supported synthesis of a benzimidazole library // Synlett. 2000. - № 5. - P. 591-594.

7. Kilburn J.P, Lau J, Jones R.C.F. / Solid phase synthesis of substituted 2-aminomethylbenzimidazoles // Tetrahedron Lett. 2000. - № 41. - P. 54195421.

8. Wei G.P, Phillips G.B. / Solid phase synthesis of benzimidazolones // Tetrahedron Lett. 1998. - № 39. -P. 179-182.

9. Pan P.-C, Sun C.-M. / High-throughput combinatorial synthesis of substituted benzimidazolones // Tetrahedron Lett. -1999. № 40. - P. 6443-6446.

10. Acharya A.N, Ostresh J.M, Houghten R.A. // Tetrahedron 2002. - № 56. -P. 2095-2100.

11. Nefzi A, Giulianotti M.A, Houghten R.A. / Solid-phase synthesis of branched thiohydantoin benzimidazolinethiones and branched thiohydantoin tetrahydroquinoxalinediones // Tetrahedron Lett. 2000. - № 41. - P. 22832287.

12. Yeh C.M, Sun C.-M. / Rapid parallel synthesis of benzimidazoles // Synlett. -1999.-№ 6.-P. 810-812.

13. Yeh C.M, Tung C.L, Sun C.-M. / Combinatorial liquid-phase synthesis of structurally diverse benzimidazole libraries // J. Comb. Chem. 2000. - № 2. -P. 341-348.

14. Yeh C.M, Tung C.L, Sun C.-M. / Liquid-phase synthesis of 2-(alkylthio) benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 1999. - № 40. - P. 7247-7250.

15. Lee J, Gauthier D, Rivero R.A. / Solid phase synthesis of l-alkyl-2-alkylthio-5-carbamoylbenzimidazoles // Tetrahedron Lett. 1998. - № 39. - P. 201-204.

16. Wu C.-Y, Sun C.-M. / Soluble polymer-supported synthesis of 2-(arylamino) benzimid azoles // Tetrahedron Lett. -2002. -№ 43. -P. 1529-1533.

17. Huang K.-T, Sun C.M. / Liquid-phase combinatorial synthesis of aminobenzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - № 12. - P. 10011003.

18. Smith J.M, Gard J, Cummings W, Kanizsai A, Krchnak V. / Necklace-coded polymer-supported combinatorial synthesis of 2-arylaminobenzimidazoles // J. Comb. Chem. 1999. -№ 1.-P. 368-370.

19. Ivachtchenko A, Sepetov N. / Synthesis of combinatorial libraries utilizing 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid // Chimica OGGI/chemistry today, 2000. - № 6. -P. 19-21.

20. Mayer J.P, Lewis G.S, McGee C, Bankaitis-Davis D. / Solid-phase synthesis of benzimidazoles // Tetrahedron Lett. 1998. - № 39. - P. 6655-6658.

21. Acharya A.N, Ostresh J.M, Houghten R.A. / Novel approaches for the solid-phase synthesis of biheterocyclic dihydroimidazole analogues // J. Comb. Chem. -2002. -№ 4. P. 214-222.

22. Pan P.-C, Sun C.-M. / Liquid-phase synthesis of arylamines and its application to the benzimidazolone // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - № 9. - P. 15371540.

23. Beard C.C. // US Patent 4086235. 1978.

24. Moore M, Norris P. / Dipolar cycloaddition reactions of a soluble polymer-supported dipolarophile: synthesis of sugar-derived triazoles // Tetrahedron Lett. 1998. -№ 39. - P. 7027-7030.

25. Zaragoza F, Stephensen H. / Solid-phase synthesis of substituted 4-acyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-ones // J. Org. Chem. 1999. -№ 64. -P. 25552557.

26. Wu C.-Y, Sun C.-M. / Soluble Polymer-Supported Synthesis of Benzodiazepinones // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - № 12. - P. 959-962.

27. Lee L, Gauthier D, Rivero R.A. / Solid Phase Synthesis of 3,4,5-Substituted-1,5-benzodiazepin-2-ones //J. Org. Chem. 1999. -№ 64. - P. 3060-3065.

28. Schwarz M.K, Tumelty D, Gallop M.A. / Solid-phase synthesis of 3,5-disubstituted 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5//)-ones // J. Org. Chem. -1999.-№64.-P. 2219-2231.

29. Nefzi A., Ostresh J.M, Giulianotti M.A, Houghten R.A. / Solid phase synthesis of l,4-benzothiazepin-5-one derivatives // Tetrahedron Lett. -1999. № 40. - P. 4939-4942.

30. Klein G, Acharya A.N, Ostresh J.M, Houghten, R.A. // Parallel solid-phase synthesis of trisubstituted triazinobenzimidazolediones // J. Comb. Chem. -2002.-№4.-P. 345-351.

31. Ouyang X, Kiselyov A.S. / Novel synthesis of dibenzo6,g. 1,5-oxazocines // Tetrahedron Lett. 1999. - № 40. - P. 5827-5830.

32. Ouyang X, Tamayo N, Kiselyov A.S. / Solid support synthesis of 2-substituted dibenz6,/.oxazepin-l l(10//)-ones via SNAr methodology on AMEBA resin // Tetrahedron 1999. - № 65. - P. 2827-2834.

33. Wienen W, Ries U, Hauel N, Priepke H, Stassen J.M. // US Patent 2003004181.-2003; US 6469039. -2002.

34. Austel V., Pieper H., Himmelsbach F., Linz G., Mtiller Т., Weisenberger J., Guth B. // JP Patent 1995002839. 1995; DE Patent 4304650. - 1994.

35. Keenan R.M., Miller W.H. // US Patent 5741804. 1998; WO Patent 9412478. -1994.

36. Bridge A.W. // US Patent 5159114. 1992; JP Patent 1991178954. - 1991.

37. Duckworth D.M., Gaster L.M., Mulholland K.R., Wyman P.A. // JP Patent 1997502176. 1997; EP Patent 0716656. - 1996.

38. Lang H.J., Kleemann H.-W., Scholz W., Weichert A., Brendel J., Albus U., Schwark J.-R. // US Patent 5856344. 1999; EP Patent 0774459. - 1997.

39. Трифиленков A.C., Ильин А.П., Кравченко Д.В., Дорогов М.В., Ткаченко С.Е., Иващенко А.В. / Жидкофазный параллельный синтез производных 4-сульфанилбензойных кислот // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2005. - т. 48(4). - С. 101 -112.

40. Трифиленков А.С., Ильин А.П., Кравченко Д.В., Дорогов М.В., Блюмина М.В., Иващенко А.В. / Жидкофазный параллельный синтез замещенных 4-аминобензамидов // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2005. -т. 48(5).-Р. 137-144.

41. Трифиленков А.С, Ильин А.П, Кравченко Д.В, Дорогов М.В, Ткаченко С.Е, Иващенко А.В. / Жидкофазный параллельный синтез комбинаторных библиотек производных (-)-цитизина // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2005. - т. 48(6). - Р. 96-104.

42. One-Pot Tandem Complexity-Generating Reaction Based on Ugi Four Component Condensation and Intramolecular Cyclization // A.S.Trifilenkov, A.P.Ilyin, V.M.Kysil et al // Tetrahedron Lett. 2006, in press.

43. Трифиленков A.C., Ильин А.П, Дорогов М.В, Иващенко А.В. / Синтез новых сульфамидных производных 2#-1,4-бензотиазин-3(4//)-она // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. 2006. - 49(6), 119-123.

44. Трифиленков А.С, Ильин А.П, Кравченко, Д.В, Ткаченко, С.Е, Иващенко А.В. / З-Хлорсульфонил-фторбензойные кислоты новые реагенты для комбинаторной химии // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. - 2006 - 49(7), 88-92.

45. Bridge A.W. // WO 9203412. 1992.

46. Bethegnies G, Dupuis M.H, Marcincal-Lefebvre A, Trupin N, Brunet C. / 7-Chloro(phenylthio)-4-phenylaminoquinolines. Study of its anti-inflammatory and analgesic activity // Farmaco. 1986. - № 41(6). - P. 471-477.

47. Qian C, Li T, Shen T.Y, Libertine-Garahan L, Eckman J, Biftu T, Ip S. / Epibatidine is a nicotinic analgesic // Eur. J. Pharmacol. 1993. - №250(3). - P. R13-R14.

48. Holladay M.W, Dart M.J, Lynch J.K. / Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as targets for drug discovery // J. Med. Chem. 1997. - № 40(26). -P. 4169-4194.

49. Breining S.R. / Recent developments in the synthesis of nicotinic acetylcholine receptor ligands // Curr. Top. Med. Chem. 2004. - № 4(6). - P. 609-629.

50. Kristufek D, Stocker E, Boehm S, Huck S. / Somatic and prejunctional nicotinic receptors in cultured rat sympathetic neurones show different agonist profiles // Physiol (London). 1999. - № 516(Pt.3). - P. 739-756.

51. Museo E, Wise R.A. / Cytisine-induced behavioral activation: delineation of neuroanatomical locus of action // Brain Res. 1995. - № 670(2). - P. 257263.

52. Seale T.W, Nael, R, Singh, S, Basmadjian, G. / Inherited, selective hypoanalgesic response to cytisine in the tail-flick test in CF-1 mice // NeuroReport. 1998. - № 9(2). - P. 201-205.

53. Ferger B, Spratt C, Teismann P, Seitz G, Kuschinsky K. / Effects of cytisine on hydroxyl radicals in vitro and MPTP-induced dopamine depletion in vivo // Eur. J. Pharmacol. -1998. -№ 360(2-3). P. 155- 163.

54. Boido C.C, Tasso В., Boido V., Sparatore F. / Cytisine derivatives as ligands for neuronal nicotine receptors and with various pharmacological activities // Farmaco. 2003. - № 58(3). - P. 265-277.

55. Гранин В.Г. / Основы медицинской химии // Москва: Вузовская книга. -2001.-С. 384.

56. Shiro К. et al. // Chem. and Pharm. Bull. 1995. - V. 43. - №4. - P. 582-587.

57. Axten J.M, Miller W.H, Seefeld M.A. / Quinoline and naphthyridine antibacterial agents // WO 2003-US35201 20031104. 2004.

58. Hennessy A.J, Miller W.H, Seefeld M.A. / Preparation of quinoline and naphthyridine derivatives as antibacterial agents // WO 2004-US9371 200440326.-2004.

59. Brooks G, Davies D.T, Jones G.E, Markwell R.E, Pearson N.D. / Preparation of nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials // WO 2002-EP5708 20020524. 2003.

60. Davies D.T, Jones G.E, Markwell R.E, Miller W, Pearson N.D. / Preparation of 4-piperidinylquinolines and nitrogenated analogs as antibacterial agents // WO 2002-EP587 20020122. 2002.

61. Chihara Y, Setoguchi S, Yaoka O. / l,4-Benzothiazin-3-one derivatives // WO 84-JP76 19840301.-1984.

62. Angeloni A.S, Pappalardo G. // Gazz. Chim. Ital. 1961. - V. 91. - P. 633640.

63. Davis M.A, Winthrop S.O. // Patent. American Home Products Corp. US 3071584. Chem. Abstr. 1963. -V. 58. -P. 13966.

64. Schwarz M.K, Tumelty D, Gallop M.A. / Synthesis of 3,5-Disubstituted 2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 2219-2231.

65. Kawashima Y., Ota A., Mibu H. // US 5496817. Chem. Abstr. 1994. - V. 121.-P. 108814z.

66. Hasegawa Т., Sato E., Akiyama Y., Mori Т., Yamauchi M., Imanishi Т., Imai Т., Kubota D. // EP 0934932. Chem. Abstr. 1998. - V. 128. - P. 204906w.

67. Yamamoto Т., Watanabe I., Harada K., Ikeda S. // WO 9813357. Chem. Abstr. 1998. -V. 128.-P. 244058c.

68. Dudley D.A., Narasimhan L.S., Rapundalo S.T., Downing D.M., Edmunds J.J., Berryman K.A. // US 6509335. Chem. Abstr. 1999. - V. 31. - P. 257572c.

69. Sankou F., Katai H., Horiuchi Y., Kamikawa Y. // JP 2002128769. Chem. Abstr. 2002. - V. 136. - P. 340675n.

70. Horton D.A., Bourne G.T, Smythe M.L. / The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures // Chem. Rev. 2003. -V.103.-P. 893-930.

71. Savchuk N.P, Tkachenko S.E, Balakin K.V. In Cheminformatics in Drug Discovery. T. Oprea (ed) // Weinheim: Wiley VCH 2004. - P. 287-313.

72. Wuppertal-Elberfeld H.T, Wuppertal-Elberfeld J. K. // DE Patent 825268. -1951.

73. Lee C.L, Chan K.P, Lam Y, Lee S.Y. / Solid-phase combinatorial synthesis of 1,4-benzoxazin-3 (4Я)-опе and 1,4-benzothiazin-3(4//)-one derivatives // Tetrahedron Lett.-2001.-V. 42.-P. 1167-1169.

74. Worley J.W, Ratts K.W, Cammack K.L. / 2-Dialkylphosphonyk- and 2-alkylidene-3,4-dihydro-3-oxo-2Я-l,4-benzothiazines // J. Org. Chem. 1975. -V. 40.-P. 1731-1734.

75. Fujita M, Ota A, Ito S, Yamamoto K, Kawashima Y. / A Novel Convenient Synthesis of 2-Агу1-3-охо-3,4^1^го-2Я-1,4-Ьепго1Ыагте8 // Synthesis. -1988.-V. 8.-P. 599-604.

76. Molino B.F, Campbell H.F, Kuhla D, Studt W.L. // US 4764512. Der. Abst. -1988.-P. 88-077638.

77. Billhardt U.-M, Rosner M, Riess G, Winkler I, Bender R. // US 6369057. Chem. Abst. -1993. V. 118. - P. 234088s.

78. Nikam S.S. // US 6015800. Chem. Abst. 2000. - V. 132. - P. 088186t.

79. Rossi K.A, Quan M.L, Han Q, Dominguez C, Park J.M, Amparo E.C. // US 6207697. Chem. Abst. 1999. -V. 130. - P. 237589q.

80. Morissette G, Fortin J.-P, Otis S, Bouthillier J, Marceau F.J. / A novel nonpeptide antagonist of the kinin Bi receptor: effects at the rabbit receptor // Pharmacol. Exp. Ther. 2004. - V. 311. - P. 1121-1125.

81. Morales G.A., Corbett J.W. DeGrado W.F. / Solid-phase synthesis of benzopiperazinones// J. Org. Chem. 1998. -V. 63. - P. 1172-1177.

82. Zaragoza F, Stephensen H. / Solid-phase synthesis of substituted 4-acyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-ones // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 2555-2557.

83. Purandare A.V, Gao A, Poss M.A. / Solid-phase synthesis of 'diverse' heterocycles // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 3903-3906.

84. Jung Lee J., William V. Murray W.V, Rivero R.A. / Solid-phase synthesis of 3,4-disubstituted-7-carbamoyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-2-ones // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 3874-3879.

85. Krchnak V, Szabo L, Vagner J. / A solid phase traceless synthesis of quinaxalinones // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 2835-2838.

86. Acharya A.N.; Ostresh, J.M.; Houghten R.A. / Solid-phase parallel synthesis of dihydroimidazolyl dihydroquinoxalin-2(l//)-ones // Tetrahedron 2002. -V. 58. - P. 221-225.

87. Laborde E, Peterson B.T, Robinson L. / Traceless, self-cleaving solid- and solution-phase parallel synthesis of 3,4,7-trisubstituted 3,4-dihydroquinoxalin-2-ones // J. Comb. Chem. 2001. - V. 3. - P. 572-577.

88. Denault J.-B, Salvesen G.S. / Caspases: keys in the ignition of cell death // Chem. Rev. 2002. - V. 102. - P. 4489-4499.

89. O'Brien T, Lee D. / Prospects for caspase inhibitors // Mini Rev. Med. Chem. 2004. - V. 4.-P. 153-65.

90. Chapman J, Magee W, Stukenbrok H, Beckius G, Milici A, Tracey W. / A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-l-(2-methoxymethylpyrrolidinyl)sulfonyl.isatin reduces myocardial ischemic injury // Eur. J. Pharmacol. 2002. - V. 456. - P. 59-68.

91. Strecker S. / Amino acid synthesis. Erlenmeyer, Tiemann, Zclinsky-Stadnikoff and Knoevenagel-Bucherer modifications // Liebigs Ann. Chem. -1850.-№75. P.-27-45.

92. Enders D, Shilvock J.P. / Some recent applications of a-amino nitrile chemistry // Chem. Soc. Rev. 2000. - № 29. - P. 359-373.

93. Groger H. / Catalytic enantioselective Strecker reactions and analogous syntheses // Chem Rev. 2003. - № 103(8). - P. 2795-828.

94. Hantzsch A. / Uber die synthese pyridinartiger verbindungen aus acetessigather und aldehydammoniak // Justus Liebigs Ann.Chem. 1882. - № 215.-P. 1-82.

95. Biginelli P. // Gazz. Chim. Ital. -1893. № 23. - P. 360-413.

96. Kappe C.O. / Recent advances in the biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog. // Acc. Chem. Res. 2000. - № 33(12). - P. 879888.

97. Mannich C, Kroschl W. // Arch. Pharm. 1912. -№ 250. - P. 647.

98. Heaney H. / In Comprehensive Organic Synthesis. Vol. 2, Trost B.M, Fleming I. Eds // Pergamon Press, Oxford. 1991. - P. 953.

99. Kleinman E.F. / The bimolecular aliphatic Mannich and related reactions in comprehensive organic synthesis. Trost B.M. Ed. // Pergamon Press, Oxford. -1991. 1. Aufl, Bd. 2. Kapitel 4.1. - P. 893.

100. Tramontini M, Angiolini L. // Mannich Bases: Chemistry and Uses, CRC Press, Boca Raton, FL. 1994.

101. Arend M, Westermann В, Risch N. // Modern variants of the Mannich Reaction//Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. -№ 37. -P. 1045-1070.

102. Ugi I, Lohberger S, Karl R. / The Passerini and Ugi reactions in comprehensive organic synthesis, Vol.2, Trost B.M, Flemming I, Heathcock C. Eds. // Pergamon Press: Oxford. 1991. - P. 1083-1109.

103. Domling A, Ugi I. / Multicomponent reactions with isocyanides // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -2000. -№ 39(18). -P. 3168-3210.

104. Petasis N.A, Zavialov I.A. // US Pat. 6232467; ChemAbstr. -2001. № 128(12).-P. 141018K.

105. Zhu J. / Recent developments in the isonitrile-based multicomponent synthesis of heterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2003. - № 7. - P. 1133-1144.

106. Ugi I., Domling A, Werner B. / Since 1995 the new chemistry of multicomponent reactions and their libraries, including their heterocyclic chemistry // J. Heterocycl. Chem. 2000. - № 37. - P. 647.

107. Zhu J, Bienayme H. / Multicomponent reactions // Wiley-VCH, Weinheim. -2005.-P. 468.

108. Kappe C.O. / Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey // Eur. J. Med. Chem. - 2000. - № 35(12). - P. 1043-1052.

109. Synthesis of 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolol,5-a.pyrazine-6-carboxamides using a modification of Ugi condensation / A.P.Ilyn, A.S.Trifilenkov, S.A.Tsirulnikov et al // J. Comb. Chem. 2005. - 7, № 6. - p. 806-808 (англ.).

110. New Four-component Ugi-Type Reaction. Synthesis of 3-Oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolol,2-a.[l,4]diazepine-l-Carboxylic Acid Amides / A.P.Ilyin, A.S.Trifilenkov, A.V.Ivachtchenko et al. // J. Org. Chem. 2005. - 70, № 4. -p. 1478-1481.

111. Беккер X. / Органикум // Мир. 1992. - Т. 2.