Синтезы некоторых производных 3,4-дигидроизохинолина, функциональнозамещенных в положении 1 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Для служебного пользования

Экз. №

ГОРБУНОВ

Алексей Аркадьевич

ИНТЕЗЫ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3.4-ДИГИДР0И30ХИН0ЛИНА, ФУНКЦИОНАЛЬНОЗАМЕЩЕННЫХ В ПОЛОЖЕНИИ 1

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в лаборатории синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Шкляев В. С.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Коншин М. Е.

доктор химических наук Козлов А. П.

Ведущая организация:

Институт органического синтеза УрО РАН ( г. Екатеринбург)

Защита состоится марта 1998 г. в

/Г

часов на заседании

диссертационного Совета К 200.61.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук при Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614000, Пермь, ул. Ленина, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы (б одном экземпляре, заверенные гербовой печатью) просим направлять по адресу: 614000, Пермь, ул. Ленина, 13. Институт технической химии УрО РАН. Диссертационный совет. Факс (3422) 924375.

Автореферат разослан

1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

А.А.Федоров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Производные изохинолина, как природные, составляющие более десяти семейств алкалоидов, так и синтетические, вызывают к себе интерес прежде всего как вещества с широким спектром биологического действия. Это одни из тех веществ, которые «стоят на страже здоровья». Наибольшая активность обнаруживается, как правило, у частично гидрированных производных изохинолина. Биологической активностью обладают также соединения, содержащие такие функциональные группы (в фармакологии называемые фармакофорные), как амидная, амиди-новая, гидразидная и другие. Их присутствие в соединениях, содержащих изохинолино-вое ядро, может приводить к интересным изменениям биологического действия. В связи с этим большой интерес представляют эффективные пути синтеза новых функциональ-нозамещенных гидрированных производных изохинолина. Известные способы синтеза этих соединений весьма многочисленны, однако лишь немногие из них основаны на реакционной способности дигидроизохинолинов, содержащих енаминную и тиолактнм-ную группировки, которая (реакционная способность) изучена до сих пор недостаточно, особенно с количественной стороны. Особенностью таких соединений является сохранение в продуктах реакции дигидроизохинолиновой системы, и их использование в качестве синтонов открывает путь к синтезу широких рядов дигидроизохинолинов, содержащих разнообразные функциональные группы.

Целью работы являлось применение активных производных изохинолина, содержащих вторичную и третичную енаминные и тиолактимную группировки ¡синтонов), для синтеза нескольких рядов функциональнозамещенных дигидроизохи-гюлинов, исследование особенностей протекания этих реакций и изучение закономерностей фармакологического действия полученных веществ.

Научная новизна. В результате изучения реакции третичных и вторичных ена-иинов ряда дигидроизохинолина с арилизоцианатами оптимизированы способы полу-1ения (3,4-дигидроизохинолил. -1)-ацет- и (3,4-дигидроизохинолил ,.,,.,--!)-иалонанилидов. Исследована кинетика взаимодействия Г3,3-триметил-3,4-щгидроизохинолина с арилизоцианатами, что является первым кинетическим исследо-¡анисм реакции изоцианатов с енаминамк. Обнаружено, что происходит последова-•ельно-параллельная реакция, обе стадии которой являются реакциями общего второго юрядка, причем вторая стадия протекает намного быстрее, что приводит к преимуще-:твенному образованию продуктов двойного ацилирования исходного дигидроизохи-юлина. Характер влияния на скорость обеих стадий реакции температуры и раствори-еля позволяет предположить, что присоединение к изоцианатам протекает по согласованному типу через циклическое переходное состояние. В результате исследования рс-кций 1-тиометил-3,4-дигидроизохинолина с различными МН- и СН-кислотами получе-!Ы серии ароиламидразонов и амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина, а также 'итрилов анилидов изохинолилиденмалоновых кислот. Установлено, что ароиламид-азоны легко претерпевают термическую циклизацию, образуя триазолоизохинолины, нтересным свойством которых является их существование в виде смеси поворотных зомеров. Среди полученных соединений найдены вещества с аитиаритмической, анти-грегационной в отношении тромбоцитов и гипотензивной активностью.

Практическая значимость. Разработаны простые по исполнению методы синте-1 изохинолилиденацет- и изохинолилиденмалонанилидов и их 2-мстильных аналогов, роиламидразонов и амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина. Предлагаемые мс-эды позволяют получать широкие ряды данных соединений, что может быть исполь-эвано при синтезе с целью фармакологического скрининга. Среди уже синтезирован-ых соединений найдены вещества с высокой антиаритмической и анттшрегационной ж ивностью. Одно из них рекомендовано к доклиническим испытаниям.

Публикации. По материалам работы получено 2 авторских свидетельства СССР, опубликовано 6 статей и 8 тезисов докладов на научных конференциях.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудисгых веществ» (Волгоград, 1989), X Молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1990), II Уральской конференции по химии енаминов (Пермь, 1991), на VII Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Г.Ванага (Рига, 1991), Международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения акад. С.В.Аничкова (С.-Петербург, 1992), на конференции «Биологически активные соединения. Синтез и использование» (Пенза, 1992), на 18-й конференции по химии и технологии органических соединений ссры (Казань, 1992), на 7-м международном совещании по химическим реактивам (Уфа, 1994).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, в которых обсуждаются результаты исследования, экспериментальной части, приложения (акт о внедрении результатов исследования), выводов и списка цитированной литературы (238 паменований). Диссертация изложена на 108 страницах текста, содержит 28 таблиц и 15 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Синтез 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолилацет- и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолилмалонанилидов и их 2-метилпроизводных

Интересные своей биологической активностью замещенные ацетамиды ряда 3,4 дигидроизохинолина ранее были получены по реакции Риттера. Однако этому способ; присущи некоторые ограничения. Например, могут быть получены 3,4- дигидроизохи нолилацетанилиды только с алкильными заместителями или незамещенные в анилид ной части молекулы. Другой путь к 3,4-дигидроизохинолилацетанилидам - ацилирова ние 1-метил-3,4-дигидроизохиполинов арилизоцианатами - в литературе представле! только реакцией с фенилизоцианатом.

Начальное изучение показало, что взаимодействие 1-метил-3,4 дигидроизохинолина (1) с арилизоцианатами легко идет в бензольном растворе пр; комнатной температуре, причем в случае более активных изоцианатов выпадение оса; ка начинается с первой минуты реакции. Полученные вещества были идентифицировг ны как продукты двойного ацилирования по (3-углеродному атому енаминной группы 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолилмалонанилиды (3). Об этом свидетельствовал ПМР-спектры, в которых имелись все сигналы, соответствующие предлагаемой стру1 туре, в частности сигналы протонов трех ароматических ядер и сигналы протонов тре 1рупп КН. В ИК-спсктрах в области валентных колебаний К-Н имеется ряд полос, отне сящихся к свободным и связанным МН-группам, а также полосы при 1650-1620 см1, о' носящиеся к связанным карбонильным группам. В целом спектральные данные удо] летворяли структуре с двумя ВМВС (на схеме 1).

Итак, при соотношении исходных реагентов (1 и 2) 1:1 из реакции можно был выделить только соединения 3 - продукты взаимодействия одной молекулы 1- метил! зохинолина 1 и двух молекул изоиианата. Соединения типа 4 обнаруживались в реа! ционных смесях в следовых количествах методом ТСХ, и их доля заметно не увелич: валась даже при изменении отношения исходных с 1:1 на 2:1 и 3:1 (на примере толилизоцианата).

Иначе шло взаимодействие соединения 1 с о-замещенными 2. В случае о-хло фенипизппиаиата была получена смесь моно- (4з) и ди-ацилированного (типа 3) пр

дуктов в соотношении примерно 4:1 (оценка по интегральным интенсивностям сигналов 3-СНз и ароматических протонов ПМР-спектра сырого продукта). Из реакции 1 и о-нитрофенилизоцианата методом колоночной хроматографии тоже были выделены

,сн3

-СНз

(V

МНАг

соед. 3: Аг = Р11, СвН4М02-п (а), С6Н4С1-п (б), С6Н4Вг-п (в), СеН4СН3-п (г), тиенил-2 (д),

пиридил-3 (е), СН2СвН4(ОСН3)-2,4 (ж) соед. 4: Аг = РЬ (а), CsH4N02-n (б), С6Н4С1-п (в), С6Н4Вг-п (г), С6Н4ОСН3-п (д), С6НзС12-2,4 (е), С6Н4М02-о (ж), С6Н4С1-о (з), С6Н4СН3-о (и), тиенил-2 (к), С6Н4(ОСН3)-2,4 (л), СН2С6Н4(ОСН3)-2,4 (м), С6Н4СН3-п (н)

продукты однократного (4ж) и двойного (типа 3) ацилирования в соотношении примерно 20:1.

Такой ход реакции связан с особенностями соединения 1. Давно обнаруженная нуклеофильная активность 1-метальной группы 3,4-дигидроизохинолинов по общепринятому мнению связана с енаминным таутомером азометин-енаминной таутомерной пары типа 1-1а. Форма 1а прямо не наблюдается в ИК- и ПМР-спектрах, но ее наличие доказывается существованием дейтерообмена: сигнал 1-метальной группы в ПМР-спектре соединения 1, регистрируемого в мстаноле-ё4 , полностью исчезает в течение нескольких минут. С учетом существования азометин-енаминного равновесия схема реакции соединений 1 и 2 при комнатной температуре выглядит следующим образом:

1-

-1а-

-4-^3 (2)

По этой схеме изоцианат одновременно реагирует с енаминами сравнимой активности 1а и 4; преимущественное образование малонанилидов 3 объясняется тем, что продукт 4 может накапливаться в ходе реакции, а концентрация 1а постоянно остается очень низкой. Другими словами, активность снамина 4 выше, чем активность исходной равновесной смеси 1-1а, вследствие чего изоцианат быстрее расходуется на реакцию с 4, оставляя 1 в избытке. Кинетическое исследование реакций (2) описано ниже.

Резкое изменение результата ацилирования при переходе от п- к о-замещенным изоцианатам, очевидно, вызвано пространственным влиянием о-заместителей. Появление о-заместителя относительно сильнее тормозит реакцию 2+4->3, чем реакцию 2+1-1а-+4. т.е. повторное ацилирование стерически требовательнее. Вообще, лространст-

венный фактор оказывается здесь более существенным, чем электронный: п-нитрофенилизоциапат, как и изоцианаты с донорными заместителями, дважды карба-моилирует соединение 1. Значительное увеличение доли продукта однократного ацили-рования при переходе от о-С1- к о-МОг-заместителю тоже, видимо, вызвано большим ван-дер-ваальсовым радиусом нитрогруппы. Это согласуется с тем, что малоактивный фенилизогиоцианат, содержащий объемный атом серы, реагирует с соединением 1 с образованием только продукта моно-ацилирования 4н (неидснтифицированные примеси обнаруживаются при помощи ТСХ).

Ход реакции карбамоилирования изменялся при увеличении пространственной доступности циклического атома азота. Так, реакция 1,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с и-бромфенилизоцианатом при комнатной температуре или в кипящем бензоле завершалась образованием вещества, не имеющего четкой температуры плавления, но при исследовании методом ТСХ ведущего себя как индивидуальное соединение. Данные ПМР-спектроскопии и элементного анализа на бром соответствовали смеси продуктов двойного и тройного ацилирования исходного соединения по Л2 и С :

о

СНз

п-ВгС6Н4МСО

СНз

о

СНз

ИС01\1НС6Н4Вг-п

ЛС01\1НС6Н4Вг-п

(3)

СНСОМНС6Н4Вг-п С(СОМНС6Н4Вг-п)2

не выделены

При нагревании соединений 3 с 1-метилдигидроизохинолином 1 в кипящем о-ксилоле или толуоле со средними и хорошими выходами были получены 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолилацетанилиды (4а-д, з, к-м) (схема 1). Т.о., малонанилиды 3 вел1 себя как скрытые изоцианаты. Образованием ацетанилидов 4 завершалась в этих условиях и реакция соединений 1 и 2. Зависимость результата ацилирования от температур ных условий вызвана, очевидно, тем, что при низкой температуре реакция идет под ки нетическим, а при повышенной - под термодинамическим контролем.

Спектральные данные для соединений 4 полностью соответствуют енаминно1 структуре, стабилизированной ВМВС (г-конфигурация). В о-нитрозамещенном ацета нилиде 4ж отмечено образование водородной связи между амидной и о-нитрогруппо1 (0=Ы-0 ■ ■ Н-ТМ-).

Другой путь к соединениям 4 основан на превращениях этилового эфира 3,3 диметил-3,4-дигидроизохинолилуксусной кислоты (5) по схеме: 5 + 2 6 -> 4.

СНз

СНС02Е1

4г,е,к + 5 + + 1 + АгМН2

(4)

Этиловые эфиры (3,3-диметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолилиден-1)-малонанилидо: ба-д были получены с высокими выходами, но их гидролиз приводил к смеси вещест: (схема 4), т.к., несмотря на попытки оптимизации условий гидролиза, одновременно с* сложноэфирной гидролизовалась и амидная группа. Удовлетворительный выход бы. достигнут только для соединения 4к. Легкая гидролизуемость амидной группы вызван; здесь тем, что в установленной для соединений 6 Е-конфигурации карбэтокси-групп менее пространственно доступна.

Т.о., из трех рассмотренных методов синтеза 3,3-диметил-3,4-дигидроизохино-лилацетанилидов наиболее подходящим представляется термолиз малонанилидов 3.

Почти все полученные вещества устойчивы при длительном хранении. 2'-хлор-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолилацетанилид (4з) за несколько месяцев хранения почти нацело, по данным ТСХ, превращался в другое вещество. Спектральные ( ЯМР 13С и 'Н, ИК) данные говорят о том, что произошла перегруппировка, при которой изменились енаминоамидная часть молекулы и геометрия гетерокольца, которое стало менее плоским. Основываясь на этом, для нового соединения предложена структура N-(2'-хлорфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-ЗН-бснзо[с]азепин-2-карбоксамида.

Третичный енамин 7 реагирует с арилизоциакатами на холоду, с высокими, часто количественными, выходами, давая (2,3,3-тримстил-1,2,3,4-дигидроизохинолилиден-1)-ацетанилиды (8а-р) с одним молем изоцианата и (2,3,3-тримстил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолилиден-1)-малонанилиды (9а-п) с двумя молями как «-, так и о-изоцианатов (схема 5). Соединения 8 образуются в виде смеси двух изомеров (кроме 8л,н), о чем можно судить по присутствию в спектрах ПМР двух рядов сигналов. При помощи известной эмпирической формулы для определения 6 винильных протонов более интенсивные сигналы основного изомера отнесены к Z-изомеру. Преимущественное образование Z-изомера согласуется с тем, что расположение заместителя в нем пространственно более выгодно. Наличие двух изомеров в полученных веществах подтверждается упрощением спектров ПМР, происходящем под действием трифторуксусной кислоты. оНитропроизводное 8з (как и 4ж) имеет спектральные особенности, соответствующие наличию водородной связи 0=N-0""' H-NCO.

При попытке провести реакцию енамина 7 с неописанным в литературе 4-пиридил-изоцианатом, получаемым из азида (по Курциусу) in situ, вместо ожидаемого анилида было выделено с маленьким выходом вещество, ПМР-спектр которого хорошо соответствовал (4-пиридил)-((2,3,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1)-метил)-кетоиу (11).

Енаминоанилиды 8 в кипящем этаноле восстанавливаются муравьиной кислотой до 2,3,3-трнметил-1,2,3,4-тстрагидроизохинолилацетанилидов (10). Выходы явно зависят от заместителя в ацетанилидной части молекул 8: наиболее высоки у соединений, содержащих в «-положении донорные группы, наиболее низки - для о-замещенных аце-танилидов 8. Результат реакции зависит также от условий ее проведения. При нагревании при 100°С соединения 8в с тремя эквивалентами НСОгН без растворителя была получена смесь веществ, из которой были выделены с небольшими выходами «нормальный» продукт 10а и продукт неожиданной реакции - восстановительного расщепления тетрагидроизохинолилацетанилида 10а по связи С'-Са - л-хлорацеганилид. При взаимодействии соединения 8ж с 10-ю эквивалентами НСО;Н в тех же условиях с выходом 86% был выделен 2,4-дихлорацетанилид. Другие продукты восстановительного расщепления, к сожалению, не удалось выделить.

Спектральные и литературные данные свидетельствуют в пользу существования соединений 10 в форме полукресла с наиболее выгодным е'е-расположением заместителей при атомах С1 и N2. Конформация «закреплена» водородной связью между азотом кольца и амидным протоном.

9а-в,

АгНМССТ ХСМНАг

Н СОЫНАг АгН^ССГ Н

г-изомер иЕ-изомер(6-10 : 1) 8а-р +нсо2н[

(8в-ж,л)/

СНз /<ип. этанол СН3 / ы—сн3

без р-рителя ЮОоС

(5)

10а-е

(8в, ж) СНзС01\1НАг+ Юа, д + •

соед. 8: Аг = Р11 (а), СеН4М02-п (б), С6Н4С1-п (в), С6Н4Вг-п (г), С6Н4СН3-п (д), СвН4ОСН3-п (е), С{Н3С1г-2,4 (ж), СеН4МОгО (з), С6Н4С1-о (и), С,Н4Вг-о (к), С6Н4СНго (п), СвН4ОСН5-о (м), 3-пиридил (н), тиенил-2 (о), СН2СвН4(ОСН3)-2,4 (п), С6Н„(ОСН3)-2,4 (р) соед. 10: Аг = С6Н4С1-г (а), С6ЩВг-п (б), С6Н4СН3-п (в), С6Н4ОСН3-п (г), С6Н3С!2-2,4 (д), С6Н4СН3-о (е)

Кинетика ацилирования 1 ДЗ-триметил-3,4-дигидроизохинолина и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолилацетанилидов арилизоцианатами

Полный механизм реакции 1 + 2 —> 3 не совсем прост (схема 2), с учетом того, что вид кинетического уравнения каждой стадии неизвестен. Мы не нашли в доступной литературе исследований, посвященных кинетике ацилирования енаминов изоцианатами. О реакции изоцианатов с аминами известно, что она протекает по трем потокам: «спонтанному» и двум каталитическим с участием исходных веществ и продуктов реакции. Поэтому вначале была изучена последняя стадия этой реакции: 4 + 2 3 в предположении о том, что разложение веществ 3 при температурах исследования ( 25-55°С) не идет. Были изучены три пары енаминов 4 и арилизоцианатов: (3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1)-4'-метилацетанилид (4н) и л-толилизоцианат и л-хлор- и л-бромзамещенные ацетанилиды 4в и 4г в парах с н-хлор- и л-бромфенилизоцианатами соответственно. Каждая пара соединений исследовалась, по крайней мере, при двух соотношениях концентраций исходных веществ при каждой температуре. За ходом реакций следили по увеличению концентраций малонанилидов Зв-д, которые измерялись методом отбора проб.

При проведении опытов в бензоле при 25°С путем подстановки полученных данных в уравнения простых реакций разных видов было найдено, что во всех опытах они

удовлетворяют только уравнению общего второго порядка {3} (интегральная форма уравнения {2}).

Ох/Л - к(а„-х)-(Ь0-х) {2}

Ь = (1п Ь(а0-х) - 1п аоф0 - х)) / (а0 - Ь0) , {3}

где к - константа реакции второго порядка, моль!-л гс',

а„ Ьа - начальные концентрации исходных веществ, моль-л-', х - концентрация продукта реакции в момент времени I (с), моль-л Экспериментальные зависимости (концентрация продукта реакции)-(время) хорошо аппроксимировались полиномами 3-й степени. Их дифференцирование позволяло вос-пользоватся уравнением (2) . Константы, найденные из уравнений {2} и {3} были близки друг другу и в большинстве опытов обнаруживали тенденцию к снижению за время опыта на 5-15%. Естественен был вопрос, существенно ли замеченное снижение вычисленных констант для того, чтобы отвергнуть уравнения {2, 3} или как-то их уточнить?

50 100 I, тт а

150

-7

1п(а-х) б

Рис. 1. Зависимость величин 1п [(Ъ„-х)/(а„-х)] от времени (а). Зависимость логарифма скорости реакции от логарифма концентрации при большом избытке изоцианата (б).

0

б

Из уравнения {2} следует, что в случае постоянства константы величины Ы [(Ьа -х)/(а0 -х)] должны линейно зависеть от времени. Действительно, такие зависимости с высокой точностью (во всех опытах коэф. корр. г > 0,999) выполняются, как это видно на примере одного из опытов (рис. 1а). Кроме того, одна из реакций была проведена с большим избытком л-хлорфснилизоцианата (Ьс/а0 = 24,7), что позволяло определить порядок реакции по енамину 4в по наклону прямой, проходящей через точки 1п(а0-х), 1п(с1х/(Н). В этом случае наклон равен 1,24 при г= 0,995 (рис. 16), т.е. порядок по енамину 4в наиболее близок к единице.

Тем не менее, имея в виду упомянутую тенденцию наблюдаемых констант к снижению, можно было попытаться улучшить кинетическое уравнение путем введения в него членов третьего порядка, включающих концентрации исходных веществ. Уточненное уравнение может быть записано в виде:

(¡х/ск = (р+ qx) (а0-х)(Ь0-х), {3}

где р и ч ■ константы, выражаемые через константы отдельных потоков реакции и а0,

и при подстановке опытных данных в уравнения второго порядка {2} (дифференцируя полиномы 3-й степени) мы получим ряд констант ктбл., линейно зависящих от концентрации продукта х. Однако, удовлетворительные зависимости к»абл = р+ дх в действительности не наблюдались.

Таким образом, исследуемая реакция является реакцией общего второго порядка. Средние значения констант, рассчитанные по уравнению {3}, а также условия реак-Ц!!1Л., п т«5л. 2. При срйймсй'г'г! п^лучиппшл ^пачьпнп \0,59...2,33

моль'л -с-') с литературными константами некоторых «спонтанных» реакций изоциана-тов с анилинами (0,13. -2,0 моль'л Ч-') видно, что они являются величинами одного порядка.

Константы, полученные при 35, 45 и 55 °С (табл.2) очень хорошо ложатся на прямые в координатах Ink - 1/Т (г > 0,9998), т.е. уравнение Аррениуса выполняется. По основному уравнению теории переходного состояния были рассчитаны энтропии активации AS*, которые, как и эмпирические энергии активации Еа, представлены в табл.1. Полученные значения качественно близки литературным значениям активационных параметров ацилирования аминов - сравнительно низкие величины Еа, высокие значения -AS71, что указывает на высокоорганизованные переходные состояния. Вклад энтропийной составляющей в свободную энергию активации, составляет 43-50%. Наиболее велик он в случае и-Ме-производпого, наиболее низок - в случае и-Вг-производного. Т.к. соотношение объемов этих двух заместителей обратное, можно сделать вывод об отсутствии прямого пространственного влияния заместителей (присутствующих и в енамиие и в изоцианате) на реакционный центр.

Таблица 1

Активационные параметры реакций ацилирования енаминов 4 арилизоцианатами в бензоле*

Еа, AS*

Реакция кД ж/моль ДжДмоль-град)

4в + и-С1С6Н4МСО 50,1+0,4 136,1+1,2

4г + n-BrC6H4NCO 52,5±0,4 127,3+1,4

4н + K-MeC6II4NCO 48,4±0,2 153,1±0,5

""Погрешности оценены по доверительным интервалам коэффициентов линии регрессии.

Реакции енаминов 4в,г были изучены также в этилацетате при 25°С. Разница средних значений констант, полученных в бензоле и этилацетате, составляет 5,3% для первой (С1-производные) и и 6,9% для второй (Вг-производные) реакции, т.е. очень невелика (в случае аминов константы, определенные в разных растворителях, отличаются в несколько раз). Статистическая проверка показывает, что с вероятностью ошибки 0,1% можно утверждать, что константы при смене растворителя с бензола на этилацетат не изменились.

Таким образом, повышение полярности среды не изменило, или почти не изменило скорость реакции, из чего можно сделать вывод о том, что поляризованность переходного состояния мало отличается от поляризованное™ исходных соединений, что характерно для реакций, идущих по согласованному типу. В совокупности с данными о высокой энтропии активации и важности для реакции 4 3 пространственного фактора (предыдущ. разд.) это позволяет предположить, что исследуемые реакции идут через циклическое переходное состояние.

В связи с тем, что третичные амины могут повышать активность изоцианата, для кинетики превращения 1->3 существенно было установить наличие или отсутствие такого катализа. Для этого была изучена реакция енамина 4в с п-хлорфенилизоцианатом в присутствии пиридина в бензоле при нескольких соотношениях начальных концентраций.

В опыте с равными концентрациями исходных и вдвое большей концентрацией пиридина было получено значение константы, хорошо совпадающее с найденным ранее

в опытах без пиридина. Т.к. а0= Ь0, то мог быть использован известный критерий подчинения реакции уравнению {2}: линейность зависимости Их от IIt. Здесь такая зависимость строго соблюдалась (г = 0,9999). Очень близкое значение константы было получено при той же концентрации пиридина и увеличенном отношении Ьа /а0. Затем для более полного протекания реакции брали также высокие отношения Ь0/а0 и более высокие или более низкие, чем в двух первых опытах концентрации пиридина. Хотя в этих случаях были получены значения констант, по t-критерию не согласующиеся с «некаталитическим» значением и отличающиеся от него на 19, 6 и 11%, среднее значение константы по 5-и определениям (2,43) отличалось от «некаталитической» величины 2,22 моль'л с-1 на 9%, т.е. незначительно. Кроме того, если кинетическое уравнение исследуемой реакции действительно могло бы быть улучшено введением члена третьего порядка (с участием катализатора), то существовала бы линейная зависимость наблюдаемых констант второго порядка от концентрации пиридина. В действительности удовлетворительная зависимость ктВл от концентрации пиридина не наблюдалась.

Таким образом, значительного влияния присутствия пиридина на скорость исследуемой реакции не обнаружено. Если такое влияние существует, то оно не может быть выражено введением в кинетическое уравнение члена, включающего концентрации реагирующих веществ и пиридина, как это было в случае реакции изоцианатов с аминами.

Реакция 1 + 2 -> 4 была изучена на примере л-метилпроизводных. Приведенной выше схеме 2.. ; соответствует система 4-

х кинетических уравнении:

da/dt = ко6а*2 - к„ра~

da*/dt = -da/dt - к,'а*Ъ {4}

dp/dt = к' a*b - k2pb dc/dt = k2pb, где а - концентрация соединения 1,

Ь - концентрация л-толилизоцианата, а* - концентрация соединения 1а, р- концентрация соединения 4н, с - концентрация соединения Зд,

k„6, кпр, ki', кг - константы р-ций 1 а 1, 1 -> 1 а, 1 а 4н, 4н Зд, соотв. (схема 2), /-время.

Недоступная для измерения величина а* исключается, если предположить, что она в ходе реакции постоянна:

а* & ( Кф/к,*) а = Ка.

Тогда система {4} сводится к:

da/dt = - к/ab

dp/dt ^ ki ab- ki pb {4'}

dc/dt = k2pb,

где ki = kt*K - константа первой стадии последовательно-параллельной реакции:

1 + /i-TolNCO -> 4п 4n+ л-TolNCO -> Зд,

Система {4'} решалась численно. Вновь найденные константы совпадали или отличались не более, чем на 5% от полученных ранее (табл. 2), из чего был сделан вывод о том, что система {4'} правильно описывает изучаемую реакцию.

Константы ki в 49-30 раз меньше к2. Именно этот факт ответственен за преимущественное образование продуктов двойного ацилирования при взаимодействии соединений 1 и 2 (схема 1). Отношение к2/к/ падает на 39% при росте температуры от 25 до 55°С, что происходит за счет более быстрого увеличения к/. Величина ki - составная:

кI - к/*К. Т.к. к2 и к/* характеризуют родственные реакции (ацилирования енаминов), есть больше оснований думать, что именно эта пара, а не пара к2 и К, меняются сходным образом при движении по температурной шкале, и, следовательно, опережающий рост к1 вызван увеличением К, т.е. увеличением доли енамина в таутомерной смеси 1 -1а. Это согласуется с литературными данными о смещении с ростом температуры равновесия имин-енамин в сторону енамина при отсутствии сопряжения с акцепторной группой. Составная константа к/ хорошо подчиняется уравнению Аррениуса (коэфф. корреляции 0,998). Вычисленные активационные параметры близки полученным ранее для ацилирования енаминов 4: Еа = 63,7 ± 5,4 кДж/моль ДБ* = -134 ±18 Дж/(моль-град)

Таблица 2

Константы реакций 4 ->3 и последовательно-параллельной реакции 1 -* 4н -> Зд в бензоле

(кг ± Б) ■ 103, моль'л с-1 1 + л-МеСбШЫСО

1,°С 4в + п-С1С6Н,ЫСО 4г+ п-ВгСЛМСО 4н + п- МсСЛЫСО (к] ±э>-103, моль'л -С'1 (к2± э) 103, моль'л -С"1 (к2/к, )± 5

25 2,22±0,06 2,53±0,07 0,59+0,03 0,0121±0,0006 0,59±0,02 48,5±2,9

35 4,27±0,12 5,0±0,2 1,13+0,03 0,026 1,13 45

45 7,97±0,47 9,б±0,7 2,05+0,07 0,066±0,002 2,16±0,06 32,8+1,1

55 3,50+0,15 0,120±0,006 3,52±0,08 29,5±1,7

По имеющимся литературным данным, вероятный вклад константы К в активационные параметры - положительный. В соответствии с этим, активационные параметры, характеризующие реакцию 1а + л-ТоГЫСО -» 4н, должны быть ниже вычисленных для

Таким образом, и для этой реакции характерны сравнительно низкие величины Еа и высокие значения -ДБ54, что указывает на высокоорганизованное переходное состояние.

Полученные значения констант к, и к2 позволяют сделать вывод о том, что синтез соединения Зд (и других соединений этого ряда) следует проводить с умеренным нагреванием и при избытке 1-метилдигидроизохинолина 1.

Реакции 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с некоторыми С-Н- и М-Н-кислотами

Результат реакции амидов циануксусной кислоты - довольно слабых С-Н-кислот - зависит от заместителя при азоте. Анилиды 14 оказываются еще достаточно сильными нуклеофилами, чтобы замещать тиометильную группу в тиоимидате 13, со средними и хорошими выходами давая анилиды нитрила изохинолилмалоновой кислоты 156-и.

.П-.

исходные

Ме

-Мв кипяч. в асон,

дмфа, с«н4а2-о.

сплавление при 150°С

14

ЫССНгСОШАг

13

БМе

(6)

ЖАг

ЫССН2СОМН2 >

15а

16

X = СН2,0

соед. 15: Аг = РЬ (6), С«Н,С02Е1-п (в), СеН4СН3-п (г), СвН4ОСН3-л (д), СеН^02-м (е), СеН4СН3-о (ж), СеН4(СН3)2-2,4 (з), 4-бром-2-пиридил (и)

Реакции проводили в разных условиях: при нагревании исходных соединений при 150 °С без растворителя, при кипячении в уксусной кислоте и о-дихлорбензоле. Первый способ наиболее просг экспериментально. Применение уксусной кислоты часто давало лучшие результаты, что связано, очевидно, с протонированием азота изохино-" лина 13 и, как следствие, увеличением электрофильности тиолактимной группы. Проведение реакции в высококипящем о-дихлорбензоле (180°С) позволяло уменьшить ос-моление (в сравнении со способом А) и не снижало выход, что говорит о хорошей термоустойчивости соединений 15б-н (по литературным данным 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолилмалоновая кислота при 150°С декарбоксилируется, а ее этиловый эфир теряет одну карбэтокси-группу).

Цианацетамид при нагревании с 13 без растворителя возвращался из реакции непрореагировавшим. При кипячении в уксусной кислоте ожидаемый продукт 15а образовывался с небольшим выходом в смеси с изохинолоном 16 - продуктом реакции исходного тиоимидата 13 с ацетат-ионом. В случае морфолида и пиперидида циануксус-ной кислоты, т.е. когда у амидного азота стояли заместители более донорные, чем водород, реакция не шла даже при проведении в кипящем о-дихлорбензоле с продуванием через реакционную смесь сухого хлороводорода.

Полученные соединения 15 являются 7-изомерамн, что доказывается существованием водородной связи между амидным карбонилом и протоном при И2. Отсутствие второго изомера подтверждается тем, что ИК-спектры соединений 15 содержат только одну полосу нитрильной группы.

Гидразиды бензойных кислот легко реагируют с соединением 13 аминным азотом, давая 1-(Ы'-ароилгидразино)-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолины (17а-з). Реакция медленно идет уже при комнатной температуре. При кипячении в метаноле или этаноле она завершается за 1-2 ч.

13 + МН21МНС0Аг-

МеОН, ЕЮН

17а-з

>150°С

1ЧНМНССЖ

плавление или нагревание

Ме Ме

(Л

N—м' 18а-л

соед. 17: Аг = РИ (а), С«Н4Вг-п (б), СеН4СН3-п (в), С6Н^02-о (г), СеН4СН3-о (д), 4-пиридил (е) соед. 18: Аг = Р(1 (а), С6Н4Вг-п (б), С6Н4СН3-п (в), СвН4М02-о (г), С8Н4С1-о (я), СвН4СНго (е), С6Н4ОН-м (ж), С6Н4МН2-м (з), 4-пиридил (и), 3-пиридил (к), 2-пиридил (л),

По данным спектров ПМР и ИК, по крайней мере, некоторые ароиламидразоны 17 существуют в виде изомеров. Из литературы известно, что для ацилгидразонов это могут быть амидные изомеры, а именно наиболее «просторные» траис-конформеры относительно С=М-связи и ^-/ираис-конформеры относительно И-М-связи. Для соединений 17 подобными структурами являются А и Б:

(8)

/Ч/

н "

Полученные вещества могут быть смесью изомеров А и Б. Нельзя исключить также структур с эн<)о-С=Ы-связью, среди которых естественно выделить транс,транс-конформер, стабилизированный двумя ВМВС (В).

При плавлении соединения 17 количественно, по данным ВЭЖХ, превращаются в триазоло[3,4-а]изохинолины 18. С высокими выходами соединения 18 получаются непосредственно при нагревании выше 150°С тиометилизохинолина 13 с гидразидами бензойных кислот в подходящем растворителе (напр., ДМФА или о-СбШСЩ.

Неожиданным является отличие ПМР-спектров 2'- и 4'-замещенных соединений. В спектрах 2'-производных появляется анизохронноегь гам-заместителей: метальные группы дают два синглетных сигнала (г,д,е), а протоны при С6 - спектр АВ-типа (д,е). Рассматривание компьютерных моделей соединений 18 показывает, что при копланар-ном относительно плоскости триазолоизохинолиновой системы расположении фениль-ной группы при С3 атом водорода при С2 «задевает» один из атомов водорода метальных групп при С5 (расстояние между ними по оценке меньше ковалентного радиуса водорода). Это означает, что вращение вокруг связи С3-С' заторможено. В соответствии с этим, 2'- и З'-замещенные соединения 18 должны образовываться в виде смеси двух поворотных изомеров, обладающих плоскостью хиральности. Таким образом, анизо-хронность ген-заместителей при С5 и С6 может быть объяснена их диастереотопностью. Вообще, различие в экранировании, создаваемое присутствием 2'-заместитсля, может быть недостаточно велико для обнаружения в спектрах, как в случае тоже хиральных

соединений 18ж,з,к,л, гел<-заместители в которых изохронны. Поэтому может быть дано другое объяснение анизохронности: присутствие 2'-заместителя создает дополнительный изгиб цепочки М4-С5-С6-С6а. На наш взгляд, второе объяснение менее убедительно. Сравнение компьютерных моделей показывает, что при переходе от незамещенного соединения 18 к 2'-замеще)шому углы в цепочке №-С5-С6-С6а меняются незначительно.

При кипячении в азеотропном этаноле как а-, так и со-аминокислоты замещали тиометильную группу соединения 13, давая амидинокислоты 19а-и (схема 9). Реакция проходит с сохранением оптической активности (видимо, с сохранением конфигурации асимметрического центра исходной аминокислоты). То, что соединения 19, как и аминокислоты, существуют в виде внутренних солей, подтверждается наличием полос в областях 1690-1660 и 1605-1555 см-1, относящихся к колебаниям имиииевой и карбокси-латной групп, соответственно. Кроме того, полученные амидинокислоты хорошо растворяются в воде. Плавление большинства соединений происходит с разложением, что подтверждают данные дериватографического анализа.

В реакции с глицином образуется побочный ярко-окрашенный продукт, идентифицированный как 2-(3,3-димстил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1)-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-а]изохинолинон-3 (21), образующийся, очевидно, путем вторичной реакции тиоимидата 13 с продуктом циклизации 19а - имидазоизохиноли-ном 20. Действительно, при реакции соединения 13 с модельным соединением - 2-фенилоксазолоном-5 в кипящем бензоле с почти количественным выходом образуется

соединение 22. С удовлетворительным выходом конденсированный продукт 21 был получен при взаимодействии тиоимидата 13 с гидрохлоридом метилового эфира глицина в кипящей уксусной кислоте. Для обоих соединений /.-конфигурация пространственно менее выгодна из-за сближения карбонильного кислорода и протонов Н8 или Н8. В пользу Е-конфигурации с ВМВС между группами N-11 и С-0 говорят также пониженные частоты лактамного и лактонного карбонилов в 21 и 22 соответственно.

В случае других аминокислот продукты циклизации типа 20 выделены не были. При проведении реакции в более жестких условиях - в ДМСО при 100°С - были получены трудноразделимые смеси, по данным ВЭЖХ содержащие соответствующую амиди-нокислоту 19, изохинолон 16 и еще 4 соединения (схема 9), среди которых, по литературным данным, можно ожидать присутствия соединений типа 20 и продуктов его окисления.

Тиоимидат 13 легко реагировал с с гидрохлоридом метилового эфира глицина в метаноле, давая гидрохлорид метилового эфира амидинокислоты 19а (соединение 23). Однако, реакция с гидрохлоридами эфиров других а-аминокислот (на примере а-аланина и фенилалаиина) в тех же условиях не происходила, тиоимидат 13 медленно реагировал со следами воды, давая изохинолон 16.

о- и п-Толуидиды глицина вяло реагировали с тиоимидатом 13 в кипящем спирте. Достаточно активно с образованием нормальных продуктов замещения тиометилыюй группы 24 реакция шла в ДМСО при 100-110°С.

Биологическая активность полученных производных 3,4-дигидроизохинолина. Исследование связи активности соединений с их структурой.

В этом разделе сведены количественные характеристики токсичности и некоторых видов сердечно-сосудистой активности большей части синтезированных соединений, и сделана попытка связать для некоторых рядов биологическую активность веществ с их строением, используя подход К.Хэнча, основанный на константах заместителей и регрессионном анализе.

Ввиду интересной биологической активности малонанилидов 3, особенно п-бромпроизводного, этот ряд был расширен за счет соединений 25 с варьируемыми заместителями в положениях 2, 3, 6 и 7:

С(С0МНС6Н4Вг-л)2 25а-е

На кафедре фармакологии Пермского медицинского института под руководством проф. А.С.Закса в опытах на белых мышах было изучено влияние на поведение, болевую чувствительность и тонус поперечно-полосатой мускулатуры соединений 5-и рядов - 4з, 8л, 19а, 226 и 25е. Было установлено, что у всех соединений летальные дозы при внутрибрюшинном введении превышают 1000 мг/кг. Введение этих соединений в дозах 200 и 1000 мг/кг практически не изменяли поведения мышей, болевую чувствительность и тонус поперечно-полосатой мускулатуры. Лишь амидинокислота 19а вызывала некоторое повышение двигательной активности. Т.о., было выяснено, что избранные соединения 5-и рядов характеризуются низкой токсичностью и отсутствием психотропной активности.

Определение острой токсичности при внутривенном введении и специфических активностей проводили по стандартным и оригинальным методикам на кафедре фи-милшпп и патолог;;;; Перрумаппгтпи п ми К Я С.ьтппя-

а б в г д е

И Н Н н Н МеО Н

№ Ме Е» (СН2)4 (СН2)5 Ме Ме

Е( Е( Ме Ме

рз Н Н н н Н Ме

това. Для исследования были выбраны антиаритмическая, антиагрегационная в отношении тромбоцитов и гипотензивная активности, что вызвано, с одной стороны, наличием этих видов активности у некоторых ранее изученных производных дигидроизохи-полина, с другой стороны, тем, что аритмия, повышенное давление и образование тромбов служат основными причинами коронарной недостаточности и могут приводить к смертельному исходу заболевания.

Соединения испытывались в водорастворимой форме - в виде гидрохлоридов, кроме амидинокислот 19, которые сами растворяются в воде. Для соединений 10а-с, 15а-и, 246 и некоторых других получить растворимые в воде соли не удалось.

Таблица 3

Биологическая активность синтезированных производных 3,4-дигидроизохинолина.

Соедине- Число в ряду Острая токсичность. ЛД50, мг/кг Антиаритмическая активность. ЭД50, мг/кг Антиагрегационная активность, % торможения агрегации тромбоцитов

ния

интервал значений в ряду среднее по ряду интервал значений в ряду гсреднее по ряду (доля активных) интервал значений в ряду среднее по ряду (доля активных)

За-з 4 50-189 115 0,08-23 11 (все) 0-93 27 (25%)

4а-м 4 21-230 118 (72)* (25%) 18-35 30 (все)

ба-д 3 63-305 166 10-25 20 (все) 28-35 32 (все)

8а-р 12 3-219 52 0,5-73 27** (40%) 0-96 45 (85%)

9а-в 3 96-247 155 (2,1)* (30%) - <15

17а-з 5 42-137 95 8-26 13 (все) 21-54 37 (все)

18а-л 108,129 119 - - 13,22 17

19а-и 8 187-1380 515 21-101 56** (75%) 0-13 <15

25а-с 6 92-247 148 2,1-23 10 (все) <15-91 73 (все)

"Активно одно соединение. ** По активным соединениям.

*** Острая токсичность и гипотензивная активность определена у двух соединений, антиагрегационная активность - у двух других.

Из таблицы 3 следует, что средняя токсичность большинства исследованных рядов лежит в пределах 100-170 мг/кг. В эти границы не укладываются только ряды 8 и 19, средняя токсичность которых соответственно 52 и 515 мг/кг. Оценка токсичности при пероралыюм введении по расчетному методу Заугольникова и Кочанова позволяет разнести синтезированные соединения по классам опасности по ГОСТу 12.1.007-76. Оказывается, что большая часть испытанных соединений ( 88% ) относится к «умеренно опасным» (3-й класс опасности), а две амидинокислоты - к «малоопасным» (4-й класс

опасности). Только четыре соединения ряда 8 относятся к «высокоопасным» (2-й класс опасности).

Средняя по ряду расчетная пероральная токсичность для всех рядов соединений выше значения 500 мг/кг, относящегося к «умеренно опасному» классу. Таким образом, изученные производные дигидроизохинолина обладают умеренной токсичностью, что делает перспективным поиск среди них лекарственных средств.

В двух наиболее длинных рядах - 8 и 19 - количественная характеристика токсичности (-1пЫ)5о) может быть скоррелирована с константами варьируемых заместителей, характеризующих липофильность или объем. Опытные данные по ряду 8 представлены на рис.2 в координатах л - 1п1Л1>5о . Очевидна общая закономерность - повышение токсичности с увеличением липофильности. Если разделить соединения на три подгруппы: 1) 2,4-дихлорзамещенное соединение, 2) и-замещенные, включая З-пиридильное производное, 3) о-замещенные, включая незамещенное и 2-тиенильное производное, то могут быть получены удовлетворительные корреляции для 2-й и 3-й подгрупп: для «орто» : -1пЛД!0 = 1,247: + 3,64; п = 5, г = 0,969, я = 0,21 для «пара» : -1пЛД5о = 0,87л + 1,65; п = 6, г = 0,972, б = 0,22

4

О j

с

~ 2

0

2 1 0 1

те

Рис. 2. Зависимость токсичности (-1пЛД5о) соединений 8а-к,и,о (а) и 4в,г,е,к (б) от липофильности (к) заместителей.

«орто»-Линия регрессии лежит выше «лара»-линии, что соответствует большей токсичности о-производных. Возможное толкование «разделения» о- и «-производных заключается в том, что они по разным механизмам взаимодействуют с рецептором или по-разному преодолевают барьеры на пути к нему. Испытанные соединения 4 менее токсичны своих N-метильных производных 8.

Константы тс большинства переменных фрагментов амидииокислот 19а-з неизвестны, поэтому токсичности были сопоставлены с молекулярными рефракциями фрагментов Z и с известными константами Е° фрагмента R (>CHR = Z). Были получены уравнения, устанавливающие положительную зависимость токсичности от объема заместителей:

-1пЛД50 = 0,93£s° - 1,27; п = 5, г = 0,930, s = 0,32

-1пЛД50 = 0.056MR -1,52; п = 8, г = 0,808, s = 0,452. По рис.3 видно, что токсичность лучше скоррелирована с величинами -£s°, которые, в отличие от MR, характеризуют только объем заместителей, но не их электронные свойства.

Соединения, обладающие антиагрегациониым действием, были обнаружены во всех исследованных рядах (табл.3). Большая часть - анилиды 4, 6, 9, амидразоны 17, амидинокислоты 19 - относятся к мало- (торможение агрегации 10-30%) и среднеактив-ным (торможение агрегации 30-70%) веществам. Высокоактивные соединения

1

-2

МЯ Е°

Рис. 3. Зависимость токсичности (-1пЛД5о) амидинокислот 19а-з (1, 2, 4, 3, 6, 5, 8, 7 соответственно) от молекулярной рефракции фрагмента 7, и от констант Е° фрагмента Л(>СН11 = 1).

(торможение >70%) найдены среди ацетанилидов 8 и малонанилидов 3, 25. В последней группе соединений антиагрегационная активность обнаружена впервые.

Наибольшее число соединений исследовано в ряду 8. В ряду шра-замещенных соединений 8 наблюдается повышение антиагрегаптной активности с увеличением ли-пофильности: от неактивных нитро- и метоксизамещенных до высокоактивных гало-гензамещснных соединений. Среди остальных 8 зависимость активности от липофиль-ности не просматривается. В ряду 25 антиагрегационная активность резко возрастает при замене метальных групп при С3 на более объемные заместители: от <15% у Зг, 25е,д до 86-91% у соединений 25а-г.

Наиболее перспективны как потенциальные лекарственные средства вещества с антиаритмическим действием, найденные среди дигидроизохинолилиденмалонанили-дов 3, 25. У замещенных таким образом производных изохинолина антиаритмичсская активность обнаружена впервые. Их преимуществом перед известными антиаритмика-ми (отацизин, верапамил) является на порядок меньшая токсичность.

Токсичность соединений 3, 25 мало зависит от констант л и величин МЯ меняющейся части молекул (в случае ряда малополярных заместителей л и МИ меняются сим-батно друг другу и обьему заместителя). Антиаритмическая активность в группах 3 и 25а-г имеет тенденцию к повышению с ростом л и М11, соответственно. Выпадают из ряда соединения с гем-диметильньши группами в положении 3 - 25д,е и Зг, имеющие самую высокую активность.

Положительной линейной зависимости подчиняется антиаритмическая активность в ряду активных соединений 8 (рис. 4а):

1п1/1Х>5о = 1.87л + 4.36; п = 4, г = 0,963, в = 0,663 Здесь о- и и-замещенные соединения укладываются на одну прямую. Значения АИ относительно невысоки: лежат в интервале 3-11. Наиболее велик антиаритмичсский индекс «среднеактивного» я-метоксипроизводного.

В ряду амидинокислот, как и в случае токсичности (рис. 46), связь активности с константами заместителей более определенна для чисто объемного параметра Е". Антиаритмический индекс находится в пределах 6-20. Наиболее высок он у самого активного соединения 19д. В связи с общей тенденцией увеличения активности с ростом ли-пофильности, был исследован также о-толуидид амидинокислоты 19а - соединение 24а. Это соединение, действительно, обладало значительно более высокой токсичностью (ЛД5о в 38 раз меньше), чем «исходная» амидинокислота, но антиаритмическая активность исчезла.

О

И 4

2

1 1 1 о-Вг о

_ /О п-МеО ~

/0 о^ог

_ З-Ру/

0У ' 1 I 1

О м с

-1

0

1

0.5

к Е°

;-;..ч Я б

Рис.'-». а - Зависимость -1пЭД5о активных в антиаритмическом отношении соединений 8 от липофильности заместителей (л), б - Зависимость антиаритмической активности (-1пЛД50) а-амидинокислот 19а,г,д,ж (1, 3, 6, 8 соответственно) от констант Е° фрагмента Я (>СНЯ = 2).

Все исследованные амидразоны 17 проявляют невысокие антиагрегантную и антиаритмическую активности . Величина АИ лежит в пределах 4,5-17. Токсичности исследованных и-соедин'ений близки (1Л)5о около 100 мг/кг). Значения токсичности и активности, помещенные в координаты (я) - (-1пЕ05о) имеют вид парабол, обращенных ветвями друг к другу, поэтому лучшие АИ у соединений с заместителями, обладающими «средними» значениями я. о-Нитропроизводпое токсичнее (1Л35о42 мг/кг) и активнее п-изомера, что говорит о влиянии на эти свойства не только липофильности.

Гипотензивная активность была обнаружена у нескольких соединений из рядов 8 и 18, причем в обоих рядах активными были пиридильные производные. Длительность гипотензивного действия одного из триазолоизохинолинов 18 в несколько раз превосходила известный спазмолитик папаверин. У двух соединений того же ряда 8 обнаружено редко встречающееся гипертензивное действие.

Таким образом, вновь синтезированные производные 3,4-дигидроизохинолина, являясь в большинстве своем умеренно токсичными веществами, не обладая психотропной активностью, обнаруживают антиаритмическую, антиагрегационную в отношении тромбоцитов и гипотензивную активности, в некоторых случаях превосходящую соответствующие активности используемых в настоящее время лекарственных средств.

Как правило, при увеличении липофильности и объема заместителей (количественно выражаемых через соответсвующие константы) отмечается и рост токсичности и специфической активности веществ. В некоторых рядах такие зависимости являются линейными.

ZI

Выводы.

1. В результате изучения реакции третичных и вторичных енамииов ряда 3,4-дигидроизохинолина с арилизоцианатами оптимизированы методы синтеза (3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1)-ацет- и малонанилидов.

2. Изучена кинетика ацилирования 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина (1) арилизоцианатами, что является первым примером исследования кинетики ацилирования енаминов изоцианатами. Показано, что идет последовательно-параллельная реакция, обе стадии которой являются реакциями общего второго порядка, причем вторая стадия является намного более быстрой. Для второй стадии установлено отсутствие влияния на скорость реакции повышения полярности среды и отсутствие основного катализа.

3. Определены активационныс параметры ацилирования соединения 1 и (3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизоинолилиден-1)-ацетанилидов арилизоцианатами. На основе полученных значений сделан вывод о протекании этих реакций по согласованному типу, вероятно, через циклическое переходное состояние.

4. На основе реакций 1-тиометил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с некоторыми СН- и NH-кислотами синтезированы нитрилы (3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-иден-1)-мономалонанилидов, ароиламидразоны и амидинокислоты ряда 3,4-дигидроизохинолина.

5. Показано, что l-(N'-apoiw)- 3,3-диметил-3,4-дигидгюизохинолины гладко циклизу-ются в 3-арил-5,5-диметил-5,6-дигидро-1,2,4-триазь.... ,3,4-а]изохинолины, интересной особенностью которых является существование в виде смеси поворотных изомеров.

6. Исследована возможность существования количественных связей между структурой и биологической активностью синтезированных соединений. Установлено, что, как правило, при увеличении липофильности и объема заместителей (количественно выражаемых через соответсвующие константы) отмечается рост токсичности и специфической активности веществ. В некоторых рядах такие зависимости являются линейными.

7. Несколько синтезированных соединений обладают высокой специфической активностью (антиаритмической, антиагрегационной или гипотензивной). Одно из них рекомендовано к доклиническим испытаниям.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Даутова Р.З., Дормидонтов М.Ю., Горбунов A.A. и др. Производные изохинолина, проявляющие антиаритмическую и антиагрегантную активность.// Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ. Волгоград, 1989. Межреспубл. науч.-практ. конф. С.23-24.

2. Бороненкова Е.С., Горбунов A.A., Даутова Р.З. и др. Синтез и биологическая активность производных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина.// X Молодежная конференция по синтетическим и природным физиологически активным соединениям. Тезисы докладов. Ереван, 1990 (2-6 октября). С.53.

3. Горбунов A.A., Шкляев B.C. Синтез и восстановление 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-ацетанилидов.// И Региональная конференция «Енамины в органическом синтезе». Пермь, 1991 (23-31 мая). С.29.

4. Горбунов A.A., Шкляев B.C. (3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1)-малонанилиды как скрытые изоцианаты. Химия дикарбонильных соединений. Тезисы докладов VII Всесоюзной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Г.Ванага (Рига, 11-13 марта 1991 г.). Рига. 1991. С.74.

5. Бороненкова Е.С., Даутова Р.З., Сыропятов Б.Я., Горбунов A.A. Острая токсичность и актвность антиаритмических препаратов при пероральном применении.// Между-

народная конференция, посвященная 100-летию со дня рождения акад. С.В.Аничкова. Тезисы докладов. С.-Пб., 1992. С.20.

6. Бороненкова Е.С., Горбунов A.A., Сыропятов Б.Я., Шклясв B.C. Синтез и биологическая активность изохиполилиденмалонанилидов.// Биологически активные соединения. Синтез и использование. Тезисы докладов конференции. Пенза, 1992. С.48-49.

7. Горбунов A.A., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. 3-Арил-5,5-диметил-5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолины: новый пример атропоизомерии.// Хим. гетероцикл. со-един. 1992. №7. С.1001-1002.

8. А. с. СССР №1697387. Гидрохлорид (3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1)-4',4"-диброммалонанилида, проявляющий антиаритмическую активность./ А.А.Горбунов, Е.С.Бороненкова, Б.Б.Александров и др. Заявка №4797847. Приоритет 5.3.1990. Зарегистр. 8.8.1991.

9. А. с. СССР №1702647. (3,3-Диметил-1,2,3,4-теграгидроизохинолилиден-1)-4',4"-дибром-малонанилид, как промежуточный продукт для синтеза гидрохлорида (3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилидсн-1)-4',4"-дибром- малонанилида, проявляющего антиаритмическую активность./ А.А.Горбунов, Б.Б.Александров, Б.Л.Сыропятов и др. Заявка .N14797910. Приоритет 5.3.1990. Зарегистр. 1.9.1991.

10. Горбунов A.A., Дормидонтов М.Ю., Шкляев B.C. и др. Взаимодействие 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолкна с ß-дикарбоиильными соединениями и их ана-логами.//Хим. гетероцикл. соедин. 1992. №12. С.1651-1654.

11. Шкляев Ю.В., Александров Б.Б., Горбунов A.A. и др. Реакции гиолакгимных эфи-ров с СН- и NH-кислотами.// Тезисы докладов 18-й конференции по химии и технологии органических соединений серы. Казань, 1992. Ч. 2. С.118.

12. Александров Б.Б., Глушков В.А., Глушкова E.H., Горбунов A.A. и др. Синтез поли-азольных систем на основе 3,4-дигидроизохинолина.// Хим. гетероцикл. соедин. 1994. №4. С.511-514.

13. Глушков В.А., Горбунов A.A., Шкляев Ю.В., и др. Синтоны ряда 3,4-дигидроизохинолина.// Химическкие реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Материалы 7-ого международного совещания по химическим реактивам. Уфа, 1994. Сб. тезисов докладов. С.35.

-14. Бороненкова Е.С., Сыропятов Б.Я., Горбунов A.A. и др. Синтез и биологическая активность замещенных (3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидронзохинолилиден-1)-ацст- и малонанилидов.//Хим.-фарм. журн. 1994. №8. С.18-21.

15. Сыропятов Б.Я., Горбунов A.A., Шкляев B.C. и др. Синтез, антиаритмическая и ан-тиагрегационная активность амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина.// Хим,-фарм. журн. 1996. 30. №11.С.13-14.

16. Горбунов A.A., Шклясв Ю.В., Карманов В.И., Майорова O.A. О реакции 1-метилтио-3,3-димстил-3,4-дигидроизохинолина с глицином.// Хим. гетероцикл. соедин. 1997. №6. С.852-853.