Смешанолигандные комплексы 3d-металлов с пиридоксином, пиридин-2-карбоновой кислотой и с альфа-аминокислотами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ УДОБРЕНИЙ

На правах рукописи

1 Я , ■ ''" ' 7

I О > • • ■ ' •'» >. ■. '

МУКАРРАМОВА Умвда Анваровна

СМЕШАНОЛИГАНДНЫЕ КОМПЛЕКСЫ Зё-МЕТАЛЛОВ С ПИРИДОКСИНОМ, ПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТОЙ И С а - АМИНОКИСЛОТАМИ

02.00.01- Неорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ТАШКЕНТ -1997

Работа выполнена в Государственном Центре экспертизы и стандартизации лекарственных средств Главного Управления по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники Научный руководитель: доктор фармацевтических наук

ЮНУСХОДЖАЕВ А.Н. Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ХОДЖАЕВ О.Ф. кандидат химических наук ДУСМАТОВ А.Ф.

Ведущая организация: Ташкентский Государственный

Университет

<-;/ ,/л <£ б

Защита состоится €Ц},оО 1997г. в-^ час. на

заседании специализированного совета Д 015.60.01 при Институте

удобрений АН РУз по адресу:

700047, г. Ташкент, ул. Ю.Ахунбабаева, 18.

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке АН РУз по адресу: г. Ташкент, ул. Муминова, 13.

Автореферат разослан " 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор химических наук

Р.Г. ОСИЧКИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Синтетическая доступность и практически неисчерпаемые возможности координационных соединений биогенных Зс1-метаяяов с физиологически активными органическими компонентами открыли широкие перспективы в создании прогнозируемых соединений для решения конкретных задач медицины, поскольку комплексообразование металлов с физиологически активными лигандами во многих случаях, как правило, приводит к уменьшению токсичности и возрастанию биоактивности ионов металлов, придает суммарные и специфические биологические качества, не свойственные исходным компонентам.

С другой стороны, преобладающее количество применяемых органических лекарственных препаратов в своих молекулах содержат благоприятно расположенные к комплексообразованию N-,0-донорные группы, которые, образуя в организме прочные эндогенные комплексы, разрушают металлолигандный обмен биологических систем, вызывая тем самым различные побочные реакции. Поскольку биокомплексы, синтезированные вне организма, в большинстве случаев не разрушают металлоорганеллы, это позволяет более перспективно использовать их в медицине.

Основным объектом исследования служил витамин Вб (пиридоксин- 2-метил-3-окси-4,5-ди(оксиметил)-пиридин), являющийся биокатализатором во многих ферментативных превращениях аминокислот в организме. В присутствии ионов Зё-персходных металлов скорость этих превращений значительно увеличивается. Поэтому комплексы биометаллов с витамином Вб могут служить моделями биокаталитических систем.

В литературе существует противоречивое мнение о донорных свойствах пиридоксина, а его смешанные комплексы с глутаминовой, аспарагиновой, пиколиновой кислотами, гистидином и метионином в твердом состоянии до настоящего времени систематически не изучались.

Установление конкурентной координации донорных атомов, совмещение разнородных лигандов во внутренней координационной сфере комплекса и изучение их влияния на биоактивность соединений являются актуальными вопросами химии координационных соединений.

Цель и задачи исследования. Диссертационная работа посвящена поиску оптимальных путей целенаправленного синтеза и исследованию физико-химических свойств смешанолигандных координационных соединений Зс1-металлов с представителем витаминов группы В и протеиногенными а-аминокислотами. В качестве металлов - комплексообразователей выбраны Со(И), N1(11), Си(Н) и Zn. Основными лигандами служили пиридоксин (ПН) и пиколиновая кислота (ПК), а также а-аминокислоты - глутаминовая (ГК), аспарагиновая (АК),гистидин (ГН) и метионин (Мет).

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

разработать способы и методики синтеза новых смешанолигандных координационных соединений солей Зс1-металлов с ПН, ПК, ГК, АК, ГН и Мет;

- изучить и охарактеризовать состав, физико-химические свойства синтезированных соединений;

- установить способы конкурентной координации лигандов и особенности строения синтезированных комплексов спектральными и рентгеноструктурными методами;

- выбрать к рекомендовать наиболее эффективные комплексы с целью дальнейшего их применения в медицинской практике.

Научная новизна. Впервые осуществлен синтез 30 новых смешанолигандных координационных соединений Со(Н), N¡(11), Си(И), Zn с пиридоксином и аспарагиновой, глутаминовой, пиколиновой кислотами, гистидином, а также метионином. Установлено образование различных по составу комплексов , доказана их индивидуальность и охарактеризованы важнейшие физико-химические свойства. По совокупности данных, полученных методами ИК- и электронной спектроскопии, дериватографии, рентгено-фазового ( в отдельных случаях рентгеноструктурного) анализов, выявлены особенности конкурентной координации донорных атомов лигандов по отношению к центральному иону.

Практическая значимость работы. Разработанные методики синтеза новых смешанолигандных соединений могут быть полезными при синтезе разнородных комплексов Зс1-металлов с другими а-аминокислотами. В результате фармако-тотссккологических исследований синтезированных комплексов выявлен и предложен для дальнейшего внедрения в практике здравоохранения малотоксичный и высокоэффективный препарат "Цинкап" с противодиабетической активностью. Нормативно-техническая документация на препарат "Цинкап" представлена в Главное Управление по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз.

На защиту выносятся:

разработка методов синтеза новых разнородных координационных соединений кобальта(П), никеля(Н), меди(Н) и цинка с ПН, ПК, ГК, АК, ГН, Мет;

- экспериментальные данные по идентификации комплексов и результаты физико-химических исследований;

установление зависимости конкурентной координации лигандов от природы центрального атома, состава комплекса и условий синтеза;

- исследование кристаллической структуры транс-дигидро-бис-(пиколинато) цинк(Н) дигидрата;

- биологические свойства нового смешанолигандного комплекса цинка с пиколиновой кислотой и метионином.

Апробация работы. Отдельные результаты работы доложены на научном коллоквиуме "Узбекистон Мустакиллиги - унинг фани ва технологияларини ривожлантириш хафолати", организованном ГКНТ РУз и ВАК при Кабинете Министров РУз ( Ташкент, 1996г) и расширенном заседании Ученого совета Главного Управления по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники МЗ РУз.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 научные статьи, 1 тезис доклада, получен предварительный патент РУз N 1801 от 22.07.93 г.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 103 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц и 17 рисунков. Библиографический указатель включает 109 литературных источников.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Литературный обзор (глава I) посвящен анализу работ,опубликованных по синтезу и исследованию строения координационных соединений металлов с ПН и родственными витаминами, а также с рядом а - аминокислот. Отмечено, что

однородные комплексы исследуемых лигандов изучены довольно основательно, а отдельные смешанолигандные комплексы пиридоксина в твердом виде получены в последние годы и недостаточно исследованы, хотя родственные комплексы в растворах получены и изучены значительно раньше. На основе критического анализа изученных работ сформулированы цель и задачи диссертации.

Во-второй главе описаны методические особенности работы: приведены условия синтеза комплексов и результаты элементного анализа, некоторые физико-химические свойства полученных соединений. Выделенные комплексы кратко охарактеризованы в табл.1.

На основании проведенных экспериментальных исследований выявлено, что соли ЗсЗ-металлов в водной среде с ПН и с ГК образуют комплексы состава 1:1:1, а с АК -1:1:1,1:2:1. В аналогичной среде ПН с хлоридами Со, N1, 2п и с ГН образует ацидоаминовые комплексы состава 1:1:1. Пиридоксиновые комплексы при взаимодействии с ГН образуют внутрикомплексные соединения состава 1:2:2.

Мет с ПН образует тройные внутрикомплексные соединения состава 1:1:1, с пиколинатами Зё-металлов-1:1:1 и 1:2:2. ГК с пиколинатами в аналогичных условиях образует соединения состава 1:2:2.

Во-второй главе также представлены результаты термических исследований отдельных комплексов. Показано, что температура начала разложения глутаминовых комплексов пиколинатов металлов возрастает с увеличением ионного радиуса комплексообразователя, т.е. в ряду Со<№<Си<гп.

В главе III обсуждается строение синтезированных смешанолигандных комплексов металлов с ПН, ПК, ГК, АК, ГН, Мет.

Таблица 1.

Состав и некоторые физико-химические свойства синтезированных соединений

Молярная

электро- Раство-

Соединение Окраска Т.пл., провод- римость

°С ность Ом-1 МОЛЬ'1 • смг в воде, %

Со(ПН-Н)*(ГК-Н)ЗН20 розовая 161-163 13,8 5,0

№(ПН-Н)(ГК-Н) 4ШО салатовая 139-141 38,2 12,5

Си(ПН-Н)(ГК-Н) зн2о зеленая 191-194 - н.р.

гп(ПН-Н)(ГК-Н) 2Н20 белая 119-120 19,1 ИЛ

Со(ПН)(АК-2Н)-4Н20 фиолетовая 220-222 22,6 13,0

Ni(nH)2(AK-2H) салатовая 191-192 35,4 29,0

Си(ПН)2(АК-2Н) ЗН2О голубая 135-137 31,0 <0,1

Zn(IIH)2(AK-2H) белая 159-160 17,7 4,6

Со(ПН)(ГН)СЬ 4Н20 зеленая 88-89 137,7 6,8

№(ПН)(ГН)С127Н20 голубая 203-205 92,8 20,0

гп(ПН)(ГН)СЬ 2НгО белая 169-170 99,2 10,0

Со(ПН-Н)2(ГН)2 коричневая 174-176 70,9 6,7

Ni(nH-H)2(rH)2 салатовая 200-203 82,7 20,0

Zn(nH-H)2(TH)2 белая 206-207 89,8 5,0

Со(Мет-Н)(ПН-Н) Н20 оранжевая 212-214 - <0,1

Ni(MeT-H)(IIH-H) 4НгО салатовая 228-230 - <0,1

Си(Мет-Н)(ПН-Н) зеленая 198-200 - <0,1

Zn(MeT-H)(nH-H) -4Н20 белая 296-298 - <0,1

Со(Мет-Н)(П К-Н) -4НгО розовая 246-248 - <0,1

№(Мет-Н)(ПК-Н) 6Н2О голубая 286-288 - <0,1

Си(Мет-Н)(ПК-Н) НгО синяя 224-226 - <0,1

Zn(MeT-H)(nK-H) 4НгО белая 268-269 - <0,1

Со(Мет)2(ПК-Н)24Н20 розовая 196-196 60,8 0,91

№(Мет)2(ПК-Н)2-2Н20 голубая 198-200 65,0 0,42

Си(Мет)2(ПК-Н)2 голубая 212-214 70,4 0,58

Zn(MeT)2(IIK-H)2 4Н20 белая 198-199 77,7 1Д

Со(ПК-Н)2(ГК>2 2НгО розовая 217-219 64,5 0,8

Ni(nK-H)2(FK)2 6Н2О голубая 218-219 66,7 0,3

Си(ПК-Н)2(ГК)2 4НгО голубая 230 69,7 0,4

гпшк-н)2(гк)2бн2о белая 223-225 81,4 0,8

*) " - Н " - депротонированный лиганд.

Конкурентная координация донорных атомов выбранных лигандов к центральному иону анализируется по совокупности данных ИК- и электронной спектроскопии, дериватограмм и молярной электропроводности водных растворов.

Координационные соединения СоШ). Nidi), СиШ), Zn с пиридоксином н глутаминовой кислотой. Свободная ГК , как и другие a-аминокислоты в твердом состоянии представляет собой биполярные ионы; в ИК-спектре отсутствуют полосы поглощения, характерные для аминогруппы. В спектре наблюдаются интенсивные полосы при 1590 и 1440 см-1, которые, исходя из их относительной интенсивности, можно отнести к валентным колебаниям ионизированной карбоксильной группы. Полоса при 1690 см-' относится к неионизированной карбоксильной группе, т.е. ГК существует в виде цвиттер - иона (-OOC...-NH3+).

При переходе от спектра ПН к спектрам его смешанных комплексов с ГК состава М(ПН-Н)(ГК-Н).пНгО появляется полоса v(C-O) фенолят-иона при 13Q0 см1. Полоса v(C-0) оксиметильных групп ПН при 1028 см-' расщепляется ( или уменьшается интенсивность на два порядка в комплексе ), и ее низкочастотная компонента наблюдается при 1005-1010 см-1. Полосы валентных и деформационных колебаний гетероцикла ПН практически не меняются. Следовательно, в данных соединениях металл замещает водород фенольного гидроксила и образует координационную связь с атомом кислорода а-оксиметильной группы. В спектре комплексов наблюдается смещение полос Vas(NH2) и vs(NH:) на 170-200 см-1 в низкочастотную область по сравнению с их положением в спектре натриевой соли ГК , что позволяет констатировать образование связи М «— NH2. Одновременно, обнаружены полосы карбоксилатной

группы. Увеличение разности Av= Vas (COO) - vs(COO) для комплексов (~200 см*1) по сравнению с данными для цвиттер-ионной ГК (150 см-') указывает на монодентатную координацию депротонированной карбоксильной группы.

Октаэдрическое строение комплексов Со(ПН-Н)(ГК-Н) ЗНгО и Ni(IÎH-H)(TK-H) 4H2Û подтверждают также данные электронных спектров диффузного отражения (ЭСДО). В ЭСДО никелевого комплекса наблюдается ряд интенсивных полос при 9170, 15150 и 25970 см-', которые отнесены к переходам 3Aig(F) -> 3Тгг(Р) 3Tig(F) -> 3Tig(P) комплексов Ni(II) в поле октаэдрической симметрии. В данных случаях координационный полиэдр достраивается до октаэдра, по-видимому, за счет двух из имеющихся молекул воды:

о=с—сн,

I

он

Координационные соединения СоШ). №(Ш. Сц(И). Zп с пиридокснном и аспарагиновой кислотой. В ИК-спектрах смешанных комплексов ПН с АК, в отличие от комплексов с ГК, наблюдается высокочастотный сдвиг на ~ 10-12 см-' некоторых полос (1500, 1460 см-1) колебаний гетероциклического кольца, что, видимо, указывает на монодентатную координацию ПН через гетероатом азота. В пользу

данных предположений говорит и отсутствие в спектре исследуемого соединения полосы бидентатно координированного ПН-иона. Смещение же полосы v(NH2) АК в спектрах этих комплексов в низкочастотную область свидетельствует об участии аминогруппы в координации с металлом. В спектре не обнаружены полосы v(COOH), т.е. обе карбоксильные группы депротонированы. Кроме того, в спектре появляется новая полоса средней интенсивности при 460 см-', не характерная для свободной АК, и относящаяся, преимущественно, к валентным колебаниям связей металл-кислород v(MO). Найденные изменения дают основание предположить о возможной тридентатной координации АК в комплексе. Вероятно, в данном случае АК выполняет мостиковую функцию. Соединение Со(ПН)(АК-2Н) 4ШО имеет ЭСДО, характерный для октаэдрических комплексов Co(II), минимумы отражения расположены при 8000, 15380 и 19800 см-' и могут быть отнесены к переходам 4Tig(F) -> 4T2g(F) —> 4A2g(F) -> 4T.g(P).

Координационные соединения СоШ), NiCII). Zn с пиридоксииом и гистидином. В спектрах комплексов М(ПН)(ГН)СЬ НгО полосы, характерные для протонированной аминогруппы, сохраняются. Максимумы полос асимметричных и симметричных валентных колебаний карбоксильной группы найдены при 1630 и 1415 см-'. Наблюдается также высокочастотный сдвиг полос деформационных колебаний имидазольного цикла при 1060 см1 на 18-20 см1, что обычно характерно для бидентатной координации молекул ГН ( или родственных соединений) через третичный атом азота кольца и атом кислорода карбоксильной группы. Детальная идентификация ИК-спектра изучаемого комплекса затруднительна вследствие его гидратированности. Очевидно, ГН в данном случае выполняет

бидентатно - мостиковую функцию, поскольку реализация семичлен-ного цикла термодинамически затруднена. В спектрах комплексов отсутствуют интенсивная полоса при —1535 см-1 и расщепление полосы v(C-O) спиртовой группы, которые обычно характерны для бидентатно координированного ПН-иона. Вместе с тем, обнаружен высокочастотный сдвиг на 15-16 см-' некоторых полос гетероциклического кольца относительно полос, наблюдаемых в спектре свободного ПН, что может указывать на монодентатную координацию ПН через гетероатом азота.

Для Со(ПН)(ГН)СЬ4Н20 в твердом состоянии осуществляется, очевидно, тетраэдрическая конфигурация внутренней сферы. В его ЭСДО обнаружены полосы поглощения при 6600 и 15880 см1, соответствующие тетраэдрическим переходам E2[4A2(F) —> 4Ti(F)] и Ез[4Аз(Б) 4Ti(P)]; а переход Ei[4A2(F) 4Т2(Т)]Г характерный для октаэдри^ески окруженного металла, не обнаружен.

ИК - спектр Zn(nH)(rH)Ch • 2НгО аналогичен ИК-спектру Со(ПН)(ГН)СЬ 4НЮ, что дает основание предположить о сходстве строения обеих соединений. В отличие от комплекса Со(II) в электронном спектре соединения №(ПН)(ГН)СЬ7Н20 обнаружены максимумы при 9170, 15150 и 25970 см1, отвечающие переходам EiPA2g<F) -> 3T2g(F)3, E2pA2g(F) ^(F)] и E3pA2g(F) 3Tig(P)], которые характерны для октаэдрических комплексов никеля(Н).

Раствор комплекса Со(ПН)(ГН)СЬ 4НгО имеет розовую окраску, в спектрах поглощения которого в видимой области обнаружены полосы при ~ 10000, -20000 см*1 и перегиб ~22000 см-1 . Положение первых двух полос согласуется с ожидаемой энергией переходов в диаграмме Танабе и Сугано, соответственно, 4Tig(F) -» 4T2g(F) и 4Tig(F) -> 4Tig(P) иона Со(Т1) в октаэдрическом поле лигандов. Перегиб

при ~ 22000 см-1 обусловлен спик-србитальным взаимодействием в состоянии 4Tig(P). Раствор комплекса в ДМФА имеет сине - зеленую окраску и характеризуется в спектрах максимумами поглощения при 9900 и 14900 см-' с перегибами при 16400 и 21000 см интенсивность которых на порядок выше, чем интенсивность полос в спектрах водного раствора комплекса. Наблюдаемые полосы можно отнести к переходам 4Аг 4Ti(F) и 4Аг -> 4Ti(P) тетраэдрического окружения Со(11). Наличие перегиба при 16500 см-' можно объяснить расщеплением 4Т)(Р)-уровня в результате спин-орбитального взаимодействия. На основании полученных спектральных данных можно заключить, что рассматриваемый комплекс в водных растворах отщепляет хлоролиганды, положения которых занимают молекулы воды. Об этом свидетельствуют и результаты измерения электропроводности растворов комплекса в воде и ДМФА. Величина молярной электропроводности водного раствора комплекса соответствует электролитам типа 1:2, тогда как раствор в ДМФА показывает молярную электропроводность (32 Ом-' • моль1 • см2), практически соответствующую неэлектролиту.

Координационные соединения СоГШ, NiflD. Curtí). Zn с пиридоксином. метионином и пнколиновой кислотой. В спектрах комплексов металлов с ПН и Мет состава М(МЕТ-Н)(ПН-Н).пНЮ наблюдаются полосы депротонированной карбоксильной группы при 1600, 1400 см-', что указывает на замещение атома водорода карбоксильной группы на металл. При этом значение Av соответствует монодентатно координированной СОО-группе. Наблюдается также смещение в низкочастотную область полос vas(NH2) на 80-120 см', vs(NH2) на 200 см-1 Мет по сравнению с их положением в спектре натриевой соли, что позволяет судить об образовании М NH2 связи.

Полоса у(Б-СНз) Мет не меняет своего положения, следовательно, сера в координации с металлом не участвует. Найденные частоты указывают на циклообразование молекул Мет. В комплексах обнаружены полосы бидентатно координированного ПН в депротонированной форме: 1310 см-' у(С-0) фенолятов, 1010 см*1 у(СО) спиртовой группы. Частоты колебаний пиридинового кольца не изменяются по сравнению с частотами колебаний свободного ПН. Соединение №(Мет-Н)(ПН-Н) 4.Н2О имеет октаэдрическое строение. В ЭСДО имеются полосы при 15160 и 23800 см-1, соответствующие переходам 3Аг& -> 3Тц(Р) и ъА.гъ 3Т1Е(Р). Вероятно, в данном случае октаэдр формируется за счет координации двух из имеющихся молекул воды во внутренней сфере:

СНэ

сн,

2Н,0

В ИК-спектре комплексов М(Мет-Н)(ПК-Н).пНгО наблюдаются полосы координированной аминогруппы (3300,3150 см-1). Экспериментально установлено, что а-ПК в пиколинатах двухвалентных металлов координирована бидентатно с двумя атомами азота и двумя атомами кислорода в плоскости с

образованием прочного пятичленного металлсцикла. Места в аксиальном положении занимают две молекулы воды. В спектрах М(Мет)2(ПК-Н)2.пНгО характеристические частоты исходного пиколината соответствующего металла существенно не меняются. Цвиттер-ионная форма свободного Мет, по всей вероятности, сохраняется. При миграции протона карбоксильной группы к соседнему атому азота образуется положительный заряд, который препятствует бидентатной координации (без изменений формы) Мет. Следовательно, координация ос-ПК вокруг металла остается без изменения, молекулы Мет при этом замещают две внутрисферные молекулы воды и координируются через атомы кислорода карбоксильной группы. Молекулы воды являются внешнесферными; об этом свидетельствует обезвоживание комплекса в интервале температур 95-100°С.

Координационные соединения Со(П). Си(Ш, Ъл с

пнколиновой и глутамииовой кислотами. Сравнительный анализ ИК-спектров смешанных комплексов пиколинатов кобальта, никеля, цинка с ГК со спектром пиколината кобальта показывает, что колебательные частоты пиколиновой кислоты не претерпевают существенных изменений. Для данных комплексов наблюдается понижение частот колебаний МНг-группы ГК при 3160 см-1; кроме того, обнаружены полосы поглощения неионизированной карбоксильной группы около 1690 см-'. Эти данные свидетельствуют о бидентатной координации ПК и монодентатном связывании ГК через атом азота аминогруппы.

Для изучаемых соединений не исключена возможность мостиковой координации ГК, при этом она координирована к металлу через атомы азота аминогруппы и кислорода неионизированной карбоксильной группы. Таким образом, для этих соединений

предлагается возможное цепочечное строение. Молекулы воды в комплексах состава М(ПК-Н)г(ГК)2 пНгО являются внешнесферными и отщепляются в интервале 100-190°С. Причем, дегидратация комплексов происходит ступенчато, что, по-видимому, связано с неадекватным строением кристаллической решетки соединений.

В спектре соединения Си(ПК-Н)2(ГК)2 ■ 4НгО одновременно наблюдаются полосы поглощения координированной (3200 см-') и протонированной ( 3070 см*1) аминогрупп. В отличие от других соединений, в области 1000-500 см*1 появляются новые полосы поглощения.

Таким образом, можно предположить, что в комплексе меди молекулы ГК координированы через атом азота ЫШ-группы и атом кислорода СООН-группы в цвитгер-ионной форме. Не исключено, что ГК выполняет в данном случае монодентатно -мостиковую функцию.

Определение и уточнение кристаллической структуры транс-дигидро-биЫпиколинато) цинк СП) дигидрата. Синтезирован монокристалл комплекса |£п(Н20)2(ПК-Н)2] 2НгО и рентгено-структурным методом изучена его структура.

Кристаллографические параметры следующие: кристаллы моноклинные, [гп(Н20)2(ПК-Н)2] 2НгО, а=9,814(2)А, в=5,219(3)А, с=14,594(2)А, (3=90,05(2)°, У-147,5 А3; пр. группа Р2|/п, г-4, с1выч~~ 1,705 г/см3. Результаты показали, что кристаллическая структура построена из дискретных нейтральных комплексных молекул [2п(Н20)2(ПК-Н)2], расположенных в частной позиции (центр симметрии), молекулы воды - в общем положении. Атом цинка имеет слегка искаженную октаэдрическую координацию, где карбоксильные атомы кислорода и атомы азота двух пиколинатных анионов координированы к металлическому катиону в транс-конфигурациях

Рис. 1. Кристаллическая структура [2п(НгО)2(ПК-Н)2]

и образуют пятичленные хелатные циклы. Расстояния 2п1-М(1) -2, И 9(4)А, гп1-0(1) - 2,076(4)А, угол -Ы(1)-гп1-0(1) - 79,8(1)°. Молекулы воды 0(3)Н2 координированы почти перпендикулярно к плоскости этого цикла с расстоянием 2п 1-0(3)-2,175(4)А, углами 0(3)-2п1-1*(1) - 95,3(1)°, 0(3)-гп 1-0(1) - 89,5(1)°.

Биологическая активность синтезированных соединений.

Медико-биологические свойства синтезированных соединений исследовали в медицинском отделе ЦНИЛ Ташфарми и в Институте биохимии АН РУз.

Проведено сравнительное изучение гипогликемического эффекта ряда координационных соединений цинка. При этом выявлен ряд менее токсичных препаратов, среди которых наиболее выраженным сахароснижающим действием обладает цинкап- смешанолигандный комплекс цинка с метионином и пиколиновой кислотой.

Для уточнения механизма сахароснижающего эффекта препарата было изучено его влияние на транспорт и окисление |4С-глкжозы. При этом под действием препарата выявлена стимуляция транспорта и окисления глюкозы в скелетных мышцах.

Эксперименты показали, что однократное введение интактным животным цинкапа в дозе 10 мг/кг статистически достоверно снижает уровень сахара в крови уже через 30 минут. Также возможна стимуляция выработки и секреции инсулина островковыми клетками поджелудочной железы. Под действием препарата происходит нормализация уровня глюкозы в крови, вследствие чего, уже к 15 дню лечения содержание глюкозы не отличается от физиологической нормы. Полученные данные указывают на возможность использования синтезированного нами соединения в качестве антидиабетического препарата.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методики синтеза 30 новых смешанолигандных координационных соединений Со(Н), N¡(11), Си(Н) и 2п с пиридоксином, метионином,гистидином, пиридин-2-карбоновой, глутаминовой и аспарагиновой кислотами. Изучены некоторые

физико-химические свойства комплексов. Доказана их индивидуальность.

Показано, что соли 3<1-металлов в водной среде с пиридоксином и с глутаминовой кислотой образуют комплексы состава 1:1:1, а с аспарагиновой кислотой - 1:1:1, 1:2:1 и 1:2:2. В аналогичной среде пиридоксин с хлоридами Со, N1, гп и с гистидином образует ацидоаминовые комплексы состава 1:1:1. Пиридоксиновые комплексы при взаимодействии с гистидином образуют внутрикомплексные соединения состава 1:2:2. Метионин с пиколинатами Зс1-металлов образует тройные внутрикомплексные соединения состава 1:1:1 и 1:2:2, а глутаминовая кислота в аналогичных условиях образует соединения состава 1:2:2.

2. По данным дериватографических исследований установлено, что термическая устойчивость глутаминовых комплексов пиколинатов металлов возрастает с увеличением ионного радиуса комплексообразователя в ряду Со<М1<Си<7п.

3. На основании данных ИК- и электронной спектроскопии, дериватографии , а также рентгеноструктурного анализа выявлены конкурентная координация донорных атомов лигандов по отношению к металл-ионам, конфигурация полученных соединений, дано их схематическое изображение.

Показано, что пиридоксин в смешанолигандных комплексах с а-аминокислотами координируется предпочтительно бидентатно в депротонированной форме, но при изменении состава и характера комплексообразователей, в случае трех- и полидентатных лигандов-аспарагиновой кислоты и гистидина, проявляет монодентатность.

4. Установлено, что пиридин-2-карбоновая кислота при совместной координации с а - аминокислотами неизменно проявляет бидентатность и координируется через атомы кислорода и азота в

хелагной форме, проявляя транс-конфигурацию; ос -аминокислоты при этом проявляют монодентатность и координируются либо как К- или О-лиганды, либо выполняют мостиковую функцию в форме 14, О или О, О - лигандов.

5. Спектроскопические данные подтверждены изучением кристаллической структуры Рп(Н20)г(ПК-Н)2] • 2НгО.

6. Синтезирован малотоксичный и высокоэффективный препарат "Цинкап", На основании фармако-токсикологических исследований выявлена выраженная противодиабетическая активность препарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Юнусходжаев А.Н., Мукаррамова У.А., Хакимов Х.Х.. Смешанные комплексы Со(11),№(И),Си(И) с пиридоксином, глутаминовой и аспарагиновой кислотами. Коорд. химия. -1993.-Т.19,М4.-С.319-321.

2. Юнусходжаев А.Н., Харитонов Ю.Я., Мукаррамова У.А.. Смешанные комплексы Со(Н), N¡(11), Хп(11) с пиридоксином и гистидином. Журн. неорг. химии. -1994.- Т.39,М 6. -С.971-973.

3. Предварительный патент N1801 от 22.07.93г (Руз). Юнусходжаев А.Н., Эргашова М.Ж., Мукаррамова У.А., Акрамова Г.С., Садыкова Н.Д. Бис-(+,- метионин-пиколинато) цинка (II) тетрагидрат, обладающий противодиабетической активностью. Расмий ахборотнома.-1994, N 2.-С.60-61,

4. Мукаррамова У.А.. Рентгеноструктурное исследование комплекса цинка(Н) с пиридин-2-карбоновой кислотой. Тез .докл. научного коллоквиума " Узбекистон Мустакиллиги - унинг фани ва технологияларини ривожлантириш кафолати", организованного ГКНТ РУз и ВАК РУз при Кабинете Министров РУз -1996,Ташкент: ГФНТИ ГКНТ РУз. - С. 15.

У.А.МУКАРРАМОВАшшг "Зс1-металларнинг пиридоксии, пиридин-2-карбон кислотаси ва а -аминокислоталари билан турли лигандли

комплекслари"

Физиологии фаол лигаядларни металлар билан комплекслар хосил килиши аксарият холларда уларнинг захарлилигини камайишига ва металл-ионларнинг биоактивлигини оширишга, хамда бошлангич моддаларга хос булмаган специфик биологик хусусиятларни келиб чикишига сабаб булади.

Тадкикбтларнинг максади - пиридоксин, пиридин-2-карбон кислотаси ва а -аминокислоталар (глутамин, аспарагин кислоталари, гистидин ва метионин) асосида ЗсЬметалларнинг янги турли лигандли комплекс бирикмаларини синтез килиш, уларнинг физик-кимевий хоссаларини урганиш ва лигандларнинг металл-ионга булган ракобатли координация усулларини аниклаш, тиббиет амалиетида тадбик килиш учун биологик фаол комплексларни таклиф килишдир.

Турли лигандли бирикмаларни олиш шароитлари ишлаб чикилди ва каттик холда ЗОта янги комплекс бирикма олинди. Уларнинг таркиби ва асосий физик-кимевий хоссалари урганилди. Комплексларнинг тузилиши хакидаги маълумотлар ва лигандларнинг фаол донор атомлари оркали металл-иони билан богланиш услублари ИК-, ЭСДО, дериватографик,рентгенофаза ва айрим холларда рентгеноструктура тахлиллар асосида исботланди. Цинкнинг пиридин-2-карбон кислотаси билан олинган комплексини кристалл структураси урганилди.

Цинкап препаратининг кам захарлилиги ва кандли диабет касаллигини даволашда юкори самарадорлиги аникланди ва бу ихтирога УзР патента олинди (22.07.93 й., N 1801).

SUMMARY

Mukarramova U.A. " The mixligands complexes of 3-d metals with Pyridoxine, Pyridin-2-carbonic acid and alpha-aminoacids"

The goals of these investigations are the following items: -the synthesis of new mixligand complexes of 3-d metals with Pyridoxine, Pyridin-2-carbonic acid and alpha-aminoacids (glutaminic and asparaginic acids, histidine and methionine); -the study of their physical and chemical characteristics;-the determination of methods of ligands coordination; -the revealing of the most effective biological complexes for their futher using in medicine.

The synthesis methodics of mixligand complexes were worked out and 30 hard complexes were isolated. The compositions of complexes were established; the individuality of isolated complexes was proved; their main physical and chemical characteristics were studied.

The coordination particularities between donor's atoms of ligands and metal-ions were established on the datebase of IR- and E-spectroscopy, derivatography, X-ray-phase and X-ray-analyses. The crystall structure of setting out Zn-complex with picolinic acid was studied;the conformation and configuration special features were defined.

On the base of results of pharmaco-toxicological investigations of the synthesised complexes the low-toxic and very effective drug Cincap with antidiabetic action was suggested for further implement to medicine practice. The investigation was patented in Uzbekistan.