Состояние периферического кровообращения и реологические свойства крови у больных артериальной гипертонией, рефрактерной к комбинированной терапии тема автореферата и диссертации по механике, 01.02.08 ВАК РФ

на правах рукописи

РГВ

од

ПАНТАЕВА НЕЛЛИ МИХАЙЛОВНА

СОСТОЯНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, РЕФРАКТЕРНОЙ К КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

01.02.08 - Биомеханика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2000

Работа выполнена в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор H.H. Фирсов доктор биологических наук А.Н. Рогоза

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор П.Х. Джанашия Кандидат физико-математических наук Н.В. Нетребко

Ведущая организация - Московский Государственный Университет

Защита состоится «-fty» ¿¿¿¿W^2000 г. в_часов

на заседании Диссертационного совета Д 123.02.01 Центрального научно-исследовательского института протезирования и протезостроения по адресу:

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

х.

Ученый секретарь_

Диссертационного совета Д 123.02.01,

кандидат технических наук

Н.Г. Никитин

/>4/0. (РЗО - 3 £>

Общая характеристика работы.

Актуальность. Широкое применение высокоэффективных препаратов и современных хирургических методов лечения позволило повысить эффективность коррекции уровня АД и улучшить прогноз при всех формах АГ. Вместе с тем, по-прежнему существует категория больных, у которых даже применение современной четырёх- пятикомпонентной терапии в максимальных дозировках не позволяет адекватно снизить уровень АД. Отсутствие эффекта медикаментозной терапии в таких случаях породило поиски причин рефрактерное™ и новых подходов к ей преодолению. Один из перспективных методов основан на экстракорпоральной очистке крови, что в значительном числе случаев позволяет увеличить чувствительность к гипотензивной терапии и снизить уровень артериального давления.

Причины истинной рефрактерности артериальной гипертонии остаются во многом спорными, как и ключевой элемент, лежащий в основе положительного эффекта процедур плазмафереза. Не исключено, что вышеперечисленные механизмы включают в себя благоприятное изменение текучести крови. Немногочисленные гведения о применении плазмафереза при высокой АГ отражают в основном изучение эффектов удаления гормонов из плазмы крови, разблокирования рецепторного аппарата и исследование показателей центральной гемодинамики. Между тем применение плазмафереза в случаях рефрактерной АГ, опирающееся на данные о состоянии периферического кровообращения и текучести крови, до настоящего времени подробно не изучалось или освещено в литературе крайне недостаточно.

Целью настоящей работы явилась оценка влияния медикаментозных и экстракорпоральных способов лечения рефрактерной артериальной гипертонии на реологические свойства крови и состояние периферического кровообращения. Задачи.

1. Провести сравнительную оценку реологических свойств крови больных артериальной гипертонией в зависимости от тяжести заболевания.

2. Изучить особенности реологических свойств крови во взаимосвязи с эиомеханическими показателями центральной и периферической гемодинамики у Зольных с подтвержденной по данным суточного мониторирования АД эефрактерностью к трёхкомпонентной гипотензивной терапии.

3. Оценить эффект медикаментозной терапии на биомеханические показатели центральной и периферической гемодинамики и реологические свойства крови у Зольных с тяжелой и рефрактерной артериальной гипертонией.

1. Оценить динамику изменений биомеханических показателей териферического кровообращения и реологических свойств крови у больных с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией после проведения процедур тггазмафереза при сроках наблюдения от 3 дней до 12 месяцев. Яаучная новизна.

Впервые были выявлены такие важные биомеханические характеристики рефрактерных к терапии больных, как высокое венозное давление и венозный тонус, 1 также выраженное увеличение акселлофотоплетизмографического показателя териферического кровообращения. При сравнительном анализе данных «следованных групп (мягкая АГ; мягкая АГ, осложненная атеросклерозом; умеренная АГ; умеренная АГ, осложненная атеросклерозом; тяжелая АГ; ефрактерная АГ), выявлены изменения одинаковой тяжести с тенденцией к

снижению вязкостных и агрегационных характеристик у больных, рефрактерных i комбинированной терапии.

В группе рефрактерных больных установлен гипотензивный эффект процедур шшмафереза, который характеризовался уменьшением таких количественны? показателей суточного профиля АД, как индекс времени, индекс площади, а также переходом больных в более благополучный класс по акселофотоплетизмографии Наблюдается устойчивое снижение этих показателей в течение четырех месяцев, а ю динамика совпадает со снижением вязкости крови при низких скоростях сдвига.

Практическая значимость.

1. Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендован разработанную методику оценки биомеханических параметров кровообращения дои выявления больных артериальной гипертонией с истинной рефрактерностью к комбинированной терапии.

2. Использование экстракорпоральной очистки крови для преодоления рефракгерности больных АГ к терапии целесообразно проводить с интервалом 4 месяца под контролем показателей текучести крови, и в первую очередь, вязкости крови при низких скоростях сдвига.

3. Рефрактерность больных АГ к терапии целесообразно оценивать методом биомеханического анализа результатов суточного мониторирования АД, особенно показателей, характеризующих нагрузку давлением в течение суток.

Апробация диссертации состоялась 30 апреля 1999 г. на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова PK НПК МЗ РФ. Публикации. По теме диссертации опубликовано б печатных работ. Основные положения работы доложены на 1 Конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 1996), XII Congress of Hypertension (San Francisco, 1997), 4tt International Conference on Preventive Cardiology (Monreal, 1997), 25th Anniversary of the Egyptian Society of Cardiology (1998), 2nd Congress of the European Federation of Internal Medicine (1999).

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, материалов и методов, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 40 отечественных и 140 зарубежных источника. Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 14 рисунками.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В первой части работы было проведено обследование 61 мужчины в возрасте 40-60 лет. Из них: 43 больных "мягкой" АГ - МАГ - АД диаст.-90-104 мм рт.ст., средний

"возраст 50±1~лет;—18 болъных-с-умеренной—АГ—Ум. А Г—АДдиаст>105 мм рт.ст-л_

менее 114 мм рт.ст. средний возраст 50±1 лет. Вторая часть работы по набору клинического материала проводилась по следующему плану.

Обследовано 35 больных с тяжелой АГ (29 женщин и 6 мужчин), классифицируемые на основе данных амбулаторного лечения, как рефрактерные к комбинированной терапии.

1. Обследование больных с предположительной резистентностью к терапии с целью исключения вторичных форм АГ. Суточное мониторирование АД (СМАД), вискозиметрия, венозно-окклюзионная плетизмография верхних конечностей, акселлофотоплетизмография, тетраполярная реография грудной клетки, определение гормонов (аншотензина-П, активности ренина плазмы, альдостерона, кортизола) в плазме крови также включали в план обследования (Т-1).

2. Лекарственная терапия (3 недели). Все пациенты исходно получали комбинированную терапию. Средние дозировки составили: атеналол 100 мг/сут, эналаприл 20 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут, гидрохлортиазид 25 мг/сут (фуросемид 80 мг/сут для больных с хронической почечной недостаточностью).

3. Обследование через 3 недели на фоне фармакотерапии (Т-2) включало вышеописанный диагностический комплекс. На этом этапе подтверждали наличие или отсутствие рефрактерности к терапии и решали вопрос о применении плазмафереза (ПА) в группе резистентных больных.

4. Процедуры плазмафереза на фоне лекарствешюй терапии у больных с рефрактерной АГ. Проводили курс плазмафереза из 3-х процедур с интервалом 2-3 дня. Плазмаферез осуществляли методом плазмасепарации при непрерывном потоке крови на аппаратах ПФ-05, ПФ-3,05.

5. Повтор комплексного обследования через 2-3 дня и через 3 недели после окончания курса плазмафереза для больных с рефрактерной АГ (Т-3, Т-4).

6. Повтор комплексного обследования через 4, 8, 12 месяцев терапии (соответственно Т-5, Т-б, Т-7) у пациентов с тяжелой и тяжелой рефрактерной АГ.

Рефрактерность к многокомпонентной терапии определяли с помощью суточного мониторирования АД (СМАД) аппаратами "Spacelabs - 90207" (США) на основе критериев, разработанных в отделе артериальной гипертонии НИИ кардиологии.

Исследование периферической гемодинамики проводили с помощью венозно-окклюзионной плетизмографии. Объемную скорость кровотока Q в покое (мл/мин/на 100г ткани) в предплечье определяли с помощью электромиоплетизмоанализатора ЭМПА 2-01 с датчиками типа ртутно-резиновых. Регионарное сосудистое сопротивление в покое (R) рассчитывали как отношение среднего АД к объемной скорости кровотока: R= АДср /Q и выражали в единицах периферического сопротивления на 100г ткани (ЕПС 100). Расчет венозного тонуса (VT) проводился по характерным точкам кривой "дополнительный венозный объем - давление".

Состояние микроциркуляторного русла оценивалось с помощью акселлофотоплетизмографии последней фаланги указательного пальца с помощью прибора "Acceleration Plethysmograf, APG - 100" (Япония).

Исследование центральной гемодинамики проводили методом тетраполярной грудной реографии с помощью реоанализатора РА5-01. Оценивались следующие показатели: частота сердечных сокращений; ударный объем сердца; ударный индекс; минутный объем кровообращения; сердечный индекс; среднее артериальное давление; общее периферическое сосудистое сопротивление.

Определение реологических свойств крови проводили методом вискозиметрии с помощью ротационного вискозиметра "Low Shear 30" фирмы Contra ves, Швейцария. Методика проведения вискозиметрии и расчёта реологических показателей разработана в отделе новых методов диагностики РК НПК МЗ РФ. Одновременно проводилось определение показателя гематокрита. Пробу крови, а затем плазмы объёмом в 1 см3 помещали в измерительную часть прибора и после установления температурного баланса в 37°С получали в квазистационарном режиме значения крутящего момента (напряжения сдвига) т на пятой секунде после ступенчатых изменений скорости сдвига 128.5 - 70.0 - 38.0 - 20.0 - 11.0 - 6.0 - 3.2 - 2.1 -1.7 - 0.9 - 0.5 - 0.3 - 0.14 - 0.08 - 0.04 - 0.02 1/с. Это позволяет с помощью специально

созданного пакета прикладных программ для PC рассчитывать такие реологически показатели крови как: rji [мПа*с]- вязкость крови при высоких скоростях сдвига (128.5 1/с), характеризующую текучесть крови в артериях; т|2[мПа*с] - вязкость кров: при низких скоростях сдвига (0.95 1/с), определяющую поведение крови в областя: резко замедленного кровотока; т|пл - вязкость плазмы, являющуюся одной и детерминант перфузии микрососудов (128.5 1/с); отношение т|2 /г)i - характеризуют^ устойчивость эритроцитарных агрегатов в сдвиговом потоке; предельное напряжен» текучести Т0 [мПа] рассчитывается компьютером в кессоновых координатах путёа линейной экстраполяции зависимости Tl/2=ffyl|2) в диапазоне у=20.4-0.945 i также отражающее агрегационные свойства эритроцитов.

Для исключения влияния повышенного показателя гематокрита дополнительн< проводилось исследование реологических свойств крови при стандартном Ht = 30% для чего в пробирку с 1 мл крови добавляли необходимое количество плазмы рассчитанное по формуле: кол-во плазмы = (Ht-30) х 33 (мл).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

При сравнении реологических показателей крови больных группы с тяжелой АГ и < тяжелой рефрактерной АГ достоверных различий между ними выявлено не было (ш фоне повышения всех реологических параметров относительно нормы). Исследование реологической картины крови проводилось также среди следующго категорий больных артериальной гипертонией: мягкая АГ (МАГ); мягкая АГ. осложненная атеросклерозом (МАГ/АТ); умеренная АГ (Ум.АГ); умеренная АГ. осложненная атеросклерозом (Ум.АГ/AT); тяжелая АГ (1 группа) и тяжела« рефрактерная АГ (2 группа).

Табл.1.

Форма АГ Кол-во Ср.возраст Длит-ть АГ АД сист. мм рт.ст. АД диаст. мм рт.ст.

МАГ 27 49 ± 1 8.8 + 0.9 150 ±2 100 ± 1

МАГ/АТ 16 52 ± 1 10.5 + 1.5 153 ±2 101 ± 1

Ум.АГ 9 50 ± 1 13.5 + 1.1 168 ±4 107 ±2

Ум.АГ/АТ 9 51 ± 1 14.8 + 1.5 171 ±5 110±3

1 группа 18 48 ± 1 21.7 + 2.1 207 + 4 124 ±2

2 группа 17 47 ± 1 20.0 ± 2.0 208 + 4 123 ±2

Вследствие существенного разброса значений гематокрита в группах реологические показатели представлены при стандартном разведешш крови (№ = в таол./. Табл.2.

Группа Ht [%] Ль [мПа*с] ri2S [мПа*с] W^lls Tos [мПа]

МАГ 30 3.3 ±0.1 7.5 ±0.5 2.3 ±0.1 1.3 ±0.2

МАГ/АТ 30 3.1 +0.2 7.4±0.6 2.4 ±0.2 1.3 ±0.2

Ум.АГ 30 _j 3.4 ±0.2 8.2 ±0.6 2.4 ±0.3 1.6 ±0.3

Ум.АГ/АТ 30 3.8 ±0.3 10.0 ±0.5 2.9 ±0.3 1.8 ±0.5

1 группа 30 3.6 ±0.2 10.2 ±0.7 2.8 ±0.2 2.2 ±0.2

2 группа 30 3.3 ±0.2 9.0±0.6 2.8 ±0.2 1.9 ±0.2

Обращает на себя внимание ухудшение реологической картины крови по мере нарастания отягощенности АГ вплоть до группы с тяжелой рефрактерной АГ, в| которой наблюдается тенденция к улучшению текучести крови (рис. 1).

Агрегационные показатели крови в разных группах бальных АГ.

Значения показателей вязкости крови при высоких и низких скоростях сдвига в разных группах больных АГ.

вязкость крови при 128 1/с вязкость крови при 0.95 1/с

Рис.1.

При исследовании периферического звена сосудистого русла больных методом венозно-окклюзионной плетизмографии были выявлены ряд достоверных различий между группами (табл.3).

Табл.3. Показатели периферического кровообращения у больных с тяжелой АГ (1 группа) и рефрактерной АГ (2 группа) (М±т).

0 мл/мин/ ЮОгтк. Я ЕПС 100 УР ммрт. ст УТ*40 мм рт.ст/ мл/100г УТ*50 мм рт.ст/ мл/100г УТ**40 мм рт.ст/ мл/100г П7

1 группа 1.8+0.2 123.0±17 7.8+0.4 43.6±6.8 41.9+7.1 39.315.5 10.410.2

2 группа 2.4±0.2* 120.5141 10.1+1.5* 55.5±9.6 60.316.1 49.216.3 14.510.3

Норма 3.6+0.3 27.6+2.0 6.4±0.4 17.0±1.0 2.2Ю.З

*р<0.05 по сравнению с 1 группой. С? - объёмная скорость кровотока в предплечье, К -периферическое сопротивление сосудов предплечья, УР - венозное давление сосудов предплечья, УТ - венозный тонус сосудов предплечья при различных величинах давления (*- рассчитанный методом секущих, **- методом касательных), П7- итоговый класс циркуляции по акселлофотоплетизмографии.

Показатели венозного тонуса и периферического сопротивления сосудов у больных обеих групп по сравнению с нормой.

Показатели периферического кровообращения у больных обеих групп по сравнению с нормой.

Рис.З.

Все показатели периферического кровообращения у больных АГ достоверно отличаются от нормы. В обеих группах на фоне одинаково высокого периферического сопротивления объемная скорость кровотока (0) и венозное давление (УР) в предплечье достоверно выше в группе больных с рефрактерной АГ (рис.3). Венозный тонус сосудов предплечья при различных величинах давления в группе 2 имеет более высокие значения (рис.2). Фотоплетизмографическое исследование пальцевой фаланги пациентов с присвоением итогового класса микроциркуляции продемонстрировало самую высокую степень отличия (по Т-критерию) между группами: 10.4 ± 0.1 в 1 группе и 14.5 ± 0.3 во 2 группе.

Таким образом, биомеханическая оценка функционально-структурных изменений на уровне резистивных сосудов показывает, что у больных данной категории происходит снижение кровотока, значительное повышение сопротивления и венозного тонуса и, как следствие, увеличение венозного давления. Клиническая эффективность комплексной медикаментозной терапии и реологической коррекции у больных с рефрактерной артериальной гипертонией.

После окончания 4'"-компонентной гипотензивной терапии в течении трех недель на основании средних значений суточного профиля АД за день и ночь для систолического и диастолического АД больные были разделены на 2 группы: 18 человек, у которых было зафиксировано адекватное снижение показателей СМАД (1 группа) и 17 человек, рефрактерность которых была подтверждена (2 группа). Результаты представлены в табл. 4. Недостаточность гипотензивного эффекта примененной терапии во 2-ой группе и ее адекватность в 1-ой группе наглядно демонстрируют величины, которые 'более тесно связаны с неблагоприятным прогнозом (рис.4). Это индекс времени (ИВ) и индекс площади (ИП), характеризующие "нагрузку давлением", оказываемую на

органы-мишени повышенным давлением (табл. 5). Под влиянием гипотензивной терапии изменялась также вариабельность АД (табл.6).

Табл.4. Средние величины клинического АД и СПАД во время бодрствования и сна после 3-х недель терапии (М±ш).

Группа 1 Группа 2

До лечения После трех недель терапии До лечения После трех недель терапии

Клин. АД

Систол. 207,1 ±3.8 162.7 ±2.9** 208.2 ±3.5 190.9±3.8**

Диастол. 124.4 ± 1.5 99.9 ±1.2** 123.1 ±1.8 113.8 ± 1.9**

Среднее (24ч) Систол. 184.5±5.0 140.7±3.2** 181.9 ±3.7 170.4 ±2.9**

Диастол. 115.4+3.9 88.0 ±2.1** 110.3 ± 1.7 103.9 ±1.2**

Среднее(день) Систол. 189.5±4.7 144.3±3.5** 189.9±3.8 175.6 ±3.3**

Диастол. 118.9±3.2 91.5±2.0** 116.4+2.0 108.4 ±1.6**

Среднее(ночь) Систол. 175.2±5.9 133.5±3.3** 166.9 ±4.8 160.2 ±3.4

Диастол. 109.0±3.9 81.1 ±2.6** 98.6 ±2.7* 95.3 ±1.4

Табл.5. Динамика индексов нагрузки давлением после курса терапии (М±ш).

Группа 1 Группа 2

До лечения После трех недель терапии До печения После трех недель терапии

ИВ САД (24) 98.3 ±0.8 63.4 ±8.4** 97.9± 0.9 97.6± 1.0

ИПСАД (24) 1235.9 ±119.3 281.4 ±51.9** 1182.7+90.8 898.1 +71.4**

ИВ ДАД (24) 97.1 ±1.1 52.8 ±7.3** 93.3 ±1.5 94.6+1.8

ИПДАД (24) 697.7 ±80.3 131.6 ±31.2** 582.4+41.4 423.9+29.9**

**р<0.01 ,*р<0.05

Табл.6. Показатели вариабельности АД до лечения и после курса терапии (М±т). __

Группа 1 (п=18) Группа 2 (п=17)

Вариабельность АД До лечения 3 недели терапии До лечения 3 недели терапии

ВАР САД(Д) ВАР САД(Н) 13.45±1.03 9.46±0.72 9.25+0.80** 9.65±0.94 19.21+1.72 13.10±1.53 15.31±1.21 9.87±0.68

ВАРДАД(Д) ВАР ДАД (Н) 8.09Ю.56 6.23 ±0.50 7.14±0.42 7.25±0.64 9.82±1.09 10.31±1.43 8.55±0.81 6.98±0.60**

**р<0.01 - по сравнению с точкой до лечения.

При сравнении характеристик периферического кровообращения до и после Зх-недельной терапии в обеих группах отмечается тенденция к улучшению кровотока ((}), уменьшение периферического сопротивления (11). В группе больных с тяжелой АГ (группа 1) эти изменения носят достоверный характер.

Изменение показателя нагрузки давлением - индекса

площади ИП(24) - после курса медикаментозной терапии

САД ДАД САД ДАД

(24) (24) (24) (24)

Изменения показателя нагрузки давлением - индекса времени ИВ(24) - после курса медикаментозной терапии.

САД ДАД САД ДАД

(24) (24) (24) (24)

** р<0.01

Рис. 4.

Оценка гипотензивного эффекта процедур плазмафереза в группе больных с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией.

При решении вопроса о включении в комплекс гипотензивной терапии для больных 2 группы сеансов плазмафереза предполагалось, что проведение процедур позволит преодолеть рефрактерность к фармакотерапии и за короткое время снизить уровень АД и тем самым изменить течение заболевания.

Рассматривая гипотензивный эффект плазмафереза, мы исследовали непосредственное влияние процедур на уровень АД, оценивая параллельно изменения реологии крови и состояние периферического кровообращения.

После проведения больным 2 группы (с рефрактерной АГ) курса плазмафереза из 3 процедур наблюдалось достоверное снижение как систолического АД, так и средних значений суточного профиля АД (табл.7).

Табл.7.

Гипотензивный эффект после курса плазмафереза в группе больных с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией (М±ш).

Исходно (Т-1) После трех недель терапии (Т-2) 3 недели после плазмафереза (Т-3)

Клин. АД Систол. Диастол. 208.2+3.5 123.1 ±1.8 190.9±3.8*** 113.8 ± 1.9*** 161.2+3.8 Ш 100.5±3.1##

Среднее (день) Систол. Диастол. 189.9±3.8 116.4 ±2.0 175.7±3.3*** 108.4 ±1.6*** 152.7±3.0### 92.9±2.0###

Среднее (ночь) Систол. Диастол. 166.1+4.8 98.6 ±2.7 160.3 ±3.4 95.4 ± 1.4 143.4±3.6### 82.7±1.8###

***р<0.001 по сравнению с Т-1, ###р<0.001 по сравнению с Т-2,

##р<0.01 по сравнению с Т-2.

Для оценки эффекта реологической коррекции (плазмафереза) в этой группе больных весьма показательна динамика индекса времени (ИВ) и индекса площади (ИП) (табл.8).

—Табл.8.-

Динамика' индексов нагрузки давлением в группе больных с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией (М±т).

Индексы нагрузки Исходно После 3 недель 3 недели после

давлением (Т-1) терапии (Т-2) плазмафереза (Т-3)

ИВ ДАД (24) 93.3 +1.5 94.6+1.8 57.6+6.1Ш

ИП ДАД (24) 582.4±41.4 423.9+29.9*** 147.7+29.4Ш

ИВ САД (24) 97.9±0.9 97.6±1.0 82.1+5.5##

ИП САД (24) 1182+90.8 898.1+71.4*** 427.3+61.2Ш

***р<0.001 по сравнению с Т-1, ###р<0.001 по сравнению с Т-2, ##р<0.01 по сравнению с Т-2.

Динамика показателя нагрузки давлением - индекса времени И В(24) - после проведения плазмафереза

ИВ САД (24) ИВ ДАД (24)

Динамика показателя нагрузки давлением - индекса площади ИП (24) - после проведения плазмафереза

1200 1000 800

Ч 600

н а.

2

2 400

200 0

ИП САД (24)

***

□ Исходно

□ После фарм. ; терапии !

О Фармхер.+Пд!

ИП ДАД (24)

###р<0.001, ##р<0.01 по сравнению с точкой после терапии. ***р<0.001, по сравнению с исходной точкой. Рис.5.

Оценка влияния курса плазмафереза на гемореологию и периферическо кровообращение у больных с тяжелой рефрактерной АГ. В группе больных (: группа), у которых не удалось достичь достаточного гипотензивного эффекта после 3-: недель комбинированной терапии, были проведены сеансы процедур плазмафереза Эффект реологической коррекции оценивался через 3 дня, а также через 3 недел! после последней процедуры (табл. 10).

Из табл. 10 видно, что через 3 дня после процедур плазмафереза все реологически! показатели достоверно изменились. Через 3 недели после плазмафереза толыс< показатель вязкости крови при низких скоростях сдвига (Т12) оставался достоверт ниже по сравнению с Т-2 (его значение после курса терапии), что может быть связанс только с эффектом реологической коррекции.

Достоверных изменений показателей периферического кровообращения в групп< больных с рефрактерной АГ удалось достичь только после проведения процеду] плазмафереза (табл.9).

Табл.9. Динамика показателей периферического кровообращения в групп«

больных с рефрактерной АГ (М±ш).

О V? Я УТ*40 УТ*50 УТ**40 П?

мл/мин/ мм ЕПС мм рт.ст/ мм рт.ст/ мм рт.ст/

ЮОгтк. рт.ст. 100 мл/100г мл/100г мл/100г

Исход 2.4Ю.2 10.1±1.5 120.5121.1 55.5+9.4 60.316.1 49.216.3 14.5Ю.2

После ПА 2.7Ю.З* 6.610.5* 85.6+14.2* 48.8+8.1 48.615.4* 41.7+4.7 11.3Ю.7*

*р<0.05

После окончания процедур плазмафереза количество резистентных к терапии - 1' человек - уменьшилось до 5. Таким образом, снижение АД после процедур не всегда приводило к преодолению рефрактерности (у 70% пациентов по данным суточного мониторирования АД). При сравнении показателей гемореологии и периферической гемодинамики пациентов, у которых не удалось преодолеть рефрактерность к терапии после плазмафереза (5 чел.) и ответивших на терапию после процедур (12 чел." достоверных различий между ними найдено не было._

т % мПа с "П2 мПа с Лг/гц То мПа Пи мПа с П28 мПас Г125/П1» ТОБ мПа

1 группа Исходно После лечения 39.6±2.7 5.0±0.3 22.6±2.1 4.4+0.3 7.5Ю.9 3.6+0.2 10.2Ю.7 2.810.2 2.2Ю.2

40.8±0.9 4.7+0.1 20.7+1.0 4.3+0.1 6.5+0.5 3.510.1 10.710.6 2.9Ю.2 2.3Ю.2

2 группа Исходно (Т-1) 42.0±2.6 5.1+0.2 23.9±1.8 4.610.3 8.2Ю.9 З.ЗЮ.2 9.010.6 2.810.2 1.9Ю.2

После лечения (Т-2) 42.5+1.3 4.8+0.3 20.0±1.3* 4.4Ю.2 7.511.1 3.5Ю.2 8.911.2 2.8Ю.1 2.4М.5

3 дня после плазмафереза (Т-3) 43.611.1 4.3+0.1 *# 16.1±0.7*# 4.1+0.2* 4.9±0.5*# 3.2Ю. ] 8.5+0.6 2.7Ю.1 1.8±0.2

3 недели после плазмафереза (Т-4) 42.6±1.4 4.6Ю.2* 17.311.1*# 4.2Ю.2* 7.511.5 3.3+0.2 8.9Ю.7 2.8Ю.2 1.5Ю.1

Норма 4.6±0.2 17.411.4 3.510.1 7.7+0.4

*р<0.05 по сравнению с Т-1, #р<0.05 по сравнению с Т-2.

Табл.10.

Изменения содержания гормонов в крови больных на разных этапах наблюдения.

С этой позиции интерес может представлять сравнительная оценка исходного уровня гормонов в зависимости от ответа на гипотензивную терапию.

Табл.11. Содержание гормонов в плазме крови до лечения (М±т).

Концентрация гормонов в ътазме крови Группа 1 (16 чел.) Тяжелая АГ Группа 2 (17 чел.) Рефрактерная АГ

Активность ренина плазмы 2.3+0.8 0.96+0.3

нг.мл.час

КАП пг/мл 368±55 239+36

Ангиотензин-Н пг/мл 17.7±2.4 16.8+2.2

Кортизол пг/мл 519+43 346+34**

*р<0.05, **р<0.01.

Из таблицы 11 видно, что активность ренина плазмы, КАП, а также содержание кортизола в крови несколько выше в группе больных с тяжелой АГ. За период наблюдения в обеих группах не зафиксировано достоверной динамики концентрации ренина и вазопрессина. Концентрация ангиотензина-П через 3 недели терапии достоверно снизилась у всех больных и оставалась на этом уровне до конца наблюдения (применение ингибиторов АПФ не прекращалось).

Наиболее вероятно, что снижение концентрации ряда гормонов является результатом комбинированной терапии. Наличие достоверного гипотензивного эффекта после процедур плазмафереза не сопровождалось достоверными изменениями содержания гормонов в крови. Как уже отмечалось выше, после проведения в группе больных с рефрактерной АГ (17 чел.) курса процедур плазмафереза у 12 чел. удалось преодолеть рефрактерность к традиционной терапии. При этом у 5 больных, которые оставались по-прежнему рефрактерными, концентрация ангиотензина-П , кортизола и ренина оказались достоверно ниже, чем у остальных (в группе 2) (табл. 12.).

Табл.12. Концентрация гормонов в плазме крови у больных, рефрактерность

которых удалось преодолеть после плазмафереза (п=12) и оставшихся —рефрактерными (п=5) (М±т).-

Ответившие на терапию (12 чел.) Оставшиеся резистентными (5 чел.)

плазмы [нг.мл.час]

Ангиотензин-П [пг/мл] 14.2+3.4 6.3±0.7

Кортизол [пг/мл] 310.1+29.0 210.2+69.1

Контроль эффективности применённой терапии осуществлялся в течение 12 месяцев с момента госпитализации больного. Анализ средних величин АД в течение года в обеих группах отражает стойкость гипотензивного эффекта. В 1-ой группе снижение АД после курса терапии сохранялось в течение всего периода наблюдения.

Во 2-ой группе максимальный гипотензивный эффект отмечался через 3 недели после плазмафереза (Т-3). В последующем наблюдалось достоверное повышение средних величин АД во время бодрствования. Показатели нагрузки давлением ИВ(24) и ИП(24) в 1-ой группе в течение года достоверно не менялись.

Табл.13. Средние величины клинического АД и суточного профиля АД (день,

ночь) за весь период наблюдения (12 мес.) (М±т).

Группа 1 N=18 Т-1 До лечения Т-2 3 недели терапии Т-5 4 мес. терапии Т-6 8 мес. терапии Т-7 12 мес. терапии

Клинич Сист. Диаст. 207.1+3,8 124.4+1.5 162.7+2.9* 99.9+1.2* 161.3+5.3* 105.4±2.8* 171.0+4.8* 104.1+2.3* 162.5+4.4* 101.8+3.0*

АДср-дснь САД(Д) ДАД(Д) 189.5+4.7 118.9+3.2 144.313.5* 91.5±2.0* 141.б±4.0* 90.1±2.6* 151.0+3.3* 93.5±2.2* 149.1+4.0* 92.4±2.8*

АДср -ночь САД(Н) ДАД(Н) 175.2±5.9 109.0±3.9 133.5+3.3* 81.1+2.6* 130.5±4.9* 78.0+2.5* 137.9+4.1* 81.5+2.8* 132.3+2.5* 78.9+2.2*

Группа 2 N=17 Т-1 До лечения Т-2 3 недели терапии Т-4 3 недели после ПА Т-5 4 мес. терапии Т-6 8 мес. терапии Т-7 12 мес. терапии

Клинич Сист. Диаст. 208.2±3.5 123.1±1.8 190.9+3.8* 113.8+1.9* 161.2+3.8* 100.5±3.1* 173.2+4.8* 107.6+3.1* 181.1+4.6* 111.6+3.0* 173.5+6.0*# 105.8±4.5*#

АДср- день САД(Д) ДАД(Д) 189.9+3.8 П6.4±2.0 175.6+3.3* 108.4+1.6* 152.7±3.0* 92.9+2.0* 163.0+4.0* 99.3±2.8* 167.4+3.5* 100.5+2.8* 161.4+3.5*# 98.6+2.7*#

АДсР -ночь САД(Н) ДАД(Н) 166.9±4.8 98.6±2.7 160.2+3.4* 95.3+1.4* 143.4+3.6* 82.7+1.8* 141.0+4.2* 80.6+2.2* 152.3+4.5* 87.8+3.2* 144.7+3.4* 83.0+2.4*

*р<0.001 в сравнении с Т-1, #р<0.05 в сравнении с Т-3.

В группе больных с рефрактерной АГ отмечалось возрастание индексов нагрузки давлением после их максимального снижения в Т-3 (3 недели после плазмафереза). См. табл.14 (рис.6).

Изменения реологических показателей крови у больных 1 группы не носили достоверного характера. Во 2-ой группе после проведения процедур плазмафереза отмечалось естественное снижение всех реологических параметров. Достоверное

отличие показателей текучести крови по сравнению с Т-1 сохранялось в пределах 4 месяцев. Значение вязкости крови при низких скоростях сдвига (т)2) оставалось достоверно ниже по сравнению с Т-2 (его значение после курса терапии) в течение 8 месяцев (табл. 15).

Табл.14. Динамика индексов нагрузки давлением в группе больных с рефрактерной АГ в течение 12 месяцев наблюдения (М±ш).

ИВДАД(24) ИП ДАД(24) ИВ САД(24) ИП САД(24)

Исходно 93.3+1.5 582.4±41.4 97.9+0.9 1182+90.8

Д% 2-1 1.4±2.8 -26.4±2.9*** -0.7±1.4 -22.8+4.2***

Д% 4-2 -40.1±6.0*** -65.9±5.0*** -15.8±5.6** -52.4+5.3***

Д% 5-4 17+19 159.3±69.3* 9.0+11.3 70.3±32.7

Д% 7-4 49.6±32.7 119.3±46.0 32.8+18.7 87.1+45.2

*р<0.05; **р<0.01; ***р<0.001.

Динамика показателя нагрузки давлением - индекса площади ИП(24) - у больных 2 группы в течение 8 месяцев наблюдения.

** -р<0.01 УБ "3 нед п/ПА"

ШШтЩЩШ.

В Исходно

Ш 3 нед фарм

тер □ 3 нед

после ПА В 4 мес

после ПА Ш 8 мес после ПА

ИП САД (24)

ИП ДАД (24)

Рис.6.

Динамика реологических параметров у больных резистентной АГ в течение 12 месяцев наблюдения.

Рис.7.

Табл.15. Динамика реологических показателей крови в группе больных с рефрактерной АГ в течение 12 месяцев наблюдения (М±ш).

Группа Ht ■Пз лгЛц То

% мПа с мПа с мПа

Исходно 42.0+2.6 5.1+0.2 23.9+1.8 4.6+0.3 8.2+0.9

Д% 2-1 -4.0±3.1 -3.8+5.0 -11.9±5.1* -4.4+3.4 -4.9+10.4

Д% 3-2 1.5+3.8 -7.9+4.8* -10.5+8.7* -4.8+4.7 -14.1+13.3*

Д% 4-3 7.2+4.4 9.6±5.2 24.3±14.1 4.9+2.6 50.5+31.0*

Д% 4-1 1.5±3.7 -8.5±3.8* -14.3±6.9* -7.9±4.2* -14.3+11.4

Д% 6-3 13.6±3.7** 13.4+3.4* 31.0+6.4** 12.3+4.9 55.0+13.8**

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Наша первоначальная гипотеза о том, что резистентность к традиционной терапии у пациентов с АГ наряду с другими факторами вызвана также ухудшением текучести крови, получил^ лишь частичное подтверждение. При сравнении реологических показателей разных групп больных АГ (96 чел): мягкой АГ; мягкой АГ, осложненной атеросклерозом; умеренной АГ; умеренной АГ, осложнённой атеросклерозом и резистентной АГ с высокими цифрами АД наблюдалась картина увеличения вязкостных (rils, r|2s) и агрегационных (tj2s/ti ls, Tos) характеристик по мере отягощённости АГ вплоть до группы с истинно резистентной формой АГ. Единственным показателем, значение которого было самым высоким в этой группе, оказался предел текучести крови (Tos). По мнению ряда авторов предел текучести

крови является наиболее чувствительным показателем гемореояогического неблагополучия, а его вклад в состояние центральной гемодинамики оценивают как значительный, что подтверждается выявленными обратными корреляционными связями между То и систолическим индексом.

Показатель периферического сопротивления сосудов предплечья в несколько раз превышает нормальные значения, что совпадает с результатами других исследователей. Вопрос о причинах повышения периферического сопроивления в данном случае является ключевым, поскольку вообще по мере прогрессирования болезни число больных с признаками повышенной активности симпато-адреналовой системы заметно уменьшается. Должны быть иные механизмы, которые на фоне нормальной или сниженной симпато-адреналовой активности способны длительно поддерживать сужение резистивных сосудов и тем самым фиксировать болезнь. Симпатическая нервная система не утрачивает своего значения, о чём, в частности, свидетельствует терапевтическая эффективность сиштатолитических средств, но её роль в развитии и прогрессировании АГ, видимо, изменяется.

Повышение венозного тонуса, которое выявлено в обеих группах больных резистентной АГ, на ранних стадиях, по-видимому, обусловлено преимущественно активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой системы. По мере прогрессирования АГ наряду с веноконстрикцией в снижении растяжимости вен может участвовать также нарушение водно-солевого обмена (задержка жидкости в организме). Последнее, с одной стороны, вызывает повышение венозного давления, а с другой, может вызвать водное набухание интимы сосудов и интерстициальный отёк тканей, окружающих сосуды. Таким образом, происходит нарушение податливости сосудов, ограничивающее депонирующую способность венозной системы. Для обеих групп больных характерно повышение венозного давления, причём в группе больных с подтверждённой резистентностью его значение достоверно выше. Акселлофотоплетизмографическое исследование сосудистого русла пальцев кисти продемонстрировало самую высокую степень отличия между группами (по Т-критерию). Для больных с рефрактерной АГ (2 группа) среднее значение итогового класса циркуляции составило 14.510.3 (полное количество классов - 16, в контрольной группе итоговый класс не превышал 3). Увеличение значения итогового класса циркуляции акселлофотоплетизмографии свидетельствует о возрастании индекса усиления систолического давления. Этот параметр является многофакторным показателем, отражающим прежде всего нарушение согласования импедансов в

максимальное значение и достоверно выше по сравнению с таковым в 1 группе. Эффект переотражения ударной волны оказывает потенцирующее действие на систолическое давление, приводит к его дополнительному усилению и увеличению постнагрузки на миокард. С одной стороны, это свидетельство неблагополучия. С другой стороны, принимая во внимание данные о корреляции этих показателей с индексом усиления артериального давления в восходящей аорте, можно говорить о еще одном генезе высокого систолического давления у этой категории больных. Такие показатели могут не корригироваться традиционной терапией. Таким образом, стоит задача более глубокого изучения характера согласования импеданса аорты и крупных ветвлений артерий у этих, пациентов.

Анализируя полученные результаты, можно сказать, что показатели периферической гемодинамики, характеризующие венозный участок сосудистой системы, достоверно выше в группе рефрактерных больных, что может свидетельствовать об увеличении

преднагрузки на миокард. Это обстоятельство также можно рассматривать, как подтверждение гиперволемической теории резистентности АГ.

При исследовании артериального участка сосудистого русла было выявлено уже известное резкое возрастание периферического сопротивления (в данном случае - при уменьшении минутного объёма), а также выраженное нарушение согласования импедансов различных участков артериальной системы.

Применение комбинированной гипотензивной терапии в течение 3-х недель привело к достоверному улучшению показателей периферической гемодинамики в 1 группе, во 2 группе динамика этих показателей не достигала статистически значимого уровня.

Анализ результатов суточного мониторирования АД до начала многокомпонентной терапии показывает, что при отсутствии достоверных отличий в средних значениях АД между группами, рефрактерных больных можно считать более благополучными по показателю степени ночного снижения АД. Относительное благополучие в ночные часы во 2-ой группе подтверждается и более низкими значениями индексов нагрузки давлением в ночное время.

Наша основная задача состояла в том, чтобы оценить влияние плазмафереза на текучесть крови и периферическую гемодинамику, а также оценить взаимосвязь этих изменений с гипотензивным эффектом процедур.

Через 3 дня после окончания курса плазмафереза наблюдалось выраженное снижение показателей вязкости крови при практически неизменном гематокрите. Через 3 недели после плазмафереза изменения всех реологических параметров, за исключением вязкости крови при низких скоростях сдвига (пг), снижались и уже не достигали уровня достоверных отличий. Вместе с тем, величины вязкости крови при низких скоростях сдвига оставались достоверно сниженными в пределах 8 месяцев наблюдения. Отметим, что динамика именно этого реологического параметра соответствовала гипотензивному эффекту процедуры плазмафереза по данным суточного мониторирования АД.

Для оценки гипотензивного эффекта плазмафереза особенно показательна динамика индексов нагрузки давлением на органы-мишени - индекса времени и индекса площади. Длительность снижения этих показателей после плазмафереза (при условии продолжения гипотензивной терапии) оценена в нашем исследовании и составила 8 месяцев.

Достоверное улучшение показателей периферической гемодинамики было достигнуто только после проведения плазмафереза. При этом венозное давление снизилось на 35%, периферическое сопротивление .- на 29%, венозный тонус - в среднем на 13%, а итоговый класс циркуляции улучшился на 23%.

В целом после проведения плазмафереза в группе больных с подтверждённой резистентностью у 12 чел (из 17 чел.) удалось преодолеть резистентность. При этом, у оставшихся 5 человек активность ренина плазмы не превышала 0.1 нг мл.час., в отличие от ответивших на терапию после плазмафереза - 1.2±0.4 нг мл.час. Уровень альдостерона в этой подгруппе составил 265 иг/мл, и в данном случае его можно рассматривать увеличенным по отношению к низкой активности ренина.

На основании полученных результатов мы попытались охарактеризовать категорию больных, резистентных к традиционной терапии, и выявить возможные причины, лежащие в основе этой резистентности.

В настоящее время существует масса предположений о механизмах развития резистентности у больных АГ. Некоторые исследователи связывают рефрактерность к терапии со снижением симпатической активности. Косвенным подтверждением этого положения по нашим результатам является низкий уровень активности ренина в плазме в самой тяжелой подгруппе (5 чел.). Большое значение также придается увеличению объёма циркулирующей жидкости, которое является следствием нескольких причин (повышенное потребление соли, первичная задержка натрия, излишки минералкортикоидов). По результатам Л^ Б.в. рефрактерность при эссенциальной АГ сочеталась с генетическим дефектом экскреции натрия почками и низкой активности ренина плазмы. В настоящее время существует предположение, что циркулирующий ингибитор натриевых каналов в почках и других клетках, включая гладкомышечные клетки сосудистой стенки, играет определенную роль при эссенциальной АГ, приводя к "неуловимому увеличению объема жидкости". В нашей работе не проводилась оценка объёма циркулирующей жидкости, можно только предполагать, что увеличение венозного давления у этих больных является следствием объемной перегрузки.

Одним из важнейших механизмов формирования суточного профиля АД является система барорефлекторной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. В связи с этим определенное внимание при исследовании резистентной АГ уделяется также функционированию кардиогенных рефлексов, которые могут не только инициировать периферическую вазоконстрикцию, но и поддерживать её. Согласно гипотезе АЬЬоис! Б.М. одной из причин рефрактерности к гипотензивной терапии является деактивация кардиальных рефлексов и сниженный резерв для реализации симпатически-опосредованных посылок. Косвенным подтверждением снижения эффективности барорефлексов у этих больных может являться высокая вариабельность АД, выявленная в нашем исследовании. Все вышеперечисленные факторы играют большую роль в поддержании высокого АД, кроме того не существует достижимых средств для нормализации кардиогенных рефлексов и улучшения степени согласования различных участков артериальной системы.

Экстракорпоральная очистка крови (плазмаферез) у данных больных эффективна в комплексе с медикаментозными средствами лечения. Процедуры плазмафереза позволяют добиться длительного (в пределах 8 месяцев) гипотензивного эффекта при значительном улучшении периферического кровообращения и текучести крови в зоне микроциркуляции. Не являясь самостоятельным методом лечения рефрактерной АГ, плазмаферез негомне*шо улучлгарт ррзутгьтятт.г общепринятой гипотензивной терапии и позволяет преодолеть рефрактерность на срок не более 8 месяцев.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые были определены ряд характерных биомеханических параметров при рефрактерной АГ: повышение объёмной скорости кровотока, увеличение венозного тонуса и венозного давления в области предплечья. Впервые использование акселлофотоплетизмографической методики оценки периферического кровообращения позволило обнаружить выраженное увеличение биомеханического показателя, отражающего нарушение периферической гемодинамики для группы больных с рефрактерной артериальной гипертонией.

2. По мере отягощения артериальной гипертонии (мягкая АГ; мягкая АГ, осложнённая атеросклерозом; умеренная АГ; умеренная АГ, осложнённая атеросклерозом; тяжёлая АГ и рефрактерная тяжелая АГ) наблюдается прогрессивное

увеличение большинства вязкостных и агрегационных характеристик крови. В группе больных с рефрактерной тяжелой артериальной гипертонией значение предела текучести крови было максимально.

3. Впервые было показано, что при отсутствии достоверных отличий среднеинтегральных значений давления (по данным суточного мониторирования артериального давления) между исследуемыми группами с тяжелой АГ и рефрактерной АГ последняя характеризуется: более высокой амплитудой суточного ритма АД (значимо более высокой степенью ночного снижения АД), более низкими значениями индексов нагрузки давлением (индекс времени и индекс площади) в ночное время, но в то же врем более высокой вариабельностью АД как в дневные, так и в ночные часы.

4. На фоне комбинированной антигипертензивной терапии применение курса процедур плазмафереза при рефрактерной тяжелой АГ позволяет добиться дополнительного стойкого (до 4 месяцев) снижения АД. При этом такие показатели, как предельное напряжение текучести крови, вязкость крови при высоких скоростях сдвига снижаются в течение 3х недель, а вязкость крови при низких скоростях сдвига - в течение 8 месяцев.

5. Сочетанное применение комбинированной антигипертензивной терапии и процедур плазмафереза позволяет добиться коррекции показателей периферического кровообращения: снижения венозного давления - на 35%, венозного тонуса - в среднем на 29%, общего периферического сопротивления - на 29% в пределах четырех месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Влияние экстракорпоральных методов лечения на реологические показатели крови у больных резистентной артериальной гипертонией. 1 Конгресс Ассоциации кардиологов стран СНГ, г.Москва, тезисы - 1996 г- с.216 (Агеева Н., Табакьян Е., Рогоза А.).

2. The effect of plasma exchange on the rheological properties of blood in patients with resistant hypertension. Am. J. of Hypertension - 1997-V. 10 - No.4 - P. 196A (Ageyeva N., Tabakyan Y.).

3. Increased blood rheology parameters - additional risk factors in patients with maligna hypertension? The 4th International Conference on Preventive Cardiology, Monreal -1997 Poster № 401(Agueeva N., Rogoza A.).

4. On the relationship between peripheral circulation and hemorheology in congestive heart failure. 25th Anniversary of the Egyptian Society of Cardiology - 1998 - Poster (Ageyeva N., Tabakyan Y., Rogoza A.).

5. Haemorheological profile in patients with resistant hypertension after plasma exchange. 25th Anniversary of the Egyptian Society of Cardiology - 1998 - Poster (Ageyeva N.. Tabakyan Y., Rogoza A.).

6. Antihypertensive therapy plus plasma exchange - the best choice for patients with resistant hypertension? Influence on hemorheology and peripheral circulation.

2nd Congress of the European Federation of Internal Medicine - 1999 - Poster (Ageyeva N., Rogoza A., Kucharchuk V.).