Синтез 3,4-дигидроизохинолинов и циклогексадиенон-спиро-пирролинов трехкомпонентной конденсацией аренов, С#32#1-синтонов и нитрилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГЛУШКОВ Владимир Александрович

СИНТЕЗ 3,4-ДИГИДР0И30ХИН0ЛИН0В и ЦИКЛОГЕКСАДИЕНОН-СПИРО-ПИРРОЛИНОВ ГРЕХКОМПОНЕНТНОЙ КОНДЕНСАЦИЕЙ АРЕНОВ, С2-СИНТОНОВ И НИТРИЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Пермь- 2006

•> / ' Работа выполнена в Институте технической химии УрО РАН, г. Пермь.

Научный консультант доктор химических наук

Шкляев Юрий Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна f

доктор химических наук, профессор ^^

Мокрушин Владимир Степанович Щф

доктор химических наук Абашев Георгий Георгиевич

Ведущая организация: Российский университет Дружбы народов,

(РУДН), г. Москва

Защита состоится 13 июня 2006 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 6149013, Пермь, ул. Королева, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы, заверенные гербовой печатью, направлять по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Королева, 3, ИТХ УрО РАН, ученому секретарю ^^

диссертационного совета. ^^

Тел. (342)-237-82-89, факс (342)-237-82-72. e-mail: cheminstfgjmpm.ru

Ii

Автореферат разослан J yanреля 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета.

кандидат химических наук '^ye^^rSc^'iS-^^ Ж. А. Внутских

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из важнейших проблем синтетической органической химии является поиск синтонов, обладающих высокой реакционной способностью, позволяющих моделировать природные соединения и создавать потенциально биологически активные вещества. Производные изохинолина, бенз-3-азепина и 1-гетеро-3,Г-спироциклогексадиена входят в состав природных алкалоидов, а их синтетические аналоги обладают разнообразной биологической активностью. Поэтому разработка новых мапостадийных методов синтеза гетероциклических азотсодержащих соединений этих рядов из доступного сырья является актуальной задачей органической химии.

Настоящая работа выполнена в рамках плановых исследований Института технической химии УрО РАН по темам «Синтез и реакции производных 3,4-дигидроизохинолина» (№ гос. регистрации 01.94.0004023), «Тандемная и каскадные гетероциклизации ароматических соединений» (№ гос. регистрации 01.20.00.314772), а также при поддержке грантов РФФИ («Урал») №№ 01-03-96479, 04-03-96045, и гранта государственной поддержки ведущих научных школ № НШ-2020.2003.3.

Пели и задачи исследования. Задачей данного исследования было изучение фундаментальных свойств карбокатионов алкилароматического ряда, а именно путей их трансформации в производные 3,4-дигидроизохинолина и спиро-циклогексадиенопирролина. Целью настоящей работы является также разработка высокоэффективных малостадийных методов синтеза гетероциклических азотсодержащих соединений ряда 3,4-дигидроизохинолина, бенз-3-азепина, гетеро-спиро-циклогексадиена, спиро-индолина, их аналогов и производных, изучение химических свойств новых соединений и их биологической активности.

Научная новизна работы. Показано, что при смешении трех компонентов (активированного арена, двууглеродного синтона и нитрила) в одной колбе в присутствии источника карбокатионов (концентрированной НгБО^ происходит самосборка изохинолинового цикла либо спиросоединения, в зависимости от типа заместителей и их ориентации в арене.

Открыто фундаментальное свойство нитрилиевых ионов - влияние их структуры на направление циклизации: в зависимости от количества и взаимного расположения электронодонорных групп в исходном арене возможна циклизация по орто-типу, приводящая к изохинолинам, или циклизация по «лсо-типу, приводящая к спирогетероциклам.

Открыто три новых реакции: 1) трехкомпонентный синтез замещенных 3,4-дигидроизохинолинов элекгрофильной конденсацией аренов, а-разветвленных альдегидов (или эпоксидов) с нитрилами; 2) реакция нитрилов с карбинолами, содержащими и-метокси(алкокси)фенильную группу, приводящая к получению 2,5-цнклогексадиен-1-онов, спиросочлененных с гетероциклами ряда пирролина, пиперидина, индолина (синтез соответственно 1-К-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,б,9-триен-8-онов, 1-К-3,3-диметил-2-азаспиро[5.5]ундека-1,7,10-триен-9-онов, 2-К-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1 -индолинов); 3)

взаимодействие этил 1 -(3',4'-дигидро-3',3'-диметилизохинолил)-1 -оксиминоацетата с гидразингидратом, приводящее к расширению изохинолинового кольца до бензазепянового с одновременным аннелированием пиразольного цикла и образованием 5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-3-оксопиразоло[3,4-А]бензо-3-

азепина.

Практическая значимость работы. Разработаны новые синтетические подходы к синтезу функционально замещенных 3,4-днгидроизохинолинов. Трехкомпонентный синтез рада описанных соединений идет с хорошими выходами, дает продукты высокой степени чистоты и позволяет значительно упростить процесс. Разработаны трехкомпонентные одностадийные способы получения полезных синтонов ряда 3,4-дигидроизохинолина, а именно: 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов, 1-алкил-3,3-диметил-3,4-дигшфоизохинолинов, 1-арил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов, 1-хлорметил-Э,4-дигидроизохинолинов, 1-(<в-хлоралкил)-3,4-дигидроизохинолинов, 1-циано-3,4-дигидроизохинолинов, Р-циано-и р-нитроениаминов, на основе которых разработаны методы синтеза разнообразных производных 3,4-дигидроизохшюлина: замещенных 1(2 Н)-изохинолонов, их тиоаналогов и солей на их основе, амидинов, гетероциклических амидразонов и азинов, замещенных тетразоло[5,1-а]изохинолинов, 1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолинов, 1,2,4-триазоло[3,4-о]изохинолин-3-онов.

Исходя из 1-циано-3,4-дигидроизохинолинов и 1 -цианометилиден-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, синтезированы соответственно 1,Г-би-(3,4-дигидроизохинолины) и бис-(3,4-дигидроизохинолнл-1)-мстаны, служащие лигандами для металлокомплексов.

Осуществлен направленный синтез новых гетероциклических соединений: 1-К-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов, спироциклогекса-2,5-диен-4-он-пергидро-1-индолинов, пиразоло[3,4-й]бензо-3-азепинов. Указанные методы синтеза защищены двумя патентами РФ и могут найти применение в практике.

Предложен препаративный метод получения замещенных п-гидроксифенилэтиламидов - потенциальных адреномиметиков - в результате гидролиза 1-И-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,б,9-триен-8-онов, а также новых производных циклогексиламина.

Разработанные методики синтеза новых соединений легко воспроизводимы, надежны и могут служить основой для разработки технологических регламентов получения данных соединений в технологически укрупненном масштабе. Среди более 400 новых органических соединений, синтезированных автором, найдены вещества с анальгетическим, противовоспалительным и антикоагулянтным действием.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были доложены на международной конференции памяти И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998), второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999), III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 1999), XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999), 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), Третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001), 2 съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия — упадок или возрождение ?» (теплоход Москва - Углич, 2003), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклнческих соединений» (Самара, 2004), международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения А.Н. Коста (Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертационной работы автором опубликовано 45 статей, в том числе 5 обзоров, получено 2 патента Российской Федерации. Содержание работы представлено в 24 тезисах докладов на конференциях международного и всероссийского уровня. Общее число публикаций по теме диссертации — 71. Материалы диссертации полностью опубликованы в открытой печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав и списка литературы, включающего 659 наименований источников. Диссертация общим объемом 375 страниц содержит 23 рисунка, 154 схемы, 69 таблиц. В приложении даны ЯМР ' Н спектры 18 избранных соединений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факт самосборки органических структур при смешении трех компонентов (замещенных аренов, двууглеродных синтонов и нитрилов) в одной колбе в присутствии концентрированной серной кислоты в циклическую систему 3,3-дизамещенного 3,4-дигидроизохинолина либо 1-11-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1 ,б,9-триен-8-она.

2. Зависимость направления данного процесса от типа заместителей и характера их расположения в арене.

3. Новый метод синтеза замещенных 3,4-дигидроизохинолинов, заключающийся в трехкомпонентной конденсации активированного арена, двууглеродного синтона (Сг) и нитрила.

4. Метод получения новых гетероциклических спироциклогексадиенонов (1-Я-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов, 1-К-3,3-диметил-2-азаспиро[5.5]ундека-1,7,10-триен-9-онов, 2-К-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1-индолинов и их бензо-аннелировапных аналогов) трехкомпонентной конденсацией замещенного анизола, двууглеродного синтона и нитрила.

5. Метод синтеза тех же соединений взаимодействием замещенных п-алкоксифенилкарбинолов с нитрилами.

6. Новый способ расширения кольца 3,4-дигидроизохинолина до бенз-3-азепина с одновременным аннелированием пиразольного цикла.

7. Результаты исследования химических свойств замещенных 3,4-дигидроизохинолинов.

8. Результаты рентгеноструктурных исследований новых гетероциклических соединений.

9. Результаты исследования диенон-фенольной перегруппировки гетероциклических спироциклогексадиенонов и изучения биологической активности образующихся замещенных л-гидроксифенилэтиламидов, а также продуктов их химических превращений (гидразинолиза, алкилирования, восстановления и циклизации).

10. Результаты биологических испытаний синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Трехкомпонентный синтез замещенных 3,З-диалкил-З,4-дигидроизохинолииов.

1.1.Трехкомпонентный синтез 1-метилтио-3.3-диалкш~3,4-дигидроизохиноланов.

Нами было показано, что смешение в одной колбе активированного арена (анизола, 1,4-диметоксибензола или о-ксилола), соответствующего нитрила и двууглеродного предшественника в присутствии концентрированной серной кислоты приводит к самосборке замещенных 3,4-дигидроизохинолинов (схема 1).

Схема 1

активированного метокси- или метальными группами, с двууглеродной карбокатионной частицей В, генерированной действием концентрированной H2SO4 на изомасляный альдегид, путем дегидратации карбинола С и 1,2-гидридного сдвига в карбокатионе D. Замыкание цикла в ионе нитрилия Е приводит к изохинолинам. (Отметим, что образование карбокатиона А возможно также путем депротонирования катиона D с образованием промежуточного стирола и его протонирования в А).

Как видно из схемы 1, в процессе реакции образуются две связи С-С: С(4)-С(4а) и С(8а)-С(1) и одна связь C-N: C(3)-N, а атомы С(3) и С(4) кольца изохинолина образуются из атомов С(2) и С(1) изомасляного альдегида. Реакция идет по принципу «домино». Существенным является тот момент, что наиболее устойчивый карбокагион D не способен атаковать нитрил, в отличие от менее устойчивого, но более «горячего» карбокатиона А. Из схемы 1 также следует, что для образования достаточно устойчивого и реакционноспособного третичного карбокатиона А необходимо разветвление у а-атома двууглеродного синтона.

Предполагается, что в случае использования в качестве синтона Сг окиси изобутилена образование ключевого карбокатиона А идет через промежуточное образование карбинола G и фенониевого иона H (схема 2). В пользу того, что ход реакции в этом случае отличается от схемы 1, говорят некоторые

экспериментальные факты (отличный от первого случая характер окраски реакционной смеси), а также данные квантово - химических расчетов*.

Схема 2

.со

О Н+ НзС Н)со^

I ЬС-_ / \ -- у-—СН2ОН

Н3С

Н3СО.

НзС сн3

Н3С

■н н,ссГ с

Н3С

Н3СО.

Н3СО-

,сн3

"СН2ОН2

-н2о

Н3С^/С1|з

©

Н3СО'

н

Предложенный трехкомпонентный синтез протекает с выходами от 25 до 80 %, в зависимости от характера радикала Я. Наибольшие выходы (72 - 80%) были достигнуты при И. = СН2СООЕ1, наименьшие (35 - 43 %) - для И = БМе, Ме.

Первоначально нами был изучен синтез 1-метилтиопроизводных 3,3-дизамещенных 3,4-дигидроизохинолинов, поскольку 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин является удобным синтоном для получения многих других замещенных у атома С(1) 3,4-дигидроизохинолинов. Так, конденсация вератрола, метилтиоцианата и окиси изобутилена проходит по схеме 3 и приводит к получению 3,3-диметил-6,7-диметокси-1-метилтио-3,4-дигидроизохинолина 1 с выходом 38 % ( схема 3).

Схема 3 НзСО^^^СНз

-вснз->- Т |Т Г"сн3

НзСО-^А^" 7 5СН3

Аналогично из 1,4-диметоксибензола был получен 3,3-диметил-5,8-диметокси-1-метилтио-3,4-дигидроизохинолин 2 с выходом 35 %, а из о-ксилола -1-метилтио-3^,б,7-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин 3 с выходом 43 %. Аналогично бензодиоксан давал тиоэфиры 4 и 5 с выходами 35 и 37 % соответственно, схема 4.

Схема 4

сн3о

"Т^ + о\-СНз + N=0-8

С

0^у-снз + N = 0—ЭЯ СН3

Н2304

¿Я = СН3 вя 5 К=СН2РЬ

' Все квантово-химические расчеты, включенные в настоящую работу, проведены доктором химических наук, профессором кафедры органической химии Пермского государственного университета Шуровым Сергеем Николаевичем, за что автор выражает ему глубокую благодарность.

Для сравнения физико-химических свойств и с целью синтеза полного набора тиоэфиров ряд тиоэфиров 7-12 был синтезирован традиционным способом -двухкомпонентной конденсацией метилтиоцианата с карбинолами (схема 5).

соответствующими Схема 5

+ N = C—SCHj

N=C—SCH3

n2so4

11,12 SCH3

6 R1 = R2 = H, R3+R4 = (CH2)4; 7R1 = R2 = H, R3 - R4 - CII,; 8 R1 = R2 = H, R3

(CH2)5;7;R' =

R4 = Et; 9 R1 = R2 = H, R3+R4

= (CH2)4; 10 R1 = R2 =

H, R3+R4 -

R2 = I I; 12 R1 = 6-CH3O, R2 - H.

7-Гидрокси-3,3-Диметил-1-метилтио-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин

= Me, : 5-СНз,

13

выделен в качестве основного продукта реакции Риттера карбинола, синтезированного из изопропилмагнийбромида и 4-бензил-З-метоксибензальдегида, схема 6.

Схема б

ОН

сн3о.

J СНз

+ N=C—SCH3 ■

СН3 СН3

H2S04

С^СНгО'

13 SCH3

Очевидно, в процессе синтеза происходит гидролитический отрыв бензильной группы.

Тиоэфир 14 был получен в качестве главного продукта реакции Риттера метилтиоцианата и карбинола из 3,4,5-триметоксибензальдегида (схема 7):

Схема 7

ОН

,сн3 снзО^^^^с

+ N = C— SCH3 СН3 H2S0<»

сн3о.

СН30

СН3 СН3

осн3

ОСНз БСНз 14

В ИК спектрах тиоэфиров 1-14 имеются полосы групп С=М 1620 - 1 Я интенсивности. Группа БСНз проявляется в ЯМР Н спектрах 1-14 в

1625 см"1

слабой интенсивности. Группа БСНз проявляется в ЯМР 'Н спектрах 1-14 в области 8 2,27 - 2,35 м. д.; у тиоэфира 5 группа БСНгРИ дает сигнал при 3 2,60 м. д..

Следует отметить, что, по сравнению с двухкомпонентным вариантом, где выход тиофэира 7-58 %, а выходы соединений 7-9 составляют 76 - 90 % (схема 5),

трехкомпонентный синтез тиоэфиров 1-6,14 (схемы 1 -3) даст стабильно умеренные выходы (35-38 %). Несомненно, это снижает ценнность предлагаемого нами способа, но преимуществами являются простота и технологичность исполнения.

1.2. Синтез замещенных 3,3-диалкил-3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолонов (3,4-дигидроизокарбостирилов)

Была изучена реакция гидролиза вышеописанных тиоэфиров, приводящая с хорошими выходами к соответствующим 3,4-дигидро-1(2Я)-изохинолонам 15-22 (так называемым 3,4-дипидроизокарбостирилам). Реакция проходит по схеме 8 при кипячении тиоэфира в среде 50-80 %-ной уксусной кислоты. Гидролиз значительно ускоряется при добавлении в реакционную смесь ацетата натрия, а также третичного либо пространственно затрудненного амина (триэтиламина, пиридина, N-метилпиперидина, N-метиланилина, 2,6-дихлоранилина, 2,6-ксилидина, 1-аминоадамантана).

Схема 8

АсОН, Н20, АсО"

-MeSH

SMe

и,6-11 15-22

15 Я1 = Я2 = Н, Я3 = Я4 = СНз; 16 Я1 = Я2 - Н, Я3 = Ме, Я4 = Е1;77Я'=Я2 = Н, Я3+Я4 = (СН2)4; 18 Я1 = Я2 = Н, Я3+Я4 = (СН2)5; 19 Я1 = Я2 = 6,7-(СН30)2, Я3 = Я4 = СН3; 20 Я1 = Я - 6,7-(СН3)2, Я3 = Я4 = СНз; 21 Я1 = Я2 = 6,7-(СН30)2, Я3+Я4 = (СН2)4; 22 Я1 = 5-СНз, Я2 = Н, Я = Я4 = СН3; выходы 47-80 %.

Синтезированные 1(2//)-изохинолоны (15-22) представляют собой хорошо кристаллизующиеся бесцветные вещества с относительно высокими температурами плавления. В ИК спектрах соединений 15-22 имеются полосы ЛН групп в области 3170 - 3300 см"1 и интенсивные полосы карбонильных групп 1650—1675 см'1. Сигнал аминогруппы в ЯМР 'Н спектрах амидов 15-22 проявляется при 5 5,67 -6,54 м. д. (в СОС1з); у соединения 17- при б 7,66 м. д. (в ДМСО-ё«).

На примере изокарбостирила 15 показана возможность алкилирования изокарбостирилов галоидными алкилами в присутствии гидрида натрия (соединение 23, схема 9). Сигнал И-Ме группы в ЯМР спектре в ДМСО-<1б проявляется при 5 2,99 м. д., что однозначно указывает на алкилированис по атому азота.

Схема 9

Ме!

NaH, ТГФ

1.3. Синтез замещенных 3,3-диалкил-3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолин-1-тионов и их солей

3,4-Дигидроизокарбостирилы были подвергнуты реакции тионирования под действием Р^ю; при этом получен ряд тиоамидов 24-31 (схема 10).

Схема 10

P4S|

пиридин

24 R1 =R2=H,RJ

15-22

- R4 = СН3; 25 R1 =

24-31

R2 = Н, R3 - Et, Я4 « СН3; 26 R1

= (СН2>; 27R1 = Я2 = Н, R3 + R4 = (СН2)3; 28 R1 и Я: ?'иЯ -6,7-(СН3)2,R3 = R4 = СН3;30R1 и R2 - 6,7-

= R

= H, RJ + R4 = CH3; (СН30)2, R3 + R4 = (CH2)<; 31

2 = 6,7-(CH30)2, R3

R =(

29 R1

R1 = 5-СНз, R2 = H, R3 = R4 = CH3; выходы 38-86 %.

Сигналы аминогруппы в ЯМР 'Н спектрах тиоамидов 24-31 проявляются в более слабом поле (5 8,02 м. д. в CDC13 и 6 8,48 - 10,03 м. д. в ДМСО-di), чем у их кислородных аналогов (5 5,67 - 6,54 м. д. в CDC13 и 5 7,66 м. д. в ДМСО-di,, соответственно). Интересной особенностью ЯМР !Н спектров соединений 24-26, незамещенных в ароматическом ядре, является слабопольный сдвиг протона при атоме С(8) до 5 8,35 - 8,44 м. д., обусловленный анизотропным влиянием связи C=S (по сравнению с амидами 15-22).

Возможность алкилирования тиоамидов 24-31 галоидными апкилами была изучена на примере взаимодействия с йодистым метилом, йодистым этилом, бромистым аллилом и 1,2-дибромэтаном (схема 11).

Схема 11

R3Hal

кипячение

35-37

32: Я — Я = Я — СНз, На1 = I; 33: R = R = СНз, Я = Е1, На1 = I; 34: Я1 = R2 = СНз, Я3 = СН2-СН=СН2, На1 = Вг; 35: R, = R2 = СН3; 36: Я1 - СН3, Я2 = Ей 37: Я'+ Я2 = (СН2)4; выходы в пределах 22-92 %.

Полученные соли 32-37 являются умеренно стабильными сероватыми кристаллическими веществами, медленно гидролизующимися на воздухе. Их ЯМР 'Н и масс-спектры подтверждают структуру солей 35,37.

1.4. Взаимодействие замещенных ¡-метилтио-З.З-диалкм-3,4-дигидроизохинолинов с азотсодержащими нуклеофилами

Далее в целях установления границ реакционной способности тиоэфиров 113 было изучено нуклеофильное замещение метилтио-группы рядом азотсодержащих нуклеофилов: ароматические амины, 2-аминотиазол, антраниловая кислота, 4-амино-1,2,4-триазол, семикарбазид и тиосемикарбазид, гидразин-гидрат, п-нитрофенилгидразин, гидразиды карбоновых кислот.

Реакции с ароматическими аминами проводили при кипячении эквимольных количеств реагентов в ледяной уксусной кислоте в течение 1 - 6 ч. Получены амидины [38-69) с выходами 28 - 85 % (схема 12).

Схема 12

38-69

У

Соединения 38 - 69:38 X = У = Н, Я2 = СН3 (далее везде неуказанные Я1, X, У = Н, неуказанный Я2 = СН3); 39 X = 2-СН3; 40 X = 2-СН30; 41 X = 2-Вг; 42 X = 4-Вг; 43 X = 4-1; 44 X = З-Р У = 4-Р; 45 X = 4-М02; 46 X = 4-С02Е1; 47Х*= 4-802М12; 48 2Я1 =(СН2)5> 49 2Я2 =(СН2)5, X = 4-1; 50 2Я2 =(СН2)5, X = З-Р, У = 4^ и т.д., всего 32 соединения.

По данным ЯМР *Н спектров, большинство этих веществ находится в таутомерной форме с экзоциклической связью (как показано на схеме 12), по некоторые представители данного ряда существуют в растворе СОС13 в виде смеси таутомеров (а) и (б) с преобладанием формы (а) (схема 13).

Схема 13

При анализе массива ЯМР 'Н спектров нами было установлено, что в ряду 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов 38-69 экзоциклическая связь 0>1, подобно любой другой двойной связи в первом положении (например, С^Б), сдвигает сигнал протона при С(8) в более слабое поле. Так из ЯМР 'Н спектров мы получили четкий критерий, позволяющий оценивать амино-иминную таутомерию в амидинах подобного типа. Следует отметить, что более всего склонны к прототропной таутомерии амидины с атомами галогена в ароматическом ядре. В ИК спектрах соединений 38-69, снятых в пасте вазелинового масла,

характеристическими являются полосы амидиновой группировки (связь С=!Ч) 1620 - 1635 см"1, а также полосы валентных колебаний связей С~С ароматического кольца 1590 -1600, 1560 -1575 и 1505 - 1510 см'1. Полоса у(Г>Щ) проявляется при 3380-3390 см"1.

Аналогично ароматическим аминам реагируют производные 2-аминотиазола, образуя амидразоны 70-72. Антраниловая кислота в условиях реакции циклизуется, образуя замещенные изохино[1,2-й]хиназолоны 73,74. В этих же условиях 4-амино-1,2,4-триазол дает амидразоны 75-77 ( схема 14).

Схема 14

70: Я1 = ОМе, Я2 = Н; 71: Я1 = ОМе, Я2 = РЬ; 72: Я1 = Ме, Я2 = Н; 73: Я1 = Н; 74: Я1 -ОМе; 75: Я1 = Н, Я3 = Ме; 76: Я1 = Н, 2Я3 = (СН2)3; 77: Я1 = ОМе, 2Я3 = (СН2)4.

Далее было изучено взаимодействие тиоэфиров 1,3,7,9,10 с гидразин-гидратом и па/>я-нитрофенилгидразином. Реакцию проводили при нагревании в этаноле или без растворителя согласно схеме 15.

Схема 15

./—Ч , >4-Я9 ^ I*'

78 (неуказанные Я = Н) Я2 = Н, 79 2Я2 = (СН2)4, 80 2Я2 = (СН2)5,81 Я1 = ОМе, Я2 => СНз, 82 Я1 = Я2 = СН3,84 Я1 = Н, Я2 = СН3,85 Я1 = Н, 2Я2 = (СН2)4, 86 Я1 = Н,

2Я2 = (СН2)5,87 Я1 - СНдО, Я2 = СН3,88 Я1 = СН3, Я2 = СН3; выходы соединений 78-92 от 49 до 92 %.

Аналогично амидинам 38-69, слабопольный сдвиг сигнала протона Н-8 в ЯМР 'Н спектрах амидразонов 79,80,83 (6 7,80 - 8,10 м. д.) указывает на существование соединений 78-83 в таутомерной форме гидразона (а) (схема 15). Логично предположить данную таутомерную форму и у остальных членов данного ряда. Соединение 83 получено из тиоэфира 7 и л-нитрофенилгидразина в этаноле.

Наряду с целевыми амидразонами 78-82 (реакция без растворителя) даже при 5-кратном избытке гидразина наблюдалось образование 3-15 % соответствующих азинов 84-88, образование которых, очевидно, можно интерпретировать как результат взаимодействия амидразонов 78-83 с исходными тиоэфирами. Действительно, взаимодействие в этаноле эквивалентных количеств 1-метилтиоизохинолинов и амидразонов 78-82 приводит к азинам 84-88 с выходами 66-71 %. Рентгеноструктурное исследование азина 84 показало, что в кристалле реализуется гидразонная форма таутомера (рис. 1).

Рис. 1. Кристаллическая структура азина 84 по данным РСА. Представляло интерес изучить реакцию окисления амидразонов 78, 81. В качестве окислителей были выбраны желтый оксид ртути (II) (ЩО) и оксид марганца (IV) (Мп02). Окисление оксидами металлов проходило по схеме 16.

Схема 16

Окисление гидразона 78 оксидом ртути (II) приводило к образованию 66 % азина 84 и 30 % 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина (90), идентифицированного сравнением с заведомым образцом; окисление оксидом марганца (IV) приводило соответственно к 54 % 84 и 40 % 90. Образование значительного количества продукта 90 указывает на возможное прохождение реакции окисления гидразона 78 через карбеноидный интермедиат с внутримолекулярным 1,2-сдвигом в карбене.

Далее была изучена реакция конденсации гидразонов 78, 80 и 81 с альдегидами ароматического и гетероциклического рядов, при этом с выходами 7090 % синтезирован ряд азинов 92-109 (схема 17).

Схема 17

СН3

СН3 + АгСНО

N11

78,81,82

92 (везде неуказанный R - Н): Ar = Ph; 93 Аг = 3-FC6H„; 94 Ar = 4-FC6H4; 95 Ar = 4-CICeHi; 96 Ai = 4-02NC6K,; 97 At = 4-CH3OC6H4; 98 Ar = 3,4,5-(СН30)зС6Н2; 99 Ar = 2-НОСбНЦ; 100 Ar = 4-(СНз)2КС6Н4; 101 Ar = 2-гидрокси-1 -нафтол; 102 2-фурил; 103 Ar = 4-пиридил; 104 Ar - CH=CH-C«H4-OCH3; 105 Ar = CH=CH-C6H4-N(CH3)2; 106 R = CH3O, Ar = 4-CH3OC6H4; 107 R = CH3O, Ar = 3,4-диоксиметиленфенил; 108 R = CH3O, Ar = 3,4,5-(СНзО)зС6Н2; 109 R = CH3, Ar = 4-02NC6H4. Соединение 110 получено в результате конденсации амидразона 78 с 5-бромизатином. Легко проходит конденсация гидразонов и с кетонами (схема 18):

Схема 18

NH

СН3 СН3

78,81

111-114

111: R1 = Н, R2 = R3 = СНз; 112: R1 = H, R2 + R3 = (CH2)4; 113: R1 = H, R2 + R3 = (CH2)5; 114: R1 = CH3O, R2 = R3 = CH3.

Выше было указано, что амидразоны 78-82 находятся в таутомерной форме гидразона, поэтому конденсация их с альдегидами и кетонами приводит непосредственно к несимметричным азинам 92-110. Некоторые соединения этого ряда представляют собой масла, поэтому они были выделены в виде солянокислых солей (92 - 94, 97, 99,102,107).

ИК спектры азинов, снятые для 1 %-ных растворов в СНСЬ, характеризуются наличием узкой полосы поглощения, соответствующей колебаниям свободной группы NH (3375 см"1 у оснований и 3345 см"1 у солей).

В спектрах ЯМР 'н сигналы групп NH изохинолинового кольца у алкилсодержащих азинов (111-114) находятся в области 8 6,13 - 6,48 м.д., причем у азинов 112, 113 наблюдается расщепление этого сигнала на два уширенных

синглета, что указывает на существование этих азинов в растворе CDCb в виде смеси сын- и анти-изомеров относительно экзоциклической связи C=N. По-видимому, этой же причиной объясняется удвоение сигналов групп NH и CH=N (с относительной интенсивностью 1:3) в спектре ЯМР 'Н соли 9/НС1.

Далее нами было изучено взаимодействие амидразонов 78 к 81 с дикетонами, в качестве которых были взяты как 1,2-дикарбонильные (диацетил, бензил), так и 1,3-дикарбонильные (аиетилацетон, дибензоилметан), а также З-ацетил-6-метилпиран-2,4-дион (дегидрацетовая кислота). Установлено, что даже при 25 °С и соотношении реагентов 1:1 первоначально образующийся из амидразона 78 моноазин 115 вступает в конденсацию со следующей молекулой амидразона, давая диазин 116 (схема 19). Аналогично амидразон 81 приводил к диазину 117.

Схема 19

115,116 (неуказанный R

СНз, 117 R - СНзО, R

= СНз, 118 R

R = Ph, 119 R = СНзО, R = R = Ph, 120,121 R = СН3, R = СООС2Н5.

По-иному ведет себя бензил: его взаимодействие с гидразонами 78 и 81 даже в соотношении 2:1, при кипячении не только в этаноле, но и в ДМФА в течение 1-4 ч образуются исключительно моноазины 118,119 (выходы 42-84 %).

Моногидразон 120 был выделен с выходом 53 % как единственный продукт при взаимодействии амидразона 78 и этилацетоацетата в растворе пропанола-2 в течение нескольких дней на воздухе Его образование можно представить себе как окисление промежуточного гидразона А, который не был выделен (схема 20).

Схема 20

_,СН3

[О] ^

н3|

ОС2Н5

Н3С ^ "ОС2Н5

120 о

В ИК спектре поликристаллического образца кетоэфира 120 наблюдаются полосы с максимумами поглощения при 1735 и 1665 см"1, принадлежащие сложноэфирному и кетонному карбонилам соответственно, имеется также узкая интенсивная полоса 3335 см" аминогруппы. Структура азина 120 подтверждена данными РСА (рис. 2). В кристаллах у кетоэфира 120, также как у азина 84, атом водорода локализован у циклического атома азота.

Рис. 2. Молекулярная структура кетоэфира 120 по данным РСА.

При нагревании (110°, 15 минут) моногидразон 120 диспропорционирует на диазин 121 и соответствующий кетоэфир. Помимо рентгеноструктурного анализа, для доказательства строения моногидразона 120 как а-кетокарбонильного соединения было получено его производное 122 с орто-фенилендиамином.

Амидразоны 78 и 81, по данным ЯМР 'Н и масс-спектров, образуют с енолизующимися 1,3-дикарбонильными соединениями (ацетилацетоном, дибензоилметаном) смеси моно- и дигидразонов, не поддающиеся раскристаллизации и перекристаллизации вследствие гидролиза и диспропорционирования. Дегидрацетовая кислота, в свою очередь, гладко образует гидразоны по экзоциклической карбонильной группе (схема 21).

Схема 21

О ОН

Наличие характерного сигнала енольного гидроксила

в ЯМР 'Н спектре соединения 123 (5 16,61 м. д.) позволяет сделать вывод о существовании соединений 123,124 в форме А, отличной от описанной для производных 4-гидразинохиназолина формы В.

Таким образом, характер образующихся азинов при взаимодействии амидразонов 78, 81 с дикарбонильными соединениями определяется типом последних. Диацетил дает диазины, бензил и дегидрацетовая кислота -исключительно моноазины, а енолизующиеся ацетилацетон и дибензоилметан -смеси моно- и диазинов, склонные к гидролизу и диспропорционированию.

Далее была изучена реакция амидразонов 78, 81 с димедоном. При кипячении эквимольных количеств реактантов в этаноле проходило образование моногидразонов 125 -128 (выходы 30-42 %, схема 22):

Схема 22

НО

78-81

125 Я1 - СН30, Я2 = СН3; 126 К1 = Н, 2 К2 = (СН2)„; 127 К.' = Н, 2Я2 = (СН2)5; 128 Я1 = СН30,Я2 = СН3.

Полученные моноазины 125-128 представляют собой ярко-желтые кристаллические вещества. В ИК спектрах соединений 125-128 имеются явно выраженные полосы поглощения аминогруппы 3320 - 3330 см"1; наблюдается также полоса карбонильной группы 1640 - 1645 см'1 средней интенсивности; в ЯМР 1 Н спектрах, помимо сигнала циклического атома азота при 5 5,45 - 5,47 м. д., есть слегка уширенные синглеты в области 5 8,75 - 8,91 м. д., которые мы отнесли к сигналам N11 гидразонной группы.

1.5. Синтез а]изохинолинов

замещенных 5,5-диачкил-5,6-дигидротетразоло[5,1-

Замещенные тетразоло[5,1-я]изохинолины 129-133 гладко получаются в результате реакции амидразонов 78-82 с азотистой кислотой при 0-(+10 °С) (схема 23). Их структура подтверждена данными ЯМР 'Н спектров.

Схема 23

HNO} О - 10°С

78-82

NH2

129-133

129 Я1 = Н, Я2 = СН3; 130 Я1 = Н, 2R2 = (СН2)<; 131 R1 = Н, 2R2 = (СН2)5; 132 Я1 = CHjO, Я2 = СН3; 133 Я1 = СН3, Я2 = СН3; выходы 22-78 %.

1.6. Взаимодействие 3,З-диалкил-З,4-дигидроизохинолинов с гидразидами кислот. Синтез 1,2,4-триазоло[3,4 -а]изохинол иное

Далее было изучено взаимодействие тиоэфиров 1-12 с гидразидами кислот. Реакцию проводили при кипячении эквимолекулярных количеств тиоэфира и гидразида соответствующей кислоты в метаноле или в этаноле в течение 1-2 ч (схема 24).

Схема 24

Ri

Хф

SCH3

+ H2NNHC(0)R3

-CH3SH Rl

NNHC(0)R 134-156

134 R1 = H, R2 = CH3, (далее везде неуказанный R1, неуказанный R2 = CH3), R3 -СН3; 135 R3 = C2H3; 136 R3 = C2F5; 137 R1 = CH30, R3 = C2H5; 138 R3 = CF2CF2H; 139 R3 = C3F7; 140 R1 = СНзО, R3 = C3F7; 141 R3 = C6H5; 142 R3 = 2-CH3C6H4; 143 R3 = 4-CH3C6H4; 144 R3 = 2-N02C6H4; 145 R3 = 4-CHj OC6H4; 146 R3 = 3,4,5-(CH3 0)3C6H2; 147 R3 = 2-фурил; 148 R1 = CH30, R3 = 2-фурил; 149 R3 = 5-бром-2-фурил; 150 R3 =3-пиридил; 151 R1 = СНзО, R3 =3-пиридил; 152 R3 =2-хинолил; 153 R1 = CH30, R3

= (CH2)4, R = 2-фурил; 156 2R2

=2-хинолил; 154 2R2 = (CH2)4, R3 = C6H5; 155 2R' (CHj)4, R3 = 5-бром-2-фурил; выходы 27-77 %.

В ряде опытов, особенно в случае R1 = СН30, в условиях реакции гидразиды 145, 148, 150, 154 претерпевают внутримолекулярную дегидратацию с образованием соответствующих триазолов 184,191,194,176 (схема 25).

Схема 25

R

тТ^

N-N

184,191,194,176

впоследствии мы проводили

- н2о

NNHC(0)R3 145,148, ISO, 154

Чтобы избежать циклизации гидразидов, гидразидов при комнатной температуре в течение 24 - 48 ч. Слабопольный сдвиг протона 8-Н в Я MP 'Н спектрах (до 5 8,10 -8,20 м. д.) указывает на реализацию таутомерной формы с экзоциклической двойной связью C=N аналогично амидинам 38-69.

Препаративно удобно синтезировать триазолы 141-156 непосредственно из тиоэфиров и гидразидов ароматических кислот кипячением эквимолекулярных смесей последних в о-дихлорбензоле в течение 1 - 4 ч (схема 26).

Схема 26

+ H2NNH2H2O + RCOOH

160-171

+ ArC(0)NHNH2

1,7,9

SCH3

кипячение в R '

о-дихлорбензоле

V-Ar

174-200

160 R1 = H, R2 = R3 = CH3 (далее неуказанные R1 = H, неуказанные R2 - CII3); 161 R1 =OCH3, R3 = CH3, 162 2R' =5,8-(OCH3)2, R3 = CH3> 163 R = C2H5; 164 R3 = C3H7; 165

R3 = CF3; 166 R1 = OCH3, R3 = CF3; 167 R1 = CH3, R: (CH2)4, R3 = CF3; 169 R3

= CF3; 168 R' = OCH3,2R2 =

CF2CF2H; 170 RJ = C2F5; 171 R1 = OCH3, R3 = C2F5; 172 RJ - C3F7; 173 R1 = OCH3, R3 = C3F7; / 74 R3 = Ph; / 75 R1 = OCH3, R3 = Ph; 176 2R2 = (CH2)4, R3 =Ph; /772R2 = (CH2)5, R3 =Ph; 178 2R1 = 0(CH2)20, R3 = Ph и т. д., всего 40 примеров, выходы 26-91 %.

3-Алкил-5,5-диметил-5,6-дигидро-8,9-дизамещеные 1,2,4-триазино[4,5-а]изохинолины, где алкил - метил или пропил, образуются при кипячении амидразонов 78,81 в ангидридах кислот (уксусной, масляной).

В дальнейшем было установлено, что эти же самые продукты образуются с хорошими выходами трехкомпонентным синтезом - кипячением 6,7-дизамещённых 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов, гидразин-гидрата и карбоновой кислоты, (схема 26). Кислота может быть уксусной, пропионовой, трифторуксуной, перфторпропионовой или 2,2,3,3-тетрафторпропионовой.

Можно было ожидать, что взаимодействие амидразонов 78, 81 с муравьиной кислотой (способ А) пройдет гладко и даст триазолы 157,158. Однако реакция 99 %-ной НСООН с амидразоном 78 как при комнатной температуре, так и при кипячении в течение 1-5 ч приводит к олигомерным продуктам и к азину 3,3-диметил-3,4-дигидрокарбостирила 84. Очевидно, в данном случае имеет место диспропорционирование гетарилгидразона до азина и гидразин-гидрата под действием муравьиной кислоты.

NH2

7Î R = H, 81 R= CH3O

159

Попытка трехкомпонентного синтеза амидразона 157 из тиоэфира 7, гидразин-гидрата и 99 %-ной муравьиной кислоты (способ Б) привела к получению смеси

олигомерных и полимерных продуктов, целевого соединения 157 и его димера 159 бис-1,4-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-1,4-дигидро-1,2,4,5-тетразина, выделить который в чистом виде не удалось. Димер 159 бьш идентифицирован по масс-спектру (М+ 398).

В отличие от самой муравьиной кислоты, ее производные реагируют с амидразонами 78, 81 без аномалий. Так, кипячение амидразонов 78, 81 в избытке этилортоформиата в течение 1-2 ч гладко приводит к незамещенным при С-3 триазоло[3,4-а]изохинолинам 157,158 (схема 27). К такому же результату приводит и экзотермичная реакция амидразона 78 со смешанным ангидридом муравьиной-уксусной кислоты. В ИК спектрах не замещенных в положении 3 триазолов 157,158 имеются полосы валентных колебаний группы =С-Н при 3090-3130 см'1; в ЯМР 'Н спектрах сигнал этой группы проявляется в виде синглета при 5 8,17 - 8,24 м.д.

Схема 28

+ С3Р7СООСН3

78,81

N112

СН3 СНз

Х^Оуср,

И—N

172,173

N-N6 ОН

139,140

Для получения триазолов с перфторпропильными радикалами мы воспользовались реакцией амидразонов 78 и 81 с метиловыми эфирами перфторкарбоновых кислот. Взаимодействие метилового эфира перфторпропионовой кислоты с амидразонами 78,81 (толуол, 20 °С, 12 ч) дает чистые гидразиды 139, 140, циклизующиеся в триазолы 172, 173 при кипячении с Р2О5 в дихлорметане (схема 28).

Имеющиеся в литературе данные говорят о том, что при увеличении перфторалкильного радикала до С3Р7 и выше соединения типа 139, 140 могут существовать в циклической форме. Данные ИК и ЯМР 'Н спектров соединений 139, 140 не дают возможности однозначно сделать выбор между циклической и ациклической формами, но, на наш взгляд, наиболее вероятна ациклическая форма.

1.7. Синтез 1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолин-3-онов.

Далее была изучена реакция тиоэфиров 1 и 7 с семикарбазидом и тиосемикарбазидом в ДМФА. Реакция проходит в два этапа (схема 29).

Схема 29

R

•CH3

CH3 + H2NNHC(X)NH2

р

R

,сн3

CHj

R'

R'

SMe

NNHC(X)NH2

201-204

R

201-204

-NH3

R'

N-NH

205-208

201,205 R = H, X = O; 203,207 R = H, X = S; 202,206 R = СН30, X - O; 204, 208 R = CH30, X = S; выходы 54-68 %.

Первый этап протекает при кипячении эквимольной смеси тиоэфира и семикарбазида (получаемого in situ из солянокислого семикарбазида и триэтиламина) или тиосемикарбазида в сухом метаноле в течение 3-5 часов. Образующиеся линейные (тио)семикарбазиды 201-204 могут быть зациклизованы в триазоло[3,4-а]изохинолин-3-оны 205-208 кипячением в ДМФА или кратковременным (5-10 минут) выдерживанием при 170-180 °С. Циклизация протекает с выделением аммиака.

В ИК спектрах ациклических семикарбазидов 201,202 полосы карбонильных групп проявляются при 1680 см"', в циклических семикарбазидах 205,206 полоса v(C=0) находится при 1690 см'1. Интересной особенностью семикарбазидов 201,202 является их способность к образованию кристаллосольватов с пропанолом-2. Чистые соединения 201,202 были получены высушиванием сольватов в вакууме при температуре 90 °С.

Итак, на первом этапе работы как трехкомпонентным синтезом, так и традиционным путем были синтезированы полезные синтоны - 1-метилтио-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины, и изучены их реакции с нуклеофильными реагентами. Данные синтоны явились исходными соединениями для получения целого круга новых веществ, а именно: замещенных 1(2Л()-изохинолонов, их тиоаналогов и солей на их основе, амидинов, амидразонов, азинов изохинолинового ряда на основе альдегидов, кетонов, дикетонов и полифункциональных азинов, содержащих дополнительные кето-и карбэтокси-группы; гидразидов, замещенных тетразоло[5,1-а]изохинолинов, 1,2,4-триазоло[3,4-о]изохинолинов и 1,2,4-триазоло[3,4-я]изохинолин-3-онов.

1.8. Синтез и изучение химических свойств эфиров 3,3-дизамещенных (1,2,3,4-тетрагидроизохинояилиден)-!-уксусных кислот

Следующим этапом нашей работы было трехкомпонентного метода синтеза на замещенные тетрагидроизохинолилиден-1) уксусной кислоты (схема 30).

распространение эфиры (1,2,3,4-

Схема 30

+ /\ХН3 + ncch2coor5

H2S04

сн3

R

R4

f т П"СН3 Г у

R4 J H OR5

211-216

210 Я1 = Л4 = Н, (далее неуказанные Я1"4 = Н, неуказанный Я3 = С2Н3); Я2 = Я3 = ОСН3, Я5 = СН3; 211 Я2 = Я3 = ОСЫ3; 212 Я1 = Я4 = ОСН3; Я3 = Ме; 213 Я1 = Я4 = ОСНз; 214 Я2 = Я3 = СН3; 215 Я2 + Я3 = 0(СН2)20; выходы 33-80 %.

Параллельно традиционным путем из соответствующих карбинолов и циануксусного эфира были получены эфиры 209,216,218-221 (схема 31).

Схема 31

+ NCCH2COOEt

H2S04

209,216, 218-221

OEt

209: Я' - Я2 = Я3 = Я4 - Н, далее неуказанные R = Н; неуказанные Я3 = СН3; 216 R2 = R3 = R4 = ОСНз; 217 R2 = R3 = ОСН3; 2 R5 = (СН2)4; 218 2 Я5 = (СН2)4; 219 2 R3 = (СН2)5,220 Я2 = ОСН3, Я3 = PhCH20; 221 Я2 = ОСНз, Я3 = ОН.

Вещество 221 было выделено попутно с эфиром 220 как основной продукт при реакции соответствующего карбинола с циануксусным эфиром по схеме 31. Очевидно, в процессе реакции происходит отрыв бензильной группы либо путем гидролиза, либо через образование спиро-интермедиата.

В ИК спектрах эфиров 210-221 имеются интенсивные полосы асимметричных и симметричных колебаний связей метокси-групп соответственно при 1265 - 1275 и 1030 - 1080 см"'. Полосы v с-о сложноэфирной группы в ИК спектрах эфиров проявляются аномально низко при 1610 - 1660 см"1 и имеют малую интенсивность, что говорит об образовании прочной внутримолекулярной водородной связи в енаминной форме, на которую однозначно указывают также данные спектров ЯМР 'Н. Положение сигналов олефиновых протонов в области 4,54 - 5,69 м.д. у эфиров 210-221 позволяет сделать вывод о Z-конфигурации двойной связи в этих соединениях.

Нами была предпринята попытка оценки возможных путей реализации маршрутов реакции, представленной на схеме 30, с помощью квантово-химических методов (расчет энтальпий образования (АН/) и полных энергий образования (Е,) этого продукта и возможных интермедиатов процесса полуэмпирическим методом МО JIKAO в приближении AMI с полной оптимизацией всех геометрических параметров; расчеты проводили с помощью пакета программ МОР АС). Согласно проведенным квантово-химическим расчетам, при использовании окиси изобутилена в качестве С2 синтона из двух альтернативных путей образования 1-замещенных-3,4-дигидроизохинолинов более вероятным представляется путь через фенониевый ион (см. выше схему 2). Представляется вероятным, что 1,4-диметоксибензол реагирует в данных условиях по такому же механизму, что и вератрол, с образованием эфиров 212, 213.

Аналогично получению эфиров 209,216, 218-221 реакцией Риттера были синтезированы кетоны 222-225 и амиды 226-228 (схема 32).

Схема 32

^J^JJ ¿НСН3 + NCCH(RJ)C(0)R3

H2S04

222 R1 = R2 - H, R3 - Ph; 223 R1 = R2 = H, R3 - 4-CH3OC6H4; 224 R1 = CH3, R2 = H, R3 = Ph; 225 R1 = H, R2 = Ph, R3 = CH3; 226 R1 = OCH3, R2 = H, R3 = NH2; 227 2R1 = 5,8-(CH30)2, R2 = H, R3 = NH2; 228 2R1 = 0(CH2)20, R2 = H, R3 = NH2.

1.9. Синтез 1-алкил- и 1-арил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов

1-Метил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины были получены с выходами 21-44 % по методу, описанному ранее В.С.Шкляевым с сотр. в результате гидролиза сложных эфиров 210-214, 220 в разбавленной серной кислоте (10-30 %) с последующим спонтанным декарбоксилированием (схема 33).

Схема 33

оа

CCQf=

230 (неуказанные RM = Н): Я2 = Я3 = MeO; 231: R' ■= R4 = MeO; 232:R2 =MeO, R3 = HO; 233: R2 + R3 = 0(СН2)20. Соединение 234 было получено с выходом 65 % непосредственно из бенздиоксана, окиси изобутнлена и пропионшрила.

Далее метод трехкомпонентного синтеза был применен к получению замещенных 1-арил-3,4-дигидроизохинолинов 235-243, аналогов алкалоида криптаустилина (схема 34).

Схема 34

235,244: X = Н; 238,245: X = З-Р; 239,246: X = 4-Вг; 240, 247: X = 4-М02; 241, 248: X = 4-СНзО; 242, 249: Аг = 3,4-(Ме0)2С6Н3; 243,250: Аг = 3,4,5-(МеО)зС6Н2.

Соединение 236 получено с выходом 3 % в условиях трехкомпонентного синтеза из вератрола, бензонитрила и окиси циклогексена с перегруппировкой Вагнера - Мейервейна. Вещество 237 получено из бенздиоксана. Восстановление I-арил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов с помощью НАШ* в эфире гладко приводит к соответствующим 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам 244-246, 248-250, выделенным в виде гидрохлоридов. Вещество 240 с нитро-группой в ароматическом кольце было восстановлено до тетрагидропроизводного 24714аВН< в метаноле.

Попытки расщепить энантиомеры соединения 244 с помощью (+)-винной кислоты, (+)-0,0-дибензоилвинной кислоты или камфорной кислоты не удались.

1.10. Синтез эфиров 1-оксимино-(3,3-диапки.1-3,4-дигидроизохинолил-1)-уксусных кислот и монооксимов (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолш-1)-арилдикетонов

Для расширения круга возможных биологически активных соединений нами был синтезирован ряд оксимов 251 - 263, включающий в себя как относительно гидрофильные, так и более гидрофобные (арильные) радикалы. Реакцию нитрозирования проводили прибавлением рассчитанного количества водного раствора нитрита натрия к подкисленному соляной кислотой спиртовому раствору соответствующего эфира при температуре 0-(+5) "С (при комнатной температуре возможно переокисление до а-кетоэфиров). В этих условиях нитрозирование эфиров 210 — 219, 222 - 225 гладко протекает по Р-енаминному атому углерода с

образованием монооксимов этиловых эфиров (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-глиоксиловых кислот (251-258) или оксимов (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-арилкетонов (259-263). При нитрозировании 1-(а-ацетил-бензил)-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина 226 имеет место отщепление ацетильной группы с образованием оксима 259, который был также получен нитрозированием 1-бензилизохинолина (схема 35).

Схема 35

251: Я1 = Я2 = Я3 = Я4 = Н, Я5 = СНз, Я6 = ОРД (далее везде неуказанные Я1"4 = Н, Я5 = СНз, Я6 = ОЕ1); 252: 2Я5 = (СН2)4; 253:2Я5 = (СН2)5; 254: Я = Я3 = ОСН3; 255: Я1 = Я4 =ОСН3, Я6 = ОСН3; 256: Я2 = Я3 = ОСН3,2Я5 = (СН2)4; 257: Я2 = Я3 = СН3; 258: Я2+Я3 = 0(СН2)20; 259: Я6 = РЬ; 260: Я6 = РЬСО; 261: Я6 = 4-СН3ОС6Н4; 262: Я2 = Я3 = СН3, Я6 = РЬСО; 263:2Я5 = (СН2)5, Я6 = 4-СН3ОС6Н4; выходы 36-82 %.

В ИК спектрах оксимов 251 - 258, 264,265 имеются полосы поглощения сложноэфирной группы в области 1700 - 1730 см"1, полосы поглощения группы C=N 1600 - 1670 см"1; имеются также интенсивные полосы поглощения асимметрических и симметрических колебаний связи С-0-СН3 при 1230 - 1280 и 1030 — 1040 см"1 соответственно. Вследствие образования водородных связей в кристаллическом состоянии группа ОН оксимов проявляется не у всех соединений в виде широкой полосы при 3100 - 3250 см'1.

Следует отметить, что образуются смеси 2 и £-изомеров оксимов в соотношении от 1:1 до 1:3, что выражается в дублировании сигналов групп С(3)СН3, Н2С(4), N=04, 8-Н, а также триплетов этокси-групп в ЯМР 'Н спектрах данных соединений. Для одиночного кристалла вещества 254 был проведен рентгеноструктурный анализ (рис. 3). По данным ЯМР 'Н спектров, оксим 254 был выделен только в одной форме. Из рисунка 3 видно, что это форма с 2-конфигурацией относительно связи С=Ы. Логично предположить, что 2-форма является преобладающей и у других соединений этого ряда.

Рис. 3. Строение оксима 254 Метилирование оксимов 251, 254 с помощью диазометана гладко приводит к умеренно устойчивым О-метиловым эфирам оксимов 264,265. ^

1.11. Расширение цикла 3,4-дигидроизохинолина с аннелированием пиразольного кольца: взаимодействие эфиров 1-оксгшино-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохино.Ш1-1)-уксусных кислот с гидразин-гидратом

Нами было установлено, что взаимодействие эфиров 1-оксимино-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-уксусных кислот с гидразин-гидратом приводит с умеренными выходами (47-74 %) к замещенным 5,5-диалкил-2,3,5,б-тетрагидро-3-оксопиразоло[3,4-6]бензо-3-азепинам 266-269 (схема 36).

Схема 36

Подобное расширение изохинолинового цикла с одновременным аннелированием пиразола описывается в литературе впервые.

Наиболее вероятный путь образования соединений 266 - 269 заключается в первоначальной нуклеофильной атаке гидразин-гидрата по электронодефицитному атому С(1) с раскрытием изохинолинового цикла по связи C(l)-N(2) с последующей циклизацией (схема 36). Подобным образом в природе происходит превращение изохинолиновых алкалоидов в роединовые, что позволяет считать данный путь реакции биомиметическим. Для завершения реакции требуется выдерживание реакционной смеси на воздухе в течение 1-3 сут. (см. последнюю стадию окисления на схеме 36).

В ИК спектрах соединений 266-268 имеются полосы поглощения NH групп (3245 - 3290 см'1), а также сильная полоса поглощения амидной группы (1700 -1730 см"1). Строение пиразолобензазепина 268 подтверждено методом рентгеноструктурного анализа. Вид молекулы 268 и избранные длины связей показаны на рисунке 4.

Рис. 4. Строение 5,5-диметил-8,9-диметокси-2,3,5,6-тетрагидро-3-оксопиразоло[3,4-¿>]бепзо-3-азешша 268. Избранные длины связей (А): N(1) - С(12) 1,252(5); N(1) -С(9) 1,475(5); N(2)-С(1) 1,304(4); N(2)-N(3) 1,386(4);N(3)-С(13) 1,348(5); O(l)-С(13) 1,205(5).

1.12. Синтез 1-циано-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинопинов и би-1.1'-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов)

В результате продолжения данных исследований нами был предложен подход к би-1,1'-(3,4- дигидроизохинолинам), основанный на реакции Риттера (схема 37).

й ТбС!, N3011

ОЙ

209,211,219

273-277

СНзО-^

о ..

Мс

ОН 278

271

275

270 Я1 = Н, Я2 = Ме; 271 Я1 = ОМе, Я2 = Ме; 272 Я1 = Н, Я2 + Я2 - (СН2)5;

273 Я1 = Я4 = Н, Я2 = Я3 = Ме; 274 Я1 = Н, Я2

= Ме, Я4 = ОМе; 275 К' - Я4

ОМе, Я2 = Я3 =' Ме; 276 Я1 = Я4 = Н, Я2 = Ме, Я3 + Я3 = (СН2)5; 277 Я1 = ОМе, Я2 = Ме, 2Я3 = (СН2)5, Я4 = Н.

Из этиловых эфиров а-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохиполил-1)-а-оксиминоуксусных кислот 209,211,219 перегруппировкой Бекмана второго рода либо дегидратацией оксима 278 получены нитрилы 270 — 272.

Из нитрилов 270 - 272 и соответствующих карбинолов (см. схему 37) по реакции Риттера с выходами 42-71 % были синтезированы соединения 273 - 277 (способ А). Как видно из схемы 37, возможна любая комбинация нитрила и карбинола, что приводит как к симметричным, так и к несимметричным замещенным би-1,Г-(3,4-дигидроизохинолинам). Соединение 275 было также получено с несколько меньшим выходом (37 %) трехкомпонентной конденсацией нитрила 271 с вератролом и окисью изобутилена (способ Б).

Вследствие трансаннулярного взаимодействия между протонами 8-Н и 8'-Н молекула би-1,1'-изохинолина в целом не плоская, хотя барьер вращения её бициклических фрагментов недостаточен для того, чтобы можно было выделить атропоизомеры. Для выяснения вопроса о пространственном строении замещенных биизохинолинов 273 - 277 мы провели рентгеноструктурный анализ единичного кристалла соединения 273.

Структура соединения 273 представлена на рис. 5.

Рис. 5. Структура 1,Г-бис-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина) (273). Рентгеноструктурный анализ показал, что соединение 273 кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе С2/с; следовательно, кристаллы 273 являются рацемическими. Плоские восьмиатомные фрагменты С(1)-С(8) и С(1а)-С(8а) взаимно перпендикулярны, угол ф между их плоскостями равен 90,1°.

1.13. Синтез !-(со-хлорметип)-3,3-диалкил-3.4-дигидроизохинолинов и бензоаннелированных азабицикло[т. п. 0]ачканов

Далее путем трехкомпонентной конденсации вератрола, окиси изобутилена и хлорзамещенных нитрилов были синтезированы со-хлорзамещенные 3,4-дигидроизохннолины 281, 287-289 (схема 38). Их восстановительная циклизация приводит к бензоаннелированным азабицикло[т.п.О]алканам 291,290 - 292.

Схема 38

н+ МеО^^. Ме Ме

-----М

МеО

I ] + У^Ме + ^— (СН2)пС[ -- Т |Т Ь

(СН,)пС1

290-292

281 п = 1,287,290 п = 2; 288,291 п - 3; 289,292 п = 4;ХУ = НС1 или салициловая кислота.

1-Хлорметил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин (280), известный ранее, и 6,7-диметокси-1-хлорметил-3,3-димегил-3,4-дигидроизохинолин (281) существуют в иминной форме, как следует из данных их ЯМР 'Н спектров.

Аналогично веществу 281 из ор/ло-ксилола, окиси изобугилена и хлорацетонитрила было получено соединение 282 (рис. б), а из вератрола, окиси изобутилена и дихлорацетонитрила - соединение 286. Следует отметить, что синтез 1-хлорметилизохинолинов 280-282 сопровождается образованием незначительного количества продуктов димеризации - замещенных пиразино[2,1-а:5,4-а]диизохинолинов (283-285). Обработка веществ 280-282 аминами или аммиаком приводит к их быстрому превращению в димеры 283-285, представляющие собой красно-коричневые стеклообразные тела (283,284) или аморфные порошки (285).

С1 СКТ--С!

282 286 НзС 283

Н3С

,ОСН3

284

Рис. б. Мономеры и димеры замещенных 1-хлорметил-3,4-дигидроизохинолинов. Соединение 286 существует в имино-форме, указанной на рисунке 8, на что указывает отсутствие в ЯМР 'Н спектре соединения 286 сигнала N11 группы и наличие сигнала группы Н-ССЬ при 5 6,80 м. д..

Восстановленные соединения 290-292 получены в виде смесей энантиомеров; характерной особенностью ах ЯМР 'Н спектров является проявление диастереотопных групп С(3)СН3 изохинолинового кольца в виде двух дублетов и расщепление диастереотопных протонов С(4)Н2 группы на два дублета с константами спин-спинового взаимодействия ~ 12 Гц.

Далее были изучены некоторые нуклеофильные реакции 1-хлорметил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и 1-хлорметил-б,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина (схема 39). Взаимодействие соединений 280,281 с цианидом натрия в кипящем водном этаноле давало цианоенамины 293,294; нитрозирование цианоенамина 294 приводило к ярко-красному оксиму 295, существующему, по данным ЯМР 'Н спектра, в виде смеси 2 и ¿'-изомеров в соотношении 1:1. Инфракрасные спектры соединений 293,294 содержат слабые полосы поглощения нитрильных групп 2340 см'1. Соединение 294, по данным ЯМР 'Н спектра, образуется в виде неразделимой смеси Х- и ¿'-изомеров в соотношении 6:1.

280,296,293,298: R = H; 281,297,299: R = CH30.

Соединения 280, 281 гладко реагируют со фталимидом калия в ДМФА при 55 "С с образованием продуктов нуклеофильного замещения хлора 296, 297.

На примере тиосалициловой кислоты нами было изучено взаимодействие 1 -хлорметил-3,4-дигидроизохинолинов с S-нуклеофилами. Реакцию проводили при кипячении в этаноле в течение 2-4 ч. Получены замещенные по атому S производные 298,299.

Далее с целью получения енаминов с электроноакцепторными группами у атома С(1), подобно цианоенаминам 293,294, была предпринята попытка синтезировать нитроенамнны 300,301 непосредственным нагреванием соединений 280, 281 с нитритом натрия в ДМФА, что приводило к осмолению реакционной смеси. Однако выяснилось, что нитроенамнны 300, 301 удается синтезировать с умеренными выходами путем длительного (12-24 ч) кипячения тиоэфиров 7 и 1 в нитрометане (схема 40).

Схема 40

i R = СН3О 301 R = CH30

в ИК спектрах нитроенаминов 300,301 имеются полосы группы N02 при 1555 -1560 и 1335 - 1340 см"1 средней интенсивности, а также резкая полоса группы N11 при 3130 - 3135 см"1. В ЯМР 'Н спектрах имеются сигналы протонов МН группы 5 10,4 м. д. и олефинового протона при 5 7,40 м. д..

1.14. Синтез 1-цианометилиден-3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов иди-1,1 '-(3,3-диапкил-3,4-дигидроизохинолил)-метанов

С целью синтеза лигандов-комплексообразователей ряда б«с-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-метана 302 нами разработаны препаративные методы получения как симметрично, так и несимметрично замещенных быс-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-метанов 302-309 (схема 41).

На первый взгляд, удобным методом получения симметричных бис-(Ъ,Ъ-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-метанов 302,306,309 представляется реакция Риттера между малононитрилом и соответствующим карбинолом (способ А).

Схема 41

ЫССН2СК

он

карбинол Г

Н3СО'

Способ А

Н2504

302,306,309

293,294

Способ Б

Н2804 Я

Способ В

Я

N11

СН

N

302-309

Ме -*

N - МевН

302

СН3

302 Я1 - Я4 = Н, Я2 = Я3 - Ме; 303 Я1 = Я4 = Н, Я2 = Ме, Я32 = (СН2)4; 304 Я1 = Я4 = Н, Я2 = Ме, Я32 = (СН2)5; 305 Я1 = ОМе, Я2 = Я3 = Ме, Я4 = Н; 306 Я1 = Я4 = ОМе, Я2 = Я3 = Ме; 307 Я1 = ОМе, Я2 = Ме, Я32 - (СН2)4> Я4 = И; 308 Я1 = ОМе, Я2 = Ме, Я32 = (СН2)3, Я4 = Н; 309 Я" = Я4 = Н, Я22 « Я 2 = (СН2)4

Так, при взаимодействии малононитрила с карбинолами в присутствии Н2304 получены соединения 302,306,309 с выходами 78, 56 и 20 % соответственно,

но синтез соединений 302,306 осложняется образованием промежуточных нитрилов 293,294, идентифицированных в реакционной смеси методом ТСХ, а также других побочных продуктов.

Методом ТСХ легко осуществлять контроль прохождения реакции, поскольку нитрилы 293,294 после обработки раствором хлоранила окрашиваются в голубой, а £>ыс-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-метаны 302,306,309 - в интенсивно зеленый цвет.

Методом, дающим чистые соединения 302-308 с удовлетворительными выходами, оказалась реакция Риттера нитрилов 293, 294 с соответствующими карбинолами, приводящая как к симметричным 302, 306, так и к несимметричным 303-305,307,308 бмс-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-метанам (способ В).

В качестве метода синтеза соединения 302 также было апробировано сплавление (160 - ISO СС) 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина 7 с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолином (способ С). Этим способом соединение 302 было получено с выходом 80 %.

Полосы поглощения групп C=N в ИК спектрах соединений 302-309 находятся при 1605 - 1620 см"'.

Из рассмотрения ЯМР !Н спектров соединений 302-309 следует, что эти соединения существуют в виде таутомеров с экзоциклической двойной связью, при этом одно из колец оказывается в форме имина, другое - в форме енамина (четкие синглеты групп NH 5 11,03 - 12,20 м. д. и групп С№= 5 5,72 - 5,90 м. д.). ИК спектры соединений 302-309 говорят об образовании группой NH прочной внутримолекулярной водородной связи хелатного типа, как показано на схеме 42.

Схема 42

Итак, на основании проведенных исследований можно указать оптимальные способы синтеза бис-(3,4-дигидроизохинолил-1)-метанов 302-309: для симметричных соединений 302, 309 это взаимодействие малононитрила с карбинолами (способ А), а для остальных соединений - реакция Риттера соответствующих карбинолов с нитрилами 293, 294 (способ В).

2.1. Синтез замещенных 2-аза-спиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов

В отличие от аренов с орто- и пара-ориентированными электронодонорными группами (вератрол, 1,4-диметоксибензол, о- и и-ксилол), арены с .мета-ориентированными группами (1,3-диметоксибензол, 1,3,5-

триметоксибензол, .мета-ксилол, мезитилен), а также анизол, и 1,2,3-триметоксибензол ведут себя в трехкомпонентной конденсации с нитрилами и синтоном С2 совершенно по-иному.

Промежуточный ион нитрилия, образующийся на первой стадии циклизации из вышеперечисленных аренов, стабилизируется путем инсо-атаки с образованием спиро-продуктов 310-328 (схема 43). Выход вещества 310 по этому методу составляет 52 %. Выбор тиоцианатов в качестве нитрильной компоненты на начальном этапе исследований был обусловлен тем обстоятельством, что тиоцианаты в целом и метилтиоцианат, в частности, вступают в данную реакцию легко и дают кристаллические спиросоединения с хорошими выходами. Вместо окиси изобутилена возможно использовать более дешевый изомасляный альдегид.

Схема 43

,т

Н3СО

Н2504

1Г5С=Ы

Ме

310-315

310 Я1 = Я2 - Я3 = Н, Я4« Ме; 311 Я1 = Я3 = Н, Я2 = ОМе, Я4 = Ме; 312 Я1 = Н, Я2 -Я3 = ОМе, Я4 = Ме; 313 Я1 = Я2 = ОМе, Я3 = Н, Я4 = Ме; 314 Я1 = Я2 = Я3 = Н, Я4 = СН2РЬ; 315 Я1 = Я4 = Ме, Я2 = Я3 = Н.

Реакция протекает как трехкомпонентная ступенчатая конденсация согласно схеме 44.

Схема 44

МеО—/ Ч ♦ 1

Ме

Ме * МеБСЫ ■

Н2504

Ме

__зю

Соединение 310 было получено также двухкомпонентным синтезом с выходом 82 % (схема 45).

Схема 45

Ме

Н3СО

+ Ме8С=И

Н2804

О

Ме

310

Строение спирана 310 подтверждается данными его ЯМР 'Н и |3С спектров (рис. 7). Характерными сигналами в ЯМР 'Н спектре вещества 310 являются дублеты протонов Н-7,9 (5 6,22 м. д.) и Н-6,10 (5 6,75 м. д.) с КССВ 10 Гц, обращает на себя внимание сдвиг сигнала 4-СН2 в сторону сильного поля (от 5 2,8 до 2,2 м. д.) по сравнению с соответствующими 3,4-дигидроизохинолинами. Сигнал спиро-атома в ЯМР |3С спектре вещества 310 находится при 74,5 м. д..

Рис. 7. Данные ЯМР 'Н и 13С спектров соединения 310. Строение соединения 310 было подтверждено также рентгеноструктурным анализом (рис. 8).

Рис. 8. Строение спирана 310 по данным РСА (показаны две независимые молекулы ячейки).

Аналогично анизолу реагирует и 2-метиланизол с образованием 1-метилтио-3,3-диметил-2-аза-спиро[4.5]дека-1 ,б,9-триен-8-она 315.

По двухкомпонентному варианту возможен синтез биспиротрициклических соединений 316,317, схема 46.

1.43

622 6.75 г гз СНз

13.66

128.35 43.15 СН,

Схема 46

ОН

Н^О.,

О

316: Я - Ме

В ИК спектрах спиранов 310, 314, 316, полученных в вазелиновом масле, имеются сильные полосы поглощения циклогексадиенильного фрагмента 1660 -1700 (С=Ю) и 1620 - 1660 см"1 (С=С), а также полосы средней интенсивности 1585 -1630 см"1.

Аналогично тиоцианатам реагируют эфиры циануксусной кислоты (схема 47), однако требуется тщательно контролировать условия проведения реакции и выделения продуктов, иначе (при избытке серной кислоты и повышенной температуре) протекает диенон-фенольная перегруппировка спиросоединений в соотвествующие амиды А; кроме того, в небольшом количестве (от 2 до 25 %) образуются соединения типа В.

Схема 47

318 Я1 = Я2 = Я3 = Н, Я4 = Ме; 319 Я1 = Я2 = Я3 = Н,Я4 = В; 320 Я1 = Н, Я2 = Я3 = ОМе, Я4 = Ме; 321 Я1 = Н, Я2 = Я3 = ОМе, Я4 = Ей 322 Я1 = Я2 = ОМе, Я3 = Н, Я4 = Ме.

Выходы эфиров 318 - 322 варьируют от 21 до 91 %. По данным ЯМР 'Н спектров, эти соединения существуют в виде енаминов. Об этом же говорит и низкочастотный сдвиг полосы поглощения сложноэфирной группы до 1615 -1640 см"1 в соединениях 318-321, карбонильная группа в которых связана ВМС с №1-группой.

Образование соединения 323 можно объяснить перехватом молекулой циануксусного эфира промежуточного карбокатиона С (схема 48).

Схема 48

МеО

ОМе

О „

Ме ОМе

Н2504

ОМе

МеО-

ОМе

МеО

ЫССН2С02Е1

ОМ^е

ОМе

МеО

ОМе|

СН2С02Е1

ОЕ1 123 ОЕ(

Соединение 323, по-видимому, образуется в виде смеси Л и Я-изомеров относительно экзоциклической С=С связи. Его строение подтверждено его ЯМР 'Н и 13С спектрами. В масс-спектре вещества 323 имеется пик молекулярного иона М+ 416 (/„„ 16 %).

Строение эфира 319 было подтверждено также данными РСА (рис. 9).

Рис. 19. Строение спирана 319 поданным РСА. Аналогично метилтиоцианату и циануксусному эфиру реагируют нитрилы ароматического ряда (схема 49).

Схема 49

324 л' = Я2 = И, Аг = РЬ; 325 Я1 = Я2 = Н, Аг = 4-СН3ОС6Н4; 326 Я1 = Я2 = Н, Аг = 3,4-(СН30)2С6Н3; 327 Я1 = Я2 = Н, Аг = 3,4,5-(СНзО)зС6Н2; 328 Я1 = Я2 = ОМе, Аг = 4-СН3ОСбШ; 329 Я1 = К2 = ОМе, Аг = 3,4-(СН30)2С6Н3; 330 Я1 = Я2 = ОМе, Аг = 3,4,5-(СН30)3СбН2.

Вместо окиси изобутилена можно взять изомасляный альдегид; образуются те же продукты в соотносимых количествах (выходы спиросоединений 324-330 в пределах 34-52 %). При тшательном соблюдении методики гидролиз до амидов типа А не происходит. Как и в случае тиоэфиров 310-317, и в случае спироциклических эфиров 318-322, поражает строгая региоселективность циклизации. Изомерные изохинолины типа О, образования которых можно было бы ожидать, регистрируются методом ТСХ только в следовых количествах. Единственным выделенным побочным продуктом реакции, представленной на схеме 49, является изобутилиден-бис-бензамид Е, который бьш выделен и охактеризован по ЯМР 'Н спектру.

Механизм образования 2-аза-спиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов был изучен также полуэмпирическим методом АМ1.

2.2. Синтез бензоаннелироеанных 2-аза-спиро[4.5]дека-1,6,9-триеп-8-онов

Бензоаннелированные аналоги вышеупомянутых спиранов были получены трехкомпонентной конденсацией изамасляного альдегида и подходящего нитрила с 1-метоксинафталином (схема 50, соединения 331-334).

Схема 50

33 ^ 332 -"->•

331 Я1 = ЭСНз, 332 Я1 = СН3,333 Я2 = ОЕи 334 Я2 = Шг

Аналогично с образованием соединений 335,336 реагирует 2-метоксинафталин (схема 51).

Соединения 333,334,336 по данным ЯМР *Н спектров существуют в форме енамина.

2.3. Синтез 2-!1-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидроиндолинов-1

Далее нами были синтезированы спироицдолины 337-340 (схема 52).

Схема 52

Соединения 337-339 образуются в виде смеси 5,5- и Л.Д-диастереоизомеров с цне-расположением аннелированных колец (на схеме 51 для наглядности показан только один диастереомер); эфир 340, кроме того, по данным ЯМР 'Н спектров, существует в форме енамина.

2.4. Синтез замещенных 2-аза-сггиро[5.5]ундека-1,7,10-триен-9-онов

Аналогично синтезу 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-К-5,,5,-диалкил-1|-пирролинов) был разработан и осуществлен способ получения соответствующих 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-4'-1,2-дегидропиперидинов (замещенных 2-аза-спиро[5.5]ундека-1,7,10-триен-9-онов) 341-343 (схема 53) .

(СН2)г^-Мс

он

Т^Г НО/\=/у= N Ме

Н^О«

341 К " ЙМе; 342 К = ЗСНгРЬ

"ЯР1

СООЕ1

343

Ме Ме

2.5. Каскадная гетероспироциклизация аренов

Своеобразно протекает каскадная конденсация нитрилов с изомасляным альдегидом и 3-метиланизолом, 3,5-диметиланизолом либо мезитиленом (схема 54). Предполагается, что нитрилиевый ион А образует интермедиат В, в котором экзо-метиленовая группа подвергается вторичной электрофильной атаке с образованием пятичленного пирролидинового кольца.

Схема 54

344-346

н 347-340 ЙСН2СП3

344,347 Я1 = Н, Я2 - ОСН3; 345,348 Я1 = СН3> Я2 = ОСН3; 346,349 Я2 = Я3 = СН3

Соединения 344-349 охарактеризованы данными элементного анализа, ИК,

ЯМР 'н и 13С спектров и масс-спектров. Сигналы несущих водород атомов углерода в соединении 348 были отнесены с помощью двумерной гетероядерной корреляции. Соединения 347-349 существует в форме диенаминов с внутримолекулярными водородными связями между группами N11 и С=0 в обоих пирролидиновых ядрах.

. Структура соединения 345 подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. Общий вид молекулы 345 представлен на рис. 10.

Рис. 10. Строение соединения 345.

2.6. Диенон-фенольная перегруппировка замещенных 2-аза-спиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов в пара-гидроксифенилэтиламиды карбоновых кислот

Далее было показано, что диенон-фенольная перегруппировка замещенных 2-аза-спиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов приводит к адреномиметикам - пара-гидроксифенилэтиламидам карбоновых кислот 350-363 (схема 55).

Сима 55

350 R1 = R2 = R3 = Н, R4 = СНз, R6 = SCH3 (далее все неуказанные R',RJ и R3 = Н, R4 = СНз); 3512R4 = (СН2)5, R6 = SCH3; 352 R6 = SCH2Ph; 353 R6 = CH2COOEt; 354 R1 = СНз, R6 = CH2COOEt; 355 R3 = CHjO, R6 = CH2COOEt; 356 R2 = R3 = CH3O, R6 -

СНгСООЕг; 357 2Я4 = (СН2)5, Я6 = СН2СООЕ1; 358 Я2 = Я3 = ОСН3; 2Я4 = (СН2)5, Я6 - СН2СООЕг; 359 2Я4 = (СН2)5, Я6 = С2Н5; 360 Я6 = РЬ, 361 Я6 = СН2РЬ; 362 2К" = (СН2)5, К6 = РЬ; 363 2Я4 = (СН2)5, Я6 = СН2РЬ; выходы варьируют от 15 до 97 %.

Метилирование амидов 360^62 приводит к ларя-метоксифенилэтиламидам 364,365 (схема 56).

R R

Mel, NaH

ТГФ или моноглим

сн3о

360,362 364 К = СН3; 365 2К = (СН2)5

Гидразинолиз эфиров малонамовой кислоты 353, 357 дает соответствующие гадразиды 366, 367; из соединения 366 были синтезированы гидразоны 368-379 (схема 57).

Схема 57 О

р' "и \

к ынин2

366,367

у/ %

R

353,357

HN^O

но-

/ ч>

О—Et

AiCHO

НО-

HN

Мс Ме ЫНМ=СНАг

368-379

366 Я = СНз, 367 2Я =(СН2)5; 368 Аг = 4-СН3ОС6Н4; 369 Аг = 3,4-(СН3)2С6Н3; 370 Аг = З-Ру; 371 Аг = 4-ВгС6Н4; 372 Аг = 4-РСбИ!; 373 Аг = 4-С1С«Н4; 374 Аг = 4-N0206^; 375 Аг = 4-НО-3,5-(Г-Ви)2С6Н2; 376 Ал = 2-фурил; 377 Аг = 2-НО-нафтил-1 ¡378 АгСН = изатин-иден-3; 379 АгСН = 5-бромизатин-иден-З; выходы 40-98 %.

Для изучения биологической активности были синтезированы диалкиламинопроизводные 386-399 нагреванием а-хлорацетиламидов 380,381 или Р-хлорпропиониламидов 382,383 в среде вторичных аминов (схема 58).

Схема 58

w Л cV

380-383 386 (неуказанные R1 =

СНз, n = 1): R2= R:

386-399 ■- Et; 387 2R'=(CH2)5,R2 =

, (Vnr2R3

R = Et; 388 n

2p3=1

= 2, R - R - Et; 389 NR2R3 = пиперидино; 390 NR R =морфолино; 391NR2R3 = N-метилпиперазино; 392 NR2R3 = N-фенилпиперазино; 393 2R = (CH2)5> NR2R3 = пирролидино; 394 2R1 = (CH2)5, NR2R3 - N-фенилпиперазино; 395 R2 = H, R3 = Ph,

396 2R1 = (CH2)5, R2 = H, R3 = Ph; 397 2R1 2RI=(CH2)5,R2 = H,R3 от 31 до 84%.

'(CHjfc.R' 2-С1СбН<; 399 2R1 = (СН2)5, R2

Н, R = орто-аянжп, 398 СН3, R3 = бензил; выходы

Восстановление ш-хлорпроизводных 383-385 литийалюминийгидридом приводило с выходами 50-73 % к гомологам известного наркотического вещества фенилциклидина 400-402, впрочем, соединения 400-402 не обладают заметной биологической активностью (схема 59).

Схема 59

383-385 п = 2-4 400-402

402 п= V, 403 п = 2; 404 п = 3.

Аналогичные превращения проведены с производными циклогексиламина, полученными из соответствующего карбинола (схема 60, соединения 404-415).

Схема 60

он

он

I |^сн3

404

он

I) Ь1А1Н4

N110(0X^2^^ 408-413

ОН

СН3 2) НС1

ЫНС(ОХСН2)пС1

НС1

414,415

406,407 п = 3,4

403 Я = СН3; 404 Я =СН2С1; 405 Я = (СН2)2С1; 406 Я = (СН2)3С1; 407 Я = (СН2)4С1; 408 Я1 = Я2 = С2Н5; 409 Я1 + Я2 = (СН2)4; 410 Я1 + Я2 - (СН2)5; 411 ЫЯ'Я2 = морфолил; 412 ЫЯ'Я2 = М-метилпипсразино-; 413 NR1R2 = М-фенилпипсразино-; 414 R1= Н, R2 = (СН2)2С6Нз(ОСНз)2-3,4; 415п**3;416п = 4.

Строение синтезированных амидов было подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР 1Н спектрами.

3. Изучение биологической активности синтезированных соединений

Из более чем 400 синтезированных соединений острая токсичность была изучена у 90 веществ. Выявлены соединения, обладающие противовоспалительным

и анальгетическим действием (347, 349, 350 - патент России № 2217420; а также

вещества 310,368,372,374,376,402); сильным антикоагулянтным действием (244 —

249), а также влиянием на двигательную и исследовательскую активность крыс по

тесту «открытое поле» (соединения 408 - 413).

4. Выводы

1. Показано что при смешении трех компонентов (активированных аренов,

двууглеродных синтонов и нитрилов) в одной колбе в присутствии источника карбокатионов (концентрированной серной кислоты) происходит самосборка либо изохинолинового цикла либо спиросоединения, в зависимости от характера заместителей и типа ориентации заместителей в арене.

2. Открыто фундаментальное свойство нитрилиевых ионов - влияние их структуры

на направление циклизации: в зависимости от количества и взаимного расположения электронодонорных групп в исходном арене возможна циклизация по орто-тяпу, приводящая к изохинолинам, или циклизация по «лсо-типу, приводящая к спирогетероциклам.

3. Открыто три новых реакции:

а) трехкомпонентный синтез замещенных 3,4-дигидроизохинолинов электрофильной конденсацией аренов, а-разветвленных альдегидов (или эпоксидов) с нитрилами;

б) реакция нитрилов с карбинолами, содержащими л-метокси(алкокси)фенильную группу, приводящая к получению 2,5-циклогексадиен-1-онов, спиросочлененных с гетероциклами ряда пирролина, пиперидина, индолина (синтез 1-11-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов и их бензоаннелированных аналогов, 1-11-3,3-диметил-2-азаспиро[5.5]ундека-1,7,10-триен-9-онов, 2-К-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1 -индолинов);

в) взаимодействие этил 1-(3',4'-дигидро-3,,3'-диметилизохинолил)-1-оксиминоацетата с гидразингидратом, приводящее к расширению изохинолинового цикла до бензазепинового с одновременным аннелированисм пиразольного цикла и образованием 5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-3-оксопиразоло[3,4-6]бензо-3-азепина.

4. Разработаны одностадийные трехкомпонентные способы получения полезных

синтонов ряда 3,4-дигидроизохинолина: 1-метилтио-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов, 1,3,3-триалкил-3,4-дигидроизохинолинов, 1-арил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов, 1-хлорметил-3,4-дигидроизохинолинов, 1-(со-хлоралкил)-3,4-дигидроизохинолинов, 1-циано-3,4-дигидроизохинолинов, р-цианоенаминов, на основе которых разработаны методы синтеза замещенных 1(2/#-изохинолонов, их тиоаналогов и солей на их основе, амидинов, гетероциклических амидразонов и азинов, замещенных тетразоло[5,1 -о]изохинолинов, 1,2,4-триазоло[3,4-«]изохинолинов, 1 ,Г-би-(3,4-дигидроизохинолинов) и бис-(3,4-дигидроизохинолил-1)-метанов.

5. Предложен препаративный метод получения замещенных п-

гидроксифенилэтиламидов - потенциальных адреномиметиков, а также новых производных циклогексиламина.

6. Среди синтезированных автором новых веществ запатентовано 3 соединения, обладающих противовоспалительным и анальгетическим действием; обнаружены также соединения, обладающие сильным антикоагулянтным действием, и влиянием на ЦНС крыс.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

Обзоры:

1. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., О.Г.Аушева, Ю.В.Нифонтов. Новые данные по синтезу 3,4-дигидроизохинолинов // III Уральская конференция «Енамины в органическом синтезе». Пленарные доклады. Пермь, 14-16 сентября 1999. -Екатеринбург, 2001. С. 120 - 131.

2. Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 1(2Я)-изохинолонов // Химия гетероцикл. соединений, 2001, № 6, С. 723 - 747.

3. Шкляев Ю.В., Глушков В.А. Нифонтов Ю.В., Аушева О.Г. Синтез и химические свойства 1-функционально замещенных производных 3,4-дигидроизохинолинов // В кн.: Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Ред. В.Г. Карцев, Г.А.Толстиков. Т. 1. М„ «Иридиум-Пресс», 2001, С. 593 - 597.

4. Шкляев Ю.В., Глушков В.А. 1-Замещенные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины как нуклеофильные и электрофильные реагенты // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Под ред. В.Г.Карцева, Т. 1, IBS-PRESS, 2002. С. 493 - 512. (Shklyaev Yu.V., Glushkov V.A. 1-Substituted 3,3-dialkyl-3,4-dihydroisoquinolines as nucleo- and electrophilic reagents // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles. Ed. Prof. V.G.Kartsev. Vol. 1. IBS-PRESS, 2002. P. 417 - 437.)

5. Глушков В.А. З-Бензазепины // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Под ред. В.Г.Карцева, Т. 1, IBS-PRESS, 2002. С. 44 - 64. (Glushkov V.A. З-Benzazepines // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles. Ed. Prof. V.G.Kartsev. Vol. 1. IBS-PRESS, 2002. P. 107 - 126.)

Статьи:

1. Александров Б.Б., Глушков В.A., Глушкова Е.Н., Горбунов А.А., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез полиазольных систем на основе 3,4-дигидроизохинолина // Химия гетероцикл. соединений, 1994, № 4, С. 511 - 514.

2. Сокол В.И., Давыдов В.В., Шкляев Ю.В., Кузьмина Л.Г., Глушков В.А., Графова Т.Л., Порай-Кошиц М.А., Зайцев Б.Е. Синтез 3,3-диметил-3,4-дигидротиоизокарбостирила и изучение его взаимодействия с хлоридом и бромидом меди(И). Кристаллическая и молекулярная структура и спектры комплексов [XLCuLiCuLX] // Координационная химия, 1995, Т. 21, № 11, С. 860 -867.

3. Сокол В.И., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Давыдов В.В., Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Зайцев Б.Е. Окисленис 1-гидразино-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина. Рентгеноструктурное, спектроскопическое и квантово-химическое исследование строения азина 3,3-диметил-3,4-дигидроизокарбостирила// Изв. АН. Сер. хим., 1995, № 12, С. 2468 - 2473.

4. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Белогуб Н.Б., Мисгора И.Л. Взаимодействие 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов с аминами // Химия гетероцикл. соединений, 1996, № 6, С. 800 - 806.

5. Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Тульбович Г.А., Даутова Р.З., Ковина Т.И., Сафин В.А., Белогуб Н.Б., Кудрина Е.В., Майорова О.А. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 1-гидразино-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина // Хим.-фарм. журн., 1998, Т. 32, № 5, С. 29 - 32.

6. Vladimir A. Glushkov, Yurii V. Shklyaev, Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7-(or 5,8-)dimethoxy-3,4-dihydroisoqumolines by a tandem alkylation-cyclization procedure // Mendeleev Commun., 1998, No. 1, P. 17-19.

7. Vladimir A. Glushkov, Yurii V. Shklyaev, Valentina I. Sokol, Vladimir S. Sergienko, Victor V. Davidov, Synthesis of 2,5-cyclohexadien-4-one-spiro-3'-(2'-R-5,,5'-dimethyl-1 '-pyrrolines) by the Ritter reaction //Mendeleev Commun., 1998, No. 1, P. 227 - 228; 1999, 170.

8. Глушков В.А., Шкляев Ю.В, Фешина Е.В., Карманов В.И., Майорова О.А., Азины изохинолинового ряда. II. Взаимодействие 3,3-диалкил-1-гидразоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с карбонильными соединениями // Журн. общ. химии, 1999, Т. 69, № 2, С. 312 -318.

9. Сокол В.И., Давьщов В.В., Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Сергиенко B.C. Реакция 1-гидразино-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с этилацетоацетатом. Кристаллическая структура и ИК-спектры этилового эфира 3-(3,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиденгидразоно)-2-оксобутановой кислоты // Изв. АН. Сер. хим., 1999, № 5, С. 966-970.

10. Yurii V. Shklyaev, Vladimir A. Glushkov, Victor V. Davidov, Valentina I. Sokol, Vladimir S. Sergienko. An unusual 3,4-dihydroisoquinoline ring enlargement with the annulation of pyrazole // Mendeteev Commun., 2000, No. 1, P. 36 - 37.

11. Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Майорова О.А., Постаногова Г.А., Фешина Е.В. Исследование путей синтеза 5,5-диалкил-3-перфторалкил-5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3,4и]изохинолинов // Химия гетсроцикл. соединений, 2000, № 3, С. 380 -386.

12. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 2-алкилтио-4'-оксо-5,5-пентаметиленспиро-(1-пирролин-3,Г-циклогексадиенов) // Химия гетероцикл. соединений, 2000, Кз 5, С. 693 - 694.

13. Глушков В. А., Аушева О.Г., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Трехкомпонентный синтез замещенных 2-метилтио-4'-оксо-5,5-диметилспиро-(1 -пирролин-3,Г-циклогексадиенов) спироциклизацией метоксизамешенных бензолов // Химия гетероцикл. соединений, 2000, № 11, С. 1559 - 1560.

14. Глушков В.А., Карманов В.И., Фешина Е.В., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Синтез монооксимов (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)арилкетонов и -дикетонов // Химия гетероцикл. соединений, 2001, № 1, С. 108 - 113.

15. Глушков В.А., Шуров С.Н., Майорова О.А., Постаногова Г.А., Фешина Е.В., Шкляев Ю.В. Оксираны в реакции Риттера. Синтез 6,7- и 5,8-диметокси-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов тандемной реакцией алкилирования -циклизации // Химия гетероцикл. соединений, 2001, № 4, С. 492 - 500.

16. Сокол В.И., Давыдов В.В., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Сергиенко B.C. Кристаллическая структура, ИК и электронные спектры полугвдрата 3-о-толил-5,5-диметил-5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3.4-с]изохинолина // Кристаллография, 2001, Т. 46, № 1, С. 67 -71.

17. Сокол В.И., Сергиенко B.C., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Давыдов В.В. Кристаллическая структура 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-метилтио-5',5'-диметил-Г-пирролина) // Кристаллография, 2001, Т. 46, № 2, С. 250 -253.

18. Глушков В.А., Аушева О.Г., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Шкляев Ю.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность эфиров и гидразидов№[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]малонамовой кислоты // Хим.-фарм. журн., 2001, Т. 35, № 7, С. 12 - 16.

19. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 4. Синтез и диенон-фенольная

перегруппировка 1-Я-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов // Изв. АН., Сер. хим., 2001, № 9, С. 1571 -1579.

20. Yu.V.Sklyaev, Yu.V.Nifontov, V.A.Glushkov. Synthesis of substituted 1-methylthio-3,4-dihydroisoquinolines - reagents for TNT utilization // In: Scientific-technical Potential of the Western Urals for Conversion of Military Industrial Complex. International Seminar. Proceedings. - Perm, Russia. - June 17 - 23,2001. - P. 264 -266.

21. Глушков В,А., Шкляев Ю,В. Азины изохинолииового ряда. III. Взаимодействие замещенных 1-гидразоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с дикарбонильными соединениями // Журн. общ. химии, 2002, Т. 72, № 2, С. 307 - 310.

22. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В, Спироциклогексадиеноны. Сообщение 5. Синтез 2-К-7а-метил-3-(спироциклогскса-2,5-диен-4-он)-псргидро-1-индолинов // Изв. АН. Сер. хим., 2002, № 4, С. 654 - 656.

23. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 6. Синтез 1^-3,3-диметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,б,9-триеп-8-онов// Изв. АН. Сер. хим., 2002, № 5, С. 822 - 824.

24. Глушков В.А., Карманов В.И., Шкляев Ю.В. Синтез замещенных бис(3,3-диалкил-3,4-дигидро-1-изохинолил)метапов // Изв. АН. Сер. хим., 2002, № 7, С. 1204-1208.

25. Нифонтов Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез и перегруппировка 1-Я-3,3,3-триметил-2-азаспиро[4.5]дека-1,б,9-трисн-8-онов // Журн. орг. химии, 2002, Т. 38, № 9, С. 1437 - 1438.

26. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Нифонтов Ю.В., Аушева О.Г., Горбунов А.А., Шуров С.Н. Реакция Риттера в синтезе азотсодержащих гетероциклов: синтез 3,4-дигидроизохинолинов, гексагидрофенантридинов и спиропирролинов // Региональный конкурс РФФИ-Урал. Результаты исследований, полученные в 2001 г.. Аннотационпые отчеты. Пермь, 2002. С. 76 - 78.

27. Нифонтов Ю.В., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 7. Трехкомпонентная конденсация 1- или 2-метоксинафталина с изомасляным альдегидом и нитрилами // Изв. AII. Сер. хим., 2003, № 2, С. 418 -422.

28. Сокол В.И., Давыдов В.В., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Сергиенко B.C. Кристаллическая структура 8,9-диметокси-5,5-диметил-2,3,5,б-тетрагидро-3-оксопиразоло[3.4-й]бензо-3-азепина // Координационная химия, 2003, Т. 29, № 8, С. 635-640.

29. Yurii V. Sklyaev, Vladimir A. Glushkov, Yurii V. Nifontov, Olga G. Stryapunina, Sergey I. Firgang, Valentina I. Sokol, Vladimir S. Sergienko, An unusual cascade heterocyclization of substituted m-xylenes, isobutyric aldehyde and nitriles // Mendeleev Commun., 2003, No. 2, P. 80 - 82.

30. Ю.В.Шкляев, В.А.Глушков, Б.Я.Сыропятов, А.В.Долженко, Н.Б.Григорьев, А.В.Данилов, В.Г.Граник, Антигипертензивная и антиагрегантная активность производных оксимов изохинолииового ряда // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2003, № 1, С. 50-53.

31. В.А.Глушков, Л.В.Аникина, Ю.Б.Вихарев, О.Г.Стряпунина, Ю.В.Шкляев, А.Г.Толстиков, Синтез и противовоспалительная активность N-[2-n-(гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]-а-диалкиламиноацетамидов // Хим.-фарм. журн., 2004, Т. 38, № 2, С. 29 - 31.

32. Сокол В.И., Глушков В.А., Давыдов В.В., Сергиенко B.C., Меркурьева Н.Ю., Шкляев Ю.В.. Кристаллическая и молекулярная структура би-1,1'-(3,3-

диметил-3,4-дигидроизохинолина) I ! Кристаллография, 2004, T. 30, № 2, С. 155160.

33. Сокол В.И., Давыдов В.В., Меркурьева Н.Ю., Первушина С.А., Рябов М.А., Сергиенко B.C., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез и строение комплекса хлорида железа (III) с 3-(фурил-2)-5,5-диметил-5,6-дигидро-8,9-диметокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолином //Журн. неорг. химии, 2003, Т. 48, № 2, С. 269 - 275.

34. Сокол В.И., Давыдов В.В., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко B.C., Первушина С.А., Шкляев Ю.В., Глушков В.А. Синтез и спектроскопическое исследование комплексов переходных металлов с 3-(фурил-2)-5,5-диметил-5,6-дигидро-8,9-диметокси-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолином (L). Кристаллическая структура [CoL2C12] CH3CN // Журн. неорг. химии, 2003, Т. 48, № 8, 1266 -1274.

35. Глушков В.А., Аникина JI.B., Вихарев Ю.Б., Стряпунина О.Г., Шкляев Ю.В., Колла В.Э., Толстиков А.Г. Синтез и биологическая активность гомологов гидроксифенциклидина // Хим.-фарм. журн,, 2005, Т. 39, № 3, С. 18 - 20.

36. Yurii V. Shklyaev, Michail A. El'tzov, Yurii V. Gatilov, Irina Yu. Bagryanskaya, Alexander G. Tolstikov. Synthesis of regioisomeric (S)-(+)-3,3,4-trimethyl-8-methoxy-3,4-dihydrobenzo[/i]isoquinoline-1 (2H)-one and (S)-(+)-1,2,2-trimethyl-8-methoxy-3,4-dihydrobenzo[/]isoquinoline-4(3H)-one by the Ritter reaction // Mendeleev Commun., 2005, No. 3, P. 125 - 127.

37. Глушков B.A., Карманов В.И., Шкляев Ю.В. Симметричные и несимметричные замещенные би-1,1'-(3,4-дигидроизохинолины) // Химия гетероцикл. соединений, 2005, № 4, С. 558 - 563.

38. Глушков В.А., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Фешина Е.В., Шкляев Ю.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность амидинов ряда

3,4-дигидроизохинолина // Хим.-фарм. журн., 2005, Т. 39, № 9, С. 27 - 29.

39. Глушков В А., Рожкова Ю.С., Вахрин М.И., Шкляев Ю.В. Синтез l-R-3,3-

диалкил-3,4-дигидро-6,7-этилендиоксиизохинолинов // Химия гетероцикл. соединений, 2005, № 8, С. 1198 - 1203.

40. Глушков В.А., Арапов К.А., Минова О.Н., Исмайлова Н.Г., Сыропятов Б.Я.,

Шкляев Ю.В. Синтез и антикоагулянтная активность замещенных 1-арилтетрагидроизохинолинов // Хим.-фарм. журн., 2006, Т. 40, № 5.

Тезисы докладов:

1. Глушков В.А., Горбунов A.A., Шкляев Ю.В., Александров Б.Б. Синтоны ряда 3,4-дигидроизохинолина // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Материалы VII международного совещания по химическим реактивам. Москва, ГАНГ им. Губкина, 1994. Изд-во «Реактив», Уфа, 1994. С. 35.

2. Glushkov V.A., Shklyaev Yu.V., Tandem alkylation-cyclization procedure for the synthesis of 6,7- (or 5,8)-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolines // International Memorial I.Postovsky Conference. Ekaterinburg, Russia, 17-20 March 1998, Program and Abstracts (изд-во УГТУ, 1998). - P. 65.

3. Аушева О.Г., Глушков B.A., Шкляев Ю.В. /fnco-атака в синтезе 3,4-дигидроизохинолинов по Риттеру: получение 2,5-циклогексадиен-4-он—спиро-3'-(2'-Я-5',5'-диалкил-1 '-пирролинов) // III Уральская конференция «Енамины в органическом синтезе». Тезисы докладов. Пермь, 14-16 сентября 1999 г.. С. 4,

4. Глушков В.А., Сокол В.И., Давыдов В.В., Шкляев Ю.В. Синтез замещенных 5,5-диалкил-2,3,5,6-тетрагидро-3-оксо-пиразоло[3,4-6]бензо-3-азепинов// III

Уральская конференция «Енамины в органическом синтезе». Тезисы докладов, Пермь, 14-16 сентября 1999 г.. С. 13.

5. ГлушКов В.А., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Получение енаминов ряда 3,4-дигидроизохинолина трехкомпонентной конденсацией нитрилов, эпоксидов и диметоксибензолов // III Уральская конференция «Енамины в органическом синтезе». Тезисы докладов. Пермь, 14- 16 сентября 1999 г. С. 14.

6. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-алкилтио-5',5'-диалкил-Г-пирролинов) // XX Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. Тезисы докладов. Казань, 18-23 октября 1999 г. С. 74.

7. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-Я-5',5'-диалкил-Г-пирролинов) // Вторая международная конференция молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры». Материалы конференции. Санкт-Петербург, 28 - 30 июня 1999 г. С. 47.

8. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-К-5',5'-диметил-Г-пирролинов) и их превращения // Х1М1Я АЗОТОВМ1СНИХ ГЕТЕРОЦИКЛ1В. Мгжнародпа конференщя. Тези доповщей. Харюв, 2-5 жовтня 2000 р. С. 189.

9. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Восстановительная циклизация 1-(со-хлоралкил)-6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов // Школа молодых ученых «Органическая химия в XX веке». Москва, Звенигород, 26 - 29 апреля 2000 г. Тезисы докладов. Москва, 2000. С. 7.

10. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Трехкомпонентный синтез 1-(ш-хлоралкил)-6,7-диметокси-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов «в одной колбе» и их восстановительная циклизация // Молодежная научная школа по органической химии. Тезисы пленарных и стендовых докладов. Екатеринбург, 2000. С. 278.

11. Шкляев Ю.В,, Глушков В.А. Синтез 3,4-дигидроизохинолинов реакцией Риттера // 1-я Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Суздаль, 19-23 сентября 2000 г. С. 23.

12. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В.Ориентационные эффекты заместителей в трехкомпонентной конденсации (ди-, три-) метоксибензолов, оксиранов и нитрилов // 1-я Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Суздаль, 19-23 сентября 2000 г. С. 150.

13. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Электрофильная спироциклизация анизола, двууглеродных синтонов и нитрилов // Третий Всероссийский симпозиум по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза». Тезисы докладов. Ярославль, 3-5 марта 2001 г.. Ярославль, 2001. С. 38.

14. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Трехкомпонептный синтез 2-R-4'-оксо-5,5-диметилспиро-(1-пирролин-3,Г-циклогексадиенов) // Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии». 2-6 апреля 2001 г., Новосибирск. Тезисы докладов. Изд. Екатеринбург, 2001. С. 53.

15. Шкляев Ю.В., Горбунов A.A., Нифонтов Ю.В., Глушков В.А. Пути стабилизации нитрилиевых ионов // XXXVII Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. РУДН, 22-26 мая 2001 г.. Тезисы докладов. Москва,изд-во РУДН, 2001. С. 57.

16. Аушева О,Г., Глушков В.А., Аникина Л.В. Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Шкляев Ю.В. n-Гидроксифенилэтиламиды диалкиламиноуксусных кислот // V молодежная научная школа-конференция по органической химии. 22 — 26 апреля 2002. Тезисы докладов. Екатеринбург, 2002. С. 71.

17. Вихарев Ю.Б., Аникина Л.В., Устинова О.Ю., Глушков В.А., Стряпунина О.Г., Колла В.Э. Изучение биологической активности производных гидразида малонамовой кислоты // Фундаментальные проблемы фармакологии. Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов. Ч. I. Москва, 21 - 25 апреля 2003 г.. С. 310.

18. Шкляев Ю.В., Глушков В.А. Пути стабилизации нитрилиевого иона// XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Казань, 21-26 сентября 2003 г. Достижения и перспективы химической науки. Казань, 2003. Т. 2. С. 428.

19. Глушков В.А., Ельцов М.А., Стряпунина О.Г., Шкляев Ю.В. Электрофильные домино-конденсации в синтезе азотсодержащих гетероциклов // Четвертый Всероссийский симпозиум по органической химии «Органическая химия -упадок или возрождение?». Тезисы докладов. Теплоход Москва - Углич, 5-7 июня 2003 г. Москва, 2003. С. 37.

20. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Толстяков А.Г. Пути стабилизации нитрилиевого иона // Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Изд-во СамГТУ. Самара, 2004. С. 46 - 47.

21. Стряпунина О.Г., Ельцов М.А., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Толстиков А.Г. Синтез 1-замещениых 3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-б,9-диен-8-онов// Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Изд-во СамГТУ. Самара, 2004. С. 275.

22. Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Стряпунина О.Г., Горбунов A.A., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Толстиков А.Г. Биологическая активность спироциклогексадиен-пергидропирролинов П Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Изд-во СамГТУ. Самара, 2004. С. 276.

23. Арапов К.А., Малкевич С.Я., Хорошева Е.В., Глушков В.А. Трехкомпонентная конденсация 1,2,3- и 1,3,5-триметоксибензола с окисью изобутилена и нитрилами // VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. 22 - 26 июня 2005 г., г. Казань. С. 44.

24. Вшивкова Т.С., Глушков В.А., Толстиков А.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 6-алкокси-7-гидрокси-1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолинов//Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения А.Н.Коста. Москва, 17-21 октября 2005 г. Тезисы докладов. Москва, МГУ, 2005. - С. 145.

Патенты:

1. Патент № 2213735 РФ. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Нифонтов Ю.В. Способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов. (от 10 октября 2003 г., заявка № 2001126083 от 24.09.2001 ).

2. Патент № 2217420 РФ. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А. 2-К-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидроиндолины. (от 27 ноября 2003 г., заявка № 2001118869 от 15.07.2001).

Лицензия ПД-11-0002

Подписано в печать 20.04.2006. Бумага ВХИ Формат 84X60/16. Набор компьютерный. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 3,18 Заказ № 16к/2006.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ ПГТУ 614000, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к.113, т.(342)2198-033

Список сокращений.

Список ключевых слов.

Введение.

Глава 1. Сиитез изохинолинов (обзор).

1.1. Синтез ахиральных изохинолинов.

1.1.1. Способы А и Б (реакция Пикте-Шпенглера и родственные процессы).

1.1.2. Способ Б - образование связи С(1)-М(2).

1.1.3. Способ В - образование связи Ы(2)-С(3).

1.1.4. Способ Д - образование связи С(4)-С(4а) (реакция Померанца-Фрича и родственные процессы).

1.1.5. Способ Е - образование связей С(8а)-С(1) и Ы(2)-С(3).

1.1.6. Способ Ж - образование связей С(1)-К(2) и С(3)-С(4).

1.1.7. Способ И - образование связей Ы(2)-С(3) и С(4)-С(4а).

1.1.8. Способ К-образование связей С(8а)-С(1), С(1)-Ы(2) и С(4)-С(4а).

1.1.9. Способ Л - одновременное образование связей С(4а)-С(8а) и С(7)-С(8).

1.1.10. Способ М - образование связей в кольце Б изохинолина.

1.2. Функционализация частично гидрированных изохинолинов.

1.3. Энантиоселективный синтез частично гидрированных изохинолинов.

Изохшюлнн занимает особое место среди азотсодержащих гетероцпклов ввиду наличия в природе обширного класса изохинолнновых алкалоидов, уступающих но разнообразию только индольным алкалоидам и обладающих высокой физиологической активностью. Ближайшие гомологи изохинолина - производные бенз-3-азепина и 1-гетеро-3,Г-спироциклогексадиена — также встречаются в природе и обладают разнообразной биологической активностью. Поэтому разработка новых малостадийных методов синтеза гетероциклических азотсодержащих соединений этих рядов из доступного сырья является актуальной задачей органической химии.

Необъятна литература, посвященная выделению изохинолнновых алкалоидов из природных источников и изучению их физиологических свойств [1-15]. Изохинолиновые алкалоиды найдены даже в морских организмах [16-20]. Сравнительно недавно был открыт класс нафтилизохинолииовых алкалоидов, обладающих противораковым действием [21].

Большой массив работ посвящен синтетическим производным изохинолнновых алкалоидов, биологическое действие которых весьма разнообразно. Особый интерес представляют данные о синтезе в организме млекопитающих эндогенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов [22] и о причастности их к возникновению болезни Паркиисоиа [23-30]. Причем, если эндогенный 1-бензилтетрагидроизохинолин способствует болезни Паркиисоиа [23,26], то эндогенный 1-метил-тетрагидроизохинолин, напротив, препятствует [25,28,29]. Как известно, болезнь Паркиисоиа связана с недостатком дофамина в центральной нервной системе. В связи с этим тетрагидроизохинолины изучаются фармакологами как агонисты и антагонисты дофамина [31-43]. Например, один из активных агонистов «номифензин» представляет собой 8-амшю-2-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохиполин [31]; активны также 1-бензилизохинолины и Ы-алкил-1-бензилизохинолины [34-37]. Замещенные тетрагидроизохинолины являются лигандами рецепторов серотонина 5-НТз и 5-НТ1А типов [44,45].

Среди производных 3,4-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина найдены лиганды бензазепиновых рецепторов [46], атнагонисты рецепторов мелатонина [47], встречаются опиодные анальгетики со сродством к рецепторам '/-типа [48] и к, ц-типов [49-51], агонисты [52-54] и антагонисты [55-57] адренорецепторов, антагонисты ауторецепторов у-аминомасляпой кислоты (ГАМК) [58,59] и ауторецепторов п-аминобензойной кислоты [60], антагонисты К-метил-Б-аспартата [61,62], холинолитики 8

63], антидепрессанты [64], средства для лечения болезни Альцгеймера [65], средства для лечения неврологических заболеваний [66] и болевого синдрома [67], психотропные средства [68 — 72]. Сравнительно недавно синтезированы родственные тубокурарину блокаторы нервного импульса, представленные на рис.1 [73,74]:

R1

Рис. 1. Блокаторы нервного импульса-производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Помимо присущей природным алкалоидам изохинолинового ряда спазмолитической [75] и анальгетической [76] активности, синтетические производные 3,4-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина оказывают разностороннее влияние на сердечно-сосудистую систему млекопитающих.

Среди них найдены агонисты и антагонисты тромбоксана Аг [77], антагонисты ангиотензина II [78-82], вещества с гипотензивным действием [83-86]; соединения, препятствующие агрегации тромбоцитов [85-88], обладающие диуретическим и сосудорасширяющим [89], антиаритмическим действием [68,90]; предлагаемые для лечения инсультов кардиопротекторные [91-94] и противовоспалительные [92-95] средства.

Производные частично гидрированных изохинолинов часто выступают в роли ингибиторов ферментов различных классов. Так, среди них найдены ингибиторы моноаминоксидазы [96], липоксигеназы [97], ацилКоА-холестеринацилтрансферазы [98,99], фенилэтаноламин-М-метилтрансферазы (фермента, ответственного за биосинтез адреналина) [100-105], металлопротеиназы [106] и протеинфосфатазы [107].

Ряд соединений предлагается как средства против рака [65, 108-111], СПИДа [65] и цитомегаловируса [112]. Описано также противогрибковое действие замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов [113-115], их противоязвенная активность [116] и влияние на секрецию желчи [117]. И-Оксид 3,4-дигидро-3,3-д1шетилизохинолина испытывался как противошоковое средство [118].

Кроме того, соединения данного класса могут быть использованы для лечения депрессии и заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) [119,120], диабета, ожирения, остеопороза, простатита [121-123], как антагонисты рецепторов орексина [124] и переносчики фенилэтиламина в ЦНС [125].

Таким образом, наличие разнообразной биологической активности у частично гидрированных изохннолинов делает поиск новых эффективных методов синтеза соединений этого ряда актуальным.

Настоящая работа выполнена в рамках плановых исследований Института технической химии УрО РАН по темам «Синтез и реакции производных 3,4-дигидроизохинолина» (№ гос. регистрации 01.94.00.04023), «Тандемная и каскадные гетероциклизации ароматических соединений» (№ гос. регистрации 01.20.00.314772), а также при поддержке грантов РФФИ («Урал») №№ 01-03-96479а, 04-03-96045а.

Цели н задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка высокоэффективных малостадийных методов синтеза гетероциклических азотсодержащих соединений ряда 3,4-дигидроизохинолина, бенз-3-азепина, гетеро-спиро-циклогексадиена, спиро-индолина, их аналогов и производных, изучение химических свойств новых соединений и их биологической активности.

Научная новизна работы. Показано, что при смешении трех компонентов (активированного арена, двууглеродного синтона и нитрила) в одной колбе в присутствии источника карбокатнонов (концентрированной НгЗО.*) происходит самосборка изохиполинового цикла либо спиросоединения, в зависимости от типа заместителей в арене и их ориентации.

Открыто фундаментальное свойство нитрилиевых ионов: влияние их структуры на направление их стабилизации: циклизация по орто-1\ту, приводящая к изохинолинам, циклизация по ипсо-типу, приводящая к спирогетероцнклам, либо циклизация по мясо-типу с последующими дальнейшими превращениями карбокатиона, приводящая к четырех- или пятикомпонентной конденсации.

Открыто три новых реакции: 1) трехкомпонентный синтез замещенных 3,4-дигидроизохинолинов электрофильной конденсацией аренов, а-разветвлениых альдегидов (или эпоксидов) с нитрилами; 2) реакция нитрилов с карбинолами, содержащими пметокси(алкокси)фенильную группу, приводящая к получению 2,5-циклогексадиен-1-онов, спиросочлененных с гетероциклами ряда пирролина, пиперидина, иидолииа (синтез соответственно 1-К.-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов, 1-11-3,3-диметил-2-азаспиро[5.5]ундека-1,7,10-триен-9-онов, 2-11-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1-индолинов); 3) взаимодействие этил ¡-(З'^'-дигидро-З^З-диметилизохинолнл)-1-оксимшюацетата с гидразингидратом, приводящая к расширению изохинолинового цикла до бензазепинового с одновременным анелированием пиразольного цикла и образованием 5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-3-оксопиразоло[3,4-¿]бензо-3-азепина.

Практическая значимость работы. Разработаны новые синтетические подходы к синтезу функционально замещенных 3,4-дигидроизохинолинов. Трехкомпонентный синтез ряда описанных соединений идет с умеренно хорошими выходами, дает продукты высокой степени чистоты и позволяет значительно упростить процесс. Разработаны трехкомпонентные одностадийные способы получения полезных синтонов ряда 3,4-дигидроизохииолина: 1-метилтио-3,3-диалкил-3,4-дигпдроизохинолинов, 1,3,3-триалкил-3,4-дигидроизохинолинов, 1-арил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолипов, 1-хлорметил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов, 1-(аз-хл орал кил)-3,3-диал кил-3,4дигидроизохинолинов, 1-циано-3,4-дигидроизохинолипов, Р-цианоенаминов, на основе которых разработаны методы синтеза разнообразных производных 3,4-дигидроизохинолина.

1-Метилтио-3,3-дизамещенные 3,4-дигидроизохинолины выступают исходными соединениями для получения целого круга новых веществ, а именно замещенных 1 (2Н)-изохинолонов, их тиоаналогов и солей на их основе, амидинов, гетероциклических амидразоиов и азинов - производных альдегидов, кетонов, дикетоиов и полифункциональных азинов, содержащих дополнительные кето-и карбэтокси-группы; замещенных тетразоло[5,1-а]изохинолинов, 1,2,4-триазоло[3,4-а]изохииолшюв, 1,2,4-триазоло[3,4-я]изохинолин-3-онов, нитроепаминов.

Исходя из 1-циано-3,4-дигидроизохииолинов и 1-цианометилиден-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, синтезированы соответственно 1,1'-би-(3,4дигидроизохинолины) и бис-(3,4-дип1дроизохинолил-1)-метаны, служащие лигандами для металлокомплексов.

Осуществлен направленный синтез новых гетероциклических соединений: 1-11-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов, спироциклогекса-2,5-диен-4-онпергидро-1-индолинов, пиразоло[3,4-6]бензо-3-азепинов; методом ре 11тге 11 о структур н о го анализа изучено их строение. Указанные методы синтеза защищены двумя патентами РФ, могут найти применение в практике.

Предложен препаративный метод получения замещенных п-гидроксифенилэтиламидов — аналогов катехоламинов, потенциально физиологически активных веществ, в результате гидролиза 1-11-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов, а также новых производных циклогексиламина.

Опубликованные методики синтеза новых соединений легко воспроизводимы, надежны и могут служить основой для разработки технологических регламентов получения данных соединений в технологически укрупненном масштабе. Среди более 400 новых органических соединений, синтезированных автором, найдены вещества с анальгетическим и противовоспалительным действием.

Использованные физико-химические методы. Для установления структуры новых соединений автором использованы методы количественного элементного анализа, электронной спектроскопии, инфракрасной спектроскопии, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, в том числе специальные методы ЯМР, масс-спектрометрии. Строение 8 ключевых соединений подтверждено также методом рентгеноструктурного анализа.

Апробапия работы. Основные результаты диссертационной работы были доложены на международной конференции памяти И .Я. Постовского (Екатеринбург, 1998), второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999), III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 1999), XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999), 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), Третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001), 2 съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия — упадок или возрождение ?» (теплоход Москва - Углич, 2003), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения А.Н.Коста (Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертационной работы автором опубликовано 45 статен, в том числе 5 обзоров, получено 2 патента Российской Федерации. Содержание работы представлено в 24 тезисах докладов на конференциях международного и всероссийского уровня. Общее число публикаций по теме диссертации -71. Материалы диссертации полностью опубликованы в открытой печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация общим объемом 375 страниц состоит из введения, пяти глав и списка литературы, включающего 659 наименований источников, содержит 23 рисунка, 154 схемы, 69 таблиц. В приложении приведены ЯМР^ спектры 18 избранных соединений.

6. Выводы

1. Показано что при смешении трех компонентов (активированных аренов, двууглеродных синтонов и нитрилов) в одной колбе в присутствии источника карбокатионов (концентрированной серной кислоты) происходит самосборка либо изохинол и нового цикла либо спиросоединения, в зависимости от характера заместителей и типа ориентации заместителей в арене.

2. Открыто фундаментальное свойство нитрилиевых ионов - влияние их структуры на направление циклизации. В зависимости от количества и взаимного расположения электронодонорных групп в исходном арене возможна циклизация по орто-типу, приводящая к изохинолинам, или циклизация по ипсо-типу, приводящая к спирогетероцнклам, или циклизация по ипсо-типу с последующими дальнейшими превращениями карбокатиона, приводящая к четырех- или пятикомпонентной конденсации.

3. Открыто три новых реакции: а) трехкомпонентный синтез замещенных 3,4-дигидроизохинолинов электрофильной конденсацией аренов, а-разветвленных альдегидов (или эпоксидов) с нитрилами; б) реакция нитрилов с карбинолами, содержащими л-метокси(алкокси)фенилы1ую группу, приводящая к получению 2,5-циклогексадиен-1-онов, спиросочлененных с гетероциклами ряда пирролина, пиперидина, индолина (синтез 1-Я-3,3-диалкил-2-азаспиро[4.5]дека-1,6,9-триен-8-онов и их бензоаннелированных аналогов, 1-Я-3,3-диметил-2-азаспиро[5.5]ундека-1,7,10-триен-9-онов, 2-Я-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1-индолинов); в) взаимодействие этил 1-(3',4'-дигидро-3',3'-диметилизохшюлил)-1-оксиминоацетата с гидразингидратом, приводящее к расширению изохинолинового цикла до бензо-3-азепинового с одновременным аннелированием пиразольного цикла и образованием 5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-3-оксопнразоло[3,4-Ь]бензо-3-азепина.

4. Разработаны одностадийные трехкомпонептные способы получения полезных синтонов ряда 3,4-дигидроизохинолина: 1-метилтио-3,4-дишдроизохинолинов, 1-алкил-3,4-дигидроизохинолинов, 1-арил-3,4-дигидронзохинолинов, 1-хлорметил-3,4дигидроизохинолинов, 1 -(ю-хлоралкил)-3,4-дигидроизохинолинов, 1 -циано-3,4-дигидроизохинолинов, р-циано- и р-нитроенаминов, на основе которых разработаны методы синтеза замещенных 1(2//)-изохинолонов, их тиоаналогов и солей на их основе, амидинов, гетероциклических амидразонов и азинов, замещенных тетразоло [5,1 -а] изохинолинов, 1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолинов, 1,2,4триазоло[3,4-а]изохинолин-3-онов, нитроенаминов; 1,1'-би-(3,4дигидроизохинолинов) и бис-(3,4-дигидроизохинолил-1)-метанов.

5. Предложен препаративный метод получения замещенных п-гидроксифенилэтиламидов — потенциальных адреномиметиков, а также новых производных циклогексиламина.

6. Среди синтезированных автором новых веществ запатентовано 3 соединения, обладающих противовоспалительным и анальгетическим действием; обнаружены также соединения, обладающие сильным антикоагулянтным действием, и влиянием на ЦНС крыс.

1.4. Заключение

Применение частично гидрированных изохинолинов весьма разнообразно. Кроме медицинской химии (см. введение), частично гидрированные изохинолины используются непосредственно в практике синтетической органической химии: тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (ТИК) - в синтезе пептидов как конформационно напряженный аналог феннлаланииа и тирозина [252 - 257]; замещенные 1-арил-тетрагидроизохинолины - как асимметрические доноры протона [258, 259]. Описано асимметрическое каталитическое эпоксидирование алкенов с помощью хиральных оксазиридиниевых солей на основе 3,4-днгидроизохинолина [260, 261]. Методы синтеза нехиральных производных 3,4-дигидро- и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, описанные в данной главе, достаточно гибки и разнообразны, но многие из них отличаются многостадийпостыо и труднодоступностью исходных соединений. К тому же известно немного реакций, позволяющих получать 3,4-дигидроизохинолины с двумя заместителями у атома С(3). Поэтому целыо нашей работы была разработка методологии трехкомпонентного синтеза 3,3-дизамещенных 3,4-дигидроизохннолииов из простых предшественников.

Глава 2. Разработка методологии трехкомпонентного синтеза замещенных 3,4-дигидроизохинолинов 2.1. Трехкомпонентный синтез 1-замещеных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов

2.1.1. Синтез и изучение реакционной способности замещенных 1-метилтио

3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов

2.1.1.1. Синтез замещенных 1-метилтио-3,3-Диалкил-3,4дигидроизохинолинов

В разделе 2.1.1 будет рассмотрен как трехкомпонентный, так и двухкомпонентный (традиционный) метод синтеза полезных синтонов — замещенных 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов, а также рассмотрены их реакции с азотсодержащими нуклеофилами, приводящие к ряду полезных веществ.

Как указано выше (раздел 1.1.5), метод замыкания кольца 3,3-дизамещенных 3,4-дигидроизохинолинов внутримолекулярной реакцией Риттера был широко внедрен в практику органического синтеза В.С.Шкляевым с сотр. [193,194]. Изучая эту реакцию, мы обратили внимание на возможность образования ключевого карбокатиона А путем конденсации замещенного арена с двууглеродной карбокатионной частицей В, генерированной из изомасляного альдегида (схема 51). Первая стадия процесса является, по сути, алкилированием ароматического соединения электрофилыюй частицей В -процесс, хорошо известный в промышленности [262,263].

2 И. = 6,7-(МеО)2, 6,7-Ме2, 5,8-(МеО)2

Я1 =»Ме, Е^ Аг, СНгСООЕ!, СН2С(0)Ш2, БМе, 8СН2РЬ, С(0)СН2РЬ Образование карбокатиона А проходит через дегидратацию карбинола С и 1,2-гидридный сдвиг в карбокатионе Б. Замыкание цикла в ионе нитрилия Е приводит к изохинолинам.

Схема 51

ОН

Отметим, что образование катиона А возможно также путем депротонирования катиона D с образованием промежуточного стирола и его протонирования в А.

Возникла идея синтеза замещенных 3,4-дигидроизохинолинов непосредственной конденсацией арена (анизола, 1,4-диметиоксибензола или о-ксилола), соответствующего нитрила и двууглеродного предшественника «в одной колбе» в присутствии концентрированной серной кислоты. Как показали опыты, этот метод оказался вполне работоспособным, образование изохинолинов происходило в одну стадию, что значительно упростило процесс, с выходами от 25 до 80 %, в зависимости от характера радикала R1. Наибольшие выходы (72 - 80%) были достигнуты при R1 = C^COOEt, наименьшие (25 - 40 %) - для R1 = SMe, Me.

Как видно из схемы 1, в процессе реакции образуются две связи С-С: С(4)-С(4а) и С(8а)-С(1) и одна связь C-N: C(3)-N, а атомы С(3) и С(4) кольца изохинолина образуются из атомов С(1) и С(2) изомасляного альдегида. Реакция идет по принципу «домино». Из схемы 51 следует, что для образования достаточно устойчивого и реакционноспособного третичного карбокатиона А необходимо разветвление у а-атома двууглеродного синтона.

Другим возможным двууглеродным синтоном, отвечающим за образование атомов С(3) и С(4) кольца изохинолина, является окись изобутилена, хотя путь образования ключевого карбокатиона А в этом случае, вероятнее всего, несколько отличается и включает промежуточное образование фенониевого иона F (схема 52). Аренониевые ионы, образование которых было постулировано Крамом еще в 1949 году [264], к настоящему времени являются общепризнанными интермедиатами многих сольволитических и электрофильных реакций жирноароматических соединений [265-269]. Схема 52

МеО

МеО О

Me

МеО.

МеО

Me ме

MJ

МеО

МеО

RCN

МеО

МеО

Me

Me R F A

Недавно появилось экспериментальное подтверждение того, что синтез 3,4дигидроизохинолинов по реакции Риттера протекает через фенониевый интермедиат [270] (схема 53). Схема 53

C1 MeCNSnCU ->

D D

MeCN

SnCU

В работе [270] показано, что 1,1-дидейтеро-2-фенилэтилхлорид даёт смесь 4,4-дидейтеро-и 3,3-дидейтероизохинолинов в соотношении 1:1, что возможно только при протекании реакции через фенониевый интермедиат. В соответствии с этим, 2-метил-2-фенил-1-хлорпропан в данной реакции образует исключительно 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин, что также предполагает образование и перегруппировку промежуточного фенониевого иона.

Альтернативным путем реакции могла бы быть перегруппировка окиси изобутилена в изомасляный альдегид, происходящая in situ в присутствии серной кислоты, и далее взаимодействие согласно схеме 50. (О перегруппировке эпоксидов в карбонильные соединения см. [271-273]).

Первоначально нами был изучен синтез 1-метилтиопроизводных 3,3-дизамещенных 3,4-дигидроизохинолинов, поскольку 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин является удобным синтоном для получения многих других замещенных у С(1) 3,4-дигидроизохинолинов [274].

Конденсация вератрола, метилтиоцианата и окиси изобутилена проходит по схеме 54 и приводит к получению 3,3-диметил-6,7-диметокси-1-метилтио-3,4-дигидроизохиполина 1 с выходом 38 % ([214,215,275], схема 54). Схема 54

СНзО^^ НзСО^^^^СНз хн3

Т il + O^V-CH3 + N=C-SCH3

СНзО-^ \СНз

H2so4

Н3С0

Аналогично из 1,4-диметоксибензола был получен 3,3-диметил-5,8-диметокси-1-метилтио-3,4-дигидроизохинолин 2 с выходом 35 % [215,275], а из о-ксилола — 1-метилтао-3,3,6,7-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин 3 с выходом 43 % [217,276]. 1,3-Бензодиоксол нестабилен в концентрированной серной кислоте [277], поэтому аналогичная реакция 1,3-бензодиоксола приводила к продуктам раскрытия диосоланового кольца с последующей конденсацией образующегося фенола по типу образования новолачной смолы. Однако, 1,4-бензодиоксан давал целевой продукт 4 с выходом 35 % [278], схема 55. Аналогично реагирует и бензилтиоцианат, образуя тиоэфир 5 (выход 37

Невысокие выходы тиоэфиров 1-5 (32 — 46 %) объясняются, по-видимому, побочными реакциями: кондесацией двууглеродного синто на с двумя молекулами арена (реакция Байера [279]), тримеризацией или тетрамеризацией с образованием так называемых вератриленов [280], тримеризацией либо частичным гидролизом тиоцианатов в кислой среде [281], а также частичным гидролизом целевых тиоэфиров в процессе выделения (об этом см. ниже) и другими процессами.

Аналогичная реакция с окисью циклогексена, не имеющей возможности непосредственно генерировать третичный карбокатион, сопровождается перегруппировкой типа Вагнера-Меервейна; при этом с низким выходом (6 %) образуется тиоэфир 6 (схема 56, [275]).

Схема 55.

4 Я = СН3 8Я

5 К = СН2РЬ

Схема 56

6 ЭМе

Описанная реакция представляет простой и удобный однореакторный способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов с электронодонорными заместителями в положениях 6,7 или 5,8, но имеет свои ограничения. Так, нам не удалось провести реакцию между 1,4-диметоксибензолом и бензонитрилом - вероятно, в силу пространственных затруднений, возникающих между фенильным кольцом в первом положении изохинолина и метокси-группой в восьмом. Толуол в данной реакции дает только следы тиоэфира, однако если взять вместо окиси изобутилена изомасляный альдегид, выход тиоэфира составляет 26 % [217, 218, 276]. Хорошо реагирует «-ксилол [218]. Не удалось также ввести в тандемную реакцию алкилирования-циклизации такие ароматические соединения, как нафталин и тиантрен.

Для сравнения физико-химических свойств и с целью синтеза полного набора тиоэфиров, ряд тиоэфиров 7-12 был синтезирован традиционным способом [274] -конденсацией метилтиоцианата с соответствующими карбинолами (схема 57). Схема 57 1 К К

ОН г и + К=С—БСНз К

Н2804 Я и4 к

7-10

N БСНз

ОН

СН3 И=С—БСНз СН3 Н23°4

11,12

7Я1 = Я2 = Н, Я3 = Я4 = СН3; 8 Я1 = Я2 = Н, Я3 = Ме, Я4 = Ей 9 Я1 = Я2 = Н, Я3+Я4 = (СН2)4; 10 Я1 = Я2 = Н, Я3+Я4 = (СН2)5; 11 Я1 = 5-СН3, Я2 = Н; 12 Я1 = 6-СН30, Я2 = Н. Тиоэфир 7 описан В.С.Шкляевым с сотр. [274], тиоэфир 8 описан нами в работе [282], тиоэфир 9 описан нами в работе [283], тиоэфир 10 также известен [284]. 7-Гидрокси-3,3-диметил-1-метилтио-6-метокси-3,4-дигидроизохинолин 13 выделен в качестве основного продукта реакции Риттера карбинола, синтезированного из изопропилмагнийбромида и 4-бензил-3-метоксибензальдегида [285], схема 58. Тиоэфир 1 описан также в работе [286]. Схема 58

ОН

СН3 СН30^ ^СНз М=С—БСНз->

СН3 Н28°4

НО

13 БСНз

Очевидно, в процессе синтеза происходит гидролитический отрыв бензильной группы. Тиоэфир 14 был получен в качестве главного продукта реакции Риттера метилтиоцианата и карбинола из 3,4,5-триметиксибензальдегида (схема 59): Схема 59

ОН

СН30 \/СНз

Г^ V 1 + N=0—БСШ

СН30 Ы=С—БСНз -*

СН3 Н2804

ОСН3

СН30'

ОСН3 БСНз 14

Синтезированные тиоэфиры представлены в таблице 1, их ЯМР !Н спектры — в таблице 2. Как видно из данных таблицы 1, трехкомпонентный синтез тиоэфиров 1-6,14 дает стабильно умеренные выходы (35-38 %, не считая тиоэфир 6, который образуется сложным путем с перегруппировкой и выходом 6 %). Это, несомненно, является недостатком данного метода. Для сравнения можно сказать, что синтез традиционным путем тиоэфира 1 проходит с выходом 58 % [274], а выходы тиоэфиров 7-9 составляют 7690 % (табл. 1).

Отнесение полос в ИК спектрах 3,4-дигидроизохинолинов делали на основании данных работ [274, 287]. В ИК спектрах тиоэфиров 1-14 имеются полосы групп С=Ы 1620 - 1625 см" слабой интенсивности [274]. Группа БСНз проявляется в ЯМР 'Н спектрах соединений 1-14 в области 5 2,27 - 2,35 м.д.; у бензилтиоэфира 5 группа БСНг дает сигнал при 5 2,60 м. д.

Незамещенный по С(3) 6,7-диметокси-1-метилтио-3,4-дигидроизохинолин известен; он представляет собой кристаллическое вещество с т. пл. 94-96 °С [288] и использовался как синтон для получения соединений, активных в отношении сердечнососудистой системы [288], а также в некоторых реакциях конденсации, например [289] (схема 60): Схема 60

Н3СО^ ^ ^ f НзСО^^^

Н3СО

HN=C-CH2COOEt -** 1 - CH3SH N

SCH3

H3coAAirNY° чо'

Находят применение в органическом синтезе также и четвертичные аммонийные соли, образованные из подобных тиоэфиров [290] (схема 61):

Схема 61

СН2 R2' ^R3

SADc t°, NaH

- AlkSH

- Nal

H3C0'

Alk = Me, Et, i-Pr; R1 = Me, PhCH2; R2 = R3 = COOEt, CN R R

Как видно из приведенных реакций (схемы 60 и 61), в обоих случаях в результате реакции метилтио- или алкилтио-группа уходит в виде меркаптана, который во время опытов улавливали концентрированным раствором щелочи.

1. Орехов А.П. Химия алкалоидов.- М., 1954. 715 С.

2. Юнусов С.Ю. Алкалоиды. Фан, Ташкент, 1981. 418 С.

3. Kametani Т. The Chemistry of the Isoquinoline Alkaloids, Kinkodo Publishing, Sendai Press, New York, 1972.

4. Shamma M. The Isoquinoline Alkaloids, Chemistry and Pharmacology, A. T. Blomquist, H. Wasserman (eds.), Academic Press, New York, 1972. 595 P.

5. Shamma M., Moniot J.L., Isoquinoline Alkaloids Research, 1972 1977, Plenum Press, New York, London, 1978. - 426 P.

6. The Chemistry and Biology of Isoquinoline Alkaloids. Phillipson J.D., Robert M.F., Zenk M.H. (eds.), Springer-Verlag, Berlin, 1985. - P. 1 - 136.

7. Fuganti C. The Alkaloids, ed. R.H.F.Manske, Academic Press, New York, 1975. Vol. 15.1. P. 83- 164.

8. Lundstrom J., The Alkaloids, Vol. 21. (Ed. A. Brossi), Academic Press, New York, 1983.1. P. 255-327.

9. Colins M.A., The Alkaloids, Vol. 21. (Ed. A. Brossi), Academic Press, New York, 1983. P.329.358.

10. Brossi A., The Alkaloids, Vol. 43. (Ed. G.A. Cordell), Academic Press, San Diego, 1993.1. P. 119-358.

11. Bentley K.W. Isoquinoline Alkaloids. Harwood, Amsterdam, 1998.

12. Bentley K.W. P-Phenylethylamines and the isoquinoline alkaloids // Nat. Prod. Rep. — 1992.-Vol. 9-No. 4-P. 365-391.

13. Bentley K.W. P-Phenylethylamines and the isoquinoline alkaloids // Nat. Prod. Rep. -1997.-Vol.14.-P. 387-411.

14. Bentley K.W. p-Phenylethylamines and the isoquinoline alkaloids // Nat. Prod. Rep.1999.-Vol. 16.- No. 3. P. 367-388.

15. Bentley K.W. P-Phenylethylamines and the isoquinoline alkaloids // Nat. Prod. Rep.2000. Vol. 17. - No. 3 - P. 247 - 268.

16. Alvares M., Salas M. Marine, nitrogen-containing heterocyclic natural compounds. Structure and synthesis of compounds containing quinoline and/or isoquinoline units // Heterocycles. 1992. - Vol. 32. - No. 4. - P. 759 - 764.

17. Pathirana C., Andersen R.J. Inbrieatine, an Unusual Benzyltetrahydroisoquinoline Alkaloid Isolated from the Starfish Dermasterias Imbricata // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108. - P. 8288 - 8289.

18. Ohba M., Nishimura Y., Kato M., Fuji T. Synthetic Studies on the starfish alkaloid imbricatine. A chiral synthesis of tri-O-methylimbricatine // Tetrahedron. — 1999. — Vol. 55. -No. 16.-P. 4999-5016.

19. Suwanborirux K., Charupant K., Amnuoypol S., Pummangura S., Kubo A., Saito N. Ecteinascidins 770 and 786 from the thai tunicate Ecteinascidia thurstoni II J. Nat. Prod. -2002. Vol. 65. - No. 6. - P. 935 - 937. - PJKXhmh*. - 03.10. - 19E244.

20. Bringmann G. Naphthylisoquinolinium Alkaloids ( a review) // Bull. Soc. Chem. Belg.-1996.-V. 105.-No. 10- 11.-P. 601 -613.

21. Kotake Y., Tasaki Y., Hirobe M., Ohta S. Deprenyl decreases an endogenous parkinsonism-inducing compound, 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in mice: in vivo and in vitro studies // Brain Res. 1998. - Vol. 787. - P. 341 - 343.

22. Matsubara K., Senda T., Uezono T., Fukushima S., Ohta S., Igarashi K., Naoi M.,

23. Yamashita Y., Ohtaki K., Hayase N., Akutsu S., Kimura K. Structural significance of azaheterocyclic amines related to Parkinson's disease for dopamine transporter // Eur. J. Pharmacol. 1998.-Vol. 348.-No. l.-P. 77-84.

24. Kohno M., Ohta S., Horobe M. Tetrahydroisoquinoline and 1-methyl-tetrahydroisoquinoline as novel endogenous amines in rat brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986. - Vol. 140. - P. 448 - 454.

25. Kotake Y., Tasaki Y., Makino Y., Ohta S., Hirobe M. 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline as a parkinsonism-inducing agent: a novel endogenous amine in mouse brain and parkinsonian CSF // J. Neurochem. 1995. - Vol. 65. - No. 6. - P. 2633 -2638.

26. Kotake Y., Yoshida M., Ogawa Y., Tasaki Y., Hirobe M., Ohta S. Chronic administrstion of 1 -benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, an endogenous amine in brain, induces parkinsonism in a primate //Neurosci. Lett. 1996. - Vol. 217. - P. 69 — 71.

27. Ohta S., Kohno M., Makino Y., Tachikawa O., Hirobe M. Tetrahydroisoquinoline and 1methyltetrahydroisoquinoline are present in the human brain: relation to Parkinson's disease//Biomed. Res. 1987.-Vol. 8.-P. 453-456.

28. Dandridge P.A., Kaiser C., Brenner M., Gaitanopoulos D., Davis L.D., Webb R.L., Foley

29. J.J., Sarau H.M. Synthesis, Resolution, absolute Sterechemistry and Enantioselectivity of 3',4'-Dihydroxynomifensine // J. Med. Chem. 1984. - Vol. 27. - No. 1. - P. 28 - 33.

30. Protais P., Arbaoui J., Bakkali E.H., Bermejo A., Cortes D. Effects of Various Isoquinoline Alkaloids on in Vitro 3H-Dopamine Uptake // J. Nat. Prod. 1995. - Vol. 58. - P. 1475 -1484.

31. Cabedo N., Protais P., Cassels B.K., Cortes D. Synthesis and Dopamine Receptor Selectivity of the Benzyltetrahydroisoquinoline, (i?)-/jor-Roefractine // J. Nat. Prod. 1998. -Vol. 61.-P. 709-712.

32. Andreu I., Cortes D., Protais P., Cassels B.K., Chagraoui A., Cabedo N. Preparation of Dopaminergic N-Alkyl-benzyltetrahydroisoquinolines Using a One-Pot Procedure in Acid Medium // Bioorg. Med. Chem. 2000. - Vol. 8. - P. 889 - 895.

33. Cabedo N., Andreu I., Ramirez de Arellano M.C., Chagraoui A., Serrano A., Bermejo A., Protais P., Cortes D. Enantioselective Syntheses of Dopaminergic (R)- and (5)-Benzyltetrahydroisoquinolines // J. Med. Chem. -2001.-Vol. 44.-No. 4.-P. 17941801.

34. Naoi M., Maryyama W., Zhang J.H., Takashashi T., Deng Y., Dostert P. Enzymic

35. Oxidation of the dopaminergic neutro toxin l(/?),2(N)-dimethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, into l,2(N)-dimethyl-6,7-dihydroxyisoquinolinium ion// Life Sei. 1995.-Vol. 57.-No. 11.-P. 1061 -1066.

36. McNaught K.S., Thull U., Carrupt P., Altomore C., Carotti A., Testa B., Jenner P., Marsden

37. C.D. Inhibition of 3H. dopamine uptake into stratial synatosomes by isoquinoline derivatives structurally related to l-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyridine // Biochem. Pharmacol.- 1996.-Vol. 52.-No. l.-P. 29-34.

38. Quandil A.M., Ghosh D., Nichols D.E. Synthesis of the potent Di Dopamine Agonist

39. Dihydroxy-2,3,7,1 lb-tetrahydro-l//-naphthl,2,3-Je.isoquinoline: Dinapsoline// J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - No. 4. - P. 1407 - 1409.

40. Parmee E.R., Brockunier L.L., He J., Singh L., Liu Y., Tota L., Wyvraff M.J., Fischer

41. Matsui T., Sugiura T., Nakai H., Iguchi S., Shigeoka S., Takada H., Odagaki Y., Nagao Y., Ushio Y., Ohmcto K., Iwamura H., Yamazaki Sh., Arai Y., Kawamura M. New 5-HT3 antagonists // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - No. 18. - P. 3307 - 3319.

42. Rahman O., Kihlberg T., Langström B. Labelling of PK 11195 analogues using nC. carbon monoxide // J. Labelled Comp. And Radiopharm. 2001. - Vol. 44., suppl. 1. - P. 997 -998. - P2KXHMHH. - 2001. - 21063.

43. Karageorge G.N., Berten-Shaw S., Iben L., Xu C., Sarbin N., Gentile A., Dubowchik G.M. Tetrahydroisoquinoline derivatives as melatonin MT2 receptor antagonists // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14. - No. 23. - P. 5881 - 5884.

44. Negwer M. Organischen-Chemische arzneimittel und ihre synonyma. Academie Verlag. -Berlin, 1978. - Bd. II. - S. 783.

45. Beamont D., Waigh R., Sunblanish M., Nott M.W. Synthesis of l-(Aminomethyl)-1-2,3,4-Tetrahydroisoquinolines and their Actions at Adrenoceptors in Vivo and in Vitro // J. Med. Chem. 1983. - Vol. 26. - No. 4. - P. 507 - 515.

46. He Y., Nikulin V.l., Vansal S.S., Feller D.R., Miller D.D. Synthesis and Hunan ß-Adrenocepter Activity of (3,5-Diiodo-4-methoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-ol Derivatives // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43. - No. 4. - P. 591 - 598.

47. Kaufman T. Studies on the Natural ß-Adrenergic Receptor Antagonist MY 336-a: Synthesis of a 3-Dehydroxymethyl Analogue // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1993. - No. 4. - P. 403 - 404.

48. Kaufman T. The Mitsunobu Reaction of ort/io-Esters of Secondary Benzylic Alcohols. Concise Enantioselective Synthesis of the Novel ß-Adrenergic Receptor Antagonist MY 336-a. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - No. 30. - P. 5329 - 5332.

49. Заявка 2268062 Великобритания. МКИ 5 А 61 К 31/47. Use of gamma amino butyric acid auto-receptor antagonists for the treatment of pain. / Minchih M.C.W., White A.C., White J. (John Wyeth & Brother Ltd.). Опубл. 15.01.94. // РЖХимия. - 1995. - 1054П.

50. Заявка 2236674 Великобритания. МКИ5 A 61 К 31/47. Preparations containingp-aminobenzoic acid autoreceptor antagonists. / Minchit M.C.W., White A.C., White J.F. (John Wyeth & Brother Ltd.). Опубл. 17.04.1991. // РЖХимия. 1992. - 2050П.

51. Пат. США 6579886. МПК7 С 07 D 217/06, А 61 К 31/47. Selective IGLUR5 receptor antagonists. / Bell M.G., Tourneau M.E.L., Martinelli M.J., Winter M.A., (Eli Lilly and Co.)- опубл. 17.06.2003. РЖХимия. - 04.03. - 190120П.

52. А.с. 40061 НРБ. МКИ4 С 07 D 217/04. (+)-Фенил-2-метил-8-амино-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и метод за получаването му. / Берова Н.Д., Раковска P.C., Иванов Ч.Б. и др. (Фармахим). Опубл. 30.10.86. // РЖХимия. 1990. - 5070П.

53. Заявка 2706895 Франция. МКИ5 С 07 D 217/04, А 61 К 31/47. Dérivés de tétrahydroisoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. / William P.H., Miller J.-C. (Synthélabo S.A.). Опубл. 30.12.94. // РЖХимия. - 1996. - 15037П.

54. Пат. США 6579885. МПК7 С 07 D 217/02, А 61 К 31/4725. Aryl- and heteroarylisubstituted tetrahydroisoquinolines and use thereof. Beck J., Curry M.A., Smith M.A. (Albany Molecular Research, Inc.). Опубл. 17.06.2003. // РЖХимия. - 04.03. - 19096П.

55. Заявка 10146867 Германия. МПК7 С 07 D 401/12, А 61 К 31/438. Griebenow N., Kalthof В., Meier Н., Müller S.-N., Spreyer P. (Bayer AG). Опубл. 24.04.2003. - РЖХимия. -04.04. -190114П.

56. Gray N.M., Cheng В.К., Mick S J., Lair C.M., Contreras P.C. Phencyclidine-like effects of tetrahydroisoquinolines and related compounds // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32. - No. 6. -P. 1242- 1248.

57. Пат. 5409929 США, МКИ6 С 07 D 209/10, 215/04. Hydroisoindolines and hydroisoquinolines as psychotropic drugs. / Ciganek E. (The Dupont Merck Pharmaceutical Co.). Опубл. 25.04.95. // РЖХимия. -1997. 2070П.

58. Пат. 5472968 США, МКИ6 А 61 К 31/47, С 07 D 217/04. Spirocycloalkylbenzene-l,l'-(r,2',3',4'-tetrahydroisoquinolines). having neuroprotective properties. / Griffith R.C., Matz J.R, Napier J. (Fisons Coip.). Опубл. 05.12.95. // РЖХимия. 1997. - 16065П.

59. Заявка 4026115 ФРГ, МКИ5 С 07 D 217/24, А 61 К 31/47. Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-is^hniolinderivaten. Hirsenkorn R., Orlistch S. (Consortium fur electrochemische GmbH). - Опубл. 20.02.92. // РЖХимия. - 1993. - 50166П.

60. Патент 2223763, Россия. МПК А 61 Р 29/00. Анальгезирующее средство. Аникина JI.B., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Горбунов A.A., Шкляев Ю.В. (ГУ Институт технической химии УрО РАН). Опубл. 20.04.2004.

61. Пат. 5236934 США, МКИ5 A 61 H 31/47, С 07 D 217/16.-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders. / Van Atten M.K. (Du Pont de Nemours and Co). Опубл. 17.08.93. // РЖХимия. 1995. - Ю48П.

62. Пат. 5350757 США. МКИ5 А 61 К 31/47. Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines as Antagonists of Angiotensine II Receptors / Blankey C.J., Hodges J.C, Klutchko S. (WarnerLambert Co). - Опубл. 27.09.94. // РЖХимия. - 1996. - 4052П.

63. Пат. 5489686 США, МКИ6 С 07 D 217/00. Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines as Antagonists of Angiotensine II Receptors / Blankey C.J., Hodges J.C., Klutchko S. (Warner-Lambert Co). - Опубл. 06.02.96. // РЖХимия. - 1997. - 18067П.

64. Пат. 5292521 США, МКИ5 А 61 К 31/395. Solid oral preparation containing a pirrolidine -derivative with a catechol group. / Shino M., Hamano S. (Eisai Co., Ltd). Опубл. 08.03.94.2.91797 (Япония). // РЖХимия. 1995. - 8071 П.

65. Михайловский А.Г., Бубнов Ю.Н., Сыропятов Б.Я., Долженко А.В., Тимофеева Ю.П., Синтез, антиш'регантная и гипотензивная активность азометинов ряда 3,3,-дналкилизохинолина и их производных // Хим.-фарм. журн. 1999. — Т. 33. - № 3. — С. 15-18.

66. Заявка 10222034 Германия, МПК7 С 07 D 217/08, А 61 К 31/47. Tetrahydroisoschinolin-Derivate. / BischofïH., Dittrich W.E., Vöhringer V., Heckroth H., Vaupel A., Woltering M., Otteneder M. (Bayer AG). Опубл. 27.11.2003. // РЖХимия. - 04.14. - 190117П.

67. Пат. 4966906 США, МКИ5 А 61 К 31/47, С 07 D 214/22.1-Aryl-3-isoquinolinecarboxamides. / Glamkowski E.I., Hamer R.L. (Hoechst-Roussel Ph.). Опубл. 30.10.90. // РЖХимия. - 1992. - Ю095П.

68. Пат. 6608193 США. МПК7 С 07 D 217/12. Method for synthesis of aminotetrahydroisoquinoline ring compounds. / Liu S., Rennells W.M. (The Procter & Gamble Co.). Опубл. 19.08.2003. // РЖХимия. - 04.08 - 19091П.

69. Пат. 5334600 США, МКИ5 А 61 К 31/47, С 07 D 217/06. Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives. / Duzer J.H.V., Roland D.M. (Ciba-Geigy Соф.). Опубл. 02.08.94. // РЖХимия. - 1996. - 1036П.

70. Пат. 5238935 США, МКИ5 А 61 К 31/47, 31/495. N-Acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase. / Dugar S., Kogan T. (Shering Corp.). Опубл. 24.08.93. // РЖХимия. 1995. - 2045П.

71. Grunewald G.L., Sail D.J., Monn J.A. Synthesis and evaluation of 3-substituted analogues of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline as inhibitors of phenylethanolamine N-methyltransferase // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 31. - No. 4. - P. 824 - 830.

72. Wu Q., Criscione K.R., Grunewald G.L., McLeich M.J. Phenylethanolamine N-methyltransferase inhibition: réévaluation of kinetic data // Bioorg. & Med. Chem. Lett. -2004.-Vol. 14.-No. 16.-P. 4217-4220.

73. Mutter H., Schwab W. Affinity and Selectivity of Matrix Metalloproteinase Inhibitors: a Chemometrical Study from the Perspective of Ligands and Proteins // J. Med. Chem. -1999. Vol. 42. - No. 22. - P. 4506 - 4523.

74. Fritzen E.L., Brightwell A.S., Erickson L.A., Romero D.L. Tetrahydroisoquinolines: Inhibitors of Protein phosphstase CDC25B // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. - P. 649.

75. Scott J.D., Williams R.M. Chemistry and Biology of the Tetrahydroisoquinoline Antitumor Antibiotics // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102. - No. 5. - P. 1669 - 1730.

76. Goldbrunner M., Loidl G., Polossek T., Mannschreck A., von-Angerer E. Inhibition of Tubulin Polymerization by 5,6-Dihydroindolo2,l-a.isoquinoline Derivatives // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - No. 22. - P. 3524 - 3533.

77. Заявка 4313118.2. ФРГ МКИ5 Ф 61 К31/47. Verwendung von 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Derivaten als Antimykotika. / Kammermeier В., Hänel H. (Hoechst AG). Опубл. 27.10.94. // РЖХимия. - 1996. - 18032П.

78. Wang J.-Z., Zhou Y.J., Jiang Q.-F. Syntheses and antifugal activities of the derivatives of tetrahydroisoquinoline // Zhongguo yaown huaxue zazhi = Chin. J. Med. Chem. 2003. -Vol. 13.-No. 4.-P. 194- 199.-РЖХимня- 04.15- 190323.

79. Виноградова В.И., Набиев A.H. Синтезы на основе ß-фенилэтиламинов. VIII. Синтез и влияние на секрецию желчи замещенных 2-бензилтетрапщроизохинолииов // Химия природ, соединений. 1994. - № 3. - С. 403 - 406.

80. Watson Т. J.N. Alternative Synthesis of Septic Shock Candidate 3,4-Dihydro-3,3-dimethylisoquinoline N-Oxide (MDL 101002) Utilizing an Improved Pictet-Spengler Reaction // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - No. 2. - P. 406 - 407.

81. Пат. 6245780 США. МПК7 A 01 N 43/42. Tetrahydroisoquinoline-indole derivatives for the treatment of depression. / Mewshaw R.E., Meagher K.L. (American Home Products Corp.) Опубл. 12.06.2001. // РЖХимня. - 02.18. -19070П.

82. Патент 2221786 Россия. МПК 7 С 07 D 217/16, А 61 К 31/472. Производные тетрагидроизохинолиналканола, способы лечения и фармакологические композиции на их основе. / Чой Й.М., Шин Х.-В. (CK Корпорейшн). Опубл. 20.01.2004. // РЖХимия. - 04.14. - 190114П.

83. Заявка 1288202 ЕВП. МПК7 С 07 D 217/06, С 07 D 401/12. N-Aryltetrahydroisoquinoline derivatives. / Yamada К., Hirose М., Iwaasa Н. (Banyn Pharmaceutical Co., Ltd). Опубл. 05.03.2003. // РЖХимия. - 03.11. - 19090П.

84. Dyke S.F., Kametani Т., Fukumoto K., McDonald E. Isoquinolines // Heterocyclic compounds, ed. G.Grethe, Wiley, New York, 1981. Vol. 38.-P. 1 -275.

85. Andreae S., Isochinoline // Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Ed. R. P. Kreher, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; New York, 1991 Vol. E7a. - Teil 41 - S. 571 -723.

86. Jones G. Pyridines and their Benzo-derivatives // Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ed. A. R. Katritzky, С. V. Rees. Pergamon Press, Elsevier Sci. Ltd., 1997. - Vol. 2. -Chapter 2.08. -P. 395 - 510.

87. Rozwadowska M.D. Recent progress in the enantioselective synthesis of isoquinoline alkaloids. // Heterocycles. 1994. - Vol. 39. - No. 2. - P. 903 - 931.

88. Rozwadowska M.D., Chrzanowska M. Asymmetric Synthesis of Isoquinoline Alkaloids // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. - No. 7. - P. 3241 - 3270.

89. Kaufman T. Synthetic pathways to salsolidine // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - Vol. 15.-No. 8.-P. 1203- 1237.

90. Номенклатурные правила ИЮПАК по химии. Т. 2. Органическая химия. Полутом 1, С. 1-510; Полутом 2, С. 511 896. - М., ВИНИТИ. - 1979.

91. Orru R.V.A., de Greef М. Recent Advances in Solution-phase Multicomponent Methodology for the Synthesis of Heterocyclic Compounds // Synthesis. 2003. - No. 10. -P. 1471 - 1499.

92. Whaley W.M., Govindachari T.R. The preparation of 3,4-dihydroisoquinolines and related compounds by the Bischler-Napieralski reaction // Organic Reactions. John Wiley & Sons, Inc., 1951.- Vol. VI. - P. 74 - 150.

93. Whaley W.M., Govindachari T.R. The Pictet-Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and related compounds. // Organic Reactions. John Wiley & Sons, Inc., 1951. - Vol. VI. -P. 151 - 190.

94. Gensler W.J. The synthesis of isoquinolines by the Pomeranz-Fritsch reaction // Organic Reactions. John Wiley & Sons, Inc., 1951. - Vol. VI. - P. 191 -206.

95. Кларе П.А. Изохинолины // Общая Органическая химия. /Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса. Т. 8. - Азотсодержащие гетероциклы. / Под ред П.Г.Сэммса. - Пер. с англ. / Под ред. Н.К.Кочеткова. - М.: Химия. - 1985. - С. 255 - 286.

96. Bois-Choussy М., Cadet S., De Paolis М., Zhu J. Diethyl oxomalonate as a three carbon synthon for synthesis of functionalized l,l'-disubstituted tetrahydroisoquinoline // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - No. 27. - P. 4503 - 4506.

97. Hegedus A, Hell Z. One-Step preparation of 1-substituted tetrahydroisoquinolines via the

98. Pictet-Spengler reaction using zeolite catalysts // Tetrahedron Lett. 2004. — Vol. 45. — No. 45.-P. 8553-8555.

99. Merriman G.H., Fink D.M., Freed B.S., Kurys B.E., Pavlek S., Varriano J., Paulus E.F. The Synthesis of N-(Pyridylamino)tetrahydroisoquinolines and Benzazepines via The Pictet-Spengler Cyclization // Synlett. 2000. - No. 1. - P. 137 - 139.

100. Schlosser M., Simig G., Geneste H. Three Complementary Methods Offering Access to 5-Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - No. 31. -P. 9023 - 9032.

101. Yokoyama A., Ohwada Т., Shudo K. Prototype Pictet-Spengler Reactions Catalyzed by Superacids. Involvement of Dicationic Superelectrophiles // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. —No. 2. - P. 611 -617.

102. Stokker G.E. Preparation of 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines Lacking Electron Donating Groups — An Intramolecular Cyclization Complementary to the Pictet Spengler Reaction // Tetrahedron Lett. - 1996. - Vol. 37. - No. 31. - P. 5453 - 5456.

103. Prat L., Bureau R., Daveu C., Levacher V., Dupas G., Queguiner G., Bourguignon J. Synthesis of N-Methyl-4-pyridyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines via a Pictet-Spengler Cyclisation // J. Heterocycl. Chem. 2000. - No. 4. - P. 767 -111.

104. Ivanov I., Venkov A. Application of hexamethylenetetramine in a Pictet-Spengler type reaction for synthesis of isoquinoline derivatives // Heterocycles. 2001. - Vol. 55. - No. 8. - P. 1569 - 1572. - РЖХимия. - 02.06. - 19Ж245.

105. Venkov A.P., Angelov P.A. Synthesis of 1,1-disubstituted tetrahydroisoquinolines // Науч. Тр. Пловдив, унив., 2002. Т. 31. - Т. 5. - С. 29 - 36. - РЖХимия. - 03.23 - 19Ж278.

106. Tietze L. F., SchimpfR., Wichmann J. Syhthesis of 1-Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines from Enamino Ketones // Chem. Ber. 1992. -Bd. 125. -N. 11. -S. 2571 -2576.

107. Cho S.-U., Song S.-Y., Hur E.-J., Chen M., Joo W.-H., Falck J.R., Yoon Y.-J., Shin D.-S. Regioselectivity of Pictet-Spengler cyclization: synthesis of halotetrahydroisoquinolines // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - No. 36. - P. 6251 -6253.

108. Kang I.-J., Wang H.-M., Su C.-H., Chen L.-C. Synthesis of ethyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-carboxylates by Pictet-Spengler condensation using phenyliodine (III) bis(trifluoroacetate) // Heterocycles. 2002. - Vol. 57. - No. 1. - P. 1 - 4.

109. Bernardi C.R., Braga A.L., Kaufman T.S. Elaboration of 1-benzyl-tetrahydroisoquinoline derivatives imploying a Pictet-Spengler cyclization with a-Chloro-a-Phenylthioketones // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - No. 51. - P. 8947 - 8950.

110. Kohno H., Yamada K. A novel synthesis of isoquinolines containing an electron withdrawing substituent//Heterocycles.- 1999.- Vol. 51.-No. 1. -P. 103 117.

111. Spurr P.R. An Expedient Route to the Tricyclic Pyridone Derivate Ro 41-3696, a Novel Non-Benzodiazepine Sleep Inducer// Tetrahedron Lett. -1995. Vol. 36. - No. 16. - P. 2745 - 2748.

112. Larsen R.D., Reamer R.A., Corley E.G., Davis P., Grabowski E.J.J., Reider P.J., Shinkai I. A Modified Bischler-Napieralski Procedure for the Synthesis of 3-Aryl-3,4-dihydroisoquinolines // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. - No. 21. - P. 6034 - 6038.

113. Locher C., PeerzadaN. Synthesis ofsomeN-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinesby Friedel-Crafts cyclization using benzotriazole auxiliary// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1999.-No. 2.-P. 179- 184.

114. Locher C., Peerzada N. One-pot synthesis of some N-benzotriazol-l-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines using benzotriazole-auxiliary // ARK1VOC. 2000. - Vol. 1. — Part l.-P. 13-17.

115. Locher C. Convenient preparation of some N-substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines lacking electron-donating substituents // Synth. Commun. 2001. - Vol. 31. -No. 19. - P. 2895 - 2911. - P)KXhmuh. - 02.02. - 19)K244.

116. Rohloff J.C., Dyson N.H., Gardner J.O., Alfredson T.V., Sparacino M.L., Robinson J. III. Practical Total Synthesis ofRS-15385 //J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. - No. 7. - P. 1935- 1938.

117. Cortés E.C., Romero E.C., Ramiréz F.G. Synthesis and Spectral Properties of 6,7-Dimethoxy-l-(oA-//?o; and/?ara-R)-phenyl.-3,4-dihydroisoquinoline // J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. - No. 6. - P. 1425 - 1427.

118. Badía D., Domínguez E., Tellitu I. Silicon-mediated Isoquinoline Synthesis: Preparation and Stereochemical Characterization of 4-Hydroxy-3-phenylisoquinolines // Tetrahedron. — 1992. Vol. 48. - No. 21. - P. 4419-4430.

119. Padwa A., Beall L.S., Heidelbaugh Т.М., Liu В., Sheehan S.M. A One-Pot Bicycloannulation Method for the Synthesis of Tetrahydroisoquinoline Systems // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - No. 9. - P. 2684 - 2695.

120. Marson C.M. Synthesis via N-Acyliminium Cyclisations of N-Heterocyclic Ring Systems Related to Alkaloids // ARKIVOC . 2001. - No. 1. - P. 1 - 16.

121. Kim J.H., Lee Y.S., Park H., Kim C.S. Formation of Pyrazinoisoquinoline Ring System by the Tandem Amidoalkylation and iV-Acyliminium Ion Cyclization: An Efficient Synthesis of Praziquantel// Tetrahedron. 1998,- Vol. 54.-No. 26.-P. 7395-7400.

122. Hanessian S., Demont E., van Otterlo W.A.L. From serine to ñmctionalized enantiopure tetrahydroisoquinolines. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - No. 26. - P. 4999 - 5003.

123. Глушков B.A., Шкляев IO.В. Синтез 1(2//)-изохинолонов (обзор) // Химия гетероцикл. соедин. 2001. - № 6. - С. 723 - 747.

124. Rodrigues J.A.R., Leiva G.C., de Sousa J.D.F. An easy entry to isoquinoline alkaloids by aza-wittig electrocyclic ring-closure // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 1. - P. 59 -62.i

125. Schlosser M., Simig G. 8-Methoxyisoquinoline derivatives through ortho-selective metalation of 2-(3-methoxyphenyl)ethylamine // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32. - No. 17.-P. 1965- 1966.

126. Tan Y., Hartmann Т., Huch V., Dürr H., Valat P., Wintgens V., Kossanyi J. A New Photochromic 8ji-System Based on an Azaheptatriene-Tetrahydroazepinoisoquinoline Electrocyclization // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - No. 4. - P. 1130 - 1137.

127. Sard H. An Unexpected Product During Synthesis of 3-Phenylisoquinoline: Improved Preparation of 4-Hydroxy-3-phenylisoquinoline // J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. -No. 4.-P. 1085- 1087.

128. Ohtaka M., Nakamura H., Yamamoto Y. Synthesis of 1,2-Dihydroisoquinolines via the reaction of ori/jo-alkynylarylimines with bis-7t-allylpalladium // Tetrahedron Lett. 2004. -Vol. 45.-No. 39.-P. 7339-7341.

129. Guangxin D., Larock R.C. Synthesis of 3,4-disubstituted isoquinolines via palladium-catalyzed cross-coupling of 2-(l-alkynyl)-benzamides and organic halides // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - No. 3. - P. 920 - 928.

130. Tupper D.E., Hotten T.M., Prowse W.G. The Synthesis and Reactions of 4-(2- and 3-Thienyl)-tetrahydroisoquinolines // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33. - No. 4. - P. 1123-1129.

131. Ishibashi H., Kato I., Takeda Y., Kogure M., Tamura O. 6-Endo-trig and 5-exo-trig selective aryl radical cyclisations of A^-(o-bromobenzyl)enamides // Chem. Commun. -2000. No. 16. - P. 1527 - 1528.

132. Navarro-Vázquez A., García A., Domíngues D. A Study of Aryl Radical Cyclization in Enaminone Esters // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - No. 10. - P. 3213 - 3220.

133. Raju B.C., Neelakantan P., Bhalerao U.T. Quinone methide initiated cyclization reaction synthesis of 4-aryl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. -No. 40.-P. 7487-7489.

134. Peerzada N. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline from Acid catalysed Cyclisation of N,N-Dibenzylethylenediamine // Molecules. 1997. - No. 2. - M25.

135. Шкляев В. С., Александров Б. Б., Леготкина Г. И., Вахрин М. И., Гаврилов М. С., Михайловский А. Г. Синтез енаминов производных 3,4-дигидроизохинолина// Химия гетероцикл. соединений. - 1983. - № 11. - С. 1560.

136. A.c. № 771093 СССР. Шкляев В. С., Александров Б. Б., Вахрин М. И., Леготкина Г. И. Способ получения 1-метил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов // Б.И. — 1980.-№38.

137. Krimer L.I., Cota D.J. The Ritter Reaction // Organic Reactions. John Wiley & Sons, Inc. New York-London-Sydney-Toronto, 1969.-Vol. 17. - P. 213 - 325.

138. Wollweber H., Hiltmann R. Anwendung der Graf-Ritter-Reaktion auf 3-Alkoxy-ß,ß-dimethylstyrol, Ringschluß zu 6-Alkoxy-3,3-dialkyl-3,4-dihydro-isoquinolinen // Angew. Chem. 1960. - Bd. 72. - N. 24. - S. 1001. - РЖХимия. - 1961. - 13Ж226.

139. Seeger E., Engel W., Teufel H., Machleidt H. Synthese 3,3-dialkylsubstituierter 3,4-Dihydro- und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline // Ber. 1970. - Bd. 103. -N. 6. - S. 1674 -1691.

140. Janin Y.L., Decaudin D., Monneret C., Poupon M.F. Synthesis of methylenedioxy-bearing l-aryl-3-carboxylates using a modified Ritter reaction procedure // Tetrahedron. — 2004. — ' ' Vol. 60. No. 25. - P. 5481 - 5485.

141. Kitamura Т., Kobayashi S., Taniguchi H. Isoquinoline derivatives from the Ritter-type reaction of vinyl cations //Chem. Lett. 1984.-P. 1351 - 1354.

142. Barbry D., Sokolowski G., Champagne Ph. A convenient synthesis of 1-substituted 1,4-dihydroisoquinolin-3-ones // Synth. Commun. 2002. - Vol. 32. - No. 12. - P. 1787 -1790.

143. Kammermeier B.O.T., Lerch U., Sommer С. Efficient Synthesis of Racemic and Enantiomerioally Pure l,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid and Esters // Synthesis. 1992. - No. 11. - P. 1157 -1160.

144. Mash E.A., Williams L.J., Pfeiffer S.S. Synthesis of ethyl N-(diphenyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylates // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - No. 40. - P. 6977-6980.

145. Hiebl J., Kollmann H., Levinson S.H., Offen P., Shetzline S.B., Baldani R. New synthesis of isoquinoline-3-carboxylates // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - No. 45. - P. 7935 -7938.

146. Craig D., Robson M.J., Shaw S.J. Traceless Linkers for Solid-Phase Synthesis. Homo- and Hetero-Diels-Alder Reactions of o-Quinodimethanes // Synlett. 1998. -No. 12. - P. 1381 - 1383.

147. Harris M.C.J., Whitby R.J., Blagg J. Convergent Synthesis of Tetrahydroisoquinolines via Zirconocene r| -Imine Complexes // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 24. - P. 4287-4290.

148. Beaton H., Hamley P., Tinker A. The Synthesis of 1-Aminodihydroisoquinolines by an Imine Addition-Cyclization Reaction // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - No. 10. - P. 1227- 1230.

149. Yu N., Poulain R., Gesquiere J.-C. A One-Pot Synthesis of Tetrahydroisoquinolinic Acids from Aldehydes and Amines in Trimethylorthoformate // Synlett. 2000. - No. 3. - P. 355 -356.

150. Suzuki H., Abe H. A Simple Cyclization Route to Some 4-Substituted 3- ' Aminoisoquinolines // Synthesis. 1995. - No. 7. - P. 763 -765.

151. Roesch K.R., Larock R.C. Synthesis of Isoquinolines and Pyridines via Palladium-Catalyzed Iminoannulation of Internal Acetylenes // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - No. 16. - P. 5306-5307.

152. Roesch K.R., Larock R.C. Synthesis of Isoquinolines and Pyridines by the Palladium-and Copper-Catalyzed Coupling and Cyclization of Terminal Acetylenes // Org. Lett. 1999. — Vol. 1. - No. 4.-P. 553-556.

153. Lijser H.J.P.; Arnold D.R. Radical Ions in Photochemistry. 44. The Photo-NOCAS Reaction with Acetonitrile as the Nucleophile // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - No. 24. -P. 8432-8438.

154. Mangion D., Arnold D.R. Photochemical Nucleophile-Olefin Combination, Aromatic Substitution Reaction. Its Synthetic Development and Mechanistic Exploration // Acc. Chem. Res. 2002. - Vol. 35. - No. 5. - P. 297 - 304.

155. Glushkov V.A., Shklyaev Yu.V. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7- (or 5,8-)-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolines by a tandem alkylation-cyclization procedure // Mendeleev Commun. 1998.-No. l.-P. 17-18.

156. Патент России№ 2213735. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Нифонтов Ю.В. Способ получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов. Опубл. 10.10.2003.

157. Shklyaev Yu. V., Yeltsov М.А., Rozhkova Yu.S., Tolstikov A.G., Dembitsky V.M. A New Approach to Synthesis of 3,3-Dialkyl-3,4-Dihydroisoquinoline Derivatives // Heteroatom Chem. -2004. Vol. 15. - No. 7. - P. 486 - 493.

158. Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. Трехкомпонентный синтез производных 3,4-дигидроизохинолина // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 5. - С. 780 - 784.

159. Коптюг B.A. Карбкатионы. Строение и реакционная способость. Избранные труды. Том 1. Книга 1. - Москва, Наука. - 2001.-424 С.

160. Verrat С., Hoffmann N., Pete J.P. An Easy Access to Benzo/.isoquinoline Derivatives Using Benzocyclobutenes Derived from Resorcinol // Synlett. 2000. - No. 8. - P. 1166 -1168.

161. Wipf P., Hopkins C.R. Efficient Synthesis of l,4-Dihydro-2#-isoquinoline-3,5,8-triones via Cyclobutene Ring Expansion // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - No. 18. - P. 6881 -6887.

162. Kotha S., Sreenivasachary N. A new synthetic approach to 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (Tic) derivatives via enyne metathesis and the Diels-Alder reaction // Chem. Commun. 2000. - No. 6. - P. 503 - 505.

163. Kotha S., Sreenivasachary N. Synthesis of 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid (Tic) Derivatives by Cycloaddition Approaches // Eur. J. Org. Chem. 2001. - No. 17.-P. 3375-3383.

164. Kotha S., Sreenivasachary N. A new synthetic approach to 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid (Tic) derivatives via a 2+2+2. cycloaddition reaction // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000. -Vol. 10. - No. 13. - P. 1413 - 1415.

165. Mori M., Kuriyama K., Ochifuji N., Watanuki S. A Novel Synthesis of Isoindoline and Isoquinoline Using Chromium Carbene Complex // Chem. Lett. 1995. - No. 8. - P. 615 -616.

166. Sato Y., Nishihata T., Mori M. Asymmetric synthesis of isoindoline and isoquinoline derivatives using nickel(0)-catalyzed 2+2+2. cocyclization//J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. - No. 21. — P. 6133 — 6135.

167. Sato Y., Nishihata T., Mori M. Novel synthesis of heterocycles using nickel(0)-catalyzed 2+2+2. cocyclization: catalytic asymmetric synthesis of isoindoline and isoquinoline derivatives//Heterocycles. 1997.-Vol. 44.-No. l.-P. 443-457.

168. Coppola G.M. Alkylation of//-Boc-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines in the 1-Position and its Application to the Synthesis of Isoquinoline Alkaloids // J. Heterocycl. Chem.- 1991. -Vol. 28. No. 6. - P. 1769 - 1772.

169. Chen H.-C., Chou T. Generation of Isoquinolino-o-quinodimethanes from Fused 3-Sulfolenes // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - No. 41. - P. 12609 - 12622.

170. Kinsman R.G., Dyke S.F. Unusual products in aza-Cope rearrangements of 1,2-dihydroisoquinolines // Tetrahedron Lett. 1975. -No. 27. -P. 2231 - 2234.

171. Bianchi D.A., Kaufman T.S. Electrophilic Aromatic Substitution by use ofN-Tosyliminium Ions; Elaboration of3-Aryl Tetrahydroisoquinolines // Synlett. 2000. - No. 6.-P. 801-804.

172. Ciganek E. Reverse Cope Elimination Reactions. 2. Application to Synthesis // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - No. 18. - P. 5803 - 5807.

173. Nussbaumer P., Dechat T. Ready access to 6-alkyl, 6-phenyl, 5,6-dialkyl, and 5-alkyl-6-phenyl substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines // Monatsh. Chem. -2001. Vol. 132. -No. 9.-P. 1047-1055.

174. Heer J.-P., Harling J.D., Thompson M. Preparation of 1,7-disubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines // Synth. Commun. 2002. - Vol. 32. - No. 16. - P. 2555 - 2563.

175. Davies S.G., Donohoe T.J. Arene Chromium Tricarbonyl Stabilised Benzylic Carbocations // Synlett. 1993. - No. 5. - P. 323 - 332.

176. Kalinin V.N., Cherapanov I.A., Moiseev S.K. Synthesis of 2-Arylcarboxylic Acids and C-Norbenzomorphans via ri6-Arenetricarbonylchromium Complexes 11 Mendeleev Commun. 1992.-No. 3.-P. 113-114.

177. Meutermans W.D.F., Alewood P.F. The Solid Phase Synthesis of Dihydro- and Tetrahydroisoquinolines // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 42 . - P. 7709 -7712.

178. Hutchins S.M., Chapman K.T. Solid Phase Synthesis of Tetrahydroisoquinolines & Tetrahydroimidazopyridines // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37 . - No. 28. - P. 4865 -4868.

179. Lebl M. New technique for high-throughput synthesis // Bioorg. & Med. Chem. Lett. -1999.- Vol. 9.-No. 9.-P. 1305- 1310.

180. Long Y.D., Wang Q.-B., Huang T.B. // Gaodeng xuexiao huaxun xuebao = Chem. J. Chin. Univ. 2001. - Vol. 22. - No. 4. - P. 566 - 568. - РЖХимия. - 02.14. -19Б2.584.

181. Пат. 6452009 США. МПК7 С 07 D 217/22. 4-Unsubstituted dihydroisoquinolinone derivatives and combinatorial libraries thereof. / Motesharei K., Lebl M., Krchnak V. (Lion Bioscience AG). Опубл. 17.09.2002.-РЖХимия.-03.14 - 19098П.

182. Глушков B.A., Шкляев Ю.В. Энантиоселективиый синтез частично гидрированных изохинолинов. М. - IBS-press. - 2006. - В печати.

183. Gibson (née Thomas) S.E., Guillo N., Tozer MJ. Towards Control of x-Space: Conformationally Constrained Analogues of Phe, Туг, Trp and His // Tetrahedron. 1999. -Vol. 55.-No. 3.- P. 585 -615.

184. Wang C., Mosberg H.I. Synthesis and a novel series of topologically constrained amino acids. Benzo-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 21. - P. 3623 - 3626.

185. Wiczk W., Stachowiak K., Skurski P., Lankiewicz L., Michniewicz A., Roj A. Photophysics of 7-Hydroxy-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid and its Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118. - No. 35. - P. 8300 - 8307.

186. Vedejs E., Lbe'N., Sakata S.T. Deracemization via highly enantioselective enolate protonation using a chiral aniline as the acid // J. Am. Chem. Soc. -1994. Vol. 116. - No. 5. -P. 2175 -2176.

187. Vedejs E., Kruger A.W. Catalytic Asymmetric Protonation of Amide Enolates: Optimization of Kinetic Acidity in the Catalytic Cycle // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. -No. 9.-P. 2792-2793.

188. Bohe L., Lusinchi M., Lusinchi H. Oxygen atom transfer from a chiral oxaziridinium salt. Asymmetric epoxidation of unfunctionalized olefins // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. — No. l.-P. 141-154.

189. Page P.C.B., Rassias G., Barros D., Ardakani A., Bethell D., Merifield E. New Organocatalysts for the Asymmetric Catalytic Epoxidation of Alkenes Mediated by Chiral Iminium Salts // Synlett 2002. -No. 4. - P. 580 - 582.

190. Топчиев A.B., Завгородний C.B., Крючкова В.Г. Реакции алкилироваиия органических соединений олефинами. М.: Изд-во АН СССР, 1962. — 324 С.

191. Липович В.Г., Полубенцева М.Ф. Алкилирование ароматических углеводородов. М.: Химия, 1985.-262 С.

192. Cram D J. // J. Am. Chem. Soc. 1949. - Vol. 71. - P. 3863 -3870; 3871 - 3875; 3875 -3883.

193. Коптюг В.А. Аренониевые ионы. Новосибирск, изд-во Наука, 1983. - 270 С.

194. Olah G.A., Namanworth Е., Comisarow М.В. Stable Carbonium Ions. XXX. The p-Anisonium and 2,4,6-Trimethylphenonium Ions // J. Am. Chem. Soc. - 1967. - Vol. 89. -No. 3. - P. 711-713.

195. Mustanir, Mishima M., Fujio M., Tsuno Y. Thermodinamic Stabilities of Phenonium Ions Based on Bromide-Transfer Equilibria in the Gas Phase // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998. -Vol. 71.-No. 6.-P. 1401 -1407.

196. Hori K., Sonoda Т., Harada M., Yamazaki-Nishida S. Theoretical Study on the Reactivity of Phenyl Cation with a Propyl Group at Oi/io-Position // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. -No. 11.-P. 1429-1436.

197. Del Rio E., Menendez M.I., Lopez R., Sordo T.L. Rearrangements Involving the Phenonium Ion: A Theoretical Investigation // J. Am. Chem. Soc. -2001. - Vol. 123. — No. 21.-P. 5064-5068.

198. Ho T.-L., Chein R.-J. Intervention of Phenonium Ion in Ritter Reactions // J. Org. Chem. -2004. Vol. 69. - No. 2. - P. 591 - 592.

199. Parker R.E., Isaacs N.S. Mechanisms of epoxide reactions // Chem. Rev. 1959. - Vol. 59. - No.4. - P. 737 - 799.

200. Rao A.S., Paknikar S.K., Kirtane J.G. Recent advances in the preparation and synthetic application of oxiranes // Tetrahedron. 1983. - Vol. 39. - No. 14. - P. 2323 - 2367.

201. Coxon J.M., Thorpe A J., Smith W.B., Potential Energy Surface for the Acid- and BF3-Catalyzed Reaarangement of Methylpropene Oxide // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. -No. 26.-P. 9575-9586.

202. Александров Б.Б., Дормидонтов М.Ю., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Новый синтон ряда 3,4-дигидроизохинолипа // Химия гетероцикл. соединений. 1990. - № 7. - С. 995.

203. Dauksas V.K., Purvaneckas G.V., Udrenaite Е.В., Gineityte V.L., Barauskaite A.V. Relative reactivity of the aromatic ring in benzo-l,3-dioxole, its cyclohomologues and veratrole//Heterocycles. 1981. -Vol. 15.-No. 2.-P. 1395-1404.

204. Глушков В.А., Рожкова Ю.С., Вахрин М.И., Шкляев Ю.В. Синтез 1-Я-3,3-диалкил-3,4-дигидро-6,7-этнлендиокси-нзохинолшюв //Химия гетероцикл. соединений. -2005.-№8.- С. 1198-1203.

205. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Химия,1976.-С. 26.

206. Collet A. Cycloveratrilenes and Cryptophanes // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - No. 24. -P. 5725 -5759.

207. Sherif S.M., Erian A.W. The Chemistry of Thiocyanic Esters // Tetrahedron. - 1999.

208. Vol. 55. No. 26. - P. 7957 - 8024.

209. Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Белогуб Н.Б., Мисюра И.Л. Взаимодействие 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов с аминами // Химия гетероцикл. соединений. — 1996.-№6.-С. 800-806.

210. Шкляев Ю.В., частное сообщение.

211. Титце J1., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999. С. 437.

212. Александров Б.Б., Глушков В.А., Глушкова Е.Н., Горбунов А.А., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Синтез полиазольных систем на основе 3,4-дигидроизохинолина // Химия гетероцикл. соединений. 1994. - № 4. - С. 511 — 514.

213. Агбалян С.Г., Нерсесян J1.A., Мушаян А.В. Об ИК спектрах 3,4-дигидроизохинолинов // Изв. АН Арм. ССР., сер. хим. - 1965. - Т. 18. - № 2. — С. 204 -208.

214. Англ. пат. № 1379111, С 07 D 217/20. Preparation of fused-ring-pyridine and pyrazine derivatives. Опубл. 02.01.75.-РЖХимия.- 1975.-23 О 174П.

215. Lai В., D'Sa A.S., Kulkarni B.K., de SouzaN.J. A convenient one-pot entry into novel 2-substituted-6,7-dihydro-4H-pyrimido(2,l-a)isoquinolin-4-ones // Tetrahedron. 1990. — Vol. 46. - No. 4. - P. 1323 - 1330.

216. Fujita R., Watanabe N., Tomisawa H. Reaction of 1-alkylthioisoquinolinium salts with active methylene compounds // Chem. Pharm. Bull. - 2000. - Vol. 50. - No. 2. - P. 225 -228.

217. Беспалова Г.В., Седавкина B.A., Куликова Jl.K. Синтез и противомикробная активность 5-замещенных 2-иминопирролидинов // Хим.-фарм. жури. 1989. -Т. 23. -№8.-С. 949-952.

218. Бартман У., Бек Г., Кнолле Дж., Рапп Р. Синтетические подходы к биологически активным аналогам простагландина // В кн.: Современные направления в органическом синтезе. Ред. X. Нодзаки. М., Мир, 1986. - С. 31.

219. Jiang J.B., Urbanski M.J. Synthesis of novel bicyclic 2-amino-4(///)-pyridones. Reaction of lactim ethers with a-cyanoacetone dianion // Tetrahedron Lett. - 1985. — Vol. 26. - No. 3. - P. 259-262.

220. Cherkaoui O., Essassi E.M., Zniber R. Nouvelle voite de synthese des composes heterocycliques derives du benzimidazole // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - No. 38. -P. 5467-5470.

221. Chu-Moyer M.Y., Berger R. Preparation of the Four Regioisomeric 2-(Methylthio)-oxazolopyridines // J. Org. Chem. - 1995. - Vol. 60. - No. 17. - P. 5721 - 5725.

222. Poudziunaite В., Kosychova L., Janciene R., Stumbreviciiite Z. Synthesis and mild conversion of 1,5-benzodiazepine iminothioethers into hydrazides //Химия гетероцикл. соединений. 1998. - № 3. - С. 368 - 372.

223. Bartsch Н., Erker Т. Studies on the chemistry of 0,N- and S,N-containing heterocycles. 3. Synthesis of 1,5-benzothiazepines // J. Heterocycl. Chem. 1988. - Vol. 25. - No. 4. - P. 1151 -1154.

224. Tanaka H., Nakao Т. Synthesis of Tricyclic and Tetracyclic Thieno3,2-f.-l,4-thiazepines // J. Heterocycl. Chem. - 1997. - Vol. 34. - No. 3. - P. 921 - 924.

225. Stewart W.E., Siddall Т.Н. Nuclear magnetic resonance studies of amides // Chem. Rev. -1970. Vol. 70. -No. 5. - P. 517 - 551.

226. Domínguez E., Lete E., Badia M.D., Villa M.J., Castedo L., Domínguez D. Determination of the Stereochemistry of 1-substituted 3-Aryltetrahydroisoquinolines by .H Spectroscopy // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - No. 8. - P. 1943 - 1948.

227. Tóth G., Hazai L., Deák G., Duddeck H., Kühne H., Hricovini M. Hydrogenation of 3(2//)-isoquinolinones and the stereochemistry of the products // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. -No. 22.-P. 6861 -6870.

228. Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез 1(2//)-изохинолонов // Химия гетероцикл. соединений. 2001. - № 6. - С. 723 -747.

229. Boiss-Choussy М., De Paolis М., Zhu J. An autooxidative approach to 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-one and tetrahydro-P-carbolin-l-one// Tetrahedron Lett. 2001 .- Vol. 42. No. 20. - P. 3427 - 3430.

230. Grigg R., Khamnaen Т., Rajviroongit S., Sridharan V. Synthesis of N-substituted 4-methylene-3,4-dihydro-l(2//)-isoquinolin-l-ones via a palladium-catalysed three-component process. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - No. 14. - P. 2601 - 2603.

231. Wang Y.-C., Georghiou P.E. An Efficient Synthesis of Thalidine // Synthesis. 2003. -No. 15.-P. 2187-2190.

232. Watanabe K., Hiroi K. A facile and direct synthesis of isoquinolone derivatives from alienes: intramolecular carbopalladation of alienes, followed by amidations // Heterocycles.- 2003. Vol. 59. - No. 2. - P. 453 - 457.

233. LO. Couture A., Dubiez R., Lablaehe-Combier A. Etude comparative de la photoreactivite d'enamides et de thioenamides aromatiques tertiaires // Tetrahedron. — 1984. Vol. 40. -No. 10. -P.1835 - 1844.

234. Sharma S.D., Mehra U., Gupta P.K. Stereospecific synthesis of some polycyclic cis-P-lactams // Tetrahedron. - 1980. - Vol. 36. - No. 23. - P. 3427 - 3429.

235. Jap. Patent No. 78.119.879. Wakabayashi Т., Watanabe K., Kokai Tokkyo Koho. - Chem. Abstr. - 1979. - Vol. 90. - 152028.

236. Сокол В.И., Давыдов B.B., Графова Т.Л., Шкляев Ю.В., Порай-Кошиц М.А., Зайцев Б.Е. Восстановление Си" до Си1 в реакции галогенидов Си11 с 3,3-диметнл-3,4-дигидротиоизокарбостирилом // Изв.АН. Сер. хим. 1995. - № 5. - С. 989 -991.

237. Diana G.D., Hinshaw W.B., Lape Н.Е. Synthesis and Antihypertensive Activity of 1-Amino-3,4- dihydroisoquinolines // J. Med. Chem. 1977. - Vol. 20. - No. 3. - P. 449 -452.

238. Пат. США 6245768. N'-(arylalkylaminoalkyl)aminoisoindoles: a new class of dopamine receptor subtype specific ligands. He X.-shu, de Costa В., Wasley J. W. F., Neurogen Corp. - Опубл. 12.06.2002. - РЖХимия. - 02.19. - 190 Ю8П.

239. Пат. США 6420438. l-Amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors.-Liebeschuetz J.W., Wylie W.A., Waskowycz B. et al., - Tularik Ltd. Опубл. 16.07.2002. -РЖХимия. - 03.07. - 190187П.

240. Coppola G.M., Zhang L.Y., Schuster H.F., Russell M.E., Hudges Т.Е. 1-Aminoisoquinoline-4-carboxylates as dipeptidylpeptidase inhibitors // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. - No. 14. - P. 1555 - 1558.

241. Bridges A.G. Chemical Inhibitors of Protein Kinases // Chem. Rev. 2001. - Vol. 101. -No. 8.-P. 2541 -2571.

242. Perrin C.L., Schiraldi D.A., Arrhenius G.M.L. Base-Catalyzed Proton-Exchange in Amidinium Ions//J. Am. Chem. Soc.- 1982.-Vol. I04.-No. l.-P. 196-201.

243. Raczynska E., Oszczapowicz J. Amidines. XVIII. Tautomeric equilibria and pKa values of N,N'-disubstituted amidines. Substituent effects // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - No. 22.-P. 5175-5179.

244. Головко T.B., Соловьева Н.П., Анисимова O.C., Граник В.Г. Синтез и исследование лактимных эфиров 3,4-дигидрокарбостирила и 2,3,4,5-тетрагидробензЬ.азепинона-2. // Химия гетероцикл. соединений. 2003. - № 3. - С. 389-399.

245. Nabeya A., Endo Т. Prototropic tautomerism of 2-(phenylimino)tetrahydro-l,3-thiazine and2-anilino-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazine//J. Org. Chem.- 1991.-Vol. 56.-No. 9.-P. 3194-3197.

246. Зеленин K.H., Солод O.B., Хрусталев В.А. Амидразоны в синтезе гетероциклов // Химия гетероцикл. соединений. 1989. - № 7. - С. 867 - 887.

247. Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Майорова О.А., Постаногова Г.А., Фешипа Е.В. Иссследование путей синтеза 5,5-диалкил-3-перфторалкил-5,6-дигидро-1,2,4-триазоло3,4-а.изохинолинов // Химия гетероцикл. соединений. — 2000. № 3. — С. 380-386.

248. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. Изд-во иностр. лит., Москва. 1963.-С. 361.

249. Иогансен А.В. ИК спектроскопия и спектральное определение энергии водородной связи //В кн.: Водородная связь. Наука, Москва, 1981. С. 134.

250. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии. Химия, Ленинград, 1985.- 247 С.

251. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны. Наука, Москва, 1974. 415 С.

252. Abelt С.J., Pleier J.M. Stereoselective Azine Formation in the Decomposition of Phenyldiazomethanes I I J. Am. Chem. Soc. 1989. - Vol. 111. - No. 5. - P. 1795 - 1799.

253. Taylor K.G. Carbenes and carbenoids with neighboring heteroatoms // Tetrahedron. — 1982. Vol. 38. - No. 18. - P. 2751 - 2772.

254. Михайловский А.Г., Александров Б.Б., Вахрин М.И. Синтез азометинов изохинолинового ряда // Химия гетсроцикл. соединений. — 1992. - № 8. - С. 1144.

255. Физер Д., Физер М. Реагенты для органического синтеза. Пер с англ. под ред. И.Л.Кнунянца, Р.Г.Костяновского. Т. 3. М., Мир. - 1970. -С. 184.

256. Bohe L., Kammoun M. Catalytic oxaziridinium-mediated epoxidationof olefins by Oxone®. A convenient catalyst excluding common side reactions // Tetrahedron Lett. -2002. Vol. 43. - No. 5. - P. 803 - 805.

257. Page P.C.B., Rassias G.A., Barros D., Ardakani A., Buckley В., Bethell D., Smith T.A.D., Slawin A.M.Z. Functionalized iminium salt systems for the catalytic asymmetric epoxidation // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - No. 21. - P. 6926 -6931.

258. Bohe L., Kammoun M. Design of a highly efficient catalyst for the oxaziridinium-mediated epoxidation of olefins by Oxone® // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - No. 4. - P. 747 -751.

259. Bernotas R.C», Adams G., Carr A.A. Synthesis of Benzazepine-based Nitrones As Radical Traps // Tetrahedron. 1996. - Vol. 52. - No. 19. - P. 6519 - 6526.

260. Bethell D., Parker V.D. Dimers of the Diazofluerene Anion Radical and Their Behavior // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108. - No. 5. - P. 895 - 900.

261. Schweizer Е.Е., Lee K.-J. Reactions of azines. 11. Preparation of 4H-pyrazolol,5-c.[l,3,5]oxadiazines // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - No. 16. - P. 3681 - 3683.

262. Schweizer E.E., Zhisong C., Hayes J.E., Rheingold A.L. Reactions of azines. 14. Preparation of 5H,7H-pyrazolol,5-i/.[2,4]-benzoxazepin-7-ones // J. Org. Chem. 1990. -Vol. 55.-No. 5.-P. 1687- 1690.

263. Zimmer H., Safwat A.R., Ho D., Amer A., Badawi M. Pyrolysis of N-(1-Phthalazinyl)-N'-cycloalkylidenehydrazines. Structure Elucidation of the Reaction // J. Org. Chem. 1995. — Vol. 60. -No. 6.-P. 1908- 1910.

264. Зайцев Б.Е., Меркурьева Н.Ю., Рябов М.А., Давыдов В.В., Ежов А.И., Шкляев Ю.В., Сокол В.И. Координационные соединения Co(II), Cu(II) с Zn с азином 3,3-диметил-3,4-дигидронзокарбостирила//Журн. неорг. химии. 1996. - Т. 41. - № 8. - С. 1338 — 1342.

265. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, В.Д.Оллиса. М.: Химия, 1982. — Т. 3.-С.610.

266. Зеленин К.Н., Хрусталев В.П., Сергутина В.П. 1,1,4,4-Тетраалкиламидазины. Синтез моноалкилгидразинов // Жури. орг. химии. 1980. - Т. 16. - № 2. - С. 276 - 281.

267. Литвинов И.А., Бузыкин Б.И. — Молекулярная структура азина 2-метилфталазинона //Журн. общ. химии. 1996. - Т. 66. - № 10. - С. 1741 - 1744.

268. Chen G.S., Wilbur J.K., Barnes C.L., Glaser R. Synthesis, molecular and crystal structure of asymmetric acetophenone azines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. — 1995. No. 12. — P. 2311 -2317.

269. Lewis M., Glaser R. The Azine Bridge as a Conjugation Stopper: An NMR Spectroscopic Study of Electron Derealization in Acetophenone Azines // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67.-No. 5.-P. 1441 - 1447.

270. Appenroth K., Reichenbacher M., Paetzold R. Thermochromism and photochromism of aryl-substituted acyclic azines. Uncatalysed and acid-catalised thermal isomerisation // Tetrahedron. 1981. - Vol. 37. - No. 3. - P. 569 - 573.

271. Глушков B.A., Шкляев Ю.В. Азины изохинолинового ряда. III. Взаимодействие замещенных 1-гидразоно-3,4-дигидроизохинолинов с дикарбонильными соединениями // Журн. общ. химии. 2002. - Т. 72. - № 2. - С. 307 - 310.

272. Rao D.V., Stuber F., Ulrich H. Base-Catalyzed Autooxidation of Cyclic Ketones. // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44. - No. 3. - P. 456 - 457.

273. Хрусталев B.A., Зеленин K.H., Солод O.B. Строение продукта конденсации йодида бензамидразония с ацетилацетоном // Химия гетероцикл. соединений. 1985. - № 6. -С. 850-851.

274. Хрусталев В.А., Солод О.В., Зеленин К.Н. Взаимодействие йодидов амидразония с ß-дикетонами //Журн. орг. химии. 1986. - Т. 22. - № 3. - С. 500 - 510.

275. Зеленин К.Н., Солод О.В., Томчин А.Б. Новые данные о реакции 1,4-бифункциональных производных гидразина с 1,3-дикетонами //Журн. общ. химии. -1987. Т. 57. - № 3. - С. 584 - 595.

276. Köckritz Р., Riemer В., Michler A., Hassoun А., Liebscher J. Reaction of heterocyclic Amidrazones with 1,3-Dicarbonyl Compounds // J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. -No. 5.-P. 1157-1160.

277. Stephen J.F., Marcus E. Reactions of dehydroacetic and related pyrones with secondary amines // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34. - No. 9. - P. 2527 - 2534.

278. Страков А.Я., Краснова A.A., Петрова M.B. Реакции 4-гидразинохиназолина с производными 1,3-циклапдионов // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 1. — С. 81-83.

279. Страков А.Я., Петрова М.В., Попелис Ю., Краснова A.A., Стракова И.А. Реакции 2-амино- и 2-гидразинобензимидазолов с 2-ацилдимедонами // Химия, гетероцикл. соединений. 1996. - № 2. - С. 247 - 252.

280. Ashry E.S.H., Labib J.H., Shaban M.A., El Sayad F. The scope of the reactions of hydrazines and hydrazones. Part VI. Reaction of hydrazines with dimedone // Indian J. Chem. 1978. - B16. - No. 10. - P. 871 - 875. - РЖХимия. - 1980. - 5Ж174.

281. Гизатуллина Э.М., Карцев В.Г. Апнелирование 1,2,4-триазольного ядра на основе а-гндразидозамещенных гетероцнклов и их гидразонов // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 12. - С. 1587 - 1613.

282. Hirao J., Kato J., Hayakawa Т., Takeishi H. Studies of the Synthesis of Furan Compounds. XXIII. Cyclization Derivatives of 5-Nitro-2-furimidoylhydrazine // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1971. Vol. 44. - No. 3. - P. 780 - 784.

283. Налбандяп Г.К., Мкртчян А.П., Акопян P.A., Вартанян С.А. Синтез фуро2,3-dJnupiiMimiiHOB, конденсированных с тетрафторгидропираном // Химия гетероцикл. соединений. 1990. - № 10. - С. 1403 - 1405.

284. Nagvva R., Moneim El М.А., Sayed A.E., Adel A., Hans Z. A facile synthesis of novel triazoloquinoxalinones and triazinoquinoxalines // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27. -No. 3. - P. 691-694.

285. Огянисян А.Ш., Норавян A.C., Григорян М.Ж. Конденсированные пиридопиримидины. 8. Синтез конденсировнных триазоло4,3-с.- и тетразоло[1,5-с]пиримидинов // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 1. - С. 82 - 84.

286. Richter М., Seitz G. 2-Methoxypyridin und 2-Methoxychinolin als «inverse» Dienophile gegenüber 3,6-bis(trifluoromethyl)-l,2,4,5-tetrazin // Arch. Pharm. 1993. - Bd. 326. - № 7.-S. 427-428.

287. Naqui S., Srinivasan V.S. Some fused s-triazoles derived from aza-heterocyclic hydrazines // Indian J. Chem. 1965. - Vol. 3. - No. 4. - P. 162 - 164. - РЖХимия. - 1966. - 8Ж315.

288. Михайловский А.Г. Исследование 6-гидразинофенантридина в реакциях ацилирования и аннелирования цикла 1,2,4-триазола // Химия гетероцикл. соединений. 1998. - № 2. - С. 186 - 189.

289. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М., Мир. - 1984. - С. 422.

290. Иващенко A.B., Гаричева О.Н. Успехи химии гидразинопиримидинов (обзор) // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - № 5. - С. 579 - 600.

291. Авдеев В.Б., Бердинский И.С., Белых З.Д., Быкова Н.В. 8-Хинолилгидразиды дизамещенпых гликолевых кислот // Жури. орг. химии. 1983. - Т. 19. - № 10. - С. 2202-2205.

292. Исикава Н., Кобаяси Ё. Фтор. Химия и применение. М.: Мир. - 1982. - пер. с яп. В.М.Поспелова под ред. А.В.Фокина.- 280 С.

293. Соединения фтора. Синтез и применение. Ред Исикава Н. М.: Мир. - 1990. - пер. с яп. В.М.Поспелова под ред. А.В.Фокина.- 408 С.

294. Runti С., Nisi С. Reactions between orthoesters and organic nitrogen compounds // J. Med. Chem. 1964. - Vol. 7. -No. 6. - P. 814 - 816. - РЖХимия. - 1965. - 23 Ж 269.

295. Портер A.E.A. 16.3.2. Тетразины // В кн.: Общая органическая химия. Ред Д.Бартон, В.Д.Оллис. Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. - пер. с англ. под ред. Н.К.Кочеткова.-М.: Химия. - 1985.-С. 194-196.

296. Strazzolini P., Giumanini A.G., Canci S. Acetic formic anhydride: a review // Tetrahedron.-1990.-Vol. 46.-No. 4. -P. 1081 - 1118.

297. Xu D., Prasad K., Repic O., Blacklock T.J. Ethyl trifluoroacetate: a powerful reagent for differentiating amino groups // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 41. - P. 7357 -7360.

298. Кондратьев П.Н., Скрябина З.Э., Салоутин В.И., Халилов JI.M. Взаимодействие эфиров полифторацилпировиноградных кислот с N-нуклеофилами // Журн. орг. химии. 1992. - Т. 28. - № 7. - С. 1380 - 1387.

299. Санин А.В., Ненайденко В.Г., Кузьмин B.C., Баленкова Е.С. Синтез трифторсодержащих пиразолидин- и 2-пиразолин-1-карбоксамидов и -тиоамидов // Химия гетероцикл. соединений. 1998. - № 5. - С. 634 - 644.

300. Горбунов А.А., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. 3-Арил-5,5-диметил-5,6-дигндро-1,2,4-триазоло3,4-а.нзохинолины: новый пример атропоизомерии // Химия гетероцикл. соединений. 1992. - № 7. - С. 1001 - 1002.

301. Гринштейн В.Я., Страздинь А.А., Гринвалде А.К. Спектры инфракрасного поглощения некоторых С-галогенпроизводных 1,2,4-триазола // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 2. - С. 248-258.

302. Parsons Ph.J., Penkett C.S., Shell A.J. Tandem Reactions in Organic Synthesis: Novel

303. Strategies for Natural Product Elaboration and the Development of New Synthetic Methodology //Chem. Rev. 1996.-Vol. 96.-No. l.-P. 195-206.

304. Ugi I., Domling A., Werner B. Since 1995 the New Chemistry of Multicomponent reactions and Their Libraries // J. Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37. - No. 3. - P. 647 -658.

305. Гейн B.JT., Гейн Л.Ф., Циплякова Е.П. Синтез 4-арил-4-бензоил-2-метоксикарбоннл-1,4-дигидропиримидо 1,2-6.триазолов // Химия гетероцикл. соединений. 2003. - № 6. - С. 949 - 950.

306. Barun О., Chakrabarti S., Ila Н., Junjappa Н. Ring Annulation with Tetrahydroisoquinoline-Derived Enaminones: Highly Convergent Routes to Functionalized Pyrrolo2,l-a.isoquinolines // J. Org. Chem.-2001.-Vol. 66.-No. 12.-P. 4457-4461.

307. Струнская Е.И., Янилкин B.B., Племенков B.B. Реакция Фриделя-Крафтса фенетолас 1,2-дибром-2-метилпропаном и 1,1-Днметилоксираном//Журн. орг. химии. - 1996. - Т. 32. - № 7. - С. 1114 - 1115.

308. Огибин Ю.Н., Иловайский А.И., Никишин Г.И. Перегруппировка ш/?а//с-стильбена в ацетали дифенилацетальдегида, индуцированная прямым анодным окислением // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. - № 12. - С. 2202 - 2205.

309. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc. - 1985. - Vol. 107. - No. 13. — P. 3902 - 3909.

310. Stewart M.J.P. MOPAC. Version 7.0. US Force Acad., QCPE 175.

311. Wang P.G., Xian M., Tang X., Wu X., Wen Z., Cai Т., Janczuk A.J., Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications // Chem. Rev. 2002. - V. 102. - No. 4. - P. 1091-1134.

312. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования // Успехи химии. 1997. - Т. 65. - № 8. - С. 792 - 807.

313. Дормидонтов М.Ю., Сыропятов Б.Я., Даутова Р.З., Александров Б.Б. Шкляев B.C., Вахрин М.И., Михайловский А.Г. Синтез, антиагрегантная и гипотензивная активность производных изохинолина // Хим.-фарм. журн. 1990. - Т. 24. - № 12. -С. 22-24.

314. Бороненкова Е.С., Сыропятов Б.Я., Горбунов А.А., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В.-Синтез и биологическая активность замещенных (3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1)-ацет- и малонанилидов // Хим.-фарм. журн. 1994. -Т. 28.-№8.-С. 18-21.

315. Сыропятов Б.Я., Горбунов А.А., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В., Бороненкова Е.С. Синтез, антиаритмическая и антиагрегантная активность аминокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30. - № -11. - С. 13 -14.

316. Harsanyi К., Takacs К., Benedek Е., Neszmelyi A.- Isobasische Isochinoline. I. Derivate der 2-Hydroxyimino-2-(l-Isochinolinyl)-essigsaure und ihre Reductionsproducte // J. LiebigsAnn. Chem. 1973.-N 10. - S. 1606- 1611.

317. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Гаврилов М.Ю. Нитрозирование этиловых эфиров а-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1)-карбоновых кислот//Изв. АН. Сер. хим. 1986. - № 4. - С. 959.

318. Mistryukov Е.А., Rozpravka Y., Sorokina O.N. A Novel Synthesis of Imino Oximes via a-Nitrosation of Schiff Bases // Mendeleev Commun. 1993. - No. 5. - P. 205.

319. Hickmott P.W. Enamines: recent advances in synthetic, spectroscopic, mechanistic and stereo-chemical aspects Part I // Tetrahedron. - 1982. - Vol. 38. - No. 14. - P. 1975 -2050.

320. Hickmott P.W. Enamines: recent advances in synthetic, spectroscopic, mechanistic and stereo-chemieai aspects Part II // Tetrahedron. - 1982. - Vol. 38. - No. 23. - P. 3363 -3446.

321. Общая органическая химия, под ред. Н.К.Кочеткова, Л.В.Бакиновского. Т. 3. Москва: Химия. 1982.-С. 97.

322. Михайловский А.Г., Александров Б.Б., Вахрин М.И. Синтез и ацилирование производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина//Химия гетероцикл. соединений. -1993.-№6.-С. 780- 783.

323. Агбалян С.Г., Нерсесян JT.A., Нишанян А.О. Об активности метильной группы 1-метил-3,4-дигидроизохинолина. IV. Синтез моно- и дикарбоповых кислот 5,6-дигидробенз|^.пирроколинового ряда // Арм. хим. журн. — 1967. Т. 20. - № 6. - С. 447-453.

324. Глушков В.А., Карманов В.И., Фешина Е.В., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Синтез монооксимов (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)арилкетонов и -дикетонов // Химия гетероцикл. соединений.-2001. -№ 1.-С. 108- 113.

325. Barun О., Mohanta Р.К., Ila Н., Junjappa Н. An Efficient General Synthesis of Novel Functionalized Tetrahydroisoquinoline Derived Enamines via Polarized Ketene N,S-Acetals // Synlett. 2000. - No. 5. - P. 653 - 657.

326. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Гаврилов М.Ю., Михайловский А.Г., Вахрин М.И-Синтез и ацилирование третичных енаминов производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина // Химия гетероцикл. соединений. - 1988. - № 7. - С. 939 -942.

327. Tietze L.F., Zhou Y., Topken E. Synthesis of Simple Enantiopure Tetrahydro-P-carbolines and Tetrahydroisoquinolines // Eur. J. Org. Chem. 2000. - No. 12. - P. 2247 - 2252.

328. Roy A., Nandi S., Ila H., Junjappa H. An Expedient Route to 2,3-Substituted and Fused Benzoa.isoquinoline-4-thione Framework via Ring Annulation with p-Oxodithioesters // Organic Lett. 2001. - Vol. 3. - No. 2. - P. 229 - 232.

329. Бголер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Пер. с англ. под ред. М.П.Тетериной. М.: Мир. 1973. - Ч. 2. - С. 451.

330. Kobor J., Lazar J., Fiilop F., Bernath G. Saturated Heterocycles. Part 209. Synthesis of 1-Cyclohexyl-substituted Isoquinoline Derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 31. -No. 4.-P. 825-828.

331. Olefirowich E.M., Eliel E.L., Conformational Analysis. 50. C-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - No. 26. - P. 9154 - 9158.

332. Shklyaev Yu.V., Glushkov V.A., Davidov V.V., Sokol V.I., Sergienko V.S. An unusual 3,4-dihydroispquinoline ring enlargement with the annulation of pyrazole // Mendeleev Commun. 2000. - No. 1. - P. 36 - 37.

333. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект) // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 8. - С. 1269 - 1313.

334. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Ингибиторы синтаз оксида азота биология и химия. // Изв. АН. Сер. хим. -2002. - № 11. - С. 1819 - 1841.

335. Kantorowski E.J., Kurth M.J., Expansion to Seven-Membered Rings // Tetrahedron. -2000. Vol. 56. - No. 26. - P. 4317 - 4353.

336. Kametani Т., Hirata S., Shibuya S., Fukumoto K. Studies on the synthesis of heterocylcil compounds. Part CDI. Rearrangement of P-hydroxylaudanosine // J. Chem. Soc. C. 1971. -No.10. - P. 1927- 1929.

337. Natsume M., \Vada M. Synthesis of 3//-4,5-dihydro-3-benzazepine derivatives from isoquinolines // Chem. Pharm. Bull. 1972. - Vol. 20. - No. 8. - P. 1836 - 1838.

338. Khlebnikov A.F., Nikiforova T.Yu., Novikov M.S., Kostikov R.R. A convenient Synthetic Route to Derivatives of 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-l-carboxylic Acid// Synthesis. -1997.-No. 6.-P. 677-680.

339. Гимранова Г.С., Волков С.В., Солдатова С.А. Перегруппировки бензопиперидиний илидов // VIII Молодежная школа-конференция по органической химии. Казань, 22 -26 июня 2005 г. Тезисы докладов. - Казань, 2005. - С. 25.

340. Weed M.R., Woolverton W.L., Paul I.A. Dopamine Di and D2 receptor selectivities of phenyl-benzazepines in rhesus monkey striata // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 361. - P. 129-142.

341. Glushkov V.A. 3-Benzazepines (a review) // Selected Methods for synthesis and modification of heterocycles, Kartsev V.G., Ed. Moscow, IBS Press, 2002 - Vol. l.-P. 107- 126.

342. Smalley R.K. Azepines: Benzo-, Dibenzo-, and Tribenzoazepines // Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), 1997. Vol. E9d (Hetarenes IV: Six-Membered and Larger Hetero Rings with Maximum Unsaturation). - P. 207 - 298.

343. Watanabe K., Wakabayashi T. Synthesis of (1/?,9S)-13-Methyl-132 7* •azatricyclo7.3,1.0 ' .tnene. Observations of a Novel Daeminative Fragmentation//!. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - No. 3. - P. 357 - 359.

344. Maryanoff B.E., Almond H.R., Jr. Stereochemistry and Conformation of a Nitrogen-Containing Medium-Sized Ring: Hexahydro-l-phenyl-3-benzazepine Derivatives // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. - No. 17. - P. 3295 - 3302.

345. Fang F.G., Feigelson G.B., Danishefsky S.J. A total synthesis of magallanesine: DMF acetal mediated cyclodehydration of a methyl ketone thioimide // Tetrahedron Lett. - 1989. - Vol. 30. - No. 21. - P. 2743 - 2746.

346. Hedley K.A., Stanford S.P. Ring-opening Reactions of N-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Derivatives // Tetrahedron. 1992. - Vol. 48. - No. 4. - P. 743 -750.

347. Stanley A.L., Stanford S.P. Ring-Opening Reactions of Halogenated N-Aryl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 2,3,4,5-Tetrahydro-l//-2-benzazepine Derivatives // J. Heterocycl. Chem. - 1995. - Vol. 32. - No. 2. - P. 569 - 571.

348. Stanford S.P. Ring-Opening Reactions of N-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines: Synthesis of Novel Isoquino2,l-a.[3,l]benzoxazine Derivatives // Tetrahedron. - 2000. — Vol. 56. - No. 3. - P. 461 - 464.

349. Orito K., Kurokawa Y., Itoh M., On the synthetic approach to the protopine alkaloids // Tetrahedron. 1980. - Vol. 36. - No. 5. - P. 617 - 621.

350. Irie H., Tani S., Yamane H., Total Synthesis of the Alkaloids Rhoeadine and Alpinigenine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - No. 23. - P. 2986 - 2990.

351. Valencia E., Weiss I., Firdous S., Freyer A.J., Shamma M. The isoindolobenzazepine alkaloids // Tetrahedron. 1984. - Vol. 40. - No. 20. - P. 3957 - 3962.

352. Ichiro T., Yasuda I., Nishijima M., Hitotsuynagi Y., Takeya K., Itokawa H. New Ccphalotaxus alkaloids from Ccphalotaxus harringtonia var drapacca II J. Nat. Prod. — 1996.-Vol. 59.-No. 10.-P. 965-967.

353. Alcock N.W., Hulmes D.I., Brown J.M. Contrasting Behaviour of Related Palladium Complex-derived Resolving Agents. 8-H Conformational Locking of the 1-Naphthyl Side-chain // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - No. 3. - P. 395 -397.

354. Yamamoto К., Tateishi H., Watanabe К., Adachi Т., Matsubara H., Ueda Т., Т. Yoshida Т. Novel Optically Active 7,7'-Bridged-l,r-biisoquinolines and their Chelation to Phodium(I) Ion// J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. -No.16. - P. 1637 -1638.

355. Fujii M., Honda A. Axially chiral heteroaromatics. 1. Preparation of optically active 1,1'-biisoquinoline N,N'-dioxide // J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - No. 4. - P. 931 -933.

356. Fujii M., Honda A. Preparation of an axially heteroaromatic compound l.l'-biisoquinoline-N,N'-oxide // Chem. Express. 1992. - Vol. 7. - No. 4. - P. 329 - 332. - РЖХимия. - 1993. -8Ж13.

357. Cheung G.K., Downie I.M., Earle M.J., Heaney H., Matough M.F.S., Shuhaibar K.F., Thomas D. A Convenient Preparation of Pyrophosphoryl Cloride and its Use in Vilsmeier Formylation Reactions // Synlett. 1992. - No. 1. - P. 77 - 78.

358. Judeh Z.M.A., Ching C.B.B., McCluskey A. The First Bischler - Napieralski cyclization in a room temperature ionic liquid // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - No. 29. - P. 5089 -5091.

359. Cerutti P., Schmid H. Photoreaktionen von Methanol mit N-Heterocyclen // Helv. Chim. Acta. - 1964. - Vol. 47. - No. 1. - S. 203 - 213.

360. Elliott M.C., Williams E. Synthesis and reactions of partially reduced biisoquinolines // Org. Biomol. Chem. - 2003. - Vol. 1. - No. 17. - P. 3038 - 3047.

361. Глушков B.A., Карманов В.И., Шкляев Ю.В. Симметричные и несимметричные замещенные би-1,Г-(3,4-дигидроизохинолины) // Химия гетероцикл. соединений. -2005.-№4.-С. 558-563.

362. ДонарумаЛ.Г. Хельдт В.З. Перегруппировка Бекмана// Органические реакции, пер. с англ., Изд-во иностр. лит-ры. Москва, 1965. - Т. 11. - С. 7 -166.

363. Кост А.Н., Станкевичус А.П., Жукаускайте Л.Н., Шулякене И.И., Нитрозофенолы и продукты их перегруппировки. IV. 6-Метил-3-цианопиридил-2-акриловые кислоты // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 4. - С. 509 -514.

364. Шкляев Ю.В., Сыропятов Б.Я., Шкляев B.C. Синтезы производных 3,4-дигидроизохинолина и их влияние на сердечно-сосудистую систему // Башк. хим. журн. 1997. - Т. 4. - № 4 - С. 19 - 33.

365. Ashby М.Т., Govindan G.N., А. К. Grafton А.К. Metal-Assisted Racemization of the Atropisomers of a l,l'-Binaphthyl Skeleton via a Syn Transition State // J. Am. Chem. Soc.-1994.-Vol. 116.-No. 11.-P. 4801 -4809.

366. Chelucci G., Cabras M.A., Saba A., Sechi A. Synthesis and Resolution of l,l-Bi-8-methylisoquinoline: Formation of an Optically Active Complex with High Chiral Recognition//Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - Vol. 7. - No. 4. - P. 1027 -1032.

367. Tsue H., Fujinami H., Itakura Т., Tsuchiya R., Kobayashi K., Takahashi H., Hirao K. -Absolute Configuration of 8,8'-Dialkyl-l,l'-Biisoquinoline // Chem. Lett 1999. - Vol. 17. -No. l.-P. 17-19.

368. Tsue H., Fujinami H., Itakura Т., Hirao K. Unexpected racemization behaviour of 8,8'-dialkyl-1,1 '-biisoquinoline // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. Vol. 10. - No. 24. - P. 2975 -2981.

369. Craig D.C., Judeh Z.M.A., Read R.W. Structural studies of N-acyl-l,l'-bis(l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) derivatives // Austral. J. Chem. - 2002. - Vol. 55. - No. 11. — P. 733 - 736-РЖХимия.-03.15 - 19Б2.95.

370. Сокол В.И., Глушков В.А., Давыдов В.В., Сергиенко B.C., Меркурьева НЛО., Шкляев Ю.В. Кристаллическая и молекулярная структура би-1,1'-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина) // Коорд. химия. 2004. - Т. 30. - № 2 . — С. 155 — 160.

371. Nemes Р., Kajtär-Peredy М., Scheiber P.- Synthesis of Dihydropyrrolo2,l-a.isoquinolines by regioselective [3+2] Cyclocondensation // Synlett. 1996. - No. 7. - P. 623 - 624.

372. Spurr P.R. An Expedient Route to the Tricyclic Pyridone Derivative Ro 41-3696, a Novel Non-Benzodiazepine Sleep Inducer//Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 16. - P. 2745-2748.

373. Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Свойства 2,2-диметил-4-хлорметил-1,2-дигидробензо^изохинолина // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - № 2. - С. 227-231.

374. Vanelle Р., Rathelot Р., Maldonado J., Crozet М.Р. Consecutive SrnI and ErcI Reactions in 5-Nitroisoquinolines // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - No. 45. - P. 8385 - 8388.

375. Cho S.-D., Kim S.-K., Yoon Y.-J. Synthesis of Some Azeto2.1-a.isoquinolin-2-ones // J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 35.-No. l.-P. 77-80.

376. Фешин В.П., Шкляев B.C., Мисюра И.Л., Коньшин М.Ю., Вахрин М.И., Сапожников Ю.Б., Александров Б.Б. Строение 1-хлорметил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина // Жури. общ. химии. 1996. - Т. 66. - № 8. - С. 1368 - 1370.

377. Child R., Pyman F.L. // J. Chem. Soc. 1931. - No. 1. - P. 36.

378. Mistryukov E.A., Sorokina O.N., Mistryukov A.E. Lewis Acid mediated cyclisation of ß-phenylethylamides with an unactivated benzene ring: a preparation of dihydroisoquinolines // Mendeleev Commun. 1996. - No. - 6. - P. 239 - 241.

379. Jones R.C.F., Smallbridge M.J., Chapleo C.B. Tetrahydrofolate Coenzyme Models: Synthesis of Tetrahydroisoquinolines and Tetrahydroimidazoquinolines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1990. - No. 2. - P. 385 - 391.

380. Wienhardt К., Beard C.C., Dvorak С., Marx M., Patterson J., Roszkowski A., Schuler M., Unger S.H., Wagner P.J., Wallach M.B. Synthesis and Central Nervous System

381. Properties of 2-(Alkoxycarbonyl)amino.-4(5)-phenyl-2-imidazolines // J. Med. Chem. -1984. Vol. 27. - No. 5. - P. 616 - 627.

382. Дормидоитов М.Ю., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Карбеноидная реакция 1-хлорметил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с этилмагнийбромидом // Металлоорг. химия. -1992. Т. 5. - № 6. - С. 1258 - 1259.

383. De Kimpe N., Verhe R., De Buyck L., Schamp N. Reactivity of a-halogenated imino compounds // Org. Prep. Proc. Int. 1980. - Vol. 12. - No. 1-2. - P. 49 - 180.

384. Bailey T.S., Bremmer J.M. Meizengeimer rearrangement in organic Synthesis. V. Derivatives of 3,7-epoxy-3-benzazonine and 2H-3,8-epoxy-3-benzazecine // Austral. J. Chem.- 1993.-Vol. 46.-No. 12.-P. 1965- 1971.

385. Kametani Т., Sato Y. //Yakugaku Kenkyu. 1961. - Vol. 33. - P. 803.

386. Atanes N., Castedo L., Cobas A., Guitian E., Saa C., Saa J.M. The intermolecular benzyne cycloaddition (IBC) approach to 7-substituted aporphinoids. Mechanistic considerations // Tetrahedron. 1989. - Vol. 45. - No. 24. - P. 7947 - 7956.

387. Pearson W.H., Fang W. Synthesis of Benzo-Fused 1-Azabicyclow.«.0.alkanes via the Schmidt Reaction: A Formal Synthesis of Gephyrotoxin // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. -No. 21.-P. 7158-7174.

388. Sulmon P., De Kimpe N., Schamp N. Preparation of piperidines from 6-chloroimines // Tetrahedron. 1989. - Vol. 45. - No. 12. - P. 3907 - 3922.

389. De Kimpe N., Stevens C. A convenient method for the synthesis of p-chloroamines by the electrophilic reduction of a-chloroimines // Tetrahedron. 1991. - Vol. 47. - No. 20/21. -P. 3407-3416.

390. De Kimpe N., Moens L. Synthesis of 1,2,3-trisubstituted and 1,2,32,4-tetrasubstituted aziridines from a-chloroketimines // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. - No. 8. - P. 2965 -2974.

391. Deyrup J.A. A Darzens Aziridine Synthesis // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34. - No. 9. - P. 2724-2727.

392. Yamamoto Y., Asao N. Selective Reactions Using Allylic Metals // Chem. Rev. 1993. -Vol. 93. - No. 6. - P. 2207 - 2293.

393. Florio S., Troisi L., Capriati V., Ingrosso G. Synthesis of Oxazolinyl Aziridines // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - No. 33. - P. 6101 - 6104.

394. Algharib M.S. Reaction of Acylcarbonitrile Oxides with 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline Derivatives // J. Chem. Research (S) — 1996. No. 3. - P. 144 -145. - РЖХимия. - 1997. - 11 Ж 224.

395. Abdelhadi H.A., Elwan N.M., Abdallah T.A., Hassaneen H.M. Pyrrolo2,l-a.isoquinolin-3-one derivatives // J. Chem. Research (S) 1996. - No. 6. - P. 292 - 293.

396. Algharib M.S. A convenient synthesis of 5,6-dihydropyrrolo2,l-a.isoquinolines // J. Chem. Research (S) 1996. - No. 8. - P. 384 - 385. - РЖХимия. - 1997. - 18 Ж 194.

397. Nemes P., Balazs В., Toth G., Scheiber P. Synthesis of Fused Heterocycles from P-Enaminonitrile and Carbonyl Compounds // Synlett. 1999. - No. 2. - P. 222 - 224.

398. Vincze Z., Nemes P., Balazs В., Toth G., Scheiber P. Cerium(III)-Catalyzed Cyclizations with 1-Cyanomethylene Tetrahydroisoquinoline: Substituent Controlled Formation of Fused Pyrroles or Pyridines. // Synlett. 2004. - No. 6. - P. 1023 - 1026.

399. Awad E.M., Elwan N.M., Hassaneen H.M., Linden A., Heimgartner H. Synthesis and Reactivity of 2-(6,7-Diethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1 -yl)acetonitrile towards Hydrazonoyl Halides // Helvetica Chimica Acta. 2001. - Vol. 84. - No. 5. - P. 1172 — 1180.

400. Александров Б.Б., Гаврилов M.C., Вахрин М.И., Шкляев B.C. Синтез и таутомерия 1-замещенных 3,3-диалкнл-3,4-дигидроизохинолинов // Химия гетероцикл.соединений. 1985.-№6.-С. 794-797.

401. Jpn. Patent 76 32569. Kishimoto Т., Kochi Н., Kaneda Y. 1-Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines // Chem. Abstr. - 1976. - Vol. 85. - 177266.

402. Rajappa S. Nitroenamines. Preparation, structure and synthetic potential // Tetrahedron. -1981. Vol. 37. - No. 8. - P. 1453 - 1480.

403. Давыдов В.В., Сокол В.И., Балебанова Е.В., Графова T.J1., Шкляев Ю.В., Порай-Кошиц М.А., Зайцев Б.Е. Синтез и строение комплекса хлорида кобальта с бис-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1) метаном // Изв. АН. Сер. хим. — 1994. № 8. - С. 1507- 1508.

404. Горбунов А.А., Дормидонтов М.Ю., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Реакции 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с Р-дикарбонильными соединениями и их аналогами //Химия гетероцикл. соединений. 1992.-№ 12.-С. 1651 -1654.

405. Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Взаимодействие 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолииа с метилмагнийиодидом // Металлоорг. химия. -1991.-Т. 4. -№ 1. С. 193 -195.

406. Гаврилов М.С., Александров Б.Б., Шкляев B.C., Шкляев Ю.В. Качественное определение енаминов ряда 3,4-дигидроизохинолина методом ТСХ // Енамины ворганическом синтезе. Тезисы докладов 2-й региональной конференции. Пермь, 1991. -С.31.

407. Голубев Н.С., Денисов Г.С., Шрайбер В.М. Поверхности потенциальной энергии и перенос протона в системах с водородными связями // Водородная связь, ред. Н. Д. Соколов, М.: Наука. 1981. - С. 238.

408. Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Синтез замещенных бис-(3,3-диалкил-3,4-дигидро-1-изохинолил)метанов // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 7. - С. 1204 - 1208.

409. Стряпунина О.Г. Синтез спиропирролинов на основе реакции Риттера. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2005.

410. Vandewalle М., De Clercq P. Total Synthesis of polycarbocyclic sesquiterpenes. A survey of novel methods and reactions. Chapter II. Spirocyclic Systems. 5.4.Decane and [5.5]undecane group // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - No. 10. - P. 1793 - 1801.

411. Takemoto Y., Kuraoka S., Ohra Т., Yonetoku Y., Iwata C. Total synthesis of (-)-solavetivone using enantioselective copper-catalysed conjugate addition of МезА1 to a cyclohexa-2,5-dienone intermediate // Chem. Commun. 1996. - No. 14. - P. 1655 -1656.

412. Sannigrahi M. Stereocontrolled Synthesis of Spirocyclics // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. -No.30.-P. 9007-9071.

413. Takasugi M., Niino N., Anetai M., Masamune Т., Suirata A., Takahashi K. Structure of two stress metabolites, spirobroussomin A and B, from deseased paper mulberry // Chem. Lett. 1984. - No. 5. - P. 693 - 694.

414. Fivush A.M., Strunk S.R. A unique and convenient one-step preparation of spiro4.5.deca-6,9-diene-2,8-dione // Synth. Commun. 1996. - Vol. 26. - No. 8. - P. 1623 - 1627.

415. Roper J.M., Everly C.R. Direct synthesis of spiro5.5.undeca-l,4,7-trienones from Phenols via a Quinone Methide Intermediate // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. - No. 11. - P. 2639 -2642.

416. Hashmi A.S.K., Schwarz L. Bolte M. Mercury (II) catalyzed Synthesis of Spiro4.5.decatrienonediones in the Presence of Water // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - No.49. - P. 8969 - 8972.

417. Nagao Y., Lee W.S., Jeong I-Y., Shiro M. New Intramolecular Spiro-Mode Closure of Allenyl (Mehioxy-Substituted Phenyl) Alkyl Ketones // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36.-No. 16.-P. 2799-2802.

418. Семенов A.A. Очерк химии природных соединений. Новосибирск, 2000. С. 491 -492.

419. McCloskey P.J., Shults A.G. Enantioselective total synthesis of sibirine, nitramine and isonitramine // Heterocycles. 1987. - Vol. 25. - Spec. Issue. - P. 437 - 447.

420. Carruthers W., Moses R.C. Synthesis of (±)-nitramine and (±)-isonitramine // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987.- No. 7. - P. 509 - 510.

421. Keppens M., DeKimpe N. // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - No. 11. - P. 3916 - 3918.

422. Copp B.R., Fulton K.F., Perry N.B., Blunt J.W., Munro M.H.G. Natural and Synthetic Derivatives of Discorhabdin C, a Cytotoxic Pigment from tne New Zealand Sponge Latrunculia cf. Bocagei // J.Org. Chem. 1994. - Vol. 59 - No. 26. - P. 8233 - 8238.

423. Kita Y, Egi M., Tohma H. Total synthesis of sulfur-containing pyrroloiminoquinon marine product, (±)-makaluvamine F using hypervalent iodine(III)-induced reactions // Chem. Comm.- 1999.-No. 2-P. 143-144.

424. Chordia M.D., Harman W.D. Asymmetric Dearomatization of r)2-Arene Complexes:Synthesis of Stereodefined Functionalized Cyclohexenones and Cyclohexenes // J. Am. Chem. Soc.-2000.-Vol. 122.-No. 12.-P. 2725-2736.

425. Knolker H.-J., Baum E., Kosub M. Transition Metal Complexes in Organic Synthesis. Part 72. Iron-Mediated Diastereoselective Spiroannulation of Dimethylmalonate to the 2-Aza-spiro4.5.decane Ring System//Synlett.-2004.-No. 10.-P. 1769-1771.

426. Kraus G.A., Kim I., Kesavan S. The reaction of 4-methoxybenzylmagnesium chloride with aldehydes. The formation of 4-exomethylenecyclohexenones // Tetrahedron Lett. 2004. -Vol. 45. - No. 37. - P. 6839 - 6840.

427. Singh V. Spiroepoxycyclohexa-2,4-dienones in Organic Synthesis // Acc. Chem. Res. 1999. Vol. 32. - No. 4. - P. 324 - 333.

428. Куроян P.A., Погосян С.А., Григорян Р.П. Синтез карбоциклоспиробутанолидов // Хим. журн. Армении. 1998. - Т. 51. - № 2. - С. 34 - 47.

429. Engler Т.A., Agrios К., Reddy J.P., Iyergar R. Contrasting Reactivity in Lewis Acid-Promoted Reactions of Thio-and Silyl-Allenes with 1,4-Benzoqinones // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - No. 3. - P. 327 - 330.

430. Abramovitch R.A., Hawi A., Rodriges J.R., Trombetta T.R. Remote Intramolecular Functionalization of Arylnitrenium Ions. Ipso-Substitution and Spiro-lactone Formation // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - No. 4. - P. 283 - 284.

431. Yamato M., Takeuchi Y., Tomozane H. An improved method for dl-griseofulvin and its 2'-S-analogue // Synthesis. 1990. - No. 7. - P. 569 - 570.

432. Sargent M.V. Depsidone synthesis. Part 21. A new synthesis of grisa^S'-diene-S'^'-diones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1982. - No. 2. - P. 403 - 411.

433. Tamura Y., Yakura Т., Haruta Y-i., Kita Y. Hypervalent Iodine Oxidation ofp-Alroxyphenols and Related Compounds, A Gereral Route to p-Benzoquinone Monoacetals and Spiro Lactones // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - No. 17. - P.3927 - 3930.

434. Wipf P., Kim Y. Stereoselective Synthesis of the Functionalized Core of Aranorosin // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. - No. 7. - P. 1649 - 1650.

435. Yang D., Wong M.-K., Yan Z. Regioselective Intramolecular Oxidation of Phenols and Anisoles by Dioxiranes Generated in Situ // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - No. 13. - P. 4179-4184.

436. Ley S.V., Thomas A.W., Finch H. Polymer-supported hypervalent iodine reagents in 'clean' organic synthesis with potential application in combinatorial chemistry // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. - No. 6.- P. 669 - 671.

437. Baird R., Winstein S. Neighboring Carbon and Hydrogen. XLVI. Spiro(4,5)-deca-l,4-diene-3-one from Ari°5 Participation // J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - No. 5. - P. 788-792.

438. Goldenstein К., Fendert Т., Proksch P., Winterfeldt Т. Enantioselective Preparation and Enzymatic Cleavage of Spiroisoxazoline Amides // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - No. 25. - P. 4173 -4185.

439. Kita Y., Takada T., Ibaraki M., Gyoten M., Mihara S., Fujita S., Tohma H. An Intramolekular Cyclization of Phenol Derivatives Bearing Aminoquinones Using a Hypervalent Iodine Reagent // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - No. 1. - P. 223 - 227.

440. Murakata M., Tamura M., Hoshino O. Asymmetric Oxidative Cyclization of o-Phenolic Oxime-Esters: First Synthesis of Enantiomerically Enriched Spiroisoxazoline Methyl Esters // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - No. 13. - P. 4428 - 4433.

441. Glover S. A., Goosen A., McCleland C. W., Schoonraad Y. L. N-Alkoxy-N-Acylnitrenium ions in intramolecular aromatic addition reactions // Tetrahedron. 1987. -Vol. 43. - No. 11. - P. 2577 - 2592.

442. Belkovic G., Kronganz V., Weiss V. Spiropyranes and spirooxazines in memories and switches // Chem. Rev. 2000. - Vol. 100. - No. 5 P. 1741 - 1753.

443. Glover S.A., Rowbottom C.A., Scott A.P., Schoonraad J.L. Alkoxynitrenium ion cyclisations: evidence for different mechanisms in the formation of benzoxazines and banzoxazepines // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. - No. 20. - P. 7247 - 7262.

444. Clemente D.T.V., Lobo A.M., Prabhakar S. A New Synthesis of Quinolihe Derivatives // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - No. 13. - P. 2043 - 2046.

445. Prata J.V., Clemente D.-T. S., Prabhakar S., Lobo A.M., Mourato I., Branco P.S. Intramolecular addition of acyldiazenecarboxylates onto double bonds in the synthesis of heterocycles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. - No. 4. - P. 513 - 519.

446. Baker R.W., Kyasnoor R.V., Sargent M.V. Chirality transfer from a biphenyl axis to a spiro centre and its reverse: sequential self-immolation // Tetrahedron Lett. — 1999. Vol. 40. - No. 17. - P. 3475 - 3478.

447. Jolly R.S., Li'vinghouse T. Atom-Transfer Annulations in Heterocycle Synthesis. An Efficient Synthesis of (-)-Trachelanthamidine and Related Ring Systems // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110. - No. 22. - P. 7536 - 7538.

448. Cossy J., Bouzide A., Leblanc C. Metallic Salt Promoted Cyclization of P-Keto Carboxamides and Their Corresponding P-Enamino Carboxamides // J. Org. Chem. — 2000. -Vol. 65. No. 22. - P. 7257 - 7265.

449. Pigge F. C., Coniglio J. J., Rath N. P. Functionalized Spiro-and Fused-Ring Heterocycles via Oxidative Demetalation of Cyclohexadienyl Ruthenium Complexes // J. Org. Chem. -2004.-Vol. 69.-P. 1161-1168.

450. Trzoss M., Brimble M. Synthesis of Spirocyclic Imines: Key Pharmacophores in the Shellfish Toxins Spirolides and Gymnodimine // Synlett. 2003. - No. 13. - P. 2042 - 2046.

451. Пат. 5591748 США. МКИ А61Л31/44. A.M. Badger, G.Y. Bridger, D.A. Schwartz (Smith-Kline Beccham Coip.)- РЖХимия. - 1998. - 5049П.

452. Glanzmann M., Karalai C., Ostersehlt В., Schon U., Frese C., Winterfeldt E. The stereochemistry of spiropiperidine cyclizations (histrionicotoxin, part I). // Tetrahedron. -1982.-Vol. 38.-No. 18.-P. 2805-2810.

453. Wardrop D.J., Zhang W., Landrie C.L. Stereoselective nitrenium ion cyclizations: asymmetric synthesis of the (+)-Kishi lactam and an intermediate for the preparation of fasicularin // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - No. 22. - P. 4229 - 4231.

454. Martin-Lopez M.J., Bcrmejo F. Synthesis of Azaspiro4.5.decane Systems by oxidative Cyclization of Olefinic Precursors // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - P. 12379 - 12388.

455. Livinghouse T. C-Acylnitrillium Ion Initiated Cyclizations in Heterocycle Synthesis // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - No. 33. - P. 9947 - 9978.

456. Tanner D., Hagberg L. A Convergent Enantioselective Total Synthesis of (-)-Perhydrohistrionicotoxin with an Intra-molecular Imino Ene-Type Reaction as a Key Step // Tetrahedron. -1998. Vol. 54. No. - P. 7907 - 7918.

457. Tanner D., Hagberg L., Poulsen A. Combining the 2,3. Sygmatropic Rearrangement and Ring-Closing Metathesis for the Synthesis of Spirocyclic Alkaloids. A Short and Efficient

458. Route to (±)-Perhydrohistrionicotoxin // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. No. - P. 1427 -1440.

459. Wybrow R.A.J., Stevenson N.G., Harrity J.A. Investigation of Diastereoselective Tandem Ring Closing Metathesis Reactions Toward the Synthesis of Functionalised Spirocyclic Piperidines // Synlett. 2004. - No. 1. - P. 140 - 142.

460. Tohma H., Morioka H., Takisawa S., Arisawa M., Kita Y. Efficient oxidative biaryl coupling reaction of phenol derivatives using hypervalent iodine(III) reagents // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - No. 2. - P. 345 - 352.

461. Harcourt D.N., Hussain F., Tailor N., Nasir M. The cyclization of Benzylaminonitriles. Part 6. Evidence for Exclusive Participation of a Spirocyclic Intermediate // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1986.-No. 8.-P. 1329- 1338.

462. Gavin J. P., Waigh R.D. The Cyclisation of Benzylaminonitriles. Part 7. Regiospecific Formation of Methoxy-substituted isoquinolin-4-ones using Methylthio Activating Groups // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1990. - No. 3. - P. 503 - 508.

463. Doi S., Shirai N., Sato Y. Abnormal products in the Bishler-Napieralski Isoquinoline synthesis//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1997. No. 15. - P. 2217-2221.

464. Kang I.-J., Wang H. -M., Su C.-H., Chen L.-C. Synthesis of ethyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-carboxylate by Pictet-Spengler condensation using thephenyliodine (III) bis(trifluoroacetate) // Heterocycles. 2002. - Vol. 57. - No. 1. - P. 1 - 4.

465. Bailey P.D. On the stereochemistry of the Pictet-Spengler reaction // Tetrahedron Lett. -1987. Vol. 28. -No. 43. - P. 5181 - 5184.

466. Ungemach F., DiPierro M., Weber R., Cook J.M. Stereospecific Synthesis of trans-\,3-Disubstituted-l,2,3,4-tetrahydro-/?-carbolines // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - No. 1 - P. 164-168.

467. Cox E.D., Cook J.M. The Pictet-Spengler Condensation: a new Direction for an Old Reaction // Chem. Rev. 1995. - Vol. 95. - No. 6. - P. 1797 - 1872.

468. Sepiol J.J., Gora M., Luczynski M.K. Synthesis of cycloalkaa.- and cycloalka[c]-phenanthrene Aminonitriles from 2-(l-Naphthyl)cycloalkylidene Malononitriles Involving Novel Aromatic Rearrangement // Synlett. 2001. - No. 9. - P. 1383 - 1386.

469. Ho W.-B., Broka C. Synthesis of a Peptidomimetic Tricyclic Tetrahydrobenzo//.quinoline as a VLA-4 Antagonist // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - No. 20. - P. 6743 - 6748.

470. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12-е изд. М.: Медицина. - 1993. - Т. 1. -С. 217.

471. Arazny Z., Czarnocki Z., Wojtasiewicz K., Maurin J.K. Unprecedented racemization of (^-naproxen during a BOP-mediated esterification. X-Ray structures of diastereomeric esters // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - Vol. 11. - No. 7. - P. 1623 - 1628.

472. Kumar S., Ramachandran U. A simple catalytic route to naproxen // Tetrahedron: Asymmetry. 2005. - Vol. 16. - No. 3. - P. 647 - 649.

473. Аушева О.Г., Глушков B.A., Шуров C.H., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеионы. Сообщение 4. Синтез и диенон-фенольная перегруппировка 1^-3,3-диалкил-2-азаспиро4,5.дека-1,6,9-триен-8-онов // Изв. АН. Сер. хим. -2001. № 9. - С. 1571 -1580.

474. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеионы. Сообщение 6. Трехкомпонентный синтез 1^-3,3-диметил-2-азаспиро4.5.дека-1,6,9-триеп-8-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 5. - С. 822 - 824.

475. Сокол В.И., Сергиенко B.C., Глушков В.А., Давыдов В.В., Шкляев Ю.В. Кристаллическая и молекулярная структура 2,5-циклогексадиен-4-он-спиро-3'-(2'-метилтио-5',5'-диметил-Г-пирролина // Кристаллография. — 2001. Т. 46. - № 2. - С. 250-253.

476. Нифонтов Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез и перегруппировка 1^-3,3,7-триметил-2-азаспнро4.5.дека-16,9-триен-8-онов // Журн. орг. химии. 2002. - Т. 38. - № 9. - С. 1437 - 1438.

477. Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Синтез 2-алкилтио-4'-оксо-5,5-пентаметнленспиро1-пирролин-3,Г-цнклогексадиенов. // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - № 5. - С. 693 - 708.

478. Wada М., Konishi Н., Kirishima К., Takeuchi Н., Natsume S., Erabi Т. Unusual Stabilities and Reactivities of Tris- and Bis-(2,4,6-trimethoxyphenyl)carbenium Salts // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997. - Vol. 70. - No. 11. - P. 2737 - 2741.

479. Ю.В. Нифонтов, B.A. Глушков, Ю.В. Шкляев. Спироциклогексадиеноны.Сообщение 7. Трехкомпонентная конденсация 1-или 2-метоксинафталипа с изомасляиым альдегидом и нитрилами // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 2. - С. 418 -421.

480. В.А. Глушков, О.Г. Аушева, Ю.В. Шкляев. Спироциклогексадиеноны, сообщение 5. Синтез-2^-7а-метнл-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)перп1дро-1-индолинов // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 4. - С. 654 - 656.

481. Патент РФ № 2217420. Стряпушша О.Г, Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Аникина J1.B., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А. 2^-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидроиндолины-1 //Опубл. 27.11.2003 г.

482. Шведов В.И., Алтухова Л.Б., Гринев А.Н. Моногидразоны ди- и трикарбонильных соединений в синтезе пирролов по Кнорру // Химия гетероцикл. соединений. 1972. -№ 3. - С. 342-344.

483. Hutchison D.R., Nayyar N.K., Martinelli M.J. A Simple and General Synthesis of 4-Oxo-4,5,6,7-Tetrahydroindoles via a Novel Intramolecular 1,3-Dipolar Approach // Tetrahedron Lett. 1996. -Vol. 37. - No. 17. - P. 2887 - 2890.

484. Nayyar N.K., Hutchison D.R., Martinelli M.J. New Approach for the General Synthesis of Oxotetrahydroindoles via Intramolecular Cycloadditions of Azomethine Ylides with Tethered Alkynes // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - No. 4. - P. 982 - 991.

485. Bland D., Chambournier G., Dragan V., Hart D.J. Intramolecular Conjugate Addition Reactions of Amines and Carbamates to 2,5-Cyclohexadien-l-ones: Stereoselective Synthesis of Perhydroindoles // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - No. 29. - P. 8953 - 8966.

486. Ikeda M., Hamada M., Yamashita Т., Matsui K., Sato Т., Isgibashi H. // J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1.-1999.-No. 14. P. 1949- 1956.

487. Artis D.R., Cho I.-S., Jaime-Figueroa S., Muchowski J.M. Oxidative Radical Cyclization of (co-Iodoalkyl)indoles and Pyrroles: Synthesis of (-)-Monomorine and Three Diastereomers // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. - No. 9. - P. 2456 - 2466.

488. Shklyaev Yu. V., Glushkov V.A., Nifontov Yu. V., Stryapunina O.G., Firgang S.I., Sokol V.I., Sergienko V.S. Unusual cascade heterocyclization of substituted /и-xylenes, isobutyraldchyde and nitriles // Mendeleev Commun. 2003. - No. 2. - P. 80 - 82.

489. Bailey W.J., Baylouny R.A. Cyclic Dienes. XXVI. 5-Methylene-l,3-cyclohexadiene, an Acyclic Isomer of Toluene // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - No. 10. - P. 3476 - 3478.

490. Clerc P., Simon S. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Seccnd Ed. Springer-Verlag. - Berlin, etc. - 1990. - P. 160.

491. Глушков В.А., Аникина JI.B., Вихарев Ю.Б., Стряпушша О.Г., Шкляев Ю.В., Толстиков А.Г. Синтез и противовоспалительная активность N-2-(h-гидрокснфенил)-1,1-диалкилэтил.-а-диалкиламиноацетамидов // Хим.-фарм. журн. -2004.-Т. 38."--№. 2.-С. 29-31.

492. Глушков В.А., Аникина JI.B., Вихарев Ю.Б., Стряпушша О.Г., Шкляев Ю.В., Колла В.Э., Толстиков А.Г. Синтез и биологическая активность гомологов гидроксифенциклидина // Хим. фарм. журн. - 2005. - Т. 39. - №. 3. - С. 18 - 20.

493. Shulgin A.T., MacLean D.E. Illicit Synthesis of Phencyclidine (PCP) and Several of its Analogs // Clin. Toxicol. 1976. - Vol. 9. - No. 4. - P. 553 - 560. - РЖХимия. - 1977. -24Ж262.

494. Cone E.J., McQuinn R.L., Shannon H.E. Structure-Activity Relationship Studies of Phencyclidine Derivatives in Rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. - Vol. 228. - No. 1. -P. 147-153.

495. Vignon J., Chicheportiche R., Chicheportiche R., Kamenka J.-M., Geneste P., Lazdunski M. 3H.TCP: a new tool with high affinity for the PCP receptor in rat brain // Brain Research. 1983. - Vol. 280. - P. 194 - 197.

496. Bailey K. Identification of a Street Drug as //-Ethyl-1-phenylcyclohexylamine, a Phencyclidine Analog // J. Pharm. Sciences. 1978. - Vol. 67. - No. 6. - P. 885 - 886. -РЖБиол. химия. - 1979. - 1Ф156.

497. Alme P., Law F.C.P. Synthesis of phencyclidine and its analogues labelled with 14C and 3H // J. Labelled Сотр. & Radiopharm. 1982. - Vol. 19. - No. 3. - P. 455 - 461.

498. Johnson P.Y., Pan R., Wen J.Q. Syntheses of Amine Derivatives of Phencyclidine // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - No. 10. - P. 2049 - 2054.

499. Jones L.A., Beaver R.W., Shmoeger T.L. Isolation, Identification, and Synthesis of Compounds Cosynthesized in the Preparation of Phencyclidine // J. Org. Chem. 1981. -Vol. 46. - No. 16. - P. 3330 - 3333.

500. Альтшулер P.A. Сравнительная оценка сродства фенилэтиламидов к местам связывания мембранного транспортера с помощью молекулярных моделей // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39. - №. 4. - С. 3 - 9.

501. Глушков В.А., Аникина JI.B., Вихарев Ю.Б., Фешина Е.В., Шкляев Ю.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность амидинов ряда 3,4-дигидроизохинолина // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39. - № 10. - С. 27 - 29.

502. Методы получения химических реактивов и препаратов. Вып. 25. - М.: ИРЕА. — 1973.-С. 27.

503. Шкляев B.C., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Синтез пирроло2,1-а.изохинолинов // Химия гетероцикл. соединений. — 1987. № 7 . — С. 963-965.

504. Синтезы органических препаратов. Изд-во иностр. Лит. М.: 1949. - Сб. 2. -С. 503 -505.

505. Денисенко Я.И. Фенилциклопентилметан и циклогексилциклопентилметан и их отношение к гидрогенизационному катализу // Журн. общ. химии. 1936. - Т. 6. — вып. 9.-С. 1263.

506. SabatierP., Mailhe А.//С. R. Acad. Sci.- 1904. -Vol. 138.-P. 1321.

507. Глушков B.A., Шкляев Ю.В. 5,5-Диметил-8,9-диметокси-2,3,5,6-тетрагидро-3-оксо-пиразоло3,4-£.бензо-3-азепин // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Под ред В.Г.Карцева и Г.А.Толстикова. М.: Иридиум-пресс. 2001. Т. 2. - С. 383.

508. Hellman Н. // Chem. Вег. 1954. - Bd. 87. - S. 1690.

509. Bruce J. M., Chaudhry A. Light-induced and related reactions of quinones. Part IX. t-butyl-l,4-benzoquinones//J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1,- 1972. -No. 3.-P. 372 -379.

510. Carroll F.A., Hammond G.S. Mechanisms of photochemical reactions in solution. LXXIV. The photochemistry of 3-methyl-l-phenoxybut-2-ene// Isr. J. Chem. — 1972.-Vol. 10.— No. 10. P. 613 - 626. - РЖХимия. - 1972. - 24Ж132.

511. Глушков B.A., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. 2-Метилтио-4'-оксо-5,5-диметилспиро-(1-пирролин-ЗД'-циклогексадиен) // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Под ред В.Г.Карцева и Г.А.Толстикова. М.: Иридиум-пресс. 2001. Т. 2. - С. 382.

512. Schmidlin J., Escher R.V. // Вег. 1912. - Bd. 45. - S. 889.

513. Аушева О.Г., Глушков В.А., Шкляев Ю.В. 2-Карбэтоксиметилиден-4'-оксо-5,5-диметилспиро-(пирролидин-3,Г-циклогексадиен) // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Под ред В.Г.Карцева и Г.А.Толстикова. М.: Иридиум-пресс. 2001. Т. 2. -С. 369.

514. Стряпунииа О.Г. Синтез спиропиррилинов на основе реакции Риттера. Дисс. канд. хим. наук. Пермь, 2005. 143 С.

515. Bergs Н. // Вег. Deutsch. Chem. Ges. 1934. - Bd. 34. - S. 238.

516. Delobelle J., Fetizon M. Syntheses totales dans le domaine des diterpenes. II. (±)-5a-et 5i-methoxy-12-podocarpatriene-8,11,13 //Bull. Soc. Chim. France.- 1961.-N. 10. P. 1894 -1900.

517. Sawa Y., Masuda Т., Horn M., Fujimura H. Исследования в области анальгетиков. VII. Синтезы производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина// Yakugaku zasshi, J. Pharm. Soc. Jap. 1976. - Vol. 96. - P. 401-406. - РЖХим. - 1977. - 7Ж241.

518. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carragtnin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs // Proc Soc. Exp. Biol. 1962. - Vol. 111. - P. 544 -547.

519. Тринус Ф.П., Мохорт Н.А., Клебанов Б.М. Нестероидные противовоспалительные средства. Здоровье, Киев. 1975. - С. 240 - 243.

520. Eddy N.B., Leimbach D. Studies of anastetics // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. - Vol. 107.-No. 3.-P. 385-393.

521. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Медицинская литература. Ленинград. 1963.

522. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. -1978.-№. 4.-С. 497-502.

523. Koster R., Anderson M., de Beer E.J. Acetic Acid for analgetic screening // Fed. Proc. -1959.-Vol. 18.-No. 7.-P. 412.

524. Сидоров K.K. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения .// Токсикология новых промышленных веществ. Вып. 13. М.: Медицина. - 1973. -С. 47 -51.

525. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я. и др. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов // Хим.-фарм. журн. 1985. - Т. 19. - № 1. - С. 33 - 39.

526. Bossier I.R., Simon P., Zwolf I.M. L'utilisation d'une reaction particulière de la souris (methode de la planche a trous) pour Г etude des medicaments psichotropes // Therapie. -1964. Vol. 19. - No. 3. - P. 571 - 583.

527. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments// Nature. 1977. Vol. 266. - No. 3604. - P. 730 - 732.

528. Born G.V.R. Adenosinediphosphate (ADP) and its reversal // Nature. 1962. - Vol. 194. -P. 927 - 929.8. Благодарности

529. Выражаю искреннюю признательность и благодарность:

530. Сотрудникам лаборатории асимметрического синтеза и биологически активных соединений к.б.н., н.с. Аникиной Л.В. и к.б.н., н.с. Вихареву Ю.В. за проведение биологических испытаний.

531. Заведующему кафедрой физиологии Пермской фармацевтической академии, доктору медицинских наук Сыропятову Б.Я. за изучение антикоагулянтной и антигипертензивной активности.

532. К х.н., с.н.с. Сокол В.И. (Институт общей и неорганической химии им. Н.С.Курнакова РАН) за проведение рентгеноструктурных исследований.