Синтезы и химические превращения хлорангидридов и амидов ароматических сульфокарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ПИСАРЕВ Пётр Константинович

СИНТЕЗЫ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХЛОРАНГИДРИДОВ И АМИДОВ АРОМАТИЧЕСКИХ СУЛЬФОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия 05.17.04 - Технология органических веществ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново-2008

Работа выполнена на кафедре «Химическая технология органических веществ» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный руководитель:

доктор химических наук Тарасов Алексей Валерьевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Алов Евгений Михайлович

ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет»

доктор химических наук, старший научный сотрудник Майзлиш Владимир Ефимович

ГОУВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

Ведущая организация:

ОАО Научно-исследовательский институт «Ярсингез», г Ярославль

Защита состоится «7» апреля 2008 г. в часов на заседании совета по

защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу. 153000, г Иваново, пр Ф Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ГОУВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу 153000, г Иваново, пр Ф Энгельса, д. 10

Автореферат разослан « 1 » марта 2008 г

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Хелевина О.Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время производные ароматических сульфокислот нашли широкое применение в промышленности в качестве мономеров для термостойких полимеров и полупродуктов для их синтеза, красителей и поверхностно активных веществ На основе сульфобензойных кислот получены заменители сахара, пищевые добавки, а также большое количество лекарственных препаратов широкого спектра действия Примером подобных соединений могут служить сахарин, диуретики фуросемид, бу-фенокс, клопамид, использующийся для лечения подагры этамид, нейролептические препараты сулышрид, тиаприд, сультоприд, целый ряд профилактических и терапевтических средств для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы и т п. Известный лекарственный препарат "Виагра", например, также является производным 3-сульфобензойной кислоты. Производные сульфобензойных кислот применяются в качестве химических средств защиты растений от вредителей и болезней Кроме того, получили значительное распространение биологически активные производные сульфокарбоновых кислот на основе других ароматических соединений, в частности, тиофена Поэтому необходим поиск методов синтеза новых, труднодоступных сейчас соединений подобного строения

Особый интерес в качестве полупродуктов для получения производных сульфокарбоновых кислот представляют хлорсульфонилкарбамиды. Известные методы синтеза последних обладают рядом недостатков - значительное количество стадий процесса, приводящее к низкому итоговому выходу целевых продуктов, большое число используемых реагентов и их труднодоступность, ограниченный ряд получаемых соединений в силу химических особенностей протекания используемых реакций Поэтому развитие существующих методов синтеза хлорсульфонилкарбамидов и поиск новых, более компактных, универсальных и эффективных технологий их получения, безусловно, являются важными и актуальными на сегодняшний день задачами органической химии и химической технологии органических веществ

Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ, проводимых ГОУВГЮ ЯГТУ по заданию Федерального агентства по образованию "Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционапизации сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений" (2000-2005 гг, номер госрегисграции 01 2 00 102406) и "Теоретическое и экспериментальное исследование закономерностей, кинетики и механизмов синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения" (2006-2007 гг, № 0120.0604209) Цель работы

На основе детального исследования взаимодействия ароматических сульфони-ламидов с хлорсульфоновой кислотой разработать научные основы новых технологий получения функциональнозамещенных арилсульфонилхлоридов Научная новизна

Впервые проведено изучение зависимости скорости взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой от строения исходных соединений и температуры Предложен механизм протекающей реакции. На основе полу{ генных данных разработаны новые методы получения сложнофункциональнозаме4 щенных ароматических сульфонилхлоридов.

- путем сульфохлорирования ряда ароматических соединений, уже содержащих сульфониламидный заместитель,

-путем осуществления процесса переамидарования сульфониламидов карбо-новых кислот в хлорсульфонилкарбамиды

Разработана технология синтеза хлорсульфонилбензамидов, основанная на проведении реакций сульфохлорирования бензойных кислот и амидирования полученных хлорсульфозамещенных мочевиной в одну стадию

Впервые исследованы закономерности процесса сульфохлорирования хлор-сульфоновой кислотой производных 2-тиофенкарбоновой кислоты Предложены условия получения индивидуальных 4- и 5-хлорсульфонилпроизводных последней.

Практическая ценность

Разработан ряд новых эффективных методов синтеза ароматических сульфо-нилхлоридов, содержащих карбамидные и сульфониламидные заместители в ароматическом кольце Предложенные технологии обеспечивают существенное сокращение числа необходимых стадий Это позволяет значительно увеличить число доступных арилсульфонилхлоридов различного строения, являющихся распространенными синтонами для получения широкого ряда уже известных и ранее неописанных веществ, обладающих значительным спектром полезных свойств

Положения диссертации, выносимые на защиту:

- закономерности взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлор-сульфоновой кислотой,

- новые методы синтеза карбамидо- и сульфониламидозамещенных арилсуль-фонилхлорвдов

Апробация работы

Результаты работы докладывались на XI Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии - 2006" (Самара, 2006 г), 60-й научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (Ярославль, 2007 г.), XXXIV Международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Образование, наука, инновации - вклад молодых исследователей" (Кемерово, 2007 г), XVIII Менделеевском съезде по прикладной и общей химии (Москва, 2007 г)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в реферируемых журналах и I патент на изобретение

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, проиллюстрирована 10 рисунками, состоит из введения, трех глав, выводов, библиографического списка, включающего 114 источников Во введении сформулированы актуальность работы и ее цель, указаны научная новизна и практическая значимость исследования, обоснована достоверность полученных данных, приведены основные положения, выносимые автором на защиту Первая глава диссертации содержит обзор и анализ научной литературы в рамках следующих аспектов методы синтеза и свойства ароматических сульфонилхлоридов и сульфониламидов, синтез и химические превращения сульфобензойных кислот и их производных, биологически, активные соединения на основе производных ароматических сульфо- и сульфокарбо-новых кислот ряда бензола и тиофена Вторая глава посвящена обсуждению собст-

венных результатов, полученных автором, и состоит из трех основных разделов исследование взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой, разработка новых методов получения хлорсульфонилбензамидов, получение и модификации сульфокарбоновых кислот ряда тиофена В третьей главе приведены характеристики исходных соединений, методики экспериментов и методы анализа, проведена идентификация использованных в работе веществ и синтезированных продуктов

1 Исследование кинетических закономерностей взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой

Реакция ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой (ХСК) протекает согласно уравнению

Продуктами реакции являются соответствующий арилсульфонилхлорид и сульфаминовая кислота или ее производное Было обнаружено, что скорость реакции в значительной степени зависит от строения исходного сульфониламида. Для более точного количественного описания данной зависимости была изучена кинетика реакции, протекающей по следующему уравнению

Взаимодействие проводилось при мольном соотношении исходный сульфони-ламид ХСК = 1.5 При этом изменение концентрации кислоты в ходе процесса незначительно, поэтому ее можно считать постоянной, снижая тем самым наблюдаемый порядок реакции на единицу Здесь и далее чистота, строение и выход полученных продуктов определялись с помощью потенциометрического титрования, элементного анализа, метода тонкослойной хроматографии, а также по температуре плавления Исследование показало, что зависимость изменения концентрации сульфониламида от времени подчиняется кинетическому уравнению псевдопервого порядка. Полученные результаты представлены в таблице 1 Как следует из таблицы, энергия активации увеличивается с переходом к более электроноакцепторным заместителям Снижение реакционной способности сульфониламидов в этом ряду говорит об электрофильном характере исследуемого процесса по отношению к реагенту -ХСК Сравнение констант скорости взаимодействия различных сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой в одинаковых условиях показывает, что протекание реакции очень сильно зависит от электронных свойств заместителя в ароматическом ядре - при переходе от слабого донора электронов (и-СН3) к сильному акцептору (и-Ы02) скорость реакции уменьшается примерно в 450 раз (при 30 °С) Для количественной оценки влияния этих свойств заместителей на скорость рассматриваемой реакции использовалось корреляционное уравнение Гаммета

1 ёк=(- 2,85±0 05) о - (3,70±0.03) Графический вид данной зависимости представлен на рисунке 1

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

я

где Я- 4-СНз, Н, 4-С1,4-СОШ2, 3-Ы02,4-Ш2

и

Таблица 1 - Зависимость скорости и энергии активации процесса взаимодействия сульфониламидов с ХСК от их строения и температуры

Температура, °С Константы скорости для сульфониламидов вица R-f_j , kl0,c

R=4-CH3 R = -H R = 4-Cl R = 4-CONH2 R = 3-N02 R = 4-N02

10 6,78±0,12 2,25±0,05 - - - -

20 19,30*0,38 7,34±0,Х4 1,33±0,02 - - -

30 58,84±0,95 21,31±0,31 4,42±0,05 0,27* 0,20* 0,13*

40 П1,05±1,92 58,85±1,27 13,60±0,27 1,66±0,07 - -

50 360,85*3,79 152,02±2,55 39,08±0,66 5,50±0,29 2,23*0,05 -

60 - - 105,39*2,32 12,63±0,73 7,20*0,23 5,52±0,22

70 - - - 32,65±1,44 21,21*0,44 16,69*0,78

75 - - - - - 28,31 ±1,23

Энергия активации, кДж/моль 74,0 ±3,6 80,1 ± 4,3 88,7 ±5,4 95,3 ± 6,6 102,5 ± 8,2 108,6 ±7,4

* - значения рассчитаны по уравнению Аррениуса

1 -з

ig к

г0998 s 0 049{s% 1 85) N6

-04 -0,2

0,2 0,4 06 0,8

Анализ этой зависимости подтверждает уже сделанные ранее выводы Так, значительная величина коэффициента чувствительности р (-2,85) свидетельствует о существенной зависимости скорости процесса от свойств заместителя Тот факт, что р< 0, говорит об электрофиль-ном характере взаимодействия Зависимость же скорости реакции от констант Гаммета а показывает, что в ходе исследуемого замещения не возникает так называемого "сквозного сопряжения" рассмотренных заместителей с реакционным центром ни в исходном соединении, ни в интермедиате

Ьл-СН* 2-Н 3-Л-С1, 4-Й-СОШ2, 5-л-Шь 6-я-М>2 Рисунок 1 - Зависимость логарифма константы скорости реакции НК-диметил-К-беязол-сульфовиламида с ХСК от параметра, характеризующего величину влияния заместителей в ароматическом кольце иа реакционную способность

С целью изучения влияния строения амидного фрагмента на скорость взаимодействия арилсульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой были проведены кинетические исследования для НК-диметил-, ТЧ-метил- и КГ-незамещенного л4-нитробензолсульфонилмидов Полученные результаты представлены в таблице 2. Данные таблицы свидетельствуют о том, что, в отличие ог рассмотренных ранее сульфониламидов с разными заместителями в ядре, в данном случае энергии активации меняются при переходе от одного исходного соединения к другому лишь незначительно, предоставляя возможность заявить о постоянстве этот параметра для субстратов с одинаковым ароматическим сегментом молекулы Что касается их сравнительной реакционной способности, то можно утверждать, что выявлена определенная закономерность при замене одного из атомов водорода в амидной части на метальную группу скорость процесса уменьшается примерно в 13 раз, второго - еще в 20 раз, причем это соотношение хорошо воспроизводится при различных температурах Наиболее рациональным объяснением различной реакционной способности подобных веществ в рассматриваемом процессе является влияние стерических затрудне-

4

ний, вызванных появлением в молекуле заместителей, осложняющих взаимодействие активных частиц с реакционным центром

Таблица 2 - Реакционная способность сульфониламида «у

в реакции с ХСК в зависимости от строения амидного фрагмента и температуры

Температура, С Константа скорости, к 105, с"1 Соотношение констант

Я = -Ш2 Б^-ШСНз Я = -К(СН3)2

10 3,01 ± 0,05 0,23 ±0,01 0,01 ± 0,003 263 20,1 1

30 48,51 ±0,94 3,81 ± 0,06 0,19 ±0,01 261 20,5 1

40 180,09 ±3,18 13,27 ±0,22 0,70 ±0,03 259 19,1 1

55 1071,26 ± 18,26 86,29 ± 1,76 4,09 ±0,09 262 21,1 1

Энергия активации, кДж/моль 100,8 ± 4,8 108,9 ±4,9 101,2 ±4,5

Дальнейшее исследование было направлено на определение влияния строения амидного фрагмента на скорость изучаемой реакции для более широкого ряда аминов В качестве исходных соединений были выбраны сульфониламиды, синтезированные на основе и-толуолсульфонилхлорида Полученные результаты представлены в таблице 3

Таблица 3 - Реакционная способность сульфониламида ^

в реакции с ХСК в зависимости от строения амидного фрагмента при 30 °С

Заместитель Я Время реакции, ч Степень превращения, % Константа скорости, к 104, с"1 Относительная реакционная способность

-МНСНз 0,07 88,3 122,17 19,46

-ШСй 0,07 68,5 25,20 3,80

-ШС3Н7 0,07 14,0 6,28 0,94

-ин-О 0,75 23,2 2,47 0,37

-МСН,)2 0,32 53,4 6,62 1,00

-*(С2Н5)2 5 0,46 0,95 0,14

<3 5 0,12 0,08 0,01

Сопоставление найденных констант скоростей показывает, что на реакционную способность сульфониламида влияют сразу несколько факторов, характеризующих пространственные затруднения, создаваемые заместителями при азотном атоме атакующей частице. Это, прежде всего, кратность замещения, а также такие параметры, как длина и разветвленность углеродной цепи, занимаемый объем, подвижность относительно азота и внутри цепи Следует отметить практическое совпадение соотношения констант скоростей 1Ч,Ы-диметил- и КГ-метилзамещенного сульфонил амидов (~ 1 20) в данном случае по сравнению с ранее исследованным л-нитробензолсульфониламидом (табл.2) Такое наблюдение позволяет предполо-

жить, что относительная реакционная способность сульфониламида с определенным строением амидного фрагмента не зависит от заместителей в ароматическом сегменте молекулы

На основании полученных результатов и анализа литературных данных предложен следующий возможный механизм протекания исследуемой реакции, одной из реагирующих частиц в котором является протежированный по атому азота сульфо-ниламид

Показано, что найденные константы скорости (табл 1,30 °С) удовлетворительно коррелируют с квантовохимически рассчитанными применительно к данному механизму зарядовым (но не орбитальным) членом уравнения Клопмана (г 0 943, s 0,423 (5% 15 9), N6) и энергиями локализации (изменением энергии я-электронного взаимодействия при переходе от исходной ароматической молекулы к промежуточным частицам) г 0 926, s 0,480 (s% 18 0), N6 Поскольку, по всей видимости, в ходе реакции разрыв связи S-N предшествует образованию связи S-CI, для проведения расчетов как предельный случай предполагалось образование в качестве одного из промежуточных продуктов иона ArS02+ Таким образом, полученные с помощью квантовохимических расчетов данные не противоречат сделанным нами предположениям относительно механизма протекания исследуемой реакции и строения промежуточных частиц Расчеты проводились в программе Chem3D методом AMI

2 Сульфохлорирование ароматических сульфониламидов хлорсульфоновой кислотой

На основе полученных данных относительно устойчивости ароматических сульфониламидов под воздействием хлорсульфоновой кислоты можно в зависимости от строения исходного соединения a priori выбрать условия проведения реакции, или способствующие образованию сульфонилхлоридов (это необходимо, например, в случае использования реакции образования сульфониламида в качестве защитной для хлорсульфонильной группы), или обеспечивающие сохранение сульфониламид-ной группы в течение времени, необходимого для протекания сульфохлорирования ароматического фрагмента хлорсульфоновой кислотой В таблице 4 представлены результаты ряда проведенных экспериментов по взаимодействию ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой Условия проведения выбирались в соответствии с найденными в предыдущем разделе зависимостями В случае незамещенных бензол- и 4-феноксибензолсульфониламида ввести в молекулу вторую суль-фонилхлоридную группу не удалось В первом случае при низкой (ниже 0 °С) температуре из реакционной смеси было выделено исходное соединение, а при более высокой - бензолсульфонилхлорид (1). Во втором случае незамещенное ядро дафени-локсида достаточно сильно активировано, поэтому сульфирование произошло, однако при пониженной температуре процесс остановился на стадии образования суль-

фокислоты (4), и продукт реакции при обработке реакционной смеси растворился в воде При попытке довести реакцию до конца (5) выявлено значительное содержание среди полученных продуктов 4,4'-дихлорсульфонилдифеншюксида, т.е произошло разложение сульфониламидной группы

Таблица 4 - Температура реакции и выход продуктов, полученных сульфохло-рированием арилсульфониламидов хлорсульфоновой кислотой

Мольное соотношение арилсулфониламид ХСК =1 4, время реакции 0,3 ч

№ Структурная формула Температура Выход,

опыта исходное вещество продукт реакции реакции, °С %

1 о** 0 95

2 0*г0 <0_8огЙ_0~8°1С1 10 68

3 СН,- 30 86

4 чнь 0 89

5 10 91

6 10 77

7 о-о-с \— О—\-SOj-N \=/ V си, 25 90

8 25 93

9 (НИ) 35 79

10 оч>*о 30 96

В остальных случаях были выделены индивидуальные продукты высокой степени чистоты. Синтезированные на основе выделенных соединений сульфониламвды идентифицированы методом 1Н ЯМР, а также встречным синтезом

Проведенные исследования открывают широкие возможности получения новых и труднодоступных ранее веществ путем функционализации ароматических сульфонилхлоридов, синтезированных из сульфониламидов под воздействием на них избытка хлорсульфоновой кислоты с протеканием реакций замещения амидной группы или сульфохлорирования

3 Получение хлорсульфонилбензамидов взаимодействием карбоксибензол-сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой

В случае карбоксизамещенных арилсульфониламидов при взаимодействии их с хлорсульфоновой кислотой обнаружено протекание еще одной реакции, образовавшаяся вместе с сульфонилхлоридом из амида сульфояовой кислоты сульфаминовая кислота (САК) реагирует с карбоксильной группой с образованием амида карбоновой

кислоты На следующей схеме представлены уравнения реакций, протекающих в данном методе получения хлорсульфонилбензамидов, с указанием используемых в настоящей работе заместителей

/i^xCOOH ^^,COOH .CONR.R,

К r4 R4 s

А В

где Rb Rj - Н, Alk, cyclo-Alk, (CH2)n, n < 7, R3, R4, Rs - H, Alk, OAlk, Hai

Для изучения влияния заместителей в бензольном кольце на протекание процесса переамидирования карбоксибензолсульфониламидов в хлорсульфонилбенза-миды была проведена серия взаимодействий замещенных л-сульфамоилбензойных кислот с хлорсульфоновой кислотой в одинаковых условиях Условия были подобраны опытным путем с целью наглядного отражения различной реакционной способности использованных исходных соединений Полученные результаты представлены в таблице 5

Таблица 5 - Выходы хлорсульфонилбензамидов при взаимодействии замещенных л«-сульфамоилбензойных кислот с ХСК

Мольное соотношение бензойная кислота ХСК =1 3, время реакции 1 ч, температура 75 °С

Исходное соединение Выход смеси продуктов А и В, % Мольная доля целевого продукта В в смеси, %

per 90 100

88 98

KJ 88 86

ноос^^яучн, 87 41

HCKXX^^SO^NH, сЛ^ 92 37

MOOCv^T^-SOjNH, 91 28

HOO&^^SOjNHJ cA^c. 86 20

Как следует из таблицы, скорость образования целевых продуктов из сульфа-моилбензойных кислот довольно сильно увеличивается при повышении электроно-донорных свойств заместителя в бензольном кольце, т е в целом процесс (1) носит электрофильный характер. Однако эта зависимость не настолько сильно выражена в данном случае по сравнению с ранее рассмотренным взаимодействием арилсульфо-ниламидов с ХСК (табл 1) Это может быть объяснено тем, что реакция амидирова-

ния бензойной кислоты сульфаминовой кислотой, являющаяся второй стадией изучаемого процесса переамидирования, носит нуклеофильный характер, что подтверждено дальнейшими исследованиями (раздел 4)

Также была проведена оценка реакционной способности карбоксибензолсуль-фониламидов в зависимости от строения анидного фрагмента Полученные данные представлены в таблице 6

Таблица 6 - Реакционная способность л-карбоксибензолсульфониламядов в реакции с ХСК в зависимости от строения амидного фрагмента

Температура реакции 80 °С, мольное соотношение сульфониламид ХСК = 1 3, время реакции 1,5 ч

Исходное соединение Выход смеси продуктов А и В, % Мольная доля целевого продукта В в смеси, %

И00С-^~~^-50г\НСЦд 88,5 95,8

НООС-^^-всуШСзН, 85,7 89,9

93,5 44,6

иоос-^^-во^с,^, 90,1 1,5

Так же, как и для взаимодействия с хлорсульфоновой кислотой арилсульфони-яамидов (табл 3), в данном случае скорость исследуемого процесса в значительной степени зависит от строения амидного фрагмента и носит такой же характер, тес увеличением кратности замещения, длины и разветвленности углеродной цепи, занимаемого заместителем объема скорость реакции уменьшается Очень важно полученное в данном эксперименте практическое подтверждение возможности протекания переамидирования не только в случае образующейся в качестве промежуточного соединения незамещенной САК, но и сульфаминовых кислот более сложного строения.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют выбрать условия, достаточные для полного завершения переамидирования при использовании карбоксибензолсульфониламидов различного строения в качестве исходных веществ в этом процессе Предложенным методом был синтезирован широкий круг хлор-сульфонилбензамидов, синтезированные на основе которых сульфонилморфолиниды идентифицированы методом 'Н ЯМР

4 Получение хлорсульфонилбензамидов амидированием хлорсульфонилбен-зойных кислот сульфаминовой кислотой

В настоящей работе также предложен метод синтеза хлорсульфонилбензамидов из бензойных кислот в одну стадию Процесс осуществляется в одном реакционном аппарате без выделения промежуточных продуктов, сначала проводится сульфо-хлорирование бензойной кислоты ХСК, затем для амидирования карбоксильной группы в реакционную смесь вводится сульфаминовая кислота или мочевина (последняя при взаимодействии с ХСК также образует сульфаминовую кислоту).

в

В отличие от метода, основанного на процессе переамидирования (1), в данном методе исключаются стадии выделения хлорсульфонилбензойной кислоты, амидиро-вания ее по хлорсульфонильной группе выбранным амином и получения из карбок-сибензолсульфониламида под воздействием ХСК хлорсульфонилбензойной кислоты и производного САК Таким образом, для промышленной реализации данный метод более предпочтителен, так как позволяет снизить расход ХСК, уменьшить количество кислых стоков и количество оборудования, контактирующего с агрессивной средой

Для исследования закономерностей протекания этого процесса использовалась в основном о-хлорбензойная кислота Как показали проведенные эксперименты, более эффективно проводить процесс в одном аппарате последовательно, разделяя сульфохлорирование кислоты ХСК и обработку полученного сульфонилхлорида сульфаминовой кислотой, а не смешивать все реагенты одномоментно Это связано с тем, что реакция амидирования протекает при более низких температурах (90-110 °С), чем сульфохлорирование моно- и дигалогензамещенных кислот (до 150 °С) Высокая температура не оказывает воздействия на карбоксильную группу, но приводит к необратимым изменениям карбамвдных ipynn, сопровождающимся осмолением получаемого продукта Разделение реакций с понижением температуры при проведении амидирования позволяет избежать побочных процессов.

Выявлено значительно более быстрое завершение процесса амидирования в случае использования в качестве амидирующего агента мочевины при одинаковых прочих условиях Это может быть объяснено тем, что, генерируемая in situ, САК более мелкодисперсна, а потому лучше растворима в хлорсульфоновой кислоте, и, следовательно, быстрее вступает в рекцию Проведенное сравнение представлено в таблице 8

Таблица 8 - Температура реакции и выход целевого хлорсульфонилбензамида при амидировании 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты сульфаминовой кислотой и мочевиной

Мольное соотношение кислота ХСК амидирующий агент =14 1, время реак-ции2 ч

Температура, °С Выход бензамида В (%) при использовании следующего амидирующего реагента

сульфаминовая кислота мочевина

70 19 67

80 33 82

90 61 98

110 84 95

130 77 79

Из таблицы следует, что за 2 часа реакция с использованием мочевины проходит до конца уже при 90 °С, тогда как применение сульфаминовой кислоты не дает такого результата При более же высокой температуре выход снижается Это, скорее всего, обусловлено модификациями бензамидной группы, начинающими играть заметную роль при таких условиях Таким образом, мочевина является предпочтительным реагентом для осуществления амидирования хлорсульфонилбензойных кислот

На рисунке 2 представлены результаты исследований, проведенных с целью выбора условий проведения процесса амидирования хлорсульфонилбензойных кислот мочевиной в хлорсульфоновой кислоте в случае о-хлорбензойной кислоты, необходимых для полного протекания амидирования Изучалась зависимость выхода 2-хлор-5-хлорсульфонилбензамида от времени реакции и температуры Показано, что максимальный выход продукта достигается при времени проведения реакции 120-140 минут и температуре 90-100 °С

В ходе исследований установлено, что увеличение содержания мочевины в реакционной смеси не оказывает существенного влияния на скорость протекания процесса. Так, при увеличении соотношения субстрат мочевина с эквимолярного до 1 1,5 и 1 • 2 доля целевого продукта в смеси увеличилась с 78 % до, соответственно, 80 и 84 % (другие условия - температура 90 °С, Температура, "с четырехкратный избыток ХСК, ' продолжительность опыта 1 ч) С

учетом полученных сведений для проведения процесса амидирования 2-хлор-5-хлорсульфонилбен-зойной кислоты мочевиной в среде хлорсульфоновой кислоты рекомендовано выбрать температуру 90-100 °С, время реакции 2-2,5 ч, соотношение субстрат ХСК . мочевина = 1 4 1

Время, ч

Рисунок 2 - Зависимость выхода 2-хяор-5-хлорсуль-фонилбензамида в реакции амидирования соответствующей хлорсульфонибензойной кислоты мочевиной от времени и температуры

1 - Зависимость выхода от времени реакции Температура 80°С

2 - Зависимость от температуры Время процесса 1,7 ч Мольное соотношение кислота ХСК амщдирующий агент =141

Также были проведены исследования зависимости реакционной способности 3-хлорсульфонилбензойных кислот от их строения, а именно - от заместителей в бензольном кольце Оценивался выход целевого соединения, полученного при взаимодействии различных замещенных карбоксибензолсульфонилхлоридов с мочевиной в одинаковых условиях Полученные результаты приведены в таблице 9 Анализ полученных данных свидетельствует о некоторой тенденции к уменьшению реакционной способности с повышением электронодонорных свойств заместителя в ядре, те. можно говорить о том, что процесс носит нуклеофильный характер Это согласуется с предположениями, сформулированными выше (раздел 3) относительно реакции амидирования бензойных кислот САК при изучении процесса переамидирования

Таблица 9 - Выходы хлорсульфонилбензамидов при взаимодействии замещенных л*-хлорсульфонилбензойных кислот с мочевиной

Мольное соотношение кислота ХСК мочевина =1 4 1, время реакции 2 ч, температура 70 °С

Исходное соединение Выход хлорсульфонилбензамида В, %

49

56

ноос^^^а 54

60

ХГ 67

сс 61

ноос^^^^а аг^^а 70

Поскольку различия в реакционной способности представленных замещенных 3-хлорсульфонилбензойных кислот относительно невелики, можно утверждать, что рекомендованные для о-хлорбензойной кислоты условия проведения реакции амиди-рования могут быть выбраны и для других бензойных кислот вне зависимости от заместителей в ароматическом кольце.

Из двух предложенных методов получения хлорсульфонилбензамидов из бензойных кислот амидирование САК (2) по сравнению с процессом лереамидирования (1) является более простым в осуществлении за счет меньшего количества стадий, по этой же причине общий выход целевого продукта из исходного вещества в нем несколько выше, а расход хлорсульфоновой кислоты заметно снижен. Однако получить широкий ряд производных с его помощью затруднительно, поскольку ЗЧ-замещенные сульфаминовые кислоты и мочевины не являются доступными реагентами При использовании же процесса переамидирования возможно получение в качестве промежуточных соединений сульфаминовых кислот самого разного строения, что, соответственно, приводит к значительному увеличению количества хлорсульфонилбензамидов, которые могут быть получены в результате применения этого метода

5 Синтез хлорсульфонилкарбамидов в ряду тиофена

Производные сульфокарбоновых кислот ряда тиофена обладают высоким уровнем биологической активности подобно производным сульфобензойных кислот Например, некоторые из них проявляют гербицидные свойства, применяются при контроле внутриглазного давления, используются при лечении воспалительных и аллергических процессов. Таким образом, использование изученных в настоящей рабо-

те закономерностей поведения ароматических сульфониламидов в хлорсульфоновой кислоте для синтеза хлорсульфонилпроизводных тиофенкарбоновых кислот оправданно и актуально

Наличие в положении 2 тиофенового цикла электроноакцепторного заместителя приводит в случае проведения реакций электрофильного замещения к смеси 2,4- и 2,5-изомеров, как правило, с преобладанием последних Однако с увеличением элек-троноакцепторности заместителя степень замещения в положение 4 увеличивается Например, в случае ацильных групп, модифицированных протонированием при наличии в реакционной системе сильной ОН-кислоты, возможно селективное проведение электрофильного замещения в 4-положение

Сульфохлорирование 2-тиофенкарбоновой кислоты 4-1фатным избытком хлорсульфоновой кислоты при 60 °С приводит к получению смеси продуктов с общим выходом 75 %, содержание в которой 2,4- и 2,5-изомеров примерно одинаково В случае проведения процесса при 130 °С из реакционной смеси выделяется один 2,4-изомер. Существенными недостатками последнего метода являются весьма низкий выход - лишь около 40 %, потеря значительной части исходной тиофенкарбоно-вой кислоты и возможность синтеза только одного изомера

Модифицирование карбоксильной группы должно, по всей видимости, изменить степень ее протонирования ХСК, а значит, и распределение электронной плотности в молекуле Поэтому в настоящей работе было проведено исследование протекания реакции сульфохлорирования хлорсульфоновой кислотой различных производных 2-тиофенкарбоновой кислоты с целью определения характера влияния строения последних на изомерный состав продуктов реакции Идентификация полученных соединений в виде соответствующих сульфонилморфолинидов и определение соотношения изомеров проводились методом !Н ЯМР Полученные результаты представлены в таблице 10

Действительно, выявлено значительное влияние строения заместителя В. на степень сульфирования в то или иное положение Однако смены характера направляющего сульфирование влияния в ряду карбамидов П-1Х не наблюдается, во всех случаях замещение идет преимущественно в 4-положение. Такая смена происходит лишь при при переходе от амидных заместителей к эфирным (Х-Х1Н) - для последних характерно преимущественное образование 2,5-изомера По-видимому, это обусловлено различиями в характере протонирования эфиров и амидов 2-тиофенкарбоновой кислоты Радикальное изменение характера протекания реакции в случае перехода от карбоксильной к карбамидной группе (соединения I и II соответственно) косвенно подтверждает участие обоих атомов - азота и кислорода - во взаимодействии с протонами Наблюдаемые различия в ориентирующем сульфирование влиянии фрагмента И. можно объяснить влияющими на степень протонирования стерическими факторами Так, из таблицы видно, что характер направляющего действия меняется от незамещенного II к дизамещенному IX азотному атому с увеличением длины, разветвленности и объема заместителей. Кроме того, важную роль играют их электронные свойства. Например, для соединений VI и IX соотношение изомеров практически одинаково, хотя степень экранирования атома азота от протонирования в случае дизамещенного амида значительно больше. Это объясняется сильным электроноакцепторным эффектом изоксазольного цикла, нивелирующим последствия протонирования

Таблица 10 - Выходы продуктов сульфохлорирования соединений вида

Ги

V

хлорсульфоновой кислотой и изомерный состав полученных продуктов Мольное соотношение субстрат ХСК = 1 4, время реакции 2 ч, температура 60 °С

Соединение Заместитель Л Суммарный выход на стадии сульфохлорирования, % Соотношение 4- и 5-хлорсульфозамещенных, %

I -ОН 75 49 51

П -Ш2 76 100 0

III -ШСН3 82 86 14

IV -МНСН(СН3)2 76 78 22

V -га 83 68 32

VI о ^ 78 57 43

VII н в 89 59-41

VIII -гО*^ 78 56 44

IX О 80 56 44

X -ОСН3 85 19 81

XI* -ОСН3 83 5 95

XII -ОСН(СН3)2 81 15 85

XIII -ОС(СНз)з 86 11 89

* - сульфохлорирование проводилось в растворе хлороформа

Ках видно, сульфохлорирование 2-карбамоилтиофена II протекает исключительно в 4-положение с достаточно высоким выходом (76 %) В случае же сульфохлорирования метилового эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты XI в хлороформенном растворе в продуктах реакции выявлено наибольшее содержание 5-хлорсульфонштроизводного Это можно объяснить тем, что растворитель снижает общую кислотность среды, а значит, и степень протонирования заместителя В этом случае преобладающим становится а-направляющее влияние гетероатома При суль-фохлорировании в указанных условиях соединений ХД и XIII эфирные группы не являются устойчивыми, и из реакционной смеси выделяется регенерированная карбоксильная группа По всей видимости, это превращение происходит на стадии выделения продуктов реакции путем выливания реакционной массы на лед и обусловлено относительной легкостью образования и устойчивостью карбкатионов из таких разветвленных углеводородов как изопропильный и третбутильный Поскольку получаемые соединения представляют интерес прежде всего с точки зрения их всевозможных модификаций как по сульфо-, так и по карбокси-группе, более выгодным является получение хлорсульфонилкарбоновой кислоты, а не эфира Как показали пробные опыты, от примеси 2,4-изомера можно легко избавиться путем перекристаллизации полученного продукта из бензола

Таким образом, удалось выбрать условия для получения индивидуальных 4- и 5-хлорсульфонилпроизводных 2-тиофенкарбоновой кислоты с высоким выходом Полученные на их основе сульфониламиды были использованы для синтеза хлор-сульфонилкарбамидов посредством описанного выше процесса переамидирования

Условия проведения реакций выбирались такие же, как в случае соответствующих производных сульфобензойных кислот Синтезированные на основе полученных сульфонилхлоридов сульфониламиды идентифицированы методом 1Н ЯМР

На основании проведенных в работе исследований предложена принципиальная технологическая схема получения арилхлорсульфонилкарбамидов из ароматических карбоновых кислот методами переамидирования и амидирования сульфамино-вой кислотой или мочевиной

1 Впервые исследовано влияние температуры и строения исходного соединения на процесс взаимодействия амидов ароматических сульфокислот с хлорсульфо-новой кислотой Полученные сведения позволяют a priori провести количественную оценку реакционной способности субстрата

2 На основе полученных данных предложены условия для синтеза ряда арил-сульфонилхлоридо?, содержащих сульфониламидные заместители в ароматическом кольце, путем воздействия избытка хлорсульфоновой кислоты на арилсульфонила-миды

3 Предложен новый метод получения ароматических хлорсульфонилкарбами-дов, включающий совмещенное проведение двух последовательных стадий - образование из амида сульфоновой кислоты сульфонилхлорида и производного сульфами-новой кислоты, и взаимодействие последнего с карбоксильной группой с образованием амида карбоновой кислоты - в одном реакционном аппарате Изучена зависимость протекания процесса от строения исходных соединений Показана его применимость как для производных бензола, имеющих в своем составе сульфониламидные и карбоксильные заместители, так и для аналогичных производных тиофена

4 Разработаны научные основы новой технологии получения хлорсульфонил-бензамидов, позволяющей синтезировать целевые продукты из бензойных кислот в одну стадию без выделения промежуточных веществ. При этом реакции сульфохло-рирования и амидирования полученных хлорсульфозамещенных бензойных кислот сульфаминовой кислотой или мочевиной протекают в одном реакторе Исследованы закономерности протекания такого процесса в зависимости от условий его проведения, строения исходных соединений и применяемых амидирующих агентов

5 Впервые проведено исследование протекания реакции сульфохлорирования хлорсульфоновой кислотой различных производных 2-тиофенкарбоновой кислоты Выбраны условия и исходные соединения для получения индивидуальных 4- и 5-хлорсульфонилпроизводных последней с высоким выходом

(1)

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1 Писарев,ПК. Устойчивость ряда ароматических сульфамидов бензолсуль-фоновых кислот при взаимодействии с хлорсульфоновой кислотой / ПК Писарев, А В Тарасов, Ю А Москвичев, А В Розова // Изв вузов. Химия и хим технология. -2006 -Т 49 -Вып 3-С 116-118

2 Писарев,ПК Некоторые закономерности сульфохяорирования амидов 2-тиофенкарбоновой кислоты / ПК Писарев, А В Тарасов, Ю А. Москвичев, А А Никифорова, А С Быченков // Изв вузов Химия и хим технология - 2007 -Т. 50 -Вып 4-С 3-5

3 Писарев, П.К Кинетические исследования взаимодействия ароматических сульфамидов с хлорсульфоновой кислотой / ПК Писарев, А В Тарасов, Ю А Москвичев // Тез. докл XI Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии-2006" - Самара, 16-20 октября 2006. - Т 1 -С. 131-132.

4. Никифорова, А А Способ получения хлорсульфонилбензамидов / А А Никифорова, П К Писарев, А С Быченков // Тез докл Шестидесятой научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов - Ярославль, 25 апреля 2007 -С 307.

5 Писарев,ПК Получение хлорсульфонилпроизводных амидов 2-тиофенкарбоновой кислоты /ПК Писарев, А А Никифорова, А С Быченков // Тез докл Шестидесятой научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов. - Ярославль, 25 апреля 2007 - С 316

6. Писарев, П К. Взаимодействие 2-тиофенкарбоксамидов с хлорсульфоновой кислотой / П.К Писарев // Тез докл XXXIV Международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Образование, наука, инновации - вклад молодых исследователей" - Кемерово, 23-28 апреля 2007 - С. 60-61

7. Писарев, П.К Новый способ получения хлорсульфонилбензамидов / П К Писарев, АЗ Тарасов, Ю А Москвичев, А А Никифорова // Тез докл XVIII Менделеевского съезда по прикладной и общей химии - Москва, 23-28 сентября 2007,- Т. 1 - С 385

8 Пат. 2298548 РФ, МПК7 С 07 С 309/22, С 07 С 309/59 Способ получения арилхлорсульфонилбензамидов из бензойных кислот / Тарасов А В, Москвичев Ю А, Писарев ПК., Никифорова А А., патентообладатель Ярославский государственный технический университет - № 2006111148/04, заявл 05 04 06, опубл. 10 05 07, Бюл № 13

, Автор выражает глубокую признательность и благодарность доктору химических наук, профессору Москвичеву Ю А за ценные консультации и постоянное внимание к работе

Лицензия ПД 00661 от 30 06 2002 г Подписано в печать 25 02 2008 Печ л 1 Заказ 339 Тираж 100 Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г Ярославль, ул Советская, 14 а, тел 30-56-63

Введение

1 Методы получения и химические свойства производных ароматических сульфокислот (литературный обзор)

1.1 Методы синтеза и свойства ароматических сульфонилхлоридов и сульфониламидов

1.2 Синтез и химические превращения сульфобензойных кислот и их производных

1.3 Биологически активные соединения на основе производных сульфо- и сульфобензойных кислот

1.3.1 Свойства и применение биологически активных производных сульфо- и сульфобензойных кислот

1.3.2 Способы получения биологически активных производных сульфо- и сульфобензойных кислот

2 Синтезы и химические превращения хлорангидридов и амидов ароматических сульфокарбоновых кислот (обсуждение результатов)

2.1 Взаимодействие ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой

2.1.1 Качественные закономерности протекания реакции ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой

2.1.2 Исследование кинетических закономерностей реакции ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой

2.1.2.1 Определение зависимости скорости взаимодействия с

ХСК от заместителя в ароматическом ядре сульфониламида

2.1.2.2 Определение зависимости скорости взаимодействия с

ХСК от строения амидного сегмента сульфониламида

2.1.3 Сульфохлорирование ароматических сульфониламидов с сохранением амидной группы

2.2 Новые методы синтеза хлорсульфонилбензамидов

2.2.1 Получение хлорсульфонилбензамидов взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой карбоксибензолсульфониламидов

2.2.2 Получение хлорсульфонилбензамидов амидированием хлорсульфонилбензойных кислот сульфаминовой кислотой

2.2.3 Сравнительные характеристики предлагаемых методов синтеза хлорсульфонилбензамидов

2.3 Синтез хлорсульфони л карбамидов в ряду тиофена

2.3.1 Получение хлорсульфонилзамещенных производных 2-тиофенкарбоновой кислоты

2.3.2 Использование реакции переамидирования для получения хлорсульфонилзамещенных 2-тиофенкарбамидов

2.4 Технологические аспекты синтеза ароматических хлорсульфонилкарбамидов

3 Экспериментальная часть

3.1 Характеристика исходных соединений

3.2 Методики эксперимента

3.3 Методы анализа

3.4 Идентификация использованных в работе соединений и синтезированных веществ

Выводы

В настоящее время производные ароматических сульфокислот нашли широкое применение в промышленности в качестве мономеров для термостойких полимеров и полупродуктов для их синтеза, красителей и поверхностно активных веществ. На основе сульфобензойных кислот получены заменители сахара, пищевые добавки, а также большое количество * лекарственных препаратов широкого спектра действия. Примером подобных соединений могут служить сахарин, диуретики фуросемид, буфенокс, клопамид, использующийся для лечения подагры этамид, нейролептические препараты сульпирид, тиаприд, сультоприд, целый ряд профилактических и терапевтических средств для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы и т.п. Известный лекарственный препарат "Виагра", например, также является производным 3-сульфобензойной кислоты. Производные сульфобензойных кислот применяются в качестве химических средств защиты растений от вредителей и болезней. Кроме того, получили значительное распространение биологически активные производные сульфокарбоновых кислот на основе других ароматических соединений, в частности, тиофена. Поэтому необходим поиск методов синтеза новых, труднодоступных сейчас соединений подобного строения.

Особый интерес в качестве полупродуктов для получения производных сульфокарбоновых кислот представляют хлорсульфонилкарбамиды. Известные методы синтеза последних обладают рядом недостатков -значительное количество стадий процесса, приводящее к низкому итоговому выходу целевых продуктов, большое число используемых реагентов и их труднодоступность, ограниченный ряд получаемых соединений в силу химических особенностей протекания используемых реакций. Поэтому развитие существующих методов синтеза хлорсульфонилкарбамидов и поиск новых, более компактных, универсальных и эффективных технологий их получения, безусловно, являются важными и актуальными на сегодняшний день задачами органической химии и химической технологии органических веществ.

Цель настоящего исследования: на основе детального исследования взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой разработать научные основы новых технологий получения функциональнозамещенных арилсульфонилхлоридов.

Научная новизна выполненной работы заключается в том, что впервые проведено изучение взаимодействия ароматических сульфониламидов различного строения с хлорсульфоновой кислотой. На основе результатов исследования разработаны методы получения ароматических сульфонилхлоридов:

1) путем сульфохлорирования ряда ароматических соединений, уже содержащих сульфониламидный заместитель;

2) новый метод получения ароматических хлорсульфонилкарбамидов, включающий совмещенное проведение двух последовательных стадий - образования из амида сульфоновой кислоты сульфонилхлорида и производного сульфаминовой кислоты, и взаимодействия последнего с карбоксильной группой с образованием амида карбоновой кислоты - в одном реакционном аппарате.

Кроме того, разработана технология синтеза хлорсульфонилбензамидов, позволяющая получать целевые продукты из бензойных кислот в одну стадию без выделения промежуточных веществ. При этом реакции сульфохлорирования и амидирования полученных хлорсульфозамещенных бензойных кислот сульфаминовой кислотой или мочевиной протекают в одном реакторе. Исследованы закономерности протекания такого процесса в зависимости от условий его проведения, строения исходных соединений и применяемых амидирующих агентов.

Также были исследованы закономерности процесса сульфохлорирования производных 2-тиофенкарбоновой кислоты.

Предложены условия получения индивидуальных 4- и 5-хлорсульфонилпроизводных последней с высоким выходом.

Практическая значимость полученных результатов состоит в том, что разработанные новые эффективные методы синтеза ароматических сульфонилхлоридов, содержащих карбамидные и сульфониламидные заместители в ароматическом кольце, обеспечивают существенное сокращение числа необходимых стадий, а также позволяют значительно увеличить число доступных арилсульфонилхлоридов различного строения, являющихся распространенными синтонами для получения широкого ряда уже известных и ранее неописанных веществ, обладающих значительным спектром полезных свойств.

Положения диссертации, выносимые автором на защиту:

- закономерности взаимодействия ароматических сульфониламидов с хлорсульфоновой кислотой;

- новые методы синтеза карбамидо- и сульфониламидозамещенных арилсульфонилхлоридов.

Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ, проводимых ГОУВПО ЯГТУ по заданию Федерального агентства по образованию: "Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений" (2000-2005 гг, номер госрегистрации 01.2.00 102406) и "Теоретическое и экспериментальное исследование закономерностей, кинетики и механизмов синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения" (2006-2007 гг, № 0120.0604209).

Выводы

1. Впервые исследовано влияние температуры и строения исходного соединения на процесс взаимодействия амидов ароматических сульфокислот с хлорсульфоновой кислотой. Полученные сведения позволяют a priori провести количественную оценку реакционной способности субстрата.

2. На основе полученных данных предложены условия для синтеза ряда арилсульфонилхлоридов, содержащих сульфониламидные заместители в ароматическом кольце, путем воздействия избытка хлорсульфоновой кислоты на арилсульфониламиды.

3. Предложен новый метод получения ароматических хлорсульфонилкарбамидов, включающий совмещенное проведение двух последовательных стадий - образование из амида сульфоновой кислоты сульфонилхлорида и производного сульфаминовой кислоты, и взаимодействие последнего с карбоксильной группой с образованием амида карбоновой кислоты — в одном реакционном аппарате. Изучена зависимость протекания процесса от строения исходных соединений. Показана его применимость как для производных бензола, имеющих в своем составе сульфониламидные и карбоксильные заместители, так и для аналогичных производных тиофена.

4. Разработаны научные основы новой технологии получения хлорсульфонилбензамидов, позволяющей получать целевые продукты из бензойных кислот в одну стадию без выделения промежуточных веществ. При этом реакции сульфохлорирования и амидирования полученных хлорсульфозаме-щенных бензойных кислот сульфаминовой кислотой или мочевиной протекают в одном реакторе. Исследованы закономерности протекания такого процесса в зависимости от условий его проведения, строения исходных соединений и применяемых амидирующих агентов.

5. Впервые проведено исследование протекания реакции сульфохлорирования хлорсульфоновой кислотой различных производных 2-тиофенкарбоновой кислоты. Выбраны условия и исходные соединения для получения индивидуальных 4- и 5-хлорсульфонилпроизводных последней с высоким выходом.

1. Джильберт, Э.Е. Сульфирование органических соединений. — М.: Химия, 1969.-416 с.

2. Cerfontain, Н. Mechanistic aspects in aromatic sulfonation and desulfonation. New York, London, Sydney, Toronto, 1968. - 314 p.i 3 Беленький, ji. И. Получение и свойства органических соединений. —1 М.: Химия, 1998. 560 с.

3. Сьютер, Ч. М. Химия органических соединений серы. М. : Изд. иностр. лит., 1951. - 3 т.

4. Беккер, Г. Органикум. Практикум по органической химии / Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке и др. -М. : Мир, 1979. 2 т.

5. Заявка 58183665 Япония, МКИ С 07 С 143/70. Получение сульфохлоридов с высоким выходом / Катаока Оринобу, Мацуда Кимиаки, Камода Кацу. опубл. 26.10.83.

6. Пат. 56042586 Япония, МКИ С 07 С 143/70. Способ получения сульфохлоридов / Коикэ Ватаро, Кимото Такасукэ, Мацуэ Садаеси. опубл. 06.10.81.

7. Заявка 57203056 Япония, МКИ С 07 С 143/70, В 01 J 31/02. Способ получения сульфонилхлоридов / Фудзита Синсаку. — опубл. 30.12.82.

8. Бюлер, К., Пирсон, Д. Органические синтезы. /Пер. с англ. Тетериной М.П.// М.: Мир, 1973, ч. 1,2 591 и 620 с.

9. Пат. 3644515 США, Кн. 260-543 R, С 07 с 143/70. Benzenesulfonyl chloride process / Suzuki Shigeto, Chevron Research Co, заявл. 01.05.68; опубл. 22.02.72.

10. Физер Л., Физер М. Органическая химия: Углубленный курс. — М. :1. Химия, 1966. —2т.

11. Пат. Япония, кл. 16 С 712. Получение З-хлорсульфо-4-хлорбензойной кислоты / Кобалси Кандзиро. №18736, заявл. 25.04.63; опубл. 25.08.65.

12. Заявка 59184161 Япония, МКИ3 С 07 D 215/36, С 07 С 143/70. Получение сульфонилхлоридов / Тонодзука Масакацу, Иино Седзи, Нитта Кадзусигэ, Маруяма Акира. опубл. 19.10.84.

13. Заявка 2204476 Япония, МКИ5 С 07 С 309/86, С 07 С 303/08. Получение производных бензолсульфохлорида / Мунаката Микио, Исии Тадао. опубл. 14.08.90.

14. А. с. 958414 СССР, МКИ3 С 07 С 143/70, А 61 К 31/095. Способ получения ароматических сульфохлоридов / С.И. Бурмистров и др. опубл. 15.09.82.

15. Пат. 2289574 Россия, МКИ С 07 С 303/16, С 07 С 309/80. Способ получения сульфонилхлоридов / Лезина О.М., Кучин А.В., Рубцова С.А. -опубл. 20.12.2006.

16. Пат. 0313939А2 ЕПВ, МПК С 07 С 303/16, С 07 С 51/58. Oxidation of thiols, disulfides and thiolsulfonates / Husain Altaf, Gregory Alan (США). -опубл. 03.05.89.

17. Химическая энциклопедия. / редкол. : И. JI. Кнунянц (отв. ред.) и др.. — М. : Большая Российская энциклопедия, 1998. Т. 1-5.

18. А. с. 219703 ЧССР, МКИ3 С 07 С 149/34. Способ получения ароматических сульфохлоридов / Gaura Jiri, Benes Eduard. опубл. 15.09.85.

19. Пат. 5090993 США, МКИ С 07 D А 01 N 43170. Fluoralkoxy amino triazines for control of weeds in sugar beets / Marcus P. Moon (США). опубл. 25.02.92.

20. Пат. 5157119 США, МКИ С 07 D 239/69. Process for preparing sulfonylureas / Onarato Campopiano, Marcus P. Moon. опубл. 20.10.92.

21. A novel synthesis of 2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzenesulfonyl chloride / Du Xiao-Hua, Chen Sheng, Zheng Mei, Xu zhen-Yuan // Org. Prep, and Proced. Int. 2005. - Vol. 37, № 6. - P. 566-569. - РЖХ 2006 6.23-19Ж340.

22. Вейгант Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Пер. с нем. под ред. Н. Н. Суворова - М.: Химия, 1969. - 944 с.

23. Алов, Е.М. Синтез и кислотно-основные свойства тиолов и сульфиновых кислот ряда дифенильных мостиковых соединений / Е.М. Алов, А.В. Никифоров, С.Э. Новиков и др. // Журнал органической химии. -1998. -Т. 34, вып. 8.-С. 1214-1218.

24. А. с. 1705281 СССР, МКИ5 С 07 С 311/16. Способ получения N-моноалкилзамещенных амидов ароматических сульфокислот / Марков В.И., Дмитрикова JI.B., Дубина B.JI. опубл. 15.01.92.

25. Derivatives of 5-substituted furfuraldehydes / S. Somasekhara, G. K. Suthar, N. V. Upadhyaya, S. L. Mukherjee // Current Sci. (India). 1968. - Vol. 37, №21.-P. 614-616.

26. Пат. 4358410 США, МКИ3 С 07 С 143/52, 65/03. Process for preparation of meta sulfobenzoic acid and meta hydroxybenzoic acid therefrom / W.R. Demler, D.M. Todoroff (США). опубл. 09.11.82.

27. Заявка 4018245 ФРГ, МПК5 С 07 С 309/61, С 07 С 303/22. Verfahren zur Herstellung von sulfonierten Anthranilsauren / Patsch Manfred, Pandl Klaus, Dupuis Jacques, Hagen Helmut. опубл. 12.12.91.

28. Пат. 3806542 США, МКИ2 С 07 С 143/80. 5-Arylsulfamyl-antranilic acids / Lincoln Harvey Werner; Ciba Geigy Cor. -№ 832029; Заявлено 19.11.70; Опубл. 23.04.74; НКИ 260/518 A.

29. Пат. 2100720 А Великобритании, МКИ3 С 07 С 143/72, С 07 Д 237/20, 295/18. Aminosulfonylbenzoic acid derivativis /Shoichi Kohno, Hideo Maeda, Haruo Ohnishi (Япония). опубл. 06.01.83.

30. Пат. 4001284 США, МКИ С 07 С 143/78, 143/80. Process for the manufacture of 5-sulfamoylantranilic acids / Karl Sturm (Германия). опубл. 04.01.77.

31. Пат. 3982018 США, МКИ2 А 01 N 9/20, С 07 С 149/40. 4-Esters of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids / Н. W. Lincoln. опубл. 21.09.76.

32. Mohamed, Y. A. Synthesis of different types of chlorinated sulphonamides with expected insecticidal and antimicrobial activities / Y.A.

33. Mohamed, Y. A. Ammar, A. A. Sh. El-Sharief and others // Acta pharm. jugosl. -1986.-Vol. 36, №3.

34. Лебедев, А. А. Синтез и фармакологическая активность производных 2,4-дихлор-5-сульфамоилбензойной кислоты / А.А. Лебедев, Л.И. Миронова, М.Г. Плешаков и др. // Хим. -фармац. ж. 1985. - Т. 19, № 10.-С. 1205-1208.

35. Пат. 10135 Япония, НКИ 16С712. Получение 4-хлор-З-сульфамоилбензойной кислоты / Хории Дзэнъити (Япония). — опубл. 24.05.65.-РЖХ 1975 1Ю168П.

36. El-Maghraby, A. A. Synthesis of some new sulphnamides, arylsulphonates, saccharin derivatives from toluic acids / A. A. El-Maghraby, M.T. Shehata // Egypt. J. Pharm. Sci. 1985. - Vol. 24, № 1-4. - P. 105-115.

37. Пат. 1280393 Великобритании, МКИ С 07 D 99/04, А 61 К 27/00. New furan derivatives and process for its preparation / L. Beregi, P. Hugon, M. Laubie. опубл. 05.07.72.

38. Пат. 2104891 А Великобритании, МКИ3 С 07 С 143/80, А 61 К 31/18. N-Aniline-4-cloro-3-sulphamoylbenzamides / Otilie Uhlova, Vaclav Trcka, Miroslav Rajsner and others. опубл. 16.03.83.

39. Мельников, H. H. Химия и технология пестицидов. — М. : Химия, 1974 -765 с.

40. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. М. : ООО Издательство Новая Волна, 2005. - 1200 с.

41. Регистр лекарственных средств: Справочник. — М, 2002. — 1504 с.

42. Заявка 0297191 ЕПВ, МКИ4 А 61 К 31/40. Application du N-(l-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl.-2-methoxy-5-sulfamoyl benzamide au traitement de la sterilite / Howie Peter William, MeNeilly M. Alan. опубл. 5.11.82.

43. Заявка 2528702 Франция, МКИ А 61 К 31/165, С 07 С 147/11. Application du N-(diethylaminoethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonyl benzamide dans 1'inhibition de la tryptophane pyrrolase / Denis Besancon (Франция). -опубл. 23.12.83.

44. Заявка 2550447 Франция, МКИ А 61 К 31/40, С 07 D 207/09. Применение N-( 1 -аллилпиролидинил-2-метил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфамоилбензамида в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов / Андре Дебай (Франция). опубл. 15.02.85.

45. Пат. 151770 Франция, кл. С 07 С 207/08, 211/08, 295/14. Alkynylaminosulfonyl-substituted benzamides process for their preparation and pharmaceutical compositions contact / Pierre Fare S.A. опубл. 26.04.78.

46. Заявка 4430212 ФРГ, МКИ6 С 07 С 317/50, А 61 К 31/18. Ortho-substituierte benzoesaure-derivate / Gericke Rolf, Dorsch Dieter, Baumgarth Manfred, Minck Klaus-Otto, Beier Norbert. опубл. 29.02.96.

47. Clark, M. Т. 5-(Akylsulfonyl)salicylanilides as potential dental antiplaque agents / T. Micael Clark, A. Robert Coburn, T. Richard Evans, I. Robert Cenco // J. Med. Chem. 1986. - 29, № 1. - p. 25-29.

48. Пат. 2119799 А Великобритания, кл. С 07 С 143/72 , А 61 К 31/235. Aminosulfonylbenzoates / Hideo Maeda, Shoichi Kohno, Haruo Ohnishi (Япония). опубл. 23.11.83.

49. Пат. 66959 CPP, МКИ A 61 К 31/63. Sulfamide cu actiune antidiabetica si procedeu de prepararea lor / Stoenescu Petrica. опубл. 25.03.80. — РЖХ 1981 12098 П.

50. Заявка 19821613 Германия, МПК6 А 01 N 47/36, А 01 Н 5/00. Transgene Sulfonylharnstoff- tolerante Zuckerrubenmutanten / Stuebler Hermahn, Schulz Arno, Donn Gunter (Гармания). опубл. 18.11.99.

51. Пат. 4645527 США, МКИ А 01 N 47/28, А 01 N 47/36, НКИ 71/90. Herbicidal antidotes / S. Kofi Amuti, В. Philip Sweetser. опубл. 24.02.87.

52. Пат. 6441195В1 США, МПК6 С 07 D 333/26. Substituted sulphonylamino(thio)carbonyl compounds / Muller Klaus-Helmut, Drewes Mark Wilhelm, Kurt Findelsen (Германия). опубл. 27.08.2002.

53. Заявка 1491527 ЕПВ, МПК7 С 07 С 303/40, С 07 С 311/51. Process for preparing acylsulfamoylbenzamides / Pasenok Sergiy, Ford Mark James, Schlegel Gunter (Германия). опубл. 29.12.04.

54. Патент 167364 Польша, МКИ6 С 07 D 211/98. Sposob wytwarzania N-(cis-2,6-dwumetylo-piperydyno)-4-chloro-3-sulfamoilobebzamidu / Stanislaw Zydzik, Janina Susniak. — опубл. 31.08.95.

55. Пат. 1203691 Великобритания, МКИ С 07 D 27/38. New disubstituted N-amino indoline derivatives and process for preparing them / L. Beregi, P. Hugon, M. Laubie. опубл. 03.09.70.

56. Заявка 2663324 Франция, МКИ5 С 07 D 209/08, А 61 К 31/40. Noveau procede de preparation industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyl N-(2,3-dihydro 2-methyl lH-indol-l-yl) benzamide / Armand Cohen (Франция). — опубл. 20.12.91.

57. Пат. 6834 M Франция, МКИ А 61 К. Nouveau medicament psycholeptique. опубл. 31.03.69.- РЖХ 1971 9НЗ11 П.

58. Пат. 2252336 Франция, МКИ С 07 D 27/04, А 61 К 27/00. Nouveau procede de preparation de derives de benzensulfonamides. опубл. 20.06.75.

59. Заявка 52-131574 Япония, кл. 16 Е 331, С 07 D 207/08. Способ получения производных пирролидина / Фудзимото Ясуо, Яманака Тори, НакамураТарадзи.-опубл. 4.11.77.-РЖХ 1979 120106П.

60. Пат. 562790 Швейцария, кл. С 07 D 207/08. Способ получения N-(1-этил-а-пирролидилметил)-2-метокси-5-сульфамидобензамида. — опубл. 13.04.75. РЖХ 1976 4058 П.

61. Заявка 52-50905 Япония, кл. 16 Е 331, С 07 D 207/08. Способ получения 1 -этил-2-(2-метокси-5сульфамоилбензамидаметил)-пирролидина / Хоридзаки Тосио, Накадзима Иосао (Япония). опубл. 28.11.78. — РЖХ 1979 2Ю92 П.

62. Заявка 2246545 Франция, кл. С 07 С 143/78, С 07 D 295/00. Новый способ получения замещенных в положения 2 и 5 бензамидов. — опубл. 2.05.75. РЖХ 1976 14099 П.

63. Пат. 567466 Швейцария, МКИ С 07 D 207/08. Verfahren zur Herstellung von N-(l-athyl-2-pyrrlidilmethyl)-methoxy-5-sulfamidobenzamid / A. G. Fratmann. опубл. 15.10.75.

64. Заявка 58-21664 Япония, МКИ С 07 D 207/09. Способ получении N-(1 -этилпирролидинил-2-метил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамида / Саваи Хироюки , Цуновакобасира Дзиро, Иваса Такаси, Мацуо Юкиэ (Япония). — опубл. 8.02.83. -РЖХ 1985 4093 П.

65. Заявка 2263240 Франция, МКИ С 07 D 27/04, А 61 К 27/00. Способ получения N-( 1 -этилпирролидинил-2-метил)-2-метокси-5-сульфамоил-бензамида. опубл. 3.10.75. - РЖХ 1976 22098 П.

66. Заявка 2314918 Франция, МКИ3 С 07 D'207/08, А 61 К 31/40. Способ получения N-( 1 -этилпирролидил-2-метил)-2-метокси-5-сульфамоил-бензамида. опубл. 14.10.77. - РЖХ 1978 4053 П.

67. Заявка 56-63953 Япония, кл. С 07 D 207/09. Получение Ы-(1-этил-пирролидинил-2-метил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамида/ Фудзимото Мититаро, Сакаи Такэси (Япония). опубл. 30.05.81. - РЖХ 1982 23087 П.

68. Заявка 55-51062 Япония, кл. С 07 D 207/08. Способ получения 5-сульфамоил-1<-(1 -этил-2-пирролидинил)мети-2-метоксибензамида / Оба Кадзумаса, Хоридзаки Хисао, Адати Цутому, Накадзима Исао (Япония). -опубл. 14.04.80. -РЖХ 1982 ЗН145 П.

69. Заявка 55-162-764 Япония, кл. С 07 D 207/09. Способ получения Н-(Г-этилпирролидинил-2')-метил.-2-метокси-5-сульфамоилбензамида/ Йосимура Йоссифуми (Япония). — опубл. 18.12.80.

70. Заявка 2504924 Франция, МКИ С 07 С 147/11, А 61 К 31/165. Новый метод получении Ы-(диэтиламиноэтил)метокси-2-метилсульфонил-5-бензамида/ Лаурелль Клауди, Лепант Марсель (Франция). опубл. 5.11.82.

71. Пат. 915259 Великобритания, МКИ С 07 С 143/72, А 61 К 31/235. 4-Halo-3-sufamayilbenzoic acids esters / Parke Davis. опубл. 09.01.63.

72. Потехин, А. А. Свойства органических соединений. Справочник. -Л.: Химия, 1984.-520 с.

73. Панченков, Г. М. Химическая кинетика и катализ / Г.М. Панченков, В .П. Лебедев. М.: Химия, 1985. - 592 с.

74. Джонсон, К. Уравнение Гаммета. М.: Мир, 1977. - 240 с.

75. Пальм, В.А. Основы количественной теории органических реакций. Л.: Химия, 1977.-360 с.

76. Кравченко, Д.В. Синтез, превращения и биологическая активность сульфонилзамещенных азотсодержащих гетероциклических систем: Дисс. . докт. хим. наук. -М., 2006. —350 с.

77. Комплексообразование и перенос протона в системах ароматический сульфамид кислота / Серебрянская А.И., Кирилова- А.П., Богачев Ю.С., Журавлева И.Л., Шапетько Н.Н., Гурьянова Е.Н. // Журнал физической химии. - 1987. - T.LXI, № 2. - С. 425-429.

78. Бурштейн, К.Я., Шорыгин, П. П. Квантовохимические расчеты в органичсекой химии и молекулярной спектроскопии. М.: Наука, 1989. 102 с.

79. Общая органическая химия // Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. М.: Химия. 1985. Т. 1-9.

80. Лазарева, В. Т. Реакции карбоновых кислот в олеуме. Амидирование карбоновых кислот сульфаминовой кислотой. // ЖВХО им. Менделеева. -1967.-Т. 12, №3.-С. 356

81. Писков, В. Б. Метод превращения карбоновых кислот в амиды. // Журнал общей химии. 1973. - №1. - С. 220-221.

82. Вагг, С. R. The Reaction of 3-Chlorosulfonylbenzoyl Chloride with Amines / C. R Barr, I. F. Salminen, A. Weissberger // J. Am. Chem. Soc. 1951. -Vol. 73.-P. 4131-4133.

83. Реакционная способность функциональных групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты / Тимошенко Г.Н., Григоричев А.К., Москвичев Ю.А., Миронов Г.С. // Известия вузов. Химия и химическая технология. 1986. - Т.29, вып. 5. - С. 23-28.

84. Синтез новых сульфонилхлоридов на основе дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты / Москвичев Ю.А., Тимошенко Г.Н., Григоричев

85. A.К., Тарасов А.В., Смирнова Т.М., Фролова А.Б. // Известия вузов. Химия и химическая технология. 1996. — Т.39, вып. 3. - С. 82-84.

86. Пат. 2135464 Россия, МКИ6 С 07 С 309/22, 309/59. Способ получения арилхлорсульфонилбензамидов / Тарасов А.В., Москвичев Ю.А, Тимошенко Г.Н., Григоричев А.К., Фролова О.Б. опубл. 27.08.99.

87. Пат. 912060 Великобритания. 4-Chloro-3-Sulfamylbenzanilides / Vladimir Petrov, Oliver Stephenson, Antony Musgrave Wild. опубл. 05.12.62.

88. Пат. 436288 Швейцария. Verfahren zur Herstellung von heterocyclishen Verbindungen / Adolf J. Linderman, Conrad Bruschweiler (Геармания). опубл. 15.11.1967.

89. Пат. 3055905 США. New sulphamyl benzamides / Wilfried Graf, Erich Shmudt, Willy G. Stoll. опубл. 25.09. 62.

90. Пат. 909751 Великобритания. 4-Chloro-3-Sulfamyl-Benzamides / Vladimir Petrov, Oliver Stephenson, Antony Musgrave Wild. опубл. 07.11. 62.

91. Intramolecular sulfonamide-carboxamide rearrangement / K. Hovius, A. Wagenaar, J. Engberts // Tetrahedron Letters. 1983. - Vol.24, № 30. - P. 31373140.

92. Пат. 1452477 СССР, МКИ С 07 С 121/75, 120/00. Способ получения 3,4,5-триметоксибензонитрила / Иштван Орбан, Ференц Надь, Тибор Галамбош, Кальман Надь, Ласло Бода, Жужанна Молнарка (Венгрия). -опубл. 15.01.89, Бюл. №2.

93. А. с. 1599363 СССР, МКИ С 07 С 307/02. Способ получения раствора для амидирования карбоновых кислот / С. А. Гаер, Г. А. Гареев, Г.

94. B. Сакович, Л. М. Козлова и др. — опубл. 15.10.90, Бюл. № 38.

95. А. с. 1060565 СССР, МКИ С 01 В 21/096. Способ получения сульфаминовой кислоты / Савостьянов Н.И., Савостьянова Н.Г., Кац М.Д., Змитрович З.И. опубл. 15.12.83.

96. А. с. 789389 СССР, МКИ3 С 01 В 21/087. Способ получения сульфаминовой кислоты / Борисов В.М., Тапехин А.Ю., Костыльков И.Г., КозловаЗ.А. — опубл. 23.12.80.

97. Пат. 2240977 Россия, МПК7 С 01 В 21/096. Способ получения сульфаминовой кислоты / Утробин А.Н., Зимина Т.А., Каретников С.В., коновалов А.В., Кочетов А.П., Фефелов П.А. опубл. 27.11.2004.

98. Пат. 5153192 США, МКИ5 С 07 D 513/04, А 61 К 31/54. Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors / Thomas R. Dean, Hwang-Hsing Chen, Jesse A. May. опубл. 06.10.92.

99. A. c. 914557 СССР, МКИ3 С 07 D 333/18, A 61 К 31/38. Способ получения сульфокислот тиофена или его производных / Шустарева Т.К., Пассет Б.В. — опубл. 23.03.82.

100. Исследование кинетики и механизма сульфирования тиофена и его производных комплексными соединениями серного ангидрида / Шустарева Т.К., Дружинина В.Е. // Химия гетероцикл. соед. 1986. - № 1. - С. 34-39.

101. Новые методы сульфирования в ряду тиофена / Шустарева Т.К. // Химия гетероцикл. соед. 1987. - № 9. - С. 1183-1186.

102. The use of N,N-dimethylformamide-sulfonyl chloride complex for the preparation of thiophene sulfonyl chlorides / Sone Tyo, Abe Yukio, Sato Norio, Ebina Manabu // Bull. Chem. Soc. Jap. 1985. - Vol. 58, № 3. - P. 1063-1064. -РЖХ 1985 23Ж261.

103. Синтез амидов и тиоамидов тиофен-2-карбоновой кислоты методом Фриделя-Крафтса / Ягодзиньска Э., Ягодзиньски Т., Яблоньски 3. // Химия гетероцикл. соед. 1980. - № 9. - С. 1287. - РЖХ 1981 11Ж179.

104. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 1996. С. 464.

105. Новые направления химии тиофена. // Под ред. Я.Л. Гольдфарба. М.: Наука. 1976. С. 560.

106. Тарасов А.В. и др. Сульфохлорирование 2-тиофенкарбоновой кислоты. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2003. Т. 46. Вып. 9. С. 1113.

107. Katalog Feinchemikalien Acros Organiks, Germany, 2001-2002. -2324 p.

108. Коста, A. H. Общий практикум по органической химии. М.: Мир, 1965.-678 с.

109. Крюкова, Г.Г. Определение дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты.// Журн. аналитич. Химии. 1989. - Т. 44, Вып. 2. - С. 376-379.