Трехкомпонентное взаимодействие замещенных бензилцианидов с активированными аренами и изомасляным альдегидом тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Ельцов, Михаил Анатольевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Пермь
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2005
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЕЛЬЦОВ МИХАИЛ АНАТОЛЬЕВИЧ
ТРЁХКОМПОНЕНТНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗИЛЦИАНИДОВ С АКТИВИРОВАННЫМИ АРЕНАМИ И ИЗОМАСЛЯНЫМ АЛЬДЕГИДОМ
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Пермь 2005
Работа выполнена в лаборатории Синтеза активных реагентов Института технической химии УрО РАН, г. Пермь.
Научный руководитель:
доктор химических наук Шкляев Юрий Владимирович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук,
профессор Сосновских Вячеслав Яковлевич
доктор химических наук Абашев Георгий Георгиевич
Ведущая организация: Институт органического синтеза
им.Постовского УрО РАН г.Екатиринбург
Защита состоится 28 декабря 2005 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614990, Пермь, ул. Ленина, 13А. Факс (3422) 12-62-37. e-mail: cheminst@mpm.ru
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.
Автореферат разослан 28 ноября 2005г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук .А. Внутских
„__ ¿26386*
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Производные изохинолина вызывают к себе интерес исследователей, прежде всего благодаря своей биологической активности.
В медицинской практике соединения изохинолинового ряда находят применение в качестве средств противовоспалительного, спазмолитического, анальгетического, противошокового и др. характера, среди которых значительное количество составляют 1-бензил производные. Однако, аспекты применимости соединений, содержащих изохинолиновое ядро, включают не только разнообразную биологическую активность. Сфера применения производных изохинолина - это ингибирование коррозии металлов, отверждение и модифицирование свойств полимеров, комплексообразование с солями биогенных металлов. Комплексы производных изохинолина с иридием нашли применение в качестве высокоэффективных эмиттеров в органических светодиодах (01Ж>8).
В связи с тем, что число простых по исполнению способов получения производных изохинолина остается небольшим, исследование новых перспективных путей синтеза этих гетероциклических соединений представляет большой пракический интерес.
Цель работы состояла в развитии нового направления в области синтеза азотсодержащих циклических соединений - трёхкомпонентного взаимодействия активированных аренов с изомасляным альдегидом и нитрилами с акцентом на получение 1 -бензил производных образующихся азотсодержащих гетероциклов.
Научная новизна.
1. В результате работы расширен модельный ряд замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, 3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-8-она, а также 3,3,9-тримстил-8-(2'-метокси-5'-метил)-фенил-2-азаспиро[4,5]дека-1,7(8)-диен-6-она за счёт 1 -(замещенный бензил) производных.
2. Выявлена лабильность к автоокислению производных 1-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохннолина, способных к имин-енаминной таутомерии. Установлено, что перевод свободных оснований в гидрохлор иды препятствует автоокислению, а не проявляющие таутомерных свойств соединения указанного ряда автоокислению не подвергаются.
3. Определены направления некоторых параллельных реакций, протекающих в процессе трёхкомпонентного взаимодействия с участием бензилцианидов.
4. Установлено, что стерические факторы определяют характер продуктов при гетероспироциклизации я-метил анизола.
5. В результате применения производных бензилцианида и анизолов в трёхкомпонентном синтезе удалось получить ранее неописанную в химической литературе тетрациклическую систему бензо^]-11-азатрицикло[8,3,0,0|,6]тридекадиен-(2)4-она Таким образом, впервые данным методом удалось построить два цикла - азотсодержащий и углеродный - в едином акте взаимодействия.
Практическая значимость. Новый метод трёхкомпонентого синтеза азотсодержащих гетероциклов адаптирован для получения аналогов природных алкалоидов производных 1 -бензил-3,4-дишг^^|{Щ1^ц^д.л^|даботан простой
БИБЛИОТЕКА | С.Пете О»
II Л VI "" ■
метод получения бензо[§]-11-аза:фицикло[8,3,0,0|'6]трилекадиен-(2)4-оиов, который может быть использован как лабораторный и промышленный путь получения данных гетероциклических систем У метоксилированных производных 1-бензилизохинолина выявлена гемостатическая активность. Установлено, что производные Ы-[1Ч4-шдроксифенил)-2-метилпропил-2]-амида а-замещенной фенилуксусной кислоты оказывают угнетающее действие на двшательную активность и исследовательское поведение мышей.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?» в Москве в 2003г. и на Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» в Самаре в 2004г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 2 тезиса докладов на научных конференциях. ^
Работа выполнена в соответствии с темой «Прямая гетероциклизация функционально не замещенных аренов», номер госрегистрации 01.2.00 314772 и гранту РФФИ Урал 04-03-96045 «Прямая и каскадные гетероциклизации функционально не замещенных аренов- миграция алкильных групп и скелетные перегруппировки в синтезе изохинолинов и спиропродуктов».
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, теоретической части, в которой обсуждаются результаты исследований, результатов биологических испытаний, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы (199 наименований). Диссертация изложена на 145 страницах текста, содержит 25 таблиц, 2 рисунка
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Анализ литературы показывает, что в настоящее время накоплен широкий спектр методов синтеза и модификации производных изохинолина, в частности 1 -бензилпрозводных. Однако число простых по исполнению способов образования самого изохинолинового ядра крайне ограничено.
1-Бензилизохинолины привлекают внимание исследователей, поскольку являются промежуточными продуктами в биосинтезе многих алкалоидов изохинолинового ряда. Представляло интерес изучить новый процесс трёхкомпоненгного взаимодействия применительно к бензилцианидам в комбинации с различными активированными аренами.
Взаимодействие с симметрично замешенными аренами (вератрол, о-ксилол, и-диметоксибензол, л-ксилол)
Интригующей задачей осуществления трехкомпонентного синтеза представлялось получение аналогов природных алкалоидов, известных своим биолошческим действием, например, папаверина или лауданозина.
При проведении трехкомпонентного синтеза с использованием 3,4-диметоксибензилцианида, изомасляного альдегида, вератрола или и-диметоксибензола в качестве основного продукта реакции образуются 2'-сульфо- производные НЗ',4'-диметокси)-бензил-3,3-Диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина (1а) и (23а).
МеО.
МеО
МеО.
Ме
ОНС—< + Ме
ОМе
МеО
МеО.
МеО
Ме
ОМе
МеО
<1») (22«)
ОМе
(21) (22)
Целевые продукты - производные 1-(3',4'-диметокси)-бензил-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохи1юлина (21) и (22) удаётся выделить из реакционной массы с выходом 15 и 11% мол. соответственно при условии проведения синтеза при -10°С. Увеличение температуры, при которой происходит взаимодействие до +10°С приводит к полному сульфированию образовавшихся производных изохинолина
Использование карбинола с неактивированным бензольным кольцом даёт более полный контроль над ходом превращения целевого 3,4-дигидроизохинолина в соответствующую сульфокислоту. Так, условием соблюдения температурного режима при осуществлении взаимодействия
диметилбензилкарбинола с сульфокислоты не происходит.
N0.
3,4-диметоксибензилцианидом образование
Ме ОН
МеО
ОМе
ОМе
ОМе
В то же время, полное сульфирование 3,4-дигидроизохинолина (23) легко протекает в среде концентрированной серной кислоты при 60°С в течении 30 минут.
Нг804 »=60У: г=зв мин
ОМе
МеО
ОМе (23а)
Очевидно, сульфирование протекает по обычному механизму ароматического электрофильного замещения, вследствие высокой электрононасыщенности ароматического кольца бензильного радикала при С(1), причем проведенные наблюдения указывают на то, что сульфированию подвергается не исходный 3,4-диметоксибензилцианид, а образующийся в реакции 1-{3',4'-диметокси)-бешил-3,4-дигидроизохинолин.
Соединения (1а) (22а) и (23а) вероятнее всего, существует в виде внутренней соли, что объясняет нерастворимость данных соединений в воде и растворах серной кислоты.
Искомый 1-(3',4'-диметокси)-бензил-3,4-дигидроизохинолин (21) на первом этапе исследований выделен не был ввиду его легкого окисления в 1 -(3',4'-диметокси)-бензоил-3,4-дигидроизохинолин (1).
МеО.
МеО
ОНС
-<Ме — + Me
rQ~
-ОМе
МеО.
МеО
ОМе
МеО
МеО
(I)
Данное обстоятельство заставило нас обратить свое внимание на ближайший аналог использовавшегося для этих целей 3,4-диметоксибензилцианида -незамещенный бензилцианид. Применение в реакции трехкомпонентноги синтеза вератрола, изомасляного альдегида и менее электрононасыщенного бензилцианида препятствовало сульфированию ароматического остатка в первом положении 3,4-дигидроизохинолина в условиях проведения синтеза, но также привело к получению содержащего кето-группу при С(1) продукта (2).
тт >
Ме
МеО.
МеО
Ме.
+ СНО +
,Ме "Ме
МеО^
О Ph
(2)
Для доказательства образования 1-бензоил-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина (2) был получен (2",4"-динитро)-фенилщдраэон 1-бензоил-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина^5/
7Н И ИГ
Т Т • Ме
MeO-^VN + CÎ
"Ук
О' 'Ph I
NO. ..г ^
(2) °гК ? (3)
Попытка получить производные 1-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина в реакции Риттера с использованием соответствующих карбинолов и бензилцианида по стандартной методике первоначально также привели к получению только лишь производных 1-бензоил-3,3-диметил-3,4-дигвдроизохинолина.
Г l^CN и? Jl ^ R1 = R4 = H:
I R2 = R3 = OMe (2);
R2 = R3 = Me(4); R2 = R3 = H (5);
Rl = R4 = Me,
(2),(4H<>) u rn R2 = R3 = H (6)
Следует отметить, что указанные продукты выделялись в виде свободных оснований. Тонкослойная хроматография показывала наличие в реакционной смеси характерных для данного типа реакций (как для трехкомпонентного взаимодействия, так и для реакции Риттера) пятна, при проявлении которого 0,5% раствором хлоранила и нагревании, окрашивающегося сначала в зеленый, а затем в вишневый цвега. Выделить из реакционной массы кристаллизацией, либо методом колоночной хроматографии данные вещества не удалось. С другой стороны, цвет пятен производных 1-бензоил-3,4-дигилроизохинолина при проявлении 0,5% раствором хлоранила остается белым при прокаливании. Таким образом, было очевидно присутствие в продуктах гетероциклизации предшественника 1-бензоил производного, а именно - 1-бензилизохинолина. В свете вышеизложенного становится очевидно, что процесс образования а-кетоиминов (1), (2), (4)-(6) в данном случае проходит в два этапа:
образование замещенного 1-бензилизохинолина;
-окисление указанного 3,4-дигидроизохинолина по а-метиленовой группе бензильного заместителя во время процедуры выделения последнего.
Дальнейшие исследования показали, что искомые производные 1-бензилизохинолина можно получить, максимально сокращая время контакта свободного основания с воздухом.
Rl = R4 = R2 = R3 = Н (7) (Риттер); Me R1 = R4 = H, R2 = R3 = OMe(8); .' Г| Rl = R4 = H, R2 = R3 = ОВп (9); ^ R1 = R4 = H, R2 = R3 = Me(l«);
Rl = R4 = OMe, R2 = R3 = H (11); Rl = R4 = Me, R2 = R3 = H (12);
Сравнение двух путей получения вышеупомянутых 1-бензил производных показывает, что, в то время как в реакции Риттера выходы продуктов постоянны и находятся на высоком уровне, участие слабо активированных аренов в трёхкомпонентном синтезе с использованием бензилцианида даёт более скромные выходы. Наличие заместителя в 8-м положении изохинолина также снижает выход.
Имея на руках 1-бензил производные 3,4-дигидроизохинолина, и учитывая их свойство спонтанно окисляться в атмосфере кислорода, представляло интерес
изучить стабильность этих соединений, как в виде гидрохлоридов, так и в виде оснований в отношении окисления.
^Ме
чМе__ Т| Т 1 Ме
1«
Ме ¿XI * НС1
Н = И, Ме, ОМе
Толуол Толуол
Атмосфера кислорода Атмосфера кислорода
1= 110°С
Т'=ГС тМ27°;С Т= 72 часа
Т- 3 5 часов Т= 24-72 часа
Специальные эксперименты показали, что при пропускании воздуха через кипящий раствор в толуоле в течение трёх-пяти часов указанные 1-бензилизохинолины в виде свободных оснований практически полностью переходят в соответствующие 1-бензоил производные. При 20°С такое превращение происходит за 24-72 часа, в зависимости от заместителей в ароматической части соответствующего 3,4-дигидроизохинолина Гидрохлориды, напротив, такому превращению не подвергаются в условиях пропускания воздуха через кипящий раствор в толуоле в течение трёх суток. В дополнение можно сказать, что хранение веществ (7)-(12) в течение нескольких месяцев, не привело к какой либо их деградации.
Данные ПМР спектроскопии показывают, что все полученные гидрохлориды 1 -бензил производных имеют иминную форму. Но опубликованные данные дакп основание предполагать принципиальную возможность существования имин-енаминной 1аутамерии у этих веществ в форме свободных оснований. Предложен механизм окисления енаминного таутомера.
Учитывая устойчивость солей (7)-(12') к окислению, можно сделать вывод, что перевод основания в гидрохлорид блокирует свободную электронную пару азота, что, в свою очередь, препятствует таутомеризации 1-бензил производного 3,4-дигидроизохинолина. В отсутствие енаминного таутомера окисления метиленовой фунны не поисходит.
Представляло интерес изучить влияние алкильного радикала в а-положении бензилцианида на способность образующегося изохинолина окисляться. Согласно литературным данным, при наличии в а-положении нитрильной компоненты алкильных заместителей, больших, чем этил, образующиеся производные 3,4-дигидроизохинолина находятся нацело в форме имина. В случае существования производного 1-(а-акил)-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина в форме имина последний подвергаться автоокислению не должен. Для проверки данного предположения в реакцию трехкомпонентного взаимодействия с вератролом и изомасляным альдегидом в качестве нитрильной компоненты был введен а-бутилбензилцианид.
Однако, образующийся в результате трехкомпонентного взаимодействия 3,3-диметш1-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохтюлил-1-вден-1-фенилпентан
(13а), подвергся деструктивному окислению с образованием соответствующего изокарбостирила (136) и, вероятно, ] -фенилпентанона-1 (13в), выделение которого не осуществлялось, мю.
МеО
+о,
м«о
МеО
+ Ме ОНС—( В. + Ме
_
Рк (13а) (136) (13е)
Очевидно, здесь, как и в случае 1-бензил производных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, происходит окисление кислородом воздуха, однако с образованием продуктов разною характера
Учитывая предыдущий успешный опыт стабилизации 1-бензил производных, был получен устойчивый к окислению гидрохлорид (13).
+НС1
МеО^ л уч ^Ме
(13*) (13)
Таким образом, как и в случае с а-незамещенными производными 1 -бензил-3,4-дигидроизохинолина, моно-а-замещенный продукт (13а) - свободное основание - подвергается спонтанному окислению с расщеплением углеродной связи С(1)-С(1а), что указывает на присутствие енами иного таутомера, а перевод основания в гидрохлорид предотвращает его деструкцию. Длительное хранение соединения (13) не привело к его окислению.
Логическим продолжением экспериментов стало применение в реакции трбхкомпонентного взаимодействия активированного арена, изомасляного альдо ида и диаткилзамещенного в а- положении бензилцианида. В качестве модельного нитрила был выбран а,а-тетраметиленбензилцианид. Использование такого нитрила не только ложится в один ряд с предыдущим опытом, но и представляет интерес с ючки зрения как геометрии предполагаемого конечного продукта, так и выяснения влияния величины объёма радикала при циано- группе на возможность каскадной гетероциклизации. По замыслу, исключение возможности имин-енаминной таутомерии в 1-бензилизохинолине, за счет а,а-дизамещения при С(1), должно предотвратить способность вещества к окислению кислородом воздуха в идентичных условиях окисления соединений (7)-(12) и (13а).
В качестве продуктов синтеза методом колоночной хроматографии были выделены искомый 3,4-дигидроизохинолин (14а) и 9,10,11,12-тетрагидроантрацен (146)-.
Попытки окислить соединение (14а) кислородом воздуха без специальных реагентов к успеху не привели. Соединение (14а) обладает высокой термической стабильностью - перегонка его в вакууме (~260°С/4мм.рт.ст.) к деструкции не приводит.
Таким образом, а,а-диалкилзамещение в бензильном фрагменте 1-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина позволяет полностью предотвратить автоокисление, характерное для незамещенных, либо моно- ос-алкил замещенных 1 -бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов, проявляющих таушмерные свойства.
Наряду с выясненным механизмом стабилизации незамещенных, либо моно-а-замещенных 1-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов - свободных оснований методом перевода их в гидрохлорид, существует другой, внутримолекулярный, механизм стабилизации. У описанного ранее 3,3-диметил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-1 -вден-1 -фенилпропанонона-2 (15) способность к автоокислению не отмечена. Данное соединение было получено ранее взаимодействием диметил-(3,4-диметокси)-бензилкарбинола с фенилацетилацетонитрилом. В контексте данной работы представляло интерес осуществить синтез (15) трёхкомпонентым взаимодействием вераггрола, изомасляного альдегида и фенилацетилацетонтрила. Аналогичное строение имеет и продукт гетероциютизации этилцианофенилацетата (16).
Эксперименты показали, что, несмотря на енаминную форму соединений (15) и (16), их окисления на воздухе при длительном кипячении в толуоле не происходит. По-видимому, это объясняется электроноакцепторными свойствами карбонильной группы, стягивающей электронную плотность со связи С( 1 )=С(а), что препятствует координации по двойной связи и последующему электрофильному присоединению кислорода.
Опираясь на успешный опыт снижения лабильности 1-бензил производных 3,4-дигидроизохинолина путём введения в а-положение бензильного фрагмента электроноакцепторных групп (ацильная, карбэтокси- группа), была осуществлена
Н=Ме (15); И=ОЕ4 (16).
попытка использовать менее электрононасьпценные в ароматической части бензилцианиды, незамещенные в а-положении. Кроме того, снижение электронной плотности в бензольном кольце бензилцианида должно в целом понижать нуклеофильность нитрила, а значит потенциально расширять базу замещенных бензолов, пригодных для участия в трёхкомпонентном синтезе.
В качестве такого нитрила был применен я-нитробензилцианид в комбинации с о- и и-ксилолами. Однако в данной модели взаимодействия влияние дезактивирующей бензольное кольцо нитрогруппы оказалось недостаточным, и в качестве основного продукта взаимодействия образуется соответствующий бис-амид (176) Изолируемый выход целевых продуктов (17а)-(18а) как в случае о- так и и-ксилола не является приемлемым ввиду потерь при выделении кристаллизацией из смеси смолообразных побочных продуктов.
К2.
Н1
^ 1
-К4
Ме.
ь
сно
Ме + N0 ^^
К1 = К4 = Н, К2 = КЗ = Ме(17а);
= К4 = Ме, = КЗ = Н (18а)
(17а) (18а) (17в)
Примеси значительно снижают выход на стадии выделения и при использовании реакции Риттера для получения (17а) и (18а). Так, изолируемый выход целевых продуктов исходя из диметил-(5,8-диметил)-бензилкарбинола и диметил-(6,7-диметил)-бензилкарбинола в обоих случаях не превышал 35%, что, однако, не в полной мере характеризует полноту процесса геттере циклизации.
Как и в случае с незамещенным бензилцанидом, соединения (17а)-(18а) оказались подвержены автоокислению в совершенно аналогичных условиях, и их продолжительный контакт с атмосферой ведет к образованию 1 -(4-нтро)-бензоил производным 3,4-дигидроизохинолина.
(17а) (18а) ^
К1=К4 = Н, 112 = КЗ = Ме (17а),
»») (20)
(19); К1 = К4 = Ме, К2 = ИЗ = Н (18а), (20);
Соединения (17а)-(18а) идентифицированы в виде гидрохлоридов (17)-(18), последние стабильны на воздухе и могут быть подвергнуты длительному хранению.
Таким образом, введение нитрогруппы в «-положение бензилцианида не препятствует переходу 1-бензил производных 3,4-дигидроизохинолина в 1-бензоил
производные и подтверждает общность таких превращений для данной группы соединений. Введение в ароматическое кольцо бензилцианида дополнительных нитрогрупп с целью получения устойчивых к окислению производных 3,4-дигидроизохинолина к успеху не привели. Вовлечение в реакцию Риттера с диметил-(3,4-диметокси)-бензилкарбинолом 2,4,6-тринигробензилцианида привело к получению лишь смолообразных неидентифицируемых продуктов.
2.2. Взаимодействие с анизолом
Как было показано ранее, взаимодействие анизола, окиси изобутилена и некоторых нитрилов приводит к получению в одном случае к производным 3,3-даметил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-она, в других - к продуктам диенон-фенольной перегруппировки последних с получением 1 -(4-гидрокеифенил)-2-метилпропил-2]-амидов соогветствующих карбоновых кислот.
Представляло интерес изучить возможность построения спироциклических систем в трехкомпоненгном синтезе с использованием бензил цианидов и изомасляного альдегида.
В ходе исследования установлено, что в результате взаимодействия анизола, изомасляного альдегида и бензилцианидов, незамещенных в а-положении либо с алкильным заместителем, образуются только 1Ч-[1-(4-гидроксифенил)-2-метилпропил-2]-амиды а-замещенной фенилуксусной кислоты (24)-(26).
Очевидно, реакция проходит стадию образования 1 -бензил-3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-онов (24а)-(26а), которые в ходе реакции претерпевают диенон-фенольную перегруппировку.
Таким образом, объём радикала при тприльной группе в данных примерах взаимодействия не влияет на способность промежуточного нитрилиевого иона к атаке на бензольное кольцо в «ясо-положение.
В то же время проведение реакции с применением бензилцианидов с карбонильной группой в Р-положении позволяет получать 1-(а-замещенные)-бензилиден-3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-8-оны (27)-(29),
относительную устойчивость которых в условиях выделения можно объяснить значительным снижением основности атома азота за счет ВМВС, и, как следствие, гораздо меньшей склонности к протонированию.
I Н Н2
Ф
«—У ¿2 (24яИ26»),(29) ОН (24М26),(30)
Я1=Л2=Н, (24а), (24); И1= Н, 112=Ви, (25а), (25); Я1 +К2=-СНгСН2-СН2-СНг (26а), (26), Н, Я2=СООЕ1 (29), (30).
Н1
о
,Ме -Ме
м\ + н>о, V-СНО -►
м/ +
К1=Н,Н2=Ме (27);
К1=И2=Ме (28);
ш
.ск
Н2
И1=Н,Н2=ОЕ«(29).
(27Н29)
Н2
При повышении температуры во время процедуры выделения более 30-40°С, происходит диенон-фенольная перегруппировка (29) с образованием этил-{[1-(4-шдроксифенил)-2-метилпропил-2]-аминокарбонил} -фенилацетата (30).
Однако, соединение (28) не является единственным изолируемым продуктом описанного выше взаимодействия о-метиланизола и фенилацетилацетонитрила. По данным ПМР и ВС ядерной спектроскопии, а также принимая во внимание данные масс-спектроскопии, можно заключить, что наряду с I -(а-ацетил)-бензилиден-3,3,7-триметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-8-оном (28) образуется также продукт внутримолекулярного алкилирования фенильного радикала (28а).
Выход соединения (28а) при длительности взаимодействия 90 мин. составляет 3% в пересчете на исходные компоненты. Ранее наблюдали межмолекулярную реакцию алкилирования ароматического субстрата -и-метиланизола аналогичным ерто-спироциклическим продуктом
Отдельно стоит рассмотреть трёхкомпонентное взаимодействие анизола с 3,4-диметоксибензилцианидом. Образованный на первом этапе в результате взаимодействия исходных реагентов 1-{3',4'-диметокси)-бензил-3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-он (316) в условиях реакции Ритгера количественно превращается в (4',5'-диметокси)-бензо[§]-12,12-диметил-11-
азатрицикло[8,3,0,01,6]тридека-2,10-диен-4-он (31а). Последний, в виде свободного основания, в течение 2-3ч. на воздухе подвергается автоокислению с образованием (4'(5'-диметокси)-бензо[£]-12,12-диметил-11-азатрицикло[8,3 Д0"*]тридека-2,10-диен-4,9-диона (31). Очевидно, окисление метиленовой группы С(9)Н2 происходит аналогично для рассмотренных выше примеров окисления кислородом воздуха производных 1 -бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина
о
^ Ме (28«)
МеО Me.
ГЛ
У
+
сно
h,so4
,OMe
Me +
-ТС
MeO.
MeO'
H2S04 0:
(31a) MeO OMe
(316) -J
Особенность, которую мы можем наблюдать в ПМР спектрах при переходе от системы 2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-8-она соединения (28) к тетрациклической системе соединений (28а) и (31) - это изчезновенис сигналов двух протонов циклогексил-2,5-диен-4-онового фрагмента и одного протона, принадлежащего бензильному радикалу, и появление АВМ системы трёх протонов в алифатической части спектра. Спектроскопия на ядрах |3С показывает, что количество атомов углерода при переходе от одной системы к другой не меняется, но сигналы двух углеродов диенонового фрагмент также смещаются в алифатическую область.
МеО.
МеО
О (31) Ме' 'О
Таким образом, применение бензилцианида с активированным бензольным кольцом позволило подойти к синтезу новых, ранее неизвестных тетради кличееких систем.
показано ранее, использование метоксинафталинов в синтезе спиропирролинов приюдит к значительному устойчивости к диенон-фенольной перегруппировке, при использовании 1-метоксинафталина и фенил ацетилацетонитрила легко образуется 1-(а-ацетил)-бензилиден-3,3-диметилбензо[3-2-азаспиро[4,5]дека-1,6-диен-8-он (32). ?Ме
Ме
+ у—СНО +
Как было трёхкомионенгаом возрастанию их Действительно,
Ме
Ае'
X,
Рк
Так же как и в случае образования спирана (27), соединение (32) имеет устойчивую енаминную форму, стабилизированную ВМВС. Как оказалось, стабилизирующее влияние аннелированного бензольного кольца в метоксинафгалине позволяет получать устойчивые к диенон-фенольной пераруппировке гидрохлориды 1 -бензил-3,3-диметилбензо[Т1-2-азаспиро[4,5]дека-1,6-диен-8-оны (33)-(34) и основание (35).
н^ю.
(33);
Я1= Н, 112-Ви, (34), К1+Я2=-(СН2)4- (35).
(ЗЭИ35)
В отличие от соединения (32), спираны (33)-(35) находятся в иминной форме. В то время, как структура соединения (35) не допускает имин-енаминной таутомерии, ретроспектива 3,4-дигидроизохинолинов (7)-(13) показывает прямую аналогию в свойстве гидрохлорида фиксировать указанные свободные основания в форме имина.
Несмотря на неустойчивость соединений типа (24а)-(26а), значение образующихся продуктов диенон-фенольной перегруппировки нельзя недооценивать. Результирующие реакции для производных фенэтиламида (24)-(26), имеют высокие выходы, и трёхкомпонентный синтез может бьпъ целенаправленно применен для получения именно этих продуктов.
2.3. Взаимодействие с л-метнланизолом
Впервые примененный в трёхкомпонентном взаимодействии л-меткланизол дал продукты каскадной срмо-гегероспироциклизации с изомасляным альдегидом и метилроданом либо ацетонитрилом. Расширение модельного ряда соединений с замещенным и незамещенным бензильным заместителем в первом положении представлял определенный практический интерес с точки зрения возможности образования продуктов срто-гетероспироциклизации и построения новых гетероциклических систем с использованием стерически загруженных бензилцианцдов.
При введении в реакцию с остальными реагентами нитрилов, не создающих пространственных затруднений для атаки на не вошедший в реакцию л-метил анизол, был получены ожидаемые продукты (36М38).
Ме
=М*НС1
Ме К- ' РН
(36) ме Н=Н (37); Н=Ви (38)
На-ацетл)-бензш1Иден-3,3,9-триметил-8-(2'-метокси-5'-метил)-фенил-2-азаспиро[4,5]дека-7-ен-6-он (36) существует в енаминой форме, а шдрохлориды (37) и (38) - в форме имина.
По-другому протекает взаимодействие и-метиланизола, изомасляиого альдегида и а,а-1етраметиленбензилцианида. Даже в случае 3-х кратного избытка л-метиланизола, его алкилирования не происходит, так как промежуточный продукт реакции о-комплекс (39а) подвергается внутримолекулярному алкилированию но фенильному радикалу. Образующийся виниловый эфир (39в) легко гидролизуется в серной кислоте с образованием кетона (39):
Причинами, по которым не происходит дальнейшего взаимдействия интермедиата (39а) с л-метиланизолом, очевидно, являются пространственные затруднения, вызываемые заместителем при С(1). Кольца спирана лежат во взаимно перпендикулярных плоскостях, причем кольцо диенонового фрагмента оказывается заслоненным объёмным ос,а-тетраметиленбензильным заместителем, что, в данном случае, делает внутримолекулярную атаку на фенильное кольцо вероятней, чем на более электрононасьпценный л-метиланизол.
Минорный продукт внутримолекулярного алкилирования (40) также удалось выделить из реакционной массы наряду с основным продуктом алкилирования л-метиланизола (36).
Продукты о/няо-гетероспироциклизации «-метиланизола, не вступившие в последующую реакцию алкилирования выделены не были.
Таким образом, пространственные затруднения, вызываемые а-замещенными бензильными заместителями определяют ход трёхкомпонентного взаимодействия с участием л-метиланизола после стадии спирогетероциклизации, а использование стерически загруженного нитрила позволяет получать бензоЩ-аннелированные трициклические продукты, такие как (39) и (40).
С исследовательской точки зрения представляло интерес получить продукты вышеописанного взаимодействия из стерически незагруженных нитрилов, ограничиваясь только стадией орто-гетероспиретшклизации, дня чего необходимо было блокировать положение С(8) в 1-11-3,3,9-триметил-2-азаспиро[4,5]дека-1,7-диен-6-оне для атаки на свободный арен. В качестве молельного соединения, обеспечивающего указанное ограничение, был выбран 3,4-димегиланизол.
Однако, при трёхкомпонентном взаимодействии с изомасляным альдегидом и бензилцианидами из 3,4-диметиланизола были получены только амиды (41) и (42).
ЭМе
Ме
J R
(41), (42)
бензилцианида и
R = Н (41); R = СОСН3 (42) Ме
Ранее нами бьшо показано, что применение фенилацетилацетонитрила не препятствует орто- либо unco- атаке в промежуточном нитрилиевом ионе. Тогда сохранение метокси- группы в амдах (41) и (42) говорит об ином пути стабилизации иона (41а), нежели через образование диенонового фрагмента Альтернативный путь стабилизации проходит с образованием интермедиата (416) с экзометиленовой группой при С(4): Me 9Mt Me,
V JL ^ Me
Me' ^Г ^ Me
Me Me R=H (41); R=COCH3 (42)
Соединение (42) в растворе хлороформа существует в виде смеси таутомеров
(42) к (42а).
Ме' Ме
Ме (42) Ме (42а)
Согласно спектру ПМР, снятому в хлороформе, соотношение таутомеров (42) и (42а) равно 7:6. Спектр соединения (42) значительно упрощается при снятии его с добавлением ТФУК, при этом в спектре остаются только сигналы р-дикетона (42).
3. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ
3.1. Исследование влияния на систему гемостаза
На кафедре физиологии и патологии Пермской фармацевтической академии под руководством Д.М.Н., профессора Сырогоггова Б.Я. было изучено влияние описанных в данной работе растворимых соединений (гидрохлоридов) на систему 1емостаза. Исследования проведены с помощью коагулометра «Минилаб 701». Для исследования использовали цитраггную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние соединений на свертывание крови изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона сравнения гемостатической активности использовали этамзилат, который испытывали в той же концентрации -1 мг/мл крови.
Исследование показало, что соединения (7), (8), (11) и (14) проявляют гемостатическос действие, т.к. укорачивают время свертывания цшрапюй крови на ■
14,1, 23,6, 22,4 и 13,4% соответственно. Эталон сравнения этамзилат в той же концентрации ускоряет свертывание крови на 15,2%. Наиболее активные соединения (7), (8) и (11) рекомендованы для проведения дополнительных исследований.
3.2. Определение острой токсичности
В Лаборатории асимметрического синтеза и биологически активных веществ ИТХ УрО РАН Аникиной Л.В. и Вихаревым Ю.Б. были проведены исследования острой токсичности, анальгетической активности, и влияние соединений (24), (25), (30), (41), (42) на локомоцию и исследовательское поведение мышей в тесте «открытое поле».
Острую токсичность соединений определяли по экспресс-методике В.Б. Прозоровского (1978) на беспородных белых мышах обоего пола массой 22-24 г. при внутрибрюшинном способе введения соединений. ДД50 всех соединений /4
больше 500 мг/кг.
3 3 Исследование анальгетической активности 1
Анальгетическую активность определяли методом «горячей пластинки» Соединения вводили мышам массой 20-22 г в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Определяли латентный период наступления оборонительного рефлекса -облизывания задней лапы при помещении мыши на металлическую пластинку, нагретую до 55°С. Исследование показало, что указанные соединения анальгетической активностью не обладают.
3.4 Влияние соединений на локомоцию и исследовательское поведение в тесте «открытое поле»
Соединения вводили мышам-самцам массой 20-24 г в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно за 1 час до опыта Влияние соединений на двигательную
активность оценивали по количеству пересеченных мышами в течение 3 минут квадратов «открытого поля». О влиянии на исследовательскую активность судили по количеству обследованных мышами отверстий «открытого поля». Результаты исследования соединения (25), (30) и (42), проявивших седаггивные свойства представлены в выписке из таблицы 25.
Таблица 25 (выписка) Влияние соединений на двигательную и исследовательскую активность в _ тесте «открытое поле» _
Соединение Количество пересеченных квадратов Количество исследованных отверстий
(25) 41,20±8,71* 8,20±2,73*
(30) 49,70±7Д4* 8,70±2,09*
(42) 21,80±5,17* 7Д0±2,27*
Кофеин-бензоат натрия, 30 мг/кг 84,30±5,02 44,00±3,63*
Контроль 86,10±8,00 28,00±2,96
* - р<0,05 по отношению к контролю.
Приведенные результаты исследований фенилалкиламидов показывают, что изученные соединения (25), (30) и (42) оказывают сильно выраженное угнетающее действие на двигательную и исследовательскую активность мышей.
ВЫВОДЫ
1. Впервые трехкомпонентным взаимодействием арена, изомасляного альдегида и бензилцианидов получены частично гидрированные 3,3-диметил аналоги природных алкалоидов.
2. Установлено, что перевод свободных оснований в гидрохлориды препятствует автоокислению производных 1-бензил-3,3 -диметил-3,4-дигидроизохинолина, способных к имин-енаминной таутомерии. Не проявляющие таутомерных свойств соединения указанного ряда автоокислению не подвергаются.
3. Показано, что система 2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-она с бензильными заместителями в первом положении неустойчива и подвергается диенон-фенольной перегруппировке. Таутомерные соединения - 1-бензилиден-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-8-оны, стабилизированные ВМВС, могут быть выделены непосредственно.
4. Стерические препятствия, создаваемые фрагментом в а-положении исследованных бензилцианидов не мешают орто- либо unco- атаке в промежуточном нитрилиевом ионе. В то же время, объёмный а-замещенный бензильный фрагмент в первом положении ограничивает реакционную способность с-комплекса, образующегося при срто-гетероспироциклизации л-метиланизола. В этом случае происходит внутримолекулярная реакция алкилирования по фенильному кольцу.
20
№2499?
5. Впервые осуществлен подхо; химической литературе тетрад азаприцикло[8,3,0,0,,611ридекадиен-{2)4-о1 благодаря применению в трёхкомпонентт
6. У метоксилированных произ гемостаггическая активность. Полученнь кислот обладают седативным действием.
Основное содержание работы ИЗЛОтъии u w ivm;>vua*» —j ------—,____
1. Shklyaev Yu.V., Glushkov V.A., El'tzov M.A.,Gatilov Yu. V., Bagryanskaya I. Yu., Tolstikov A.G. Synthesis of regioisomeric (S)-(+)-3,3,4-trimethyJ-8-methoxy-3,4-dihydrobenzo[A]-isoquinolin-l(2H)-one and (S)-(+)-3,3,4-trimethyl-8-methoxy-l^-dihydrobenzo[/]-isoquinolin-4(3H)-one by the Ritter reactionV/ Mendeleev Commun.-2005.-№ 1 .-С. 125-127.
2. Shklyaev Yu.V., Yeltsov M.A., Rozhkova Yu.S., Tolstikov A.G., Dembitsky V. M.. A New Approach to Synthesis of 3,3-Dialkyl-3,4-dihydroisoquinoline Derivatives;/ Heteroatom Chem.-2004.-Vol. 15.- № 7.-P.486-493.
3. Шкляев Ю.В., Ельцов M.A., Толстяков А.Г. Взаимодействие активированных аренов с фенилацетоацетонитриломУ/ Бутлер. сообщ,-2004.-Т.5 .-№2.-С.61.
4. Глушков В.А., Ельцов М.А., Стряпунина О.Г., Шкляев Ю.В. Электроф ильные домино-конденсации в синтезе азотсодержащих гетероциклов.// Четверт. Всероссийский симп. по орг.хим. 5-7 июля 2003г. Тез. докл.-Москва.-2003.-С.37.
5. Стряпунина О.Г., Ельцов М.А., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 1-замещенных 3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-8-оновУ/ Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений: Тез.докл.: Междунар.научно-техн.конф.-СамГТУ.-Самара 2004.-С.275.
Подписано в печать 24.11.2005 Формат 60x84/18. Обьем 1,0 усл.п л Тираж 100 экз. Заказ 1124-27
НП «Жилкомсервис» Участок множительной техники и полиграфии 614055 г Пермь, ул.Промышленная, 84. Тел.(342)220-27-82
ВВЕДЕНИЕ.
1. СИНТЕЗ 1-БЕНЗИЛ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА литературный обзор).
1.1. Реакция Бишлера-Напиральского.
1.2. Реакция Пикте-Шпенглера.
1.3. Метод Померанца-Фрича.
1.4. Другие методы синтеза изохинолинов.
1.5. Реакция Риттера.
1.6. Трёхкомпонентное взаимодействие.
2. ТРЁХКОМПОНЕНТНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ
БЕНЗИЛЦИАНИДОВ С АКТИВИРОВАННЫМИ АРЕНАМИ И ИЗОМАСЛЯНЫМ АЛЬДЕГИДОМ.
2.1. Взаимодействие с симметрично замещенными аренами (вератрол, 0-ксилол, /1-диметоксибензол, я-ксилол).
2.2. Взаимодействие с анизолом.
2.3. Взаимодействие с я-метиланизолом.
3. РЕЗУЛЬТАТЫ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ.
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
Актуальность исследования. Производные изохинолина вызывают к себе интерес исследователей, прежде всего благодаря своей биологической активности.
В медицинской практике соединения изохинолинового ряда находят применение в качестве средств противовоспалительного, спазмолитического, анальгетического, противошокового и др. характера, среди которых значительное количество составляют 1-бензил производные [1]. Однако, аспекты применимости соединений, содержащих изохинолиновое ядро, включают не только разнообразную биологическую активность. Сфера применения производных изохинолина - это ингибирование коррозии металлов [2], отверждение и модифицирование свойств полимеров [3] [4], комплексообразование с солями биогенных металлов [5-17]. Комплексы производных изохинолина с иридием нашли применение в качестве высокоэффективных эмиттеров в органических светодиодах (ОЬЕБб) [18], [19].
В связи с тем, что число простых по исполнению способов получения производных изохинолина остаётся небольшим, исследование новых перспективных путей синтеза этих гетероциклических соединений представляет большой практический интерес.
Цель работы состояла в развитии нового направления в области синтеза азотсодержащих циклических соединений - трёхкомпонентного взаимодействия активированных аренов с изомасляным альдегидом и нитрилами с акцентом на получение 1-бензил производных образующихся азотсодержащих гетероциклов.
Научная новизна. В результате работы расширен модельный ряд замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, 3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-8-она, а также 3,3,9-триметил-8-(2'-метокси-5'метил)-фенил-2-азаспиро[4,5]дека-1,7(8)-диен-6-она за счёт 1-бензил производных.
Выявлена лабильность к автоокислению производных 1-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, способных к имин-енаминной таутомерии. Установлено, что перевод свободных оснований в гидрохлориды препятствует автоокислению, а не проявляющие таутомерных свойств соединения указанного ряда автоокислению не подвергаются.
Определены направления некоторых параллельных реакций, протекающих в процессе трёхкомпонентного взаимодействия.
Установлено, что стерические факторы определяют характер продуктов при гетероспироциклизации я-метиланизола.
В результате применения производных бензилцианида в трёхкомпонентном взаимодействии удалось получить ранее неописанную в химической литературе тетрациклическую систему бензо[§]-11-азатрицикло[8,3,0,01,6]тридекадиен-(2)4-она. Таким образом, впервые данным методом удалось построить два цикла - азотсодержащий и углеродный - в едином акте взаимодействия.
Практическая значимость. Новый метод трёхкомпонентого синтеза азотсодержащих гетероциклов адаптирован для получения аналогов природных алкалоидов - производных 1-бензил-3,4-дигидроизохинолина. Разработан простой метод получения бензо|^]-11азатрицикло[8,3,0,01,6]тридекадиен-(2)4-онов, который может быть использован как лабораторный и промышленный путь получения данных гетероциклических систем. У метоксилированных производных 1-бензилизохинолина выявлена гемостатическая активность. Установлено, что производные >!-[ 1 -(4-гидроксифенил)-2-метилпропил-2]-амида а-замещенной фенилуксусной кислоты оказывают угнетающее действие на двигательную активность и исследовательское поведение мышей.
Диссертация состоит из четырех глав.
В первой главе приводится обзор литературы по наиболее применимым в настоящее время и альтернативным методам синтеза ядра изохинолина. Здесь наиболее подробно рассмотрено применение реакции Риттера для синтеза 1-замещенных-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина. Также широко представлен недавно разработанный для этой цели метод трёхкомпонентного взаимодействия активированных аренов, изомасляного альдегида и нитрилов и аспекты протекания такого превращения в случае применения различных аренов.
Вторая глава посвящена изучению влияния нитрильной компоненты на протекание трёхкомпонентного взаимодействия между изомасляным альдегидом, нитрилом и а) симметрично замещенным бензолом с получением производных 3,4-дигидроизохинолина; б) анизолом (а-метоксинафталином) с образованием производных спиропирролина; с) 4-метиланизолом, в результате которого образуются 3,3,9-триметил-8-(2'-метокси-5'-метил)-фенил-2-азаспиро[4,5]дека-1,7(8)-диен-6-оны.
В третьей главе приведены результаты биологических испытаний некоторых синтезированных соединений.
В четвертой главе содержатся материалы экспериментального характера: приведены методики синтеза и анализа.
Библиография включает 199 наименований.
Результаты работы опубликованы в 3 статьях и 2 тезисах докладов на научных конференциях.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?» 5-7 июля 2003г., на Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» в Самаре в
2004г. и на итоговых конференциях и семинарах Института органической химии УрО РАН в 2003-2005 годах.
Работа выполнена в соответствии с темой «Прямая гетероциклизация функционально не замещенных аренов», номер госрегистрации 01.2.00 314772; при финансовом участии гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ НШ-2020.2003.3, программы Президиума РАН «Новые принципы и методы направленного синтеза веществ с заданными свойствами», гранта РФФИ Урал 04-03-96045 «Прямая и каскадные гетероциклизации функционально не замещенных аренов: миграция алкильных групп и скелетные перегруппировки в синтезе изохинолинов и спиропродуктов».
выводы
1. Впервые трехкомпонентным взаимодействием арена, изомасляного альдегида и бензилцианидов получены частично гидрированные 3,3-диметил аналоги природных алкалоидов.
2. Установлено, что перевод свободных оснований в гидрохлориды препятствует автоокислению производных 1-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина, способных к имин-енаминной таутомерии. Не проявляющие таутомерных свойств соединения указанного ряда автоокислению не подвергаются.
3. Показано, что система 2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-она с бензильными заместителями в первом положении неустойчива и подвергается диенон-фенольной перегруппировке. Таутомерные соединения - 1 -бензилиден-2-азаспиро[4,5]дека-6,9-диен-8-оны, стабилизированные ВМВС, могут быть выделены непосредственно.
4. Стерические препятствия, создаваемые фрагментом в а-положении исследованных бензилцианидов не мешают орто- либо unco- атаке в промежуточном нитрилиевом ионе. В то же время, объёмный а-замещенный бензильный фрагмент в первом положении ограничивает реакционную способность о-комплекса, образующегося при орто-гетероспироциклизации я-метиланизола. В этом случае происходит внутримолекулярная реакция алкилирования по фенильному кольцу.
5. Впервые осуществлен подход к получению ранее неописанных в химической литературе тетрациклических систем 6eH3o[g]-ll-азатрицикло[8,3,0,01,6]тридекадиен-2(4)-она, получение которых стало возможным благодаря применению в трёхкомпонентном синтезе производных бензилцианида.
6. У метоксилированных производных 1-бензилизохинолина выявлена гемостатическая активность. Полученные N-замещенные амиды фенилуксусных кислот обладают седативным действием.
1. РЛС-Энциклопедия лекарств. Изд 8-е, пер. и доп./ Гл. ред. Ю.Ф. Крылов.// М. :-«РЛС-2001 ».-2000.-1504с.
2. Александров Б.Б., Гаврилов М.С., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В., Халдеев Г.В., Коныпина Э.Н. Хлорид 2,3,3-триметил-1-(1-гидроксиимино)-ацетонил-3,4-дигидроизохинолиния как блескообразующая и антикоррозийная добавка.// Авт. Свид. СССР №1545529.
3. Шкляев Ю.В., Шкляев B.C., Александров Б.Б., Терешатова Э.Н., Бегишев В.П. Способ получения полиуретановых эластомеров.//Авт. Свид. СССР № 1620448. Опубл. Б.И.-1991.-№2.
4. Давыдов В.В., Сокол В.И., Балебанова Е.В., Графова Е.Л., Шкляев Ю.В., Порай-Кошиц М.А., Зайцев Б.Е. Синтез и строение комплекса хлорида кобальта с бис-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-метаном.//Изв. РАН. Сер. Хим.-1994.-№8.-С. 1507-1508.
5. Сокол В.И., Давыдов В.В., Графова Е.Л., Шкляев Ю.В., Порай-Кошиц М.А., Зайцев Б.Е. Восстановление Си (II) до Си (I) в реакции галогенидов Си(П) с 3,3-диметил-3,4-дигидроизокарбостирилом.// Изв. РАН. Сер. Хим.-1995.-№7.-С. 1393-1394.
6. Давыдов В.В., Балебанова Е.В., Карташева И.В., Сокол В.И., Шкляев Ю.В., Зайцев Б.Е. Комплексообразование солей (1-металлов с 1-метил- и 1 -хлорметил-производными 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина.// Координационная химия.-1995.-Т.21.-№ 6.-С. 489-495.
7. Зайцев Б.Е., Меркурьева Н.Ю., Рябов М.А., Давыдов В.В., Ежов А.И., Шкляев Ю.В., Сокол В.И. Координационные соединения Со (II), Си(П) ис азином 3,3-диметил-3,4-дигидроизокарбостирила.// Неорганическая химия.-1996.-Т.41.-№ 8.-С. 1209-1215.
8. Сыропятов Б.Я., Шкляев Ю.В., Давыдов В.В., Балебанова Е.В. Влияние комплексов 3,4-дигидроизохинолинов с биогенными металлами на систему гемостаза.// Химико-фармацевтический журнал.-1996.-Т.30.-№8.-С. 17-19.
9. Давыдов В.В., Сокол В.И., Балебанова Е.В., Шкляев Ю.В., Зайцев Б.Е. Синтез и некоторые закономерности строения координационных соединений переходных металлов с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами.// Координационная химия.-1996.-Т.22.-№5.-С.429-432.
10. Yang С.-Н., Tai С.-С. Sun I-W. Synthesis of a high-efficiency red phosphorescent emitter for organic light-emitting diodes. //J. Mat. Chem.-2004.-Vol. 14.-Iss.6.-P. 947 950.
11. Okada S., Okinaka K., Iwawaki H., Furugori M. et al. Substituent effects of iridium complexes for highly efficient red OLEDs.// D. Trans.-2005.-Vol.9.-1583- 1590.
12. Nagubandi S., Fodor G. Novel condensing agents for Bishler-Napieralski type cyclodehydration.// Heterocycles.-1981.-15.-№ l.-Spec. Issue. P. 165177.
13. Bhattachargya A., Chattopadhyay P., Bhaumic M. et al. Bishler-Napieralski cyclisation with triphenylphosphine-carbon tetrachloride: one-pot synthesis of dihydroisoquinolines and p-carbolines.//J. Chem. Res. (s.).-1989.-№7.-P.228-229.
14. Niederstein Y., Peter M.G. N-acylcathechlolamine und 3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolindiole aus N-acyl-3,4-dimethoxyphenethylaminen.// LiebigsAnn. Chem.-1989.-№ 12.-S. 1189-1193.
15. Judeh Z., Chinga C., Bua J. McCluskeyb A. The first Bischler-Napieralski cyclization in a room temperature ionic liquid.// Tetrahedron Lett.- 2002.-Vol.43.-Iss. 29.-P. 5089-5091.
16. Уэли B.M., Говиндачари T.P. Синтез 3,4-дигидроизохинолинов и подобных им соединений по реакции Бишлера-Напиральского.// Органические реакции.-М.: Иностранная литература.-1953.-Т.6.-С.98-176.
17. Pictet A., Gams В.// Chem. Вег.- 1909.-№42.-Р.2943.
18. Кларе П.А. Изохинолины.// В кн.: Общая органическая химия. Т.8.- М.: Химия.-1985.-С.225-228.
19. Moore М.В., Wright Н.В., Vernesten М. Et al. Local anesthetics. IV. The syntheses of local anesthetics 3,4-dihydroisoquinolines.// J. Amer. Chem. Soc.-l 954.-76.-№14.-P.3565-3662.
20. Генслер В.Д. Изохинолины.// Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения.-M.: Мир.-1965.-Т. 4.-С. 264-358.
21. Armarego W.L.// Heterocyclic Compounds.- London.-1973.-P. 137-166.
22. Stanly A.L., Stanforth S.P. Reductive cyclization of l-(2-nitroaryl)-isoquinoline derivatives.// J. Het. Chem.-1994.-31.-№ 6.-P. 1399-1400.
23. S.Doi, N.Shirai, Y.Sato. Abnormal products in the Bischler-Napieralski isoquinoline synthesis.// J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.-1997.-Iss.l5.-P. 2217.
24. Markovich K.M., Hamada A., Miller D.D. A new and unexpected aminoisoquinoline formed under Bishler-Napieralski reaction conditions provides for a new synthesis of 3-aminoisoqumolines.// J. Het. Chem.-1990.-27.-№6.-P. 1665-1671.
25. Rozwadowska M. Recent Progress in the Enatioselective Synthesis of Isoquinoline Alkaloids.// Heterocycles.-1994.-Vol.39.-Iss.2.-P. 903-931.
26. Konda M., Shioiri T., Yamada S. //Chem. Pharm. Bull.-1975.-Vol.23.-Iss.5.-P.1025.
27. Gibson S., Guillo N. Tozer M.Towards control of x-space: Conformationally constrained analogues of Phe, Tyr, Trp and His.// Tetrahedron.- 1999.-Vol.55.-Iss.3.-P. 585-615.
28. Kotha S., Sreenivasachary N. Synthesis of l,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid (Tic) Derivatives by Cycloaddition Approaches.// Eur. J. Org. Chem.-2001.-Vol.17.-P. 3375.
29. Ohba M., Nishimura Y., Imasho M., Fujii T., Kubanek J., Andersen R.J. Chiral synthesis of tri-o-methylimbricatine, an etherified derivative of the starfish alkaloid imbricatine.// Tetrahedron Lett.-1998.Vol.39.-Iss.33.-P 59996002.
30. Ohba M., Nishimura, Kato M., Fujii T. Synthetic studies on the starfish alkaloid imbricatine. A chiral synthesis of tri-o-methylimbricatine.// Tetrahedron.-1999.-Vol.55.-Iss.16.-P 4999-5016.
31. Fiilop F., Tari J., Bernath G., Soha P. A Convenient Synthesis of Diastereomeric Synthons: Ethyl 3-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-acetates by Direct and Reverse Substituent Introduction.// Heterocycles.-1996.-Vol.43.-Iss. 8.-P. 1605-1606.
32. Takaba K., Haginaka J., Kunitomo J.-i., Shinu T. Asymmetric Synthesis of (£)-1 -(5-Hydroxy-2-methoxybenzyl)-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyI-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (So-called "Dehassiline").// Heterocycles.-1997.-Vol.45.-Iss.6.-P. 1111-1119.
33. Hashimoto N., Miyatani K., Ohkita K., Ohishi Y. at al. Bischler-Napieralski Reaction of A^-2-(2-Bromo-4,5-dialkyloxyphenyl)ethyl.-A^-(l -phenylethyl)-2-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-acetamides.// Heterocycles.-Vol.57.-Iss. 11 .-2002.-P.2149-2161.
34. Уэли В.М., Говиндачари Т.Р. Синтез тетрагидроизохинолинов и подобных им соединений по методу Пикте-Шпенглера.// Органические реакции.-М.: Иностранная литература.-1953.-Т. 6.-С. 177-217.
35. Пат. Японии №19956./ Масита К., Ямата Э., Ямагита О. и др. Способ получения 1-замещенных 6,7-дикси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов. РЖ Хим 1970 2Н 503П.
36. Watson T.J.N. Alternative Synthesis of Septic Shock Candidate 3,4-Dihydro-3,3-dimethylisoquinoline TV-Oxide (MDL 101002) Utilizing an Improved Pictet-Spengler Reaction.// J.Org.Chem, 1998.- Vol. 63.-№2.-P.406 407.
37. Brossi A., Focella A., Teitel S. Alkaloids in Mammalian Tissues. I. Condensation of L-Dopa and its two mono-0-methyl ethers with formaldehyde and acetaldehyde.// Helv. Chim. Acta.-1972.-Vol. 55.-Iss.l.-P.15-21.
38. Konda M., Ohishi Т., Yamada S. //Chem. Pharm. Bull. 1977 25 (1) 69.
39. D.L. Comins, M.M. Badawi. Asymmetric pictet-spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines. An enantioselective synthesis of (-)-laudanosine.// Tetrahedron Lett.-1991.-Vol.32.-Iss.26.-P. 2995-2996.
40. Paul S. Cutter, R. Bryan Miller and Neil E. Schore. Synthesis of protoberberines using a silyl-directed Pictet-Spengler cyclization.// Tetrahedron. -2002. Vol. 5 8. -Iss. 8. -P. 1471-1478.
41. Уэли B.M., Говиндачари Т.Р. Синтез изохинолинов по методу Померанца-Фрича.// Органические реакции.-М.: Иностранная литература.-1953.-Т. 6.-С. 218-234.
42. Schlittler Е., Miiller J. Eine neue Modifikation der Isochinolinsynthese nach Pomeraz-Fritsch.// Helv. Chim. Acta.- 1948.-Vol.31.-Iss.3.-P.914 924.
43. Hersenkorn R. Asymmetric synthesis of I-reticuline. A new strategy for the asymmetric synthesis of isoquinolines via enantioselective epoxidation of dihydroxylation.// Tetr. Let.-1990. Vol.31.-№ 52.-P.7591-7594.
44. Александров Б.Б. Исследования в области гидрированных производных изохинолина: Дисс.канд.хим.наук: 02.00.03. Защищена 28.02.78; Утв. 07.06.78 Пермь. 1989. 146с. Библиогр.: 231.
45. Петюнин П.А., Парфёнова Н.Г. Ацидохромная конденсация бензиламидов диарилгликолевых кислот.// Хим. Гетероцикл. Соедин.-1966.-№5.-С.657-659.
46. Пат. США, стр. 260-289, (С 07 d, С 07 с) № 3457266. Заявл. 24.3.1966. Опуб. 22.7.1969./ Gibas J.T., Lee H.L., Wenner W. РЖ Хим 1970 17Н 407П.
47. Ghosh D., Nichols D.E. An Unusual Formation of a Novel Spiroisoquinolone Ring.// Tetr. Let.-1995.-Vol.36.-№6.-P.823.
48. Spainhour C.B., Mendelson W.L., Jones S.S., Wert K.L. Intramolecular Friedel-Crafts alkylations. 1. An efficient synthesis of biologically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines.-179th ACS Nat. Meet. Houston.-1980.-P.166.
49. Vencov A.P., Mollow N.M. An improved synthesis of N-substituted 1-aryl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines.// Synthesis.-1982.-№ 3.p.216-217.
50. Doyle M.P., Spoelhof G.D., Saleta M.A. Reactions of the nitrosonium ion. VII. Synthesis of dihydroisoquinolines and oxazoles from azides in nitrile solvents.// J. Heterocyclic Chem.-1975.-Vol.l2.-№ 2.-P.263-265.
51. Meuzelaar G., Maat L. Sheldon R. Synthesis of benzyl substituted tetrahydropyridines and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines via acid catalyzed cyclization of unsaturated N-formyl-N-styryl amines.// Tetrahedron.- 1999.-Vol.55.-Iss.l4.-P.4481-4488.
52. Deak G., Gall-Istok K., Sterk L. Uber die synthesis von neuen isochinolinon-derivaten mit biologischer aktivitat.// Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae.- 1976.-Tomus 88.-№l.-P.87-92.
53. Швейц. Пат. 289377, 1.01.1953./ Verfahren zur Herstellung von 1-Benzyl-1 -8-octahydroisochinolin.// Chimia.-1953.-Vol.7.-№ 12.-P.296. РЖ Хим 1955.-№ 3.-4696П.
54. Suau R., Valpnesta M., Torres G. Photochemical Synthesis of 7,8-Dioxygenated Isoquinoline Alkaloids.// Tetrahedron Lett.-1995.-Vol.36.-№8.-P.1315-1318.
55. Robinson R., Blount В.// J. Chem. Soc.-1933.-P. 555.
56. Дорофеенко Г.Н. и др. //ЖорХ.-1965.-№1.-С.1171; ХГС.-1970.-С.1003.
57. Gabriel S.// Вег.-1885.-№18.-Р.2433.
58. Cheng С, Tsai Н., Lin М. Synthetic approaches to 2-substituted 1-oxo- and 3-oxotetrahydroisoquinolines.// J. Het. Chem.-1995.-Vol.32.-№73.-P. 11081112.
59. Azizian J., Mohammadi A., Karimi A., Mohammadizadeh M., Koohshari M. Kal(S04)212H20: An Efficient Catalyst for the Stereoselective Synthesis of m-Isoquinolonic Acids.// Heterocycles.- 2004.-Vol.63.-Iss.9.-P.2013-2017.
60. Glushkov V.A., Shklyaev Yu.V. Synthesis of l(2H)-Isoquinolones. (Rev.).// Chem. Heterocyclic Comp.- 2001.-Vol.37.-№ 6.-P. 663 687.
61. Ferreiraa V., Parkb A., Schmitz F. Valeriotec F. Synthesis of perfragilin A, В and some analogues.// Tetrahedron.- 2003.-Vol.59.-Iss.8.-P. 1349-1357.
62. Hoshina H., Maekawa K., Taie K., Igarashi Т., Sakurai T. A New Route to Papaverine Analogs via Photocyclization of Substituted iV-Acyl-a-dehydrophenylalaninamides.// Heterocycles.- 2003.-Vol.60.-Iss.8.-P. 17791786.
63. Lewis F.D., Bassani D.M., Burch E.L. et al. Photophysics and Photochemistry of Intramolecular Stilbene-Amine Exciplexes.//J. Amer. Chem. Soc.-1995.-Vol.l 17.-№ 2.-P.660-669.
64. Bradsher C.K., Wallis T.G. a-Acyl-o-tolunitriles as Intermediates in the Preparation of 3-Substituted Isoquinolines and l-Amino-2-benzopyrylium derivatives.//J. Org. Chem.-1978.-Vol.43.-№ 20.-P.3817-3820.
65. Brewer P.D., Tagat J., Helquist P. Functionalized aryllithium intermediates. A new route to 3,4-dihydroisoquinolines.// Tetrahedron Lett.-1977.-№ 48.-P. 4145-4148.
66. Kessar S.V., Singh P., Dutt. M. Intramolecular reaction of azaallylic anions and aryl halides: A synthesis of isoquinolines.//Indian J. Chem. «B».-1989.-Vol.28.-№ 5.-P.365-366.
67. Girling I.R., Widdowson D.A. Cyclopalladated Imines in Synthesis. 2. A New Synthesis of Iso-quinolines.// Tetrhedron Lett.-1982.-Vol.23.-№ 41.-P.4281-4284.
68. Wu G., Gelb S.J., Rheingold A.L. et al. Isoquinolinium Salts Synthesis from Cyclopalladated Benzaldimines and Alkines.//J. Org. Chem.-1988. 53.-№ 14.-P.3238-3241.
69. Larock R.C., Yum E.K., Doty M.J. et al. Synthesis of Aromatic Heterocycles Palladium-Catalyzed Annelation of Internal Alkynes.// J. Org. Chem.-1995.-Vol.60.-№ 11 .-P.3270-3271.
70. Roesch K. and Larock R. Synthesis of Isoquinolines and Pyridines by the Palladium/Copper-Catalyzed Coupling and Cyclization of Terminal Acetylenes and Unsaturated Imines: The Total Synthesis of Decumbenine B.// J. Org. Chem.-2002.-Vol. 67-№ 1.-P.86 94.
71. Huang Q., Hunter J., Larock R. Synthesis of Substituted Isoquinolines by Electrophilic Cyclization of Iminoalkynes.// J. Org. Chem.-2002.-Vol.67.-№10.-P.3437 3444.
72. Dai G., Larock R. Synthesis of 3-Substituted 4-Aroylisoquinolines via Pd-Catalyzed Carbonylative Cyclization of 2-(l-Alkynyl)benzaldimines.// J. Org. Chem.-2002.-Vol.67.-№20:-P.7042 7047.
73. Dai G., Larock R. Synthesis of 3,4-Disubstituted Isoquinolines via Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of 2-(l-Alkynyl)benzaldimines and Organic Halides.// J. Org. Chem.-2003.-Vol.68.-№ 3.-P.920 928.
74. Huang Q., Larock R. Synthesis of 4-(l-Alkenyl)isoquinolines by Palladium(II)-Catalyzed Cyclization/Olefmation.// J. Org. Chem.-2003.-Vol.68.-№ 3.-P.980 988.
75. Mori M., Wakamatsu H., Tonogaki K., Fujita R., Kitamura Т., Sato Y. Synthesis of Isoquinoline Derivatives Using ROM-RCM of Cyclobuteneyne.// J. Org. Chem.-2005.-Vol.70.-№ 3.-P. 1066 1069.
76. Wessjohann L., Giller К., Zuck В. et al. Facile Synthesis of Stable Analogues of 2-Oxocyclobutanecarboxylates: 2-(Diphenylmethylene)amino. cyclobutenecarboxylates, Derivatives and Reactions.// J. Org. Chem.-1993.-Vol.58.-№ 23.-P.6442-6450.
77. Ritter J.J., Minieri P.P. A new reaction of nitrilles. Amides from alkenes and mononitriles.// J. Am. Chem. Soc.-1948.-№ 12.-70.-P.4045-4048.
78. Lusskin R.M., Ritter J.J. A New Reaction of Nitriles. V. Preparation of N-(2-Halo-1 -ethyl)-amides // J. Am. Chem. Soc.-1950.- Vol. 72.-№ 12,- P.5577 -5578.
79. Julia S., Papantoniou Ch.// C.r.-1965.-№260.-1440.
80. Jansen G., Taub W.I/ Acta Chem. Scand.-1965.-№19.-C.1772.
81. Hartzel L.W., Ritter J.J. A New Reaction of Nitriles. IV. Synthesis of N-Benzoylamino Acids//J. Am. Soc.-1949.- Vol. 71.-№ 12.-P.4130 4131.
82. Bortnick N.M.// пат. США 2632023; C.A., 49, 1782 (1955).
83. Chiavarelli S., Rogers E.E., Marino-Bettolo G.B.// Gazz. Chim. Ital.-1955.-Vol.83.-P.347.
84. Sanguigni J.A., Levins R. Amides from Nitriles and Alcohols by the Ritter Reaction.// J. Med. Chem.-1964.-Vol.7.-P.573 574.
85. Sanguigni J.A., Levins R.// C.A.-1964.-№61.-P.8230.
86. Zielinski W.R. Nova metoda syntezy isochinoliny I jei pochodnych.// Rocz. Chem.-1972.-Tom.46.-№7.-S. 1455-1456.
87. Zielinski W. Syntheses of heterocyclic nitrogen compounds from ketones and nitriles through Ritter type reaction.// Top. Chem. Heterocycl. Compounds. Proc. 8 Symph. Chem. Heterocycl. Compounds.// Bratislava. -1981.-P.365-367.
88. Madronero R., Vega S. Syntheses of heterocycles via nitrilium salts. XVIII. l-substituted-3-methylisoquinolines.// An. Quirn. S. Real soc. Esp. Quim.-1988.-Vol.84.-№ 3.-P.358-359.
89. Wollweber H., Hiltman R. Anwendung der Graf-Ritter reaction auf 3-alkoxy-ß,ß-dimethylstyrol, ringschlub zu 6-alkoxy-3,3-dialkil-3,4-dihydroisochinolinen.// Angew. Chem.-1960.-72.-№ 24.-S. 1001.
90. Куликова A.E., Мейман СБ., Зильберман.// ЖПХ.-1963.-Т.36.-С. 1367.
91. Saaki Т., Yoshioka Т.// Bull Chem. Soc. Japan.-1968.-Vol.41.-P.2212.
92. Clarke Т., Devint J., Dicker D.W.// J. Am. Oil. Chemist. Soc.-1964.-Vol.41.-P.78.
93. Somers J.A.// Brit. Rayon Silk J.-1953.-Vol.30.-№350.-P.52.
94. Magat E.E.// пат. США 2628217; C.A.-1953.-№47.-P.5129.
95. Magat E.E.//пат. США 2628219; C.A.-1953.-№47.-P.5130.
96. Загоревский B.A., Лопатина К.И., Клюев СМ., Лопатин Б.В. Применение хлорной кислоты для конденсации нитрилов со спиртами.// ЖорХ.-1968.-№ 4.-С. 119-125.
97. Smolin Е.М. Reactions Of Cyanogen Chloride. Ii. Amines From Cyanogen Chloride And Olefins // J. Org. Chem.-1955.-Vol.20.-№ 3.-P. 295 301.
98. Saaki Т., Eguchi S., Tom T.// Bull. Chem. Soc. Japan.-1968.-Vol.41.-P.238.
99. Hegedus L.S., Milhern Th.A. Asada H. Pd(CH3CN)4(BF4)2 Assisted Attack of Nitriles to Olefines. A Pd Analogue of the Ritter Reaction.// J. Am. Chem. Soc.-1986.-Vol. 108.-№ 20.-P.6224-6228.
100. Seeger E., Engel W. Isochinoline 1. Synthese 3,3-dialkylsubstituierter-3,4-dihydro- und 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline.// Chem. Ber.-1970.-Bd. 103.-№6.-S. 1674-1691.
101. Lora-Tamayo M., Munoz G.G., Madronero R. L'addition d'iminochlorures а des dienes aliphatiques.// Bull. Soc. Chim. France.-1958.-№ 11-12.-P. 13341337.
102. Ritter J.J., Merphy F.X. N-acyl-phenethylamines and a new isoquinoline synthesis.// J. Am. Chem. Soc.-1952.-Vol.74.-P. 763-765.
103. Пат. 433182 Австралия, МКИ 09.63; С 07С; С 07 D Chemical compounds.// Seeger E., Engel W., Kadatz R. Заявлено 18.10.66. РЖХим. 14H414, 1974.
104. Engel W., Seeger E., Teufel H. Isochinoline II. Synthese 3,3-dialkylsubstituierter-3,4-dihydroisochinoline aus alkyl-aryl-cyclopropanen.// Chem. Ber.-1971.-Bd.-№ l.-S. 248-258.
105. Katamura Т., Kabayashi S., Taniguchi H. Isoquinoline derivatives form the Ritter-type reaction of vinyl cations.// Chem. Lett.-1984.-№ 8.-P. 1351-1354.
106. Terada A. 1-alkyl- and l-aryl-substituted-3-aminomethyl-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolines and related compounds.// Mem. Kyushu Inst. Technol.-1980.-№ 10.-P. 41-51.
107. Lora-Tamayo M., Madronero R., Munoz G.G. Die anwendung der nitriliumsaize bei der synthese heterocyclischer. Verbindungen I. Derrivate des 3,4-dihydroisochinolines.// Chem. Ber.-1960.-93.-№ 2.-S. 289-297.
108. Lora-Tamayo M., Madronero R., Munoz G.G. etc. Die anwendung der synthese heterocyclischer. Verbindungen II. 3,4-dihydropapaverin und verwandte Verbindungen.//Chem. Ber.-1961.-94.-№ l.-S. 199-207.
109. Пат. 1620496 ФРГ МКИ 12 1/20; С 07d 35/14; А 61 k 27/00. 1-pyridyl-3,4-dihydroisochinoline und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.// Seeger E.; Заявлено 24.03.65; опубл. 13.01.72. РЖХим 19 H 290, 1972.
110. Fodor G. Nagubandi S. Correlation of the von Braun, Ritter, Bishler-Naperalski, Beckman and Schmidt Reactions via Nitrilium Salts Intermediates.// Tetraedron.-1980.-Vol.36.-P. 1279-1300.
111. Макарова Л.Т., Несмеянов A.H.// Изв. АН СССР, ОХН.-1954.-С.Ю19.
112. Meerwein H., Laasch Р., Mersch R., Spille J.// Chem. Ber.-1956. Vol.89.-P.209.
113. Дорофеенко Г.Н., Садекова Е.И.// Известия Северо-Кавказского научного центра высшей школы. Серия естественных наук. 2.-1974.
114. Но Т., Chein R. Intervention of Phenolium Ion in Ritter Reactions.// J. Org. Chem.-2004.-Vol.69.-Iss.2.-P.591-592.
115. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Вахрин М.И., Леготкина Г.И.
116. A.с.771093(СССР) Бюлл.изобр.-1980.-№38.-С.136.
117. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин M.W.II ХГС-1989.-№9.-С.1239.
118. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Леготкина Г.И.и др. Синтез енаминов производных 3,4-дигидроизохинолина.// ХГС.-1983.-№11.-С.1560.
119. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В.// ХГС.-1992.-№3.-С.375.
120. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Нифонтов Ю.В., в сб: Енамины в органическом синтезе, Екатеринбург: УрО РАН 2001, с. 12
121. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Вейхман Г.А., Вахрин М.И.// ХГС.-1993.-№10.-С. 1374.
122. Дормидонтов М.Ю., Закс A.C., Бурди Н.З., Михайловский А.Г., Шкляев
123. B.C., Александров Б.Б.// Хим.-фарм. Журн.-1989.-№8.-С.929.
124. Дормидонтов М.Ю., Сыропятов Б.Я., Даутова Р.З., Александров Б.Б., Шкляев B.C., Вахрин М.И., Михайловский A.T.II Хим.-фарм. Журн.-1990.-№1.-С.16-17.
125. Михайловский А.Г., Александров Б.Б., Вахрин М.И.// ХГС.-1992.-№8.1. C. 1144.
126. Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Фешина Е.В. Синтез и алкилирование циклических азометинов 3-спиро- и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов.// ХГС.-1998-№2.-С. 236.
127. Михайловский А.Г. Синтез 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов.// ХГС.-2000.-№2.-С.264.
128. Александров Б.Б., Гаврилов М.С., Вахрин М.И., Шкляев B.C. Синтез и таутомерия 1-замещенных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина.// ХГС.-1985.-№6.-С.794-797.
129. Глушков В.А., Карманов В.И., Фешина Е.В., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Синтез монооксимов (3,3-диалкил-3,4-дигидро-изохинолил-1) арилкетонов и -дикетонов.// ХГС.-2001.-№1.-С.108.
130. Фешин В.П., Шкляев B.C., Мисюра И.Л., Коньшин М.Ю., Вахрин М.И., Сапожников Ю.Б., Александров Б.Б.// ЖОХ.-1996.-№Ю.-С.1368.
131. Александров Б.Б., Дормидонтов М.Ю., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Новый синтон ряда 3,4-дигидроизохинолина.//ХГС.-1990.-№ 7.-С.995.
132. Glushkov V.A, Shklyaev Yu.V. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7(or 5,8)-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolines by a thandem alkylation-cyclization procedure.// Mendeleev Commun.-1998.-№l.-C.17.
133. Вацуро K.B., Мищенко Г.Л., Именные реакции в органической химии, М.:Химия.-1976.-С.26.
134. Arcoleo A., Natoli М.С., Marino M.L. //Ann.Chim.(Ital).-1970.-№4.-P.323.
135. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. в сб.:Перспективы развития естественных наук в высшей школе. Труды междунар.конф.,.Пермь: ПГУ.-2001.-Т.1.-С.63.
136. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. Трёхкомпонентный синтез производных 3,4-дигидроизохинолина.// Изв. АН. Сер. Хим.-2002.-№5.-С.780-784.
137. Простаков Н.С.// Успехи химии.-1969.-№9.-С. 1712.
138. Нифонтов Ю.В. Реакция Риттера в синтезе частично гидрированных производных изохинолина, фенантридина и спиропирролина: Дисс.канд.хим.наук: 02.00.03. Защищена 14.12.2001.-Пермь. 2001. 156с. Библиогр.: 223.
139. Glushkov V.A., Shklyaev Yu.V., Sokol V.I., Davidov V.V., Sergienko V.S. Synthesis of 2,5-cyclohexadien-4-one-spiro-3'-(2'-R-5',5'-dimethyl-l pyrrolines) by the Ritter reaction.// Mendeleev commun.-1998.-№6.-C. 227.
140. Глушков В.А., Аушева О.Г., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Трехкомпонентный синтез замещенных 2-метилтио-4'-оксо-5,5-диметилспиро(пирролин-3,1 '-циклогексадиенов) спироциклизацией метоксизамещенных бензолов.// ХГС.-2000.-№11 .-С. 1559.
141. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 2-алкилтио-4'-оксо-5,5-пентаметиленспиро( 1 -пирролин-3,1 -циклогексадиенов).// ХГС. -2000. -№5.-С.693.
142. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны Сообщение 4. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1^-3,3-диалкил-2-азаспиро4,5.дека-1,6,9-триен-8-онов.// Изв. АН.Сер.хим.-2001 .-№9-С. 1571-1579.
143. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны Сообщение 6. Синтез 1-Е1-3,3-диметил-2-азаспиро4,5.дека-1,6,9-триен-8-онов.// Изв. АН Сер.хим.-2002.-№5-С. 822-824.
144. Harcourt D.N., Taylor N. Waigh R.D. Cyclization of benzylaminoacetonitriles. Pt. 2. Evidence for two mechanisms of cyclization.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. Pt 1.-1978.-Ж7.-Р. 722-725.
145. Pigge C., Coniglio J., Rath N. Functionalized Spiro- and Fused-Ring Heterocycles via Oxidative Demetalation of Cyclohexadienyl Ruthenium Complexes.//J. Org. Chem.-2004-Vol. 69.-№ 4.-P.1161 1168.
146. Ю.В. Нифонтов, В.А. Глушков, Ю.В. Шкляев. Трехкомпонентная конденсация 1- или 2-метоксинафталина с изомасляным альдегидом и нитрилами.// Изв.АН. Сер.хим.-2003-№ 2-С.418-421.
147. Нифонтов Ю.В., Шкляев Ю.В., Тез. XXXVII Всеросс. Научн. Конф. По проблемам математики, информатики, физики и химии, М.: РУДН.-2001.-с. 59.
148. Shklyaev Yu. V., Nifontov Yu.V., Shashkov A.S., Firgan S. I. Synthesis of 1 -substituted (.R, S)-8-(2-methoxy-5-methylphenyl)-3,3,9-trimethyl-2-azaspiro4,5.deca-l,7-dien-6-ones.// Russ. Chem. Bull., Internat. Edit.-2002.-Vol.51.-№ 12.-P. 2234-2237.
149. Shklyaev Yu. V., Ismagilov R. R.,. Rozhkova Yu. S, Fatykhov A. A., Abdrakhmanov I. В., Tolstikov A. G., Dembitsky V. M. Nitrogen Heterocycles from Trimethylbenzenes.// Heteroatom Chem.-2004.-Vol. 15.-№6.-P.471-476.
150. Семенов А.А. Очерк химии природных соединений.// Новосибирск.-2000.-664 С.
151. М. Д. Машковский. Лекарственные средства.// Медицина. Москва. -1987.-449 с.
152. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.// М.: Химия.-1968.-С.562.
153. Shklyaev Yu.V., Yeltsov М.А., Rozhkova Yu.S., Tolstikov A.G., Dembitsky V. M. A New Approach to Synthesis of 3,3-Dialky 1-3,4-dihydroisoquinoline Derivatives.// Heteroatom Chem.-2004.-Vol. 15.- № 7.-P.486-493
154. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны.// М.: Наука.-1974.-С.138.
155. Гаврилов М.С., Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Качачественное определение енаминов ряда 3,4-дигидроизохинолина методом ТСХ. II рег.конф. «Енамины в органическом синтезе» Тез.докл., Пермь, 29-31 мая 1991г. С.31.
156. Bermejo A., Andreu I., Suvire F., Leonce S., Caignard D., Renard P. at al. Syntheses and Antitumor Targeting G1 Phase of the Cell Cycle of Benzoyldihydroisoquinolines and Related 1-Substituted Isoquinolines.// J. Med. Chem.-2002,-45,-P.5058-5068.
157. Martin Ned H., Jefford Charles W. Synthesis and photo-oxygenation of some substituted l-benzyl-3,4-dihydro-isoquinolines. Mechanism of enamine photooxygenation.// Helf.chim.acta.-1982.-Vol.65.-№3.-P.762-774.
158. Hughes B. Suschitzky H. Synthesis of heterocyclic compounds. Part IX Action of manganese dioxide on heterocycles.// J.Chem.Soc.-1965.-№2.-P.875-879.
159. Глушков В.А., Ельцов M.A., Стряпунина О.Г., Шкляев Ю.В. Электрофильные домино-конденсации в синтезе азотсодержащих гетероциклов. Четверт. Всероссийский симп. По орг.хим. 5-7 июля 2003г. Тез. Докладов.//Москва.-2003.-С.37.
160. М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические препараты.// М., Медицина.-1971.-С.227.
161. Препаративная органическая химия. М., Госхимиздат. 1959. С.385
162. Иоффе С.Н., Несмеянов А.Н. Справочник по магнийорганическим соединениям.// М., Л.,изд. АН СССР.-1950.-С. 156.
163. Синтезы органических препаратов. Сборник 4.// М., ИЛ.-1954.-С.93.
164. Шкляев Ю.В., Глушков В.А. 1-Замещенные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины как нуклеофильные и электрофильные реагенты. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов./ Под редакцией В.Г. Карцева.// М.: IBS PRESS.-2003.-C 493-513.
165. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Дж. О реакции ароилакриловых кислот с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами.// ХГС.-1979.-№ 7.-С.943-945.
166. Forlani L., Boga С., Vecchio Е. Padovani М. Spontaneous oxidation of bis(heteroaryl)methanes and bis(heteroaryl)carbinols to ketones.// ARKIVOC.-2003 .-XV.-P.75-91.
167. Neumann, R.; Sasson,Y. Base-catalyzed autoxidation of weak carbon acids using polyethylene glycols as phase-transfer catalysts// J. Org. Chem.-1984.-Vol.49.-Iss.7-P. 1282-1284.
168. Rawson G., Wynberg H.// Recueil Trav. Chim. Pays-Bas.-1971.-Vol.90.-P.39-45.
169. Хейнс JI. Методы окисления органических соединений: Алканы, алкены, алкины и арены: Пер. с англ.// М.: Мир.-1988.-С.129-130.
170. Hummelen J. С. Inherently chemiluminescent compounds as new labels in clinical analysis. Proefschrift ter verkrijging van het doctoraat in de wiskunde en natuurwetenschappen aan de Rijksuniversiteit te Groningen.-1985.
171. Kojima M., Nakajoh M., Matsubara C. Hashimoto S. Photooxygenation of aromatic alkenes in zeolite nanocavities.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. P2.-2002-№ 11 .-P. 1894 1901.
172. Martin Ned H., Champion S.L., Belt P.B. Regiospecific oxidation of substituted l-benzyl-3,4-dihydroisoquinolines using singlet oxygen.// Tetrahedron Lett.-1980.-№27.-P.2613-2616.
173. Рубцов M.B. Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты.// М., Медицина.-1971.-С.ЗЗ.
174. Шкляев Ю.В., Ельцов М.А., Толстиков А.Г. Взаимодействие активированных аренов с фенилацетоацетонитрилом.// Бутлер. Сообщ.-2004.-Т.5.-№2.-С.61.
175. Глушков В. А., Аушева О. Г., Шкляев Ю. В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 5. Синтез 2-К-7а-метил-3(спироциклогекса-2,5-диен-4-он) пергидро-1-индолинов.//Изв. АН. Сер. Хим.-2002.-№4.-С.654-656.
176. Balczewski P., Joule J. A., Estevez С., Alvarez М. Synthesis of Some Pyrrolo4,3,2-de.quinolines// J. Org. Chem.-1994-Vol.59.-Iss.16.-P.4571.
177. E. V. Sadanandan, S. K. Pillai, M. V. Lakshmikantham, A. D. Billimoria, J. S. Culpepper, M. P. Cava.//J. Org. Chem.- 1995.-Vol.60.-P. 1800.
178. Glushkov V.A., Shklyaev Y.V., Sokol V.I., Sergienko V.S., Davidov V.V. Additions and corrections: Synthesis of 2,5-cyclohexadien-4-one-spiro-3'-(2'-R-5',5'-dimethyl-r-pyrrolines) by the Ritter reaction.// Mendeleev Commun.-1999.-№4.-C. 170.
179. А. Гордон Р. Форд. Спутник химика.// М.: Мир.-1976.-С.278
180. Р.Сильверстейн, Г. Басслер, Т. Моррил. Спектрометрическая идентификация органических соединений.// М.: Мир.-1977.-С.335.
181. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Углуб. курс для универ. и хим. вузов: В 4-х т. Т. 1. Пер. с англ.-М.: Мир.-1987.-С.96.1451. БЛАГОДАРНОСТЬ
