Синтезы новых пирроло- и триазолокумаринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СУСЛОВ ВАСИЛИЙ ВИКТОРОВИЧ СИНТЕЗЫ НОВЫХ ПИРРОЛО- И ТРИАЗОЛОКУМАРИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2003

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева на кафедре органической химии.

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Травень В.Ф.

кандидат химических наук ст. преп. Гордеев Е. Н.

доктор химических наук, профессор Юровская М. А.

доктор химических наук, профессор Авраменко Г. В

Ведущая организация: Московская сельскохозяйственная

академия им. К.А. Тимирязева.

Защита диссертации состоится " " сентября 2003 года в 11 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева по адресу: 125047, Москва, А-47, Миусская пл., д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат разослан " " августа 2003 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чибисова Т.А.

2<2>о?-Д

1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производные кумарина (2Н-хромен-2-она) относятся к классу широко распространенных природных соединений, отличающихся широким спектром биологической активности. Можно особо выделить соединения фурокумаринового ряда, которые используются в медицине при лечении различных кожных заболеваний: витилиго, псориаза, грибовидного микоза, гнездовой плешивости. Фурокумарины также могут быть использованы для лечения таких заболеваний как кожная лимфома, прогрессивный систематический склероз, красная волчанка и ревматоидный артрит методом фотофореза. Многие конденсированные производные кумарина обладают, кроме того, ценными спектральными свойствами и применяются, в частности, в качестве люминофоров и лазерных красителей.

Известно также, что производные индольного ряда - триптофан и продукты его метаболизма являются важными биорегуляторами живых организмов. Большое число индольных производных обладает высокой биологической активностью, в том числе и противоопухолевой, причем некоторые из них, так же как и фурокумарины, являются интеркаляторами.

Пирролокумарины - азотсодержащие аналоги фурокумаринов -соединения, сочетающие в своей структуре и кумариновый, и индольный фрагменты. Их изучение поэтому представляет несомненный интерес. Весьма перспективными соединениями для дальнейшего изучения являются и другие азотсодержащие аналоги фурокумаринов.

Цель работы. Разработка методов синтеза производных пирано[3,2-е]индол-7(ЗН)-она (пирроло[3,2-Г] кумарина), 7-амино-4-метилкумарина и хромен[6,7-</|[1,2,3]триазол-6(3/^)-она (триазоло[4,5-g]кyмapинa), с целью получения новых соединений перспективных для исследования их биологической и

Научная новизна. Впервые с использованием реакций Яппа-Клингемаиа и Фишера синтезированы производные пирроло[3,2-^кумарина, в том числе, производные этилового эфира 3,7-дигидро-7-оксопирано[3,2-е]индол-2-карбоновой кислоты, а на их основе - 4,9-диметилпирано[3,2-е]индол-7(ЗН)-он и 2-[2-(3,7-дигидро-4,9-диметил-7-оксопирано[3,2-е] индол-1-ил )этил]-1#-изоиндол-1,3(2Я)-дион.

Разработан способ синтеза 2-(4,7-диметил-2-оксо-2Н-хромен-6-ил)-1-гидразиносульфоната натрия - промежуточного соединения для получения широкого ряда производных пирроло[3,2-Г|кумарина.

Впервые проведена перегруппировка производных 2-[(4-метил-2-оксо-2Я-хромен-7-ил)окси]-Лг-фенилацетамида по Смайлсу и предложен новый метод получения производных 7-амино-4-метилкумарина.

Предложен способ получения производных хромен[6,7-с(][1,2,3]триазол-6(ЗЯ)-она - структурных аналогов псоралена.

Практическая значимость работы состоит в разработке удобных методов синтеза различных производных пирроло[3,2-^кумарина, содержащих функциональные группы в пиррольном цикле, 7-амино-4-метилкумарина и триазоло[4,5^]кумарина - хромен[6,7-<^][1,2,3]триазол-6(ЗН)-она.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликована 1 статья.

Апробация. По материалам диссертации представлено 6 докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальная часть) и выводов. Список цитируемой литературы включает 103 наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Синтез пирролокумаринов

В ходе выполнения работы мы изучили два способа получения пирроло[3,2-^кумаринов. Оба способа основаны на циклизации арилгидразонов по Фишеру в присутствии кислот. По первому способу арилгидразоны получали взаимодействием производных арилгидразинов и карбонильных соединений и подвергали их циклизации без выделения. По второму способу применили реакцию солей диазония с 1,3-дикарбонильными соединениями, приводящую к азосоединениям, которые легко расщепляются до арилгидразонов (реакция Яппа-Клингемана).

В качестве исходных соединений для получения соответствующих гидразонов нами были использованы 6-аминокумарины 1 и 2. Эти соединения были получены восстановлением нитропроизводных, образующихся при нитровании соответственно кумарина и 4,7-диметилкумарина.

1.1. Синтез пирролокумаринов из 2-(4,7-диметшт-2-оксо-2Н-хромен-6

Ранее (Khan и др. J. Heterocycl. Chem. (1979), 16(5), 997-9.) была предложена схема получения пирролокумаринов из производных гидразина 3 и алифатических кетонов. Однако в предложенной методике солянокислый гидразин 3 использовали в виде водного раствора, что ограничивало область применения данного метода. Мы разработали более универсальную схему получения пирроло[3,2-Г|кумаринов.

1

2

ил)-1-гидразиносульфоната натрия

Ж,

I з

нт

С1

Диазотирование 6-амино-4,7-диметилкумарина 2 проводили в обычных условиях. Полученный хлорид диазония 4 гладко реагировал с сульфитом натрия в присутствии гидроксида натрия с образованием азопроизводного 5.

С1

N30 ,0

-А'

О' N=14

СН,

№2503 N8014 75%

Н3С

Действием цинка в уксусной кислоте соединение 5 было восстановлено до 2-(4,7-диметил-2-оксо-2Н-хромен-6-ил)-1-

гидразиносульфоната натрия 6, который и явился ключевым соединением для получения производных пирроло[3,2-Г]кумарина.

№0 .О

-А'

О У|=Ы

Н3С

СН?

Тп

N80 .0 -X' Н

о

—^ Н

СН,

Н3С

АсОН 5 80% Реакцию между производным гидразина 6 и карбонильными соединениями проводили кипячением в уксусной кислоте в присутствии моногидрата п-толуолсульфокислоты. Использование этих условий позволило получить целевые пирроло[3,2-^кумарины 7а-о в одну стадию без выделения промежуточных гидразонов с выходами от 20 до 90%.

а б в г

Ar а %

д е 3 ж

Ar сча "ix

6 7з-л

7 3 и й к л

R1 Me Et n-Bu n-Am Me

R2 Me Me n-Pr n-Bu i-Pr

7н

7о

1.2. Синтез пирроло[3,2-Г|кумаринов по реакции Яппа-Клингемана

Реакцию азосочетания хлорида арендиазония 4 с алкилацетоуксусными эфирами 8 мы применили для синтеза азосоединений 9, которые способны самопроизвольно или при действии кислотных катализаторов расщепляться до арилгидразонов 10. Благодаря этому азосоединения 9 могут быть успешно применены для получения индолов по реакции Фишера без предварительного выделения промежуточных гидразонов. В синтезе этих веществ в качестве растворителя использовали уксусную кислоту, а в качестве основания - ацетат натрия.

На первой стадии получали азосоединения 9, которые из-за низкой растворимости выпадали в осадок. Полученные азопродукты были успешно использованы для синтеза пирроло[3,2-(]кумаринов. Исключение составил продукт 9в, который представлял собой жидкость (масло). Его переводили в твердый гидразон 10в обработкой соляной кислотой при комнатной температуре.

Как и ожидалось, соединения 9 и 10 при нагревании в присутствии кислотных катализаторов образуют соответствующие этиловые эфиры пирроло[3,2-Г|кумаринкарбоновых кислот 11. При получении пирроло[3,2-^кумаринов 116 и 11в наилучшие результаты были получены при использовании в качестве циклизующего агента спиртового раствора хлористого водорода. Пирроло[3,2-1]кумарин 11а был получен при кипячении азосоединения 9а в уксусной кислоте в присутствии п-толуолсульфокислоты, а соединение 11г — действием концентрированной серной кислоты в кипящей уксусной кислоте.

RO / сн3

I y-o

Н3сЧ '"

о N-

сн,

Н3С

TosOHH20/ АсОН;

HCI/EtOH

или h^SO/AcOH

9а: R=H 96: R=CH 9r: R=

11a: R=H, 36.1% 116: R=CH3, 85%

30%

О О

10в: R= Ph 1lB:R=Ph, 50%

Следует также отметить, что при обработке соединений 9а и 9г трехкратным количеством моногидрата п-толуолсульфокислоты в уксусной кислоте неожиданно были выделены кислоты 12а и 12г. Этот результат, видимо, является следствием реакции переэтерификации между первоначально образующимися эфирами 11а и 11 г и уксусной кислотой. R04 / СН3

I y-o

3 X0N.

Н3С

9а: R=H 9г: R= -л

СН,

3 TosOH H2Q/ АсОН

- AcOEt

0 .0

12а: R=H 12г: R=

С целью получения соединений 14 реакцию азосочетания проводили в таких же условиях, что и для соединений 9. Маслообразные продукты реакции между хлоридом арендиазония 13 и 1,3-дикарбонильными соединениями 8а, б, полученные экстракцией реакционной массы, без какой-либо очистки были подвергнуты действию п-толуолсульфокислоты в уксусной кислоте непосредственно после получения.

86: Я=СН3

При этом из азопродукта 14а неожиданно был получен гидразон пировиноградной кислоты 15, тогда как из соединения 146 был получен ожидаемый индол 16.

II. Синтезы на основе полученных пирролокумаринов

Некоторые из полученных соединений были использованы нами в дальнейших превращениях.

Эфиры индолкарбоновых кислот 11 а, б подвергнуты щелочному гидролизу в инертной атмосфере, что привела к образованию соответствующих кислот 17а, а.

сн,

И

а Н

0

г

8

О

Кислоты 17а, г декарбоксилированы нагреванием в диметилацетамиде в присутствии оксида меди (II) до соединений 18а, г.

При обработке соединения 7а смесью РОСЬ и диметилформамида с последующим гидролизом получен 3,7-дигидро-4,9-диметил-7-оксо-2-фенил-пирано[3,2-е]индол-1-карбальдегид 19.

О

РИ

1)0МР, РОСЦ

2) №2С03, Н20 98%

О О

О ^О

7а 19

При действии на пирролокумарины 7а и 11а различных алкилгалогенидов в присутствии карбоната калия получены >1-замещенные производные 20 и 21а-г.

и

Mel, К,СО,

-^ H,C-N

DMSO

О О

О ^О

20

Р~\

з RX, К2СО, Н, -—Z—2.

DMSO

О О

»

а б в г

RX Mel CICH2Ph :iCH2COOEt №

R Me CH2Ph CH 2COOEt }P ^ 0

При кипячении тетрагидрокарбазола 7м в тетраметилбензоле (дуроле) в присутствии 5% Pd/C получен 1,6-диметилпирано[2,3-с]карбазол-3(7Я)-он 22.

III. Синтез 7-аминокумаринов перегруппировкой Смайлса

Ранее было показано (R. Bayles, Synthesis, 1977, 31), что амиды феноксиуксусных кислот 23, содержащие электроноакцепторные

12

I

заместители, способны претерпевать перегруппировку Смайлса с образованием ариламидов гликолевой кислоты 24.

у-о

23

О О

N84

РМР

Ж,

24

N

О ОН

Мы обнаружили аналогичное превращение в ряду кумаринов. Это позволило нам разработать одностадийный метод получения аминокумаринов различного строения.

Метод основан на трех последовательных реакциях - О-алкилировании гидроксикумаринов 25 а-хлорацетамидами 26, перегруппировке арилоксиацетамидов 27 в соответствующие амиды гликолевой кислоты 28 и гидролизе последних до целевых аминов 29.

ОН

к2со3,

-КС1

сн3

к . ^ л

О

К2С03, X 27

РМР

ха-з=н

Хж=|

а б в г Д е 3 ж

Я а лх Ме £ Н Н

29 (%) 67 60 Ме 65 53 55 35 40 51

Метод применим для получения 7-алкиламино, 7-ариламино и непосредственно 7-аминокумаринов. Таким образом, нами найден альтернативный способ получения 7-аминопроизводных кумарина-соединений, которые не только могут быть использованы для синтетических целей, но и обладают уникальными фотохимическими свойствами.

Данное превращение мы наблюдали только для производных 7-гидроксикумарина. В случае 4-метил-6-гидроксикумарина 30 в качестве продукта реакции нами выделен амид 31.

7-Анилино-4-метилкумарин 29а успешно введен нами в реакцию азосочетания с хлоридом фенилдиазония. Для того, чтобы процесс шел с образованием преимущественно 6-фенилазопроизводного, кумарин 29а был предварительно переведен в натриевую соль коричной кислоты 32 действием концентрированного водно-спиртового раствора гидроксида натрия. Первоначально образующаяся открытая форма 33 была переведена внутримолекулярной циклизацией в производное кумарина 34 действием раствора соляной кислоты.

26

30

31

IV. Синтезы на основе 7-анилино-4-метилкумарина

При действии цинка в уксусной кислоте на 4-метил-6-фенилазо-7-фениламинокумарин 34 мы получили 6-амино-4-метил-7-фениламинокумарина 35, который может быть использован для получения различных гетаренокумаринов, в том числе и пирролокумаринов.

В качестве одного из способов мы применяли для этой цели метод Греббе-Ульмана. При диазотировании аминокумарина 35 имела место внутримолекулярная циклизация с образованием 8-метил-З-фенилхромен[6,7-£/][1,2,3]триазол-6(3//)-она 36. Триазоло[4,5 -§]кумарин 36 затем был подвергнут термолизу в полифосфорной кислоте.

4-Метилпирано[2,3-г>]карбазол-2(10#)-он 37 среди продуктов не обнаружен. Преимущественным продуктом термолиза явился 4-метил-7-фениламинокумарин 29а.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны два новых метода получения 4,9-диметилпирано[3,2-е]индол-7(ЗН)-онов (пирроло[3,2-{]кумаринов) различного строения, в том числе, содержащих различные функциональные группировки в пиррольном кольце:

а) метод, основанный на взаимодействии 2-(4,7-диметил-2-оксо-2Н-хромен-6-ил)-1-гидразиносульфоната натрия и карбонильных соединений;

б) метод, основанный на реакции Яппа-Клингемана.

2. Проведены превращения производных пирроло[3,2-^кумарина по пиррольному кольцу: реакции Ы-алкилирования и Вильсмейера-Хаака, реакция декарбоксилирования 6-карбоновых кислот.

3. Впервые проведена и изучена перегруппировка Смайлса в ряду производных кумарина и на её основе разработан удобный метод синтеза производных 7-амино-4-метилкумарина.

4. Разработан метод получения 8-метил-3-фенилхромен[6,7-

с/][1,2,3]триазол-6(3//)-она (N-фенилтриазола кумаринового ряда) -

структурного аналога псоралена.

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

1. В.В. Суслов, E.H. Гордеев, В.Ф. Травень. Синтез новой гетерециклической системы пирано[3.2-е]индол-7(ЗН)-она. // XXXVI Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. Тезисы докладов. М.-2000. Изд. РУДН. С. 18.

2. Valeiy F. Traven, Vasiliy V. Suslov, Evgeny N. Gordeev Arkivoc Vol. 1, Part 4, ms 0060 (2000)

(http://www.arkat.org/arkat/iournal/Issue4/ms0060/iris0060.pdf)

3. B.B. Суслов, E.H. Гордеев, В.Ф. Травень. Синтез 3,7-дигидро-4,9-диметил-7-оксопирано[3,2-е]индола. // XXXVII Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. Тезисы докладов. М.-2001. Изд. РУДН. С. 48.

4. В.В. Суслов, E.H. Гордеев, А.В Панов, В.Ф. Травень. Синтез производных 3,7-дигидро-4,9-диметил-7-оксопирано[3,2-е]индола. // XXXVII Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. Тезисы докладов. М.-2001. Изд. РУДН. С. 49.

5. В.В. Суслов, E.H. Гордеев, В.Ф. Травень. Синтез новой гетероциклической системы пирролокумарина. // Материалы первой международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (том 2). М.-2001. «Иридиум-Пресс» С. 295.

6. Суслов В. В., Гордеев Е. Н., Травень В. Ф. Новый метод получения 7-анилинокумаринов. // XXXVIII Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. Тезисы докладов. М.-2002. Изд. РУДН. С. 56.

7. В.В. Суслов, E.H. Гордеев, В.Ф. Травень. Синтез производных 1-(2-аминоэтил)пирано[3,2-е]индола-7(ЗН)-она. // XXXVIII Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. Тезисы докладов. М.-2002. Изд. РУДН. С. 57.

Заказ _Объем 1,0 п. л._Тираж 100 якз.

Издательский центр РХТУ им. Д. И. Менделеева

' \\с>5У

105 9 /

I. Введение 4 И. Литературный обзор. Методы синтеза пирролокумаринов.

II. 1. Введение

11.2. Методы синтеза пирролокумаринов

11.3. Пирролокумарины типа I 10 II.3.1. Пирано[3,2-£]индол-2(9//)-он 10 И.3.2. Пирано[2,3-е]индол-2(7#)-он и пирано[3,2-/|индол-2(8//)-он

II.3.3. Пирано[2,3-/1индол-6(1Я)-он

И.3.4. Пирано [3,2-е] индол-7(3 Н)-он

11.4. Пирролокумарины типа II 24 II.4.1. Хромено[4,3-&]пиррол-4(1//)-он 24 И.4.2. Хромено[3,4-6]пиррол-4(3//)-он

11.5. Пирролокумарины типа III 47 И.5.1. 4,5-Дигидро-2Я-пирано[4,3,2-сй?]индол-2-он

Производные кумарина (2Н-хромен-2-она) относятся к классу широко распространенных природных соединений, отличающихся широким спектром биологической активности. Можно особо выделить соединения фурокумаринового ряда, которые используются в медицине при лечении различных кожных заболеваний: витилиго, псориаза, грибовидного микоза, гнездовой плешивости [1,2]. Фурокумарины также могут быть использованы для лечения таких заболеваний как кожная лимфома, прогрессивный систематический склероз, красная волчанка и ревматоидный артрит методом фотофореза [3]. Многие конденсированные производные кумарина обладают, кроме того, ценными спектральными свойствами и применяются, в частности, в качестве люминофоров и лазерных красителей. Известно также, что производные индольного ряда триптофан и продукты его метаболизма являются важными биорегуляторами живых организмов. Большое число индольных производных обладает высокой биологической активностью, в том числе и противоопухолевой [4], причем некоторые из них, так же как и фурокумарины, являются интеркаляторами. Пирролокумарины азотсодержащие аналоги фурокумаринов соединения, сочетающие в своей структуре и кумариновый, и индольный фрагменты. Их изучение поэтому представляет несомненный интерес. Весьма перспективными соединениями для дальнейшего изучения являются и другие азотсодержащие аналоги фурокумаринов.Литературный обзор. Методы синтеза пирролокумаринов. Введение Пирролокумарины биологов, фармакологов, привлекают а также внимание химиков-органиков, ряда других представителей специальностей, поскольку в результате исследований был обнаружен не только широкий спектр биологической активности этих соединений, но и выявлены их уникальные фотохимические свойства. Описанные в литературе пирролокумарины можно

115 Выводы

1. Разработаны два новых метода получения 4,9-диметилпирано[3,2-е]индол-7(ЗН)-онов (пирроло[3,2-^кумаринов) различного строения, в том числе, содержащих различные функциональные группировки в пиррольном кольце: а) метод, основанный на взаимодействии 2-(4,7-диметил-2-оксо-2Н-хромен-6-ил)-1-гидразиносульфоната натрия и карбонильных соединений; б) метод, основанный на реакции Яппа-Клингемана.

2. Проведены превращения производных пирроло[3,2-f]кумарина по пиррольному кольцу: реакции N-алкилирования и Вильсмейера-Хаака, реакция декарбоксилирования 6-карбоновых кислот.

3. Впервые проведена и изучена перегруппировка Смайлса в ряду производных кумарина и на её основе разработан удобный метод синтеза производных 7-амино-4-метилкумарина.

4. Разработан метод получения 8-метил-3-фенилхромено[6,7-</][1,2,3]триазол-6(3//)-она (N-фенилтриазола кумаринового ряда) -структурного аналога псоралена.

1. Edelson R.L. Photopheresis: present and future aspects. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol.-1991.-Vol. 10, N l.-P. 165-174.

2. Psoriasis. Proceedings of the third international symposium. Stanford university.// Eds. Farber E.M. and Cox A.J. New York London.-1981.-P. 13 5-444.

3. Кузнецова H. А, Калия О. Jl. Фотохимия кумаринов.//Усп. хим. — 1992. -Т.61, Вып. 7. -С.1243-1267.

4. G. W.Gribble, The Alkaloids. New York: «Academic Press», 1990. — Vol. 39,-P. 239.

5. Jie Jack Li. Name Reactions A collection of detailed reaction mechanisms.- Berlin Heidelberg: Springer-Verlag 2002.

6. Sowmithran D, Prasad K.J. Rajendra. Synthesis of indolo3,2-hjcoumarins. // Indian J. Chem, Sect В 1986. - Vol. 25B, №11. -P. 1179.

7. Shanmugasundaram Kandasamy, Prasad Karnam J. Rajendra. Synthesis of 2-hydroxypyrido2,3-a.carbazoles and 2-hydroxypyrimido[4,5-ajcarbazoles from 1-hydroxycarbazoles. // Heterocycles. -1999. Vol. 51, №9.-P. 2163-2169.

8. Gerhard Bringmann, Stefan Tasler, Heike Endress, Jorg Muhlbacher. Novel concepts in directed biaryl synthesis. En route to the first stereoselective synthesis of axially chiral biscarbazole alkaloids. // Chem. Commun.-2001. Vol. 8.-P. 761-762.

9. Estevez С. M, Grana А. М, Rios М. A, Rodriguez J. Ab initio study of the molecular structure of linear furocoumarins and pyrrolocoumarins. // THEOCHEM 1991. - Vol. 77. - P. 163-168.

10. Fujihara Michio, Kawazu Mitsutaka. Synthesis of some pyrrolocoumarins and furoquinolones. // Chem. Pharm. Bull. 1972. -Vol. 20, № l.-P. 88-92.

11. Rodighiero P., Chilin A, Pastorini G, Guiotto A. Pyrrolocoumarin derivatives as potential photoreagents toward DNA. // J. Heterocycl. Chem.-1987.-Vol. 24, №4.-P. 1041 -1043.

12. Guiotto Adriano, Chilin Adriana, Manzini Paolo, Dall'Acqua Francesco, Bordin Franco, Rodighiero Paolo. Synthesis and antiproliferative activity of furocoumarin isosteres. // Farmaco 1995. - Vol. 50, № 6. - P. 479488.

13. De Schryver, Frans Carl. Pyrrolocoumarin derivatives, and their utilization. //PCT Int. Appl. 1984, 18 pp.

14. Quanten E, Adriaens P, De Schryver F.C, Roelandts R, Degreef H. Photophysical behavior of new pyrrolocoumarin derivatives. // Photochem. Photobiol. 1986. - Vol. 43, №5.-P 485-492.

15. Kandeel Ez-El-Din M, El-Ghamry Ibrahim A, Abd-El-Rahman Abd-El-Rahman H. The use of activated double bond systems in heterocyclic syntheses. // Heterocycl. Commun. 1997. - Vol. 3, № 4. - P. 371-380.

16. Nakkady S. S, Fathy M. M., Hishmat О. H, Mahmond S. S, Ebeid M. Y. New indole, aminoindole and pyranoindole derivatives with antiinflammatory activity. // Boll. Chim. Farm. 2000. - Vol. 139, № 2. - P. 59-66.

17. Gia О, Mobilio S, Chilin A, Rodighiero P, Palumbo M. J. Pyrrolocoumarin derivatives: DNA-binding properties. // Photochem. Photobiol, Sect. B. 1988. - Vol. 2, № 4. - P. 435-442.

18. Carlassare F., Baccichetti F, Majone F, Conconi M. Т., Chilin A., Simonato M, Bordin F. On new aspects of biological activity of some psoralen derivatives. // Med, Biol, Environ. 1992. - Vol. 20, № 1. — P. 111-116.

19. Bordin Franco. Some new aspects of the biological activity of psoralens. // Trends Photochem. Photobiol. 1990. - Vol. 1, № 1. - p. 127-134.

20. Shephard Sarah E., Moell Friedrich, Heller A. Dorothee E, Panizzon Renato, Burg Guenter. Preparation of sublingual dosage forms containing psoralens. // Patentschrift, Switz. 1996, 10 pp.

21. Utsumi Hideo, Nakajima Toshiaki. Evaluation method for antioxidants in vivo. // Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1998, 3 pp.

22. Abd El-Rahman Abd-el-Rahman, Kandeel Ez el Din M, Amer Fathy A, El Desoky El Sayed I. Synthesis and reactions of 2,3-diphenyl-6-formyl-5-methoxyindole. // Pol. J. Chem. 1988. - Vol. 62, № 4-6. - P. 489493.

23. Hishmat О. H., Atta S. M. S, Fawzy N. M., Roaiah H. M. F. The reaction of 2,3-diphenyl-5-methoxy-6-formylindole with active methylenes, aromatic amines and hydrazines. // Egypt. J. Chem. 1999.-Vol. 42, №2.-P. 189-197.

24. Holger Meyer. Coumarins. Pyrrolocoumarin. // Acta Chem. Scand, Ser. В — 1975. Vol. B29, № l.-P. 133-134.

25. Mulwad V. V, Hegde A. S. Synthesis of some pyrrolobenzopyrans. // Indian J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 7, № 2, - P. 151-152.

26. Khan Misbahul Ain, Morley Maria Lucia de Brito. Condensed benzopyrans. IV. Synthesis of some derivatives of 7H- and 9H-pyrano3,2-е.indoles. // J. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 16, № 5. -P. 997-999.

27. Valery F. Traven, Igor I. Saharuk, Dmitrii V. Kravtchenko, Igor G. Makarov. The first pyrrolofurocoumarins. // Heterocycl. Commun. — 1999. Vol. 5, № 4. - P. 379-384.

28. Hiremath S. P, Badiger G. R, Jivanagi A. S, Purohit M. G. Synthesis, spectral and biological studies of oxazinone and pyronoindoles. // Indian J. Chem, Sect. В 1992. - Vol. 31B, № 9. p. 583-589.

29. Gupta Preeti, Prasad Bhaduri Amiya. Novel oxidation of proline derivatives to pyrroles by hypervalent iodine. Synth. Commun. 1998. -Vol. 28, № 17. - P. 3151-3157.

30. Singh P, Ojha T. N., Sharma R. C, Tiwari S. Quantitative structure-activity relationship study of benzodiazepine-receptor ligands. Part III. // Indian J. Chem, Sect. В 1993. - Vol. 32B, № 5. -P. 555-561.

31. Ahluwalia V. K, Adhikari R. Evaluation of antifungal and antibacterial activity of some different diphenylfurocoumarin. J. Nepal Chem. Soc. -1988.-Vol. 8.-P. 48-53.

32. Bourdais Jacques, Lorre Anne. Polycyclic indoles. I. Synthesis of 6-oxo derivatives of benzoa.pyrano[4,3-b]indole and indolo[3,2-c]quinoleine from 2-arylindole-3-carboxylic acids. // J. Heterocycl. Chem. 1975. -Vol. 12, № 6. — P. 1111-1115.

33. Bergman Jan, Carlsson Rene, Sjoberg Birger. The reaction of indole and the indole Grignard reagent with phosgene. A facile synthesis of indole-3-carboxylic acid derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 1977. — Vol. 14, №7.-P. 1123-1134.

34. Trkovnik M, Djudjic R, Tabakovic I., Kules M. Syntheses of furo-, pyrrolo- and thieno3,2-c.coumarins. Org. Prep. Proced. Int. 1982. -Vol. 14, № 1-2.-P. 21-29.

35. Trkovnik M. Synthesis of some new coumarin derivatives. // Rad Jugosl. Akad. Znan. Umjet. 1983. - Vol. 398, - P. 203-217.

36. Sengupta Pasupati, Sen Manju, Das Sanjib Kumar, Karuri Pradip, Wenkert Ernest, Halls T. D. J. A novel heterocyclic system fromdicoumarols. // J. Indian Chem. Soc. 1989. - Vol. 66, № 8. - P. 717719.

37. Stadlbauer Wolfgang, Kappe Thomas. Synthesis of indoles and isoquinolones from phenylmalonate heterocycles. // Monatsh. Chem. -1984. Vol. 115, № 4. - P. 467-475.

38. Stadlbauer Wolfgang, Karem Abdul Salam, Kappe Thomas. Organic azides in heterocyclic synthesis. Part 4. A convenient synthesis of 11H-indolo3,2-c.quinolones. // Monatsh. Chem. 1987. - Vol. 118, № 1. - P. 81-89.

39. Joshi S. D, Sakhardande V. D., Seshadri S. Synthesis of 3-substituted 5(H)-oxol.benzopyrano[4,3-b]pyridines and 2,3-diaryl-4(H)-oxo[l]benzopyrano[4,3-b]pyrroles. Indian J. Chem, Sect. B. 1984. -Vol. 23B, № 3. - P. 206-208.

40. Eiden Fritz, Baumann Egmont, Lotter Hermann. Pyran derivatives. 96. l.Benzopyrano[4,3-b]pyrrole and -pyridine derivatives. // Liebigs Ann. Chem.- 1983.-Vol. 2.-P. 165-180.

41. Alberola Angel, Alvaro Rocio, Andres Jose M, Calvo Blanca, Gonzalez Alfonso. Synthesis of l.benzopyrano[4,3-b]pyrrol-4(lH)-ones from 4-chlorocoumarin. // Synthesis 1994. - Vol. 3. - P. 279-281.

42. Khan Misbahul Ain, Morley Maria Lucia de Brito. Condensed benzopyrans. III. 3H,4Hl.Benzopyrano[3,4-b]pyrrol-4-ones. // J. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 15, № 8. - P. 1399-1401.

43. Haas Georges, Stanton James L, Winkler Tammo. The synthesis of heteroaromatic nitro compounds from 3-nitrochromone. // J. Heterocycl. Chem.-1981.-Vol. 18, № 3.-P. 619-622.

44. Kurihara Takushi, Harusawa Shinya, Hirai Junichi, Yoneda Ryuji. Regiospecific arylation of 1,4-benzoquinone cyanohydrin phosphate: synthesis of 3-aryl-4-hydroxybenzonitriles. // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1-1987.-Vol. 8.-P. 1771-1776.

45. Org. Chem. 1996. - Vol. 61, № 14, - P. 4655-4665.I

46. Raghu Ram S, Krupadanam G. L. D., Srimannarayana G. Synthesis of 2methyl-9-oxo-9H-furo2,3-c.benzopyrans and 2-methyl3H,4Hl.benzopyrano[3,4-b]pyrrol-4-ones. Synth. Commun. 1998. -Vol. 28, № 13. - P. 2421-2428.

47. Andersen Raymond J, Faulkner D. John, He Cun Heng, Van Duyne Gregory D, Clardy Jon. Metabolites of the marine prosobranch mollusk Lamellaria sp. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107, № 19. - P. 54925495.

48. Lindquist Niels, Fenical William, Van Duyne Gregory D, Clardy Jon. New alkaloids of the lamellarin class from the marine ascidian

49. Didemnum chartaceum (Sluiter, 1909). // J. Org. Chem. 1988. - Vol.53, № 19.-P. 4570-4574.

50. Carroll Anthony R, Bowden Bruce F, Coll John C. Studies of Australian ascidians. I. Six new lamellarin-class alkaloids from a colonial ascidian, Didemnum sp. // Aust. J. Chem. 1993. - Vol. 46, № 4. - P. 489-501.

51. Urban Sylvia, Butler Mark S, Capon Robert J. Lamellarins О and P: new aromatic metabolites from the Australian marine sponge Dendrilla cactos. //Aust. J. Chem.-1994.-Vol. 47, № 10.-P. 1919-1924.

52. Koeck Matthias, Reif Bernd, Fenical William, Griesinger Christian. Differentiation of HMBC two- and three-bond correlations: a method tosimplify the structure determination of natural products. // Tetrahedron1.tt. 1996. - Vol. 37, № 3. - P. 363-366.

53. Reif Bernd, Koeck Matthias, Kerssebaum Rainer, Schleucher Juergen, Griesinger Christian. Determination of 1J, 2J, and 3J carbon-carbon coupling constants at natural abundance. // J. Magn. Reson, Ser. B. — 1996. Vol. 112, № 3, - P. 295-301.

54. Urban Sylvia, Capon Robert J. Lamellarin-S: a new aromatic metabolite from an Australian Tunicate, Didemnum sp. // Aust. J. Chem. 1996. -Vol. 49, №6.-P. 711-713.

55. Reddy M. Venkata Rami, Faulkner D. John, Venkateswarlu Y, Rao M. Rama. New lamellarin alkaloids from an unidentified ascidian from the Arabian Sea. // Tetrahedron 1997. - Vol. 53, № 10. - P. 3457-3466.

56. Kang Heonjoong, Fenical William. Ningalins A-D: novel aromatic alkaloids from a Western Australian ascidian of the genus Didemnum. // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62, № 10. - P 3254-3262.

57. Davis Rohan A, Carroll Anthony R, Pierens Gregory K, Quinn Ronald J. New Lamellarin Alkaloids from the Australian Ascidian, Didemnum chartaceum. // J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62, № 3. - P. 419-424.

58. Quesada A. R, Gravalos M. D. Garcia, Puentes J. L. Fernandez. Polyaromatic alkaloids from marine invertebrates as cytotoxic compounds and inhibitors of multidrug resistance caused by P-glycoprotein. // Br. J. Cancer 1996. - Vol. 74, № 5. - P. 677-682.

59. Puentes Jose Luis Fernandez, Garcia Gravalos Delores, Rodriguez Quesada Ana. Use of lamellarin-class alkaloids in methods of treatment of multidrug-resistant tumors. // PCT Int. Appl. 1997, 24 pp.

60. Cantrell Charles L, Groweiss Amiram, Gustafson Kirk R, Boyd Michael R. A new staurosporine analog from the prosobranch mollusk Coriocella nigra. // Nat. Prod. Lett. 1999. - Vol. 14, № 1. - P. 39-46.

61. Ishibashi Fumito, Miyazaki Yuka, Iwao Masatomo. Total syntheses of lamellarin D and H. The first synthesis of lamellarin-class marine alkaloids. // Tetrahedron 1997. - Vol. 53, № 17. - P. 5951-5962.

62. Banwell Martin Gerhardt, Flynn Bernard Luke. Preparation of intermediates for lamellarin alkaloid and their analogs via palladium catalyzed intramolecular cyclization. // PCT Int. Appl. 1999, 57 pp.

63. Heim Alexander, Terpin Andreas, Steglich Wolfgang. Alkaloids from marine organisms. 2. Biomimetic synthesis of lamellarin G trimethyl ether. // Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 1997. - Vol. 36, № 1/2. - P. 155156.

64. Banwell Martin, Hockless David. Convergent total synthesis of lamellarin K. // Chem. Commun. 1997. - Vol. 23. - P. 2259-2260.

65. Banwell Martin G, Flynn Bernard L, Stewart Scott G. Selective cleavage of isopropyl aryl ethers by aluminum trichloride. // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63, № 24. - P. 9139-9144.

66. Banwell Martin Gerhardt, Flynn Bernard Luke. Preparation of fused polycyclic alkaloids by ring closure of azomethine ylides, novel compounds thereof and their use as chemotherapeutic agents. // PCT Int. Appl.- 1998, 75 pp.

67. Peschko Christian, Winklhofer Christian, Steglich Wolfgang. Alkaloids from marine organisms, part 5: biomimetic total synthesis of lamellarin L by coupling of two different arylpyruvic acid units. // Chem. Eur. J. -2000. Vol. 6, № 7. - P. 1147-1152.

68. S. Ruchirawat, T. Mutarapat. An efficient synthesis of lamellarin alkaloids: synthesis of lamellarin G trimethyl ether. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42, № 6. - P. 1205-1208.

69. Maite Diaz, Enrique Guitian, Luis Castedo. Syntheses of lamellarins I and К by 3+2. cycloaddition of a nitrone to an alkyne. // Synlett 2001. -Vol. 7,-P. 1164-1166.

70. Dale L. Boger. Preparation of ningalin В analogs for reversing multidrug resistance. // PCT Int. Appl. 2001, 38 pp.

71. В. B. Mukherjee, Snehamay Chattopadhyay, S. N. Ganguly. Spectrofluorometric determination of endogenous level of IAA from tissues ofNigella sativa L. grown in vitro. // Indian J. Exp. Biol. 1981. -Vol. 19, №3.-P. 295-297.

72. Daijiro Yamamoto, Masamichi Tsukada, Toshiaki Segawa. Fluorometric determination of indole-3-acetic acid by the formation of indolo-a-pyrone. // Bunseki Kagaku. 1975. - Vol. 24, № 10. - P. 661-663.

73. S. S. Lele, Suresh Sethna. Iodination of 7-Hydroxy-, and 5-Hydroxy-4-metylcoumarin and Their Methyl Ethers. // J. Org. Chem. — 1956. Vol. 23,№ 11.-P. 1731-1734

74. R. Bayles, M. C. Johnson, R. F. Maisey, R. W. Turner. The Smiles Rearrangement of 2-Aryloxy-2-methylpropanamides. Synthesis of N

75. Aryl-2-hydroxy-2-methylpropanamides. // Synthesis. — 1977. — № 1. P. 31-33.

76. Hirotoshi Umemoto, Teijiro Kitao, Kenzo Konishi. Fluorescent whitening agents for synthetic fibers. Fluorescence of some coumarins as whitening agents. // Kogyo Kagaku Zasshi 1970. - Vol. 73, № 6. - P. 1146-1151.

77. P. Rodighiero, A. Chilin, G. Pastorini, A. Guiotto, P. Manzini. Methyltriazolocoumarins: new furocoumarin isosteres as potential photochemotherapeutic agents. // Journal of Heterocyclic Chemistry -1990.-Vol. 27, №4. -P. 1153-1158.

78. K. Fries. Uber naturliche cumarine. // Ber. 1906. - Vol. 39. - P. 870873.

79. A. Clayton. Action of Alkalis on Certain Derivatives of Coumarin. // Journal of the Chemical Society. 1910. - Vol. 97. - P. 1388-1408.

80. Clayton, A, Constitution of Coumarinic Acid. // Journal of the Chemical Society. -1911.- Vol. 97. P. 2102-2112.

81. Clayton, A. Color and Constitution of the Aminocoumarins. // Journal of the Chemical Society. 1910. - Vol. 97. - P. 1350-1354.

82. Traven V. F, Kravtcenko D. V. and Chibisova T. A. New methods of synthesis of 4-methylangelicin. // Mendeleev Commun. 1995. - N l.-P. 21-22.

83. Suk-Choong Kim. A new convenient synthesis of hydantoin derivatives by the phase-transfer method. // Synthesis 1982. - Vol. 9. - P. 795-796.

84. Jerzy Tulecki. Specific synthesis of pyrimidines. Concurrent formation of pyrimidines and triazepines. 11 Annales Pharmaceutici — 1977. — Vol. 12.-P. 17-25

85. Synthesis of 4-oxo-4H-pyrido3',2':4,5.furo[3,2-d](l,3)oxazines. G. Wagner, J. Prantz. // Pharmazie 1990, - Vol. 45, № 3. - P. 213-214.

86. Yarovenko, V. N.; Kosarev, S. A.; Zavarzin, I. V.; Krayushkin, M. M. Reactions of monothiooxamides with N-nucleophiles. Synthesis of 4,5-dihydroimidazole-2-carboxanilides. // Russ.Chem.Bl. 1999. - Vol. 48, №4.-P. 749-753.

87. Jean Marc Gaillot. Synthese und reaktivataet von 2-halogen-2-sulfonylaziridinen. // Canadian Journal of Chemistry. 1979. — Vol. 57, № 15.-P. 1958-1966.

88. Б. M. Красавицкий, JI. M. Афанасиади. Препаративная химия органических люминофоров. Харьков: «Фолио», 1997. — с. 161