Совместное применение монокристальной и порошковой рентгеновской дифракции в проблемных случаях исследования новых, в том числе, метастабильных фаз молекулярных кристаллов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.21 ВАК РФ

На правах рукописи А^мяыг^

ТУМАНОВ Николай Андреевич

СОВМЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МОНОКРИСТАЛЬНОЙ И ПОРОШКОВОЙ РЕНТГЕНОВСКОЙ ДИФРАКЦИИ В ПРОБЛЕМНЫХ СЛУЧАЯХ ИССЛЕДОВАНИЯ НОВЫХ, В ТОМ ЧИСЛЕ, МЕТАСТАБИЛЬНЫХ ФАЗ МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ

02.00.21 - химия твердого тела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

48437ои

Новосибирск - 2010

1 4 ДПР 201]

4843780

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирском государственном университете»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Болдырева Елена Владимировна

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

Толочко Борис Петрович, Учреждение Российской академии наук "Институт химии твердого тела и механохимии" СО РАН, г. Новосибирск

доктор химических наук, Сереткин Юрий Владимирович, Учреждение Российской академии наук "Институт геологии и минералогии" СО РАН, г. Новосибирск

Ведущая организация: Учреждение Российской академии на-

ук "Институт неорганической химии им. A.B. Николаева" СО РАН, г. Новосибирск

Защита диссертации состоится «27» апреля 2011 г. в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 003.044.01 в Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН по адресу: 630128, г. Новосибирск, ул. Кутателадзе, 18.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии твердого тела и механохимии СО РАН.

Автореферат разослан марта 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, K.X.H.

/ Т.П. Шахтшнейдер

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследование кристаллических структур молекулярных кристаллов, получаемых в ходе различных процессов с участием твердых веществ, сегодня остро востребовано. Молекулярные кристаллы широко используются в материаловедении, в фармации, при создании молекулярных устройств. Нередко при этом они находятся в формах, исследование которых стандартными, рутинными методами затруднено (невозможно получение монокристалла, образуется неустойчивая фаза, получаются многофазные поликристаллические образцы, фаза существует только при повышенной / пониженной температуре и / или высоком / пониженном давлении. Для получения достоверной и однозначной информации о структуре в таких случаях приходится разрабатывать и применять специальные приемы, сочетая порошковую и монокристальную дифракцию со спектральными методами, а также другими вспомогательными исследованиями.

Как показывает анализ литературы, особый интерес вызывает в последние годы исследование молекулярных кристаллов в условиях высоких давлений in situ, а также продуктов механохимического синтеза и новых полиморфных модификаций (обычно - метастабильных), получающихся в ходе синтеза или кристаллизации. О том, насколько актуальны сегодня не только само направление работ, но и выбор конкретных объектов исследования, сввдетельствует, в частности, то, что уже в ходе выполнения данной работы, начатой всего несколько лет назад, в литературе в ведущих журналах стали появляться публикации зарубежных ученых, продолжающих и развивающих наши исследования, либо выполненные независимо и параллельно.

Работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательской работы кафедры химии твердого тела ФЕН и НОЦ "Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии" НГУ и была поддержана гршгтами РФФИ (06-03-00573-БНТС, 08-03-00143,09-0300451, 10-03-00252), государственными контрактами (02.740.11.5102, 16.740.11.0166 и П2529), интеграционными проектами СО РАН (13 и 109), проектами Президиума РАН № 21.44 и ОХНМ РАН №5.6.4, а также программой BRHE (CRDF совместно с Минобрнауки РФ) и программами "Фундаментальные науки - медицине" и "Ведущие научные школы РАН".

Целью данной работы было показать дополнительные возможности исследования структуры молекулярных кристаллов, образующихся в ходе разных классов твердофазных превращений (полиморфные превращения в условиях переменных температур и высоких давлений in situ, кристаллизация, механохимический синтез) при совместном использовании методов монокристальной и порошковой рентгеновской дифракции.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• дифракционные и спектроскопические исследования аминокислот (|3-глицина, L- и DL-аланина) с гидрофобными заместителями при высоком давлении in situ.

• дифракционные исследования низкотемпературного фазового перехода в DL-цистеине.

• дифракционные исследования новой полиморфной модификации

. трибензоата висмута.

• дифракционные исследования метастабильных кристаллических форм семиоксалата глицина (полиморфная модификация II), мета-нольного сольвата оксапата бис-глицина и сольвата ]М,М-фталоил глицина с хлороформом.

• дифракционные исследования смешанных кристаллов мелоксикама и карбоновых кислот, полученных методом механосинтеза.

Научная новизна.

• впервые проведено детальное исследование структурных изменений в кристаллах бета-глицина в интервале давлений от 0.0001 до 2.6 ГПа

• впервые получены данные о структурах L- и DL-аланина при высоком давлении, сопоставлены анизотропия их сжатия, опровергнуты ранее опубликованные утверждения о протекании в этих системах фазовых переходов при высоких давлениях.

• уточнены данные о колебательных спектрах L- и DL-аланина при высоком давлении.

• впервые получены и охарактеризованы при помощи КР-спектроскопии и рентгеновской дифракции метасгабильные сольваты L-аланина, образующиеся при высоком давлении.

• впервые определены кристаллические структуры 7 новых фаз, получаемых при химическом синтезе в растворе, кристаллизации, СВЧ-синтезе и механохимическом синтезе - трибензоат висмута, кислый оксалат глицина (полиморфная модификация II), метанольный соль-ват оксапата бисглицина, сольват N,А'-фталоилглицина с хлороформом, смешанные кристаллы мелоксикама с янтарной, адипиновой и терефталевой кислотой.

Научная и практическая значимость работы состоят в разработке комплексного подхода к анализу структур молекулярных кристаллов, образующихся в ходе различных классов превращений, в случаях, когда применение стандартных рутинных методов невозможно или недостаточно. Совместное применение порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции для определения структур позволило успешно решить поставленные задачи и в проблемных случаях. Разработаны приемы оптимизации сбора монокристальных дифракционных данных при высоком давлении in situ на 3-х и 4-х кружных дифрактометрах с двумерными детекторами и их обработки. Методическое пособие, в котором обобщен

накопленный опыт, может быть использовано другими исследователями, а также студентами и аспирантами высших учебных заведений при изучении структур в условиях высоких давлений. Важной областью применения предложенного приема оптимизации состава исходных смесей для получения монофазных образцов в ходе механохимического синтеза может стать разработка новых лекарственных форм, получаемых «сухим путем». Конкретные данные о структурах полученных фаз бензоата висмута и смешанных кристаллов мелоксикама также важны для фармацевтических приложений, в частности, для понимания взаимосвязи структуры новых форм - смешанных кристаллов с их свойствами (динамикой растворения и растворимостью), и в связи с вопросами патентной защиты. Информация о структурных изменениях в кристаллах ряда аминокислот в условиях высоких давлений важна для исследователей, занимающихся исследованием свойств водородных связей в кристаллах и их роли в формировании и реорганизации структуры при внешних воздействиях. Информация о структурах новой полиморфной модификации и метастабильного сольвата в системе «щавелевая кислота- глицин» важна для понимания механизма кристаллизации этих объектов из растворов.

На защиту выносятся:

• результаты исследования аминокислот (Р-глицина, L- и DL-аланина) с гидрофобными заместителями. при высоком давлении.

• результаты исследования метастабильных форм: сольвата N,N-фталоилглицина, кислого оксалата глицина (полиморфная модификация II) и сольвата оксалата бисглицина.

• результаты определения структуры новой полиморфной модификации трибензоата висмута методами порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции и их сравнение.

• результаты исследования структур новых смешанных кристаллов мелоксикама и карбоновых кислот.

Апробация работы. Результаты, изложенные в диссертационной работе, докладывались и обсуждались на научных семинарах ИХТТМ СО РАН, а также на различных конференциях и семинарах: VI Национальная конференция по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва, 2007); Seminar on combined application of Raman spectroscopy and X-ray diffraction in physics, chemistry, biology, materials sciences (Grenoble, 2008); XLVI Международная Научная Студенческая Конференция "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск 2008); Терморентгенография и рентгенография наноматериалов (Екатеринбург, 2008); International School of Crystallorgaphy, 41st Course High-Pressure Ciystallography: From Novel Expérimental Approaches to Aplications in Cutting-edge Technologies (Erice,

2009); Indaba6 "Structure and Properties" (Берг-ен-Дал, 2009); 26th European Crystallographic Meeting (Darmstadt, 2010).

Личный вклад соискателя. Основные экспериментальные результаты, приведенные в диссертации, получены автором или при его непосредственном участии. Автор участвовал в постановке задачи, анализировал литературу, освоил методики дифракционных и спектроскопических экспериментов, самостоятельно выполнял эксперименты по изучению образцов методами порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции и КР спектроскопии при высоком и нормальном давлении. Автором внесен вклад в разработку методики проведения экспериментов по монокристальной рентгеновской дифракции при высоком давлении на 3-х и 4-х кружных дифрактометрах с двумерными детекторами, оптимизированы параметры экспериментов и способы обработки данных. Отбор кристаллов L- и DL- аланина, сбор первичных экспериментальных дифракционных и КР-спектроскопических данных для этих систем проводились лично соискателем. Выращивание кристаллов и сбор первичных экспериментальных данных порошковой рентгеновской дифракции для Р-глицина проведен д. х. н. Е. В. Болдыревой в Европейском центре синхротронных исследований. Синтез сольвата Л^А^-фталоилглицина выполнялся сотрудником НИОХ СО РАН к. х. н. Н. А. Панкрушиной. Синтез новой полиморфной модификации кислого оксалата глицина и метанольного сольвата оксалата бисгли-цина выполнен студенткой НГУ Н. Е. Шикиной. Синтез трибензоата висмута выполнен сотрудником ИХТТМ СО РАН к. х. н. Е. В. Тимаковой. Синтез смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами выполнен сотрудником ИХТТМ СО РАН С. А. Мызь. Эксперименты по термогравиметрии выполнялись сотрудником ИГМ СО РАН к. х. н. В. А. Дребущаком. Эксперименты по масс-спектроскопии выполнялись сотрудником НИОХ СО РАН к. х. н. А. А. Нефедовым. Автор проводил обработку всех дифракционных и КР-спектроскопических данных, обобщение всех полученных результатов, выявлял закономерности и формулировал основные выводы.

Публикации. Материалы диссертации представлены в 6 статьях, опубликованных в рецензируемых научных журналах из списка ВАК, и 19 тезисах докладов на всероссийских и международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 1^0 страницах машинописного текста, содержит рисунков и _Z/ таблиц. Список цитируемой литературы включает /^наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении дается обоснование актуальности темы диссертационной работы, мотивируется выбор объектов исследования, формулируются цели и задачи работы, основные положения, выносимые на защиту, отражены

научная новизна, практическая значимость диссертации, апробация работы и личный вклад соискателя.

Первая глава представляет собой литературный обзор, в котором рассмотрены наиболее актуальные для исследования виды превращений молекулярных кристаллов и методики изучения структуры продуктов этих превращений.

Вторая глава посвящена описанию методик экспериментов. В ней описываются исходные реактивы, использованные для получения образцов, методики синтеза и кристаллизации. Дается описание экспериментальных методов исследования (монокристальная и порошковая дифракция, в том числе с применением синхротронного излучения; КР-спектроскопия), использованных приборов и программного обеспечения для сбора, первичной обработки и последующего анализа полученных данных. В частности, наиболее подробно описаны все этапы проведения экспериментов in situ по монокристальной рентгеновской дифракции в ячейках высокого давления с алмазными наковальнями, а также особенности последующей обработки данных. Приведены методы реализации дифракционных и спектроскопических экспериментов при переменной температуре in situ. Описаны использованные приемы расшифровки и уточнения кристаллических структур по данным порошковой дифракции.

В третьей главе описаны результаты исследования структурных изменений в избранных молекулярных кристаллах в ходе воздействия на них высоких давлений in situ. В качестве примеров были выбраны кристаллы

ряда аминокислот с гидрофобными заместителями (ß-глицин, L- и DL-аланин), для которых ранее в литературе сообщалось о возможности протекания под давлением фазовых переходов с сохранением целостности исходных кристаллов, но не было достоверных структурных данных. Для ß-глицина и фазы высокого давления ß'-глицина по данным порошковой рентгеновской дифракции независимо для каждой точки были определены структуры в 9 точках по давлению (до давления 2.6 ГПа). Все найденные модели структуры до фазового перехода схожи с моделью структуры при атмосферном давлении, известной из монокристального рентгеновского эксперимента. Фазовый переход из ß-глицина в ß'-глицин при 0.7 ГПа проявляется в удвоении одного параметра элементарной решетки и изменении пространственной группы с Р2У на Р2\/с, что приводит к появлению новых пиков на дифрактограммах (рис. 1). Модель структуры фазы высокого давления, предложенная на основании данных порош-

{ III! II"

I m

о iu 29 (e)

Рисунок 1. Дифрактограммы ß-и ß'-глпцина: а) до (0.7 ГПа) и б) после (0.9 ГПа) фазового перехода.

Рисунок 2. Структура Р '-глицина при давлении 1.9 ГПа: сравнение моделей, полученных нз порошковых (светлое изображение) и монокристальных (темное изображение) данных

ковой дифракции, хорошо согласуется с моделью структуры этой фазы, полученной по данным монокристальной дифракции [1]. Две структурные модели, в основном, различаются только положением атомов водорода групп ЫН3 и СН2 (рис. 2). Структурная модель в [1] рассчитана по данным об интенсивности только 100 рефлексов, что означает (при наличии в молекуле 5 неводородных атомов), что координаты оставшихся 5 атомов водорода не могли быть достовер-

но уточнены.

В литературе сообщалось о фазовом переходе в Ь-аланине около 2.3 ГПа [2], найденном по данным КР-спектроскопии. По данным высокоразрешающей порошковой рентгеновской дифракции структурный фазовый переход не был обнаружен, по крайней мере, до 8.5 ГПа. Позже были опубликованы две работы [3], [4], в которых вновь сообщалось о фазовом переходе Ь-аланина в тетрагональную фазу при 2.3 ГПа и далее моноклинную при 9 ГПа на основании данных порошковой энергодисперсионной рентгеновской дифракции. Такое изменение симметрии при фазовом переходе около 2.3 ГПа требовало бы сильной структурной перестройки, которую сложно представить при малом изменении параметров элементарной ячейки и без разрушения кристалла. Для проверки наличия этих фазовых переходов было проведено несколько дополнительных экспериментов с использованием методов монокристальной и порошковой рентгеновской дифракции. На рис. 3 представлена зависимость изменения параметров элементарной ячейки от давления по данным всех экспериментов. Данные обеих серий порошковых рентгеновских экс-

4 ,1 12.0-

е 11.2.

*с>

р»»«

XXX

XXX XXX

0123456789 10 11 12 Давление (ГПа)

Рисунок 3. Зависимости параметров элементарной ячейки Ь-аланина от давления. • - первая серия экспериментов по порошковой рентгеновской дифракции, х _ вторая серия, 0 - мопокристаль-ный эксперимент, треугольники - данные из работ [3], [4].

периментов с использованием синхротронного излучения хорошо согласуются как друг с другом, так и с данными монокристальных рентгеновских экспериментов проведенных на лабораторном дифрактометре, однако, значительно отличаются от абсолютных значений, приведенных в работах [3], [4]. Ни один из структурных фазовых переходов (при 2.3 ГПа и при 9 ГПа), описанных в этих работах, в наших экспериментах не наблюдался. Кривые зависимостей параметров а и Ъ от давления пересекаются около 1.5 ГПа, т. е. эти два параметра становятся равными в этой области давлений. Дифрактограмма при данном давлении может быть формально про-индицирована и в тетрагональной сингонии, но на самом деле сингония остается ромбической. При повышении давления дифрактограммы вновь индицируются только в ромбической сингонии. Монокристальные рентгеновские эксперименты в диапазоне давлений до 5.9 ГПа, проведенные для 9 точек по давлению (табл. 1), однозначно показали, что пространственная группа симметрии Р2Д21 сохраняется, в данном интервале давлений. Для диапазона более высоких давлений, где были доступны только порошковые рентгеновские данные, решение и уточнение структуры оказались возможны только в начальной пространственной группе симметрии Рг^^!, и не было никаких признаков возможного изменения сингонии на моноклинную до давления 12.3 ГПа (максимальное достигнутое в эксперименте).

Качество полученных монокристальных данных позволило проанализировать основные тенденции изменений межмолекулярных контактов и отдельных внутримолекулярных длин связей. Все межмолекулярные расстояния в кристаллической структуре Ь-аланина изменялись без скачков

___при изменении давления.

Сжатие структуры в основ! 4ном происходило за счет со-I 1 Р'Ш'У кг " КРащения межмолекулярных ^иИ^^Щ^Ии контактов. Относительное сжатие трех различных водородных связей >1-Н"-0 (по-Рисуиок 4.1Ч-Н" О водородные связи и короткие С- казаны на рис. 4) различа-Н- • О контакты в Ьалаиине при 0.2 ГПа. (а) - по- Л0Сь. Так, самой ДЛИННОЙ при казано расположение водородных связей относи- ^ ГПа стала водородаая тельно кристаллографических осей, (о) - показаны г цепочки цвиттерионов «голова-к-хвосту» и различ- СВЯЗЬ Гч1-Н1/'"и1, ОТВечаю-ныетипы N-11—0 водородных связей. щая за связывание цвитге-рионов в цепочках голова-к-хвосту, самая короткая в кристаллической структуре при нормальных условиях (рис. 56).

Таблица 1. Кристаллографические данные, параметры сбора данных, расшифровки и уточнения структуры L-аланина при высоком давлении по данным монокристальной дифракции. Для всех структур: C3H7NO2, Мг = 89.10 г/моль, ромбическая пространственная группа симметрии P2i2i2i, Z = 4. Эксперименты проводились при 293 К с использованием Мо Ка-излучения на дифрактометре Oxford

Давление 0.2 ГПа 0.8 ГПа 1.5 ГПа 2.2 ГПа 2.9 ГПа 3.5 ГПа 3.9 ГПа 4.7 ГПа 5.9 ГПа

а, Ь, с (А) 5.7952(6), 5.933(8), 12.362(3) 5.7464(5), 5.834(5), 12.260(2) 5.700(2), 5.772(7), 12.161(6) 5.6729(7), 5.671(2), 12.047(5) 5.6254(9), 5.573(3), 11.942(6) 5.6084(7), 5.552(2), 11.857(4) 5.6083(5), 5.514(2), 11.815(3) 5.5845(5), 5.475(2), 11.721(3) 5.5441(4), 5.401(2), 11.587(2)

425.0(6) 411.0(4) 400.1(5) 387.5(2) 374.3(3) 369.2(2) 365.4(2) 358.4(2) 346.9(1)

|! (ММ"1) 0.12 0.12 0.12 0.13 0.13 0.13 0.14 0.14 0.14

Размер кристалла (мм) 0.15 х 0.1 х 0.05 0.14x0.06x0.05 0.2x0.11 х 0.05

Число измеренных, независимых и наблюдаемых [I > 2сг(/)1 рефлексов 2729,372, 249 2584, 361, 248 2561, 707, 336 3618, 565, 318 3586, 564, 325 3530, 544, 326 3567, 586, 388 2416, 492, 335 3335, 533, 402

0.098 0.073 0.097 0.088 0.124 0.136 0.084 0.075 0.062

^>20(^)1, н5 0.036, 0.086, 0.87 0.035, 0.079, 0.90 0.044, 0.094, 0.81 0.035, 0.085, 0.86 0.053, 0.114, 0.90 0.046, 0.107, 0.89 0.040, 0.085, 0.94 0.034, 0.063, 0.89 0.031, 0.066, 0.94

Число рефлексов, использовашых в уточнении 372 361 707 565 564 544 586 492 533

Число параметров 57 52 57 57 57 57 57 57 57

ДРтах, ДРпш. (е А'3) 0.11,-0.12 0.13, -0.10 0.16, -0.2 0.13, -0.13 0.22, -0.18 0.20, -0.18 0.17, -0.17 0.16, -0.13 0.17,-0.18

(а)

6 1.25 £

♦ С1-01

• Ct-02

(б):

S. г. ао-2 ;а.

|

I !

[.О 3 9 30 13 ' О Давления (ГПа)

|.з 3.0 S3 во

+ N1-H11..01 • N1-H12..01 А Ж-ШЭ_02

I I

Внутримолекулярные углы и длины связей также претерпевали некоторые изменения. При нормальных условиях две С-О связи внутри СОО группы в L-аланине не равны, в отличие от некоторых других аминокислот, что подтверждается рядом независимых экспериментов по рентгеновской и нейтронной дифракции. При повышении давления разница длин этих двух внутримолекулярных связей С-0 в карбоксильной группе сокращалась. Укорочение двух водородных связей N1-Hll-Ol и N1-H12-01 сопровождалось сокращением более длинной связи С-01, в то время как, укорочение N1 -HI3—02 водородной связи привело к удлинению более короткой С-02 связи, что согласуется с КР-спектрами.

Для большей уверенности в отсутствии признаков фазовых переходов были дополнительно измерены КР-спекгры L-аланина при высоком давлении. Изменения в диапазоне решеточных колебаний КР-спектров L-аланина при давлении ~2-3 ГПа были основными аргументами в пользу структурного фазового перехода, приводимыми в работе [2]. К таким изменениям было отнесено сильное перераспределение интенсивностей двух полос колебаний при 42 и 49 см'1 (при нормальных условиях), обозначенных как А и В в оригинальной публикации, а также появление новой полосы колебаний, обозначенной G при ~110 см'1. В повторных экспериментах изменение соотношения интенсивностей полос А и В в целом совпадало с описанным, но отличалась амплитуда эффекта (рис. 6). Это могло быть следствием того, что в двух экспериментах использовались кристаллы с различной ориентацией. Более высокое разрешение повторного эксперимента позволило обнаружить присутствие полосы G на КР-спектре уже при нормальном давлении. При повышении давления происходило дальнейшее расщепление группы полос колебаний D, £ и G на три хорошо разрешенных пика. Повторные спектры, в общем, совпали со спектрами, полученными в работе [2], но все изменения в них, происходящие при изменении давления, были непрерывными, а появления новых полос в спек-

0.0 0 3 I а 1.5 3Л 2 3 10 33 «О 43 6.0 3 5 60

Рисунок5. Зависимостидлин внутримолекулярных С-О связей (а), межмолекулярных расстояний N-0 в 1У-Н'"0 водородных связях (б) в Ь-алашшс от давления.

Давление (ГПа) Рисунок 6. КР-спектры Ь-алашша в низкочастотной области при различных давлениях (а). Зависимость соотношения интенсивностей А и В пиков от давления (б).

размера первоначального кристалла. Пр

трах не наблюдалось. Таким образом, изменения в спектрах при вариации давления нельзя связывать с фазовыми переходами, но они хорошо согласуются с изменениями динамики межмолекулярных водородных связей.

В ходе проверки наличия фазовых переходов было обнаружено явление, раннее не описанное в литературе. При медленном изменении давления в ячейке высокого давления в среде метанол : этанол : вода (16:3:1) наблюдалась кристаллизация новой поликристаллической фазы (предположительно сольвата Ъ-аланина с одной из компонент среды), сосуществующей с Ь-аланином (рис. 7) в диапазоне давлений от 1.6 до 4.7 ГПа. Рост первого «сольвата» происходил в форме «сферолита» из зародыша, появившегося на поверхности первоначального монокристалла, и сопровождался уменьшением [ давлении около 1.4 ГПа (рис. 7е)

Рисунок 7. Фотографии образца, демонстрирующие перекристаллизацию с образованием двух новых поликристаллических фаз, давления указаны на рисунке.

образец потемнел из-за частичного превращения во «второй» сольват. «Второй» сольват существовал до 0.4 ГПа. Образование в форме полумесяца на рис. 7ж - это оставшееся количество «второго» сольвата. Весь остальной образец при этом давлении - Ь-аланин. Параметры элементарной ячейки обнаруженных фаз приведены в табл. 2.

Таблица 2.

Давление (ГПа) а (А) Ь(А) с (А) У(А3) Фаза

3.8 4.608(1) 8.069(1) 15.938(3) 592.6(1) первый «сольват»

3.4 4.6218(1) 8.115(1) 15.994(3) 599.9(1)

2.9 4.637(1) 8.179(2) 16.043(3) 608.4(2)

2.6 4.6428(7) 8.210(2) 16.059(3) 612.2(1)

2.2 4.658(1) 8.274(2) 16.114(3) 621.1(2)

1.9 4.6725(8) 8.337(1) 16.174(3) 630.0(2)

1.6 4.6852(7) 8.387(1) 16.224(3) 637.6(2)

1.4 4.697(4) 8.436(5) 16.259(2) 644.2(7)

1.1 4.668(1) 8.567(2) 10.012(3) 400.4(2) второй «сольват»

0.8 4.6856(7) 8.699(2) 10.019(2) 408.4(1)

Для ОЬ-аланина также сообщалось о трех фазовых переходах (между 1.7 и 2.3 ГПа, 6.0 и 7.3 ГПа, 11.6 и 13.2 ГПа) [5], найденном по данным КР-спектроскопии. Проведенные эксперименты с использованием методов порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции показали отсутствие структурных фазовых переходов до давления 8.3 ГПа (рис. 8). Повторные измерения КР-спектров с малым шагом по давлению до 6.2 ГПа показали, что изменения спектров при повышении давления непрерывны и могут быть описаны без привлечения предположения о протекании фазовых переходов. Зависимости положения максимумов полос от

давления имели разный тангенс угла наклона (рис. 9), так что при определенных давлениях пики сливались в один или, наоборот, один пик разделялся на несколько. При измерении с большим шагом такие изменения были восприняты как появление новых пиков (литературные данные [5]), на основании чего были сделаны ошибочные выводы о наличии фазовых переходов. Третий фазовый переход между 11.6 и 13.2 ГПа, описанный в работе [5], не анализи-

_ ш»

I ""

I 11.50 |

| 11.25 | 6.25.

3. 6.00

Давление (ГПа)

Рисунок 8. Зависимости параметров элементарной ячейки йЬ-аланина от давления. Пустые символы—данные монокристального эксперимента, заполненные - порошкового.

5200

ровался, поскольку для этого диапазона давлений отсутствовали экспериментальные данные.

В четвертой главе приводятся результаты структурных исследований фаз при нормальном давлении, в которых потребовалось применять сочетания методов монокристальной и порошковой дифракции. В частности, это относится к исследованиям новых полиморфных модификаций, и метастабильных продуктов твердофазных превращений. При исследовании структуры новой полиморфной модификации трибензоата висмута (рис. 10) применялось сочетание монокристального метода (для получения максимально однозначной информации о структуре) и порошковой дифракции (для проверки представотельности выбранного монокристалла для всего образца в целом). На этом же примере сопоставлены возможности определения структуры по данным порош-

0 1 2 3 4 5 8 Давление(ГПа)

Рисунок 9. Зависимость положений полос в КР-спекграх БЬ-аланина от давления.

в<1\

ковой дифракции и монокристальной дифракции.

Кристаллические формы, образующиеся в результате кристаллизации, могут быть сольватами и легко терять молекулы гостя при приготовлении образца для исследования методом порошковой дифракции (при растирании в порошок) (рис. 11). Структурные превращения при подготовке образцов возможны и без десольватации, за счет полиморфных превращений. Проблемы, возникающие и решаемые в таком случае, рассмотрены на примерах исследования структур новых форм (полиморфной модификации и сольвата) глицин - щавелевая кислота" и сольвата ДЛ^-фталоил-глицина.

Рисунок 10. Фрагменты структуры трибензоата висмута.

семейства

Получить монокристаллический образец новой формы не всегда удается даже при кристаллизации, не говоря уже о продуктах твердофазных превращений. Поэтому приходится расшифровывать и уточнять структуру,

Рисунок 11. Фрагменты кристаллических структур: оксалат бисглицииа (а) [6], образующийся при растирании в ^порошок его метанольпого сольвата (б), существующего только в виде монокристаллов.

(а) О (б) . . (в) , <

Рисунок 12. Коиформация молекул ОЬ-цистеииа. (а) - ВЬ-цистеин-!, (б) - БЬ-цистеин-П (данные монокристальной дифракции), (в) - ОЬ-цистенн-И (данные порошковой дифракции).

водородные связи Ы-Н—О и О-Н'

исходя только из данных порошковой дифракции. В ряде случаев, образец - продукт твердофазного превращения - не является ни "хорошим монокристаллом", ни "хорошим порошком". В этом случае решение задачи удается получить только при сочетании методов монокристальной и порошковой дифракции при обработке данных. Примером такой ситуации может служить расшифровка структуры новой низкотемпературной формы ОЬ-цистеина. (рис. 12).

В пятой главе описаны результаты исследования смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами, в том числе полученных методом механохимического синтеза. Для смешанных кристаллов мелоксикама с янтарной, адипиновой и терефталевой кислотой по данным порошковой дифракции определены параметры элементарной ячейки и стехиометрия соединений. С использованием данных монокристальной дифракции для них впервые получены структурные модели (табл. 3).

Во всех трех структурах каждая карбоксильная группа дикарбоновой кислоты связана с ИН-группой и тиа-зольной группой мелоксикама через Можно выделить основной структур-

(а) X I (б) (в) - .

Рисунок 13. Фрагменты структур смешанныгкристаллов мелоксикама с янтарной (а), адипиновой (б) и терефталевой (в) кислотой. Пунктиром обозначены Н-связи.

Таблица 3. Кристаллографические данные, параметры сбора данных, расшифровки и уточнения структуры смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами. Для всех структур: триклинная пространственная группа симметрии PI, Z = 2. Эксперименты проводились при 293 К с использованием Мо Ка-излучения на дифрактометре Oxford Diffraction Gemini R Ultra._

Мелоксикам : янтарная кислота (2:1) Мелоксикам: ади-пиновая кислота (2:1) Мелоксикам: те-рефталевая кислота (2:1)

Брутго-формула C14HI3N304S2-•0.5(С4Н604) C14H13N304S2-•0.5(С6Н1004) C,4HbN304Sj-•0.5(С8Н604)

М, 410.44 424.46 434.46

а, Ь, с (А) 7.3668(2), 8.5483(3), 15.0473(6) 8.3589(9), 10.6257(12), 11.7957(13) 8.5979(6), 10.4551(6), 11.7515(7)

83.076(3), 80.991(3), 70.116(3) 80.02(1), 72.50(1), 73.13(1) 91.355(5), 107.856(6), 109.444(6)

У{ А3) 877.79(6) 951.94(18) 938.79 (12)

ц (мм'1) 0.34 0.32 0.33

Размер кристалла (мм) 0.38x0.16x0.11 0.29 х 0.08 х 0.03 0.20 х 0.13 х 0.08

Учет поглощения Аналитически Мульти-сканирование

Коэффициенты пропускания, Гпип, Гпих 0.921, 0.969 0.897, 1.000 0.973,1.000

Число измеренных, независимых и наблюдаемых [/ > 2 ст(/)] рефлексов 22269, 5354, 4022 11767,3892, 2218 17934,5721,3365

Лц« 0.031 0.052 0.051

> 2о(/-2)], и>Л(/^2), Б 0.033, 0.094, 1.00 0.044, 0.085, 0.86 0.043, 0.095, 0.88

Число рефлексов, использованных в уточнении 5354 3892 5721

Число параметров 297 309 326

Уточнение атомов водорода Смешанное Смешанное Свободное

ДРтах, ДРпип (е А"3) 0.29, -0.35 0.23, -0.25 0.32, -0.30

ный фрагмент, состоящий из одной молекулы кислоты и двух молекул мелоксикама (рис. 13).

Такой структурный мотив наблюдается во всех известных структурах смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами. Эти структурные фрагменты образуют плоские слои, как показано на рис. 14. В случае смешанных кристаллов с адипиновой и терефталевой кислотами расстояние между молекулами мелоксикама оказывается достаточным для того, чтобы между двумя молекулами мелоксикама одного фрагмента поместилась молекула мелоксикама другого фрагментна, т. е. соседние фрагменты «зацепляются» друг за друга (рис. 14а). В смешанном кристалле с янтарной кислотой это расстояние меньше, и недостаточно для того, что бы между ними поместилась молекула мелоксикама от соседнего фрагмента (рис. 146).

А » д-р >

\ -X -г- \ — г

f

Рисунок 14. Строение плоских слоев в структурах смешанных кристаллов мелоксикама с адипиновой (а) и янтарной кислотой (б). Выводы

1. На ряде конкретных примеров показано, что сочетание монокристальной и порошковой рентгеновской дифракции позволяет находить решение в проблемных случаях изучения структуры новых, в том числе, метастабильных фаз молекулярных кристаллов, образующихся в ходе процессов с участием твердых веществ.

2. Показано, что использование современных приемов сбора и обработки монокристальных дифракционных данных дает возможность даже для молекулярных кристаллов при высоком давлении in situ получать структурные данные, качество которых достаточно для анализа тонких эффектов изменения внутри- и межмолекулярных взаимодействий.

3. Установлено, что в L- и DL-аланине при высоком давлении отсутствуют структурные фазовые переходы, о которых сообщалось ранее в литературе на основании данных порошковой энергодисперсионной дифракции и КР-спектроскопии.

4. Обнаружено, что в определенном интервале давлений в метанол-этанол-водной среде образуются сольваты L-аланина. Образование

данных сольватов кинетически заторможено и поэтому выявлено только при проведении длительного монокристального дифракционного эксперимента, но не обнаруживалось при проведении КР-спектроскопических и порошковых дифракционных экспериментов, которые проводятся сравнительно быстро. В то же время, исследование структур сольватов было возможно только при помощи порошковой дифракции с использованием синхротронного излучения.

5. Показано, что структуры метастабильных сольватов ДЛ^фталоил-глицина, оксалата бис-глицина и полиморфную модификацию семи-оксалата глицина можно исследовать только методом монокристальной дифракции, так как они не могут быть получены в виде порошков.

6. На примере смешанных кристаллов мелоксикама с янтарной, адипино-вой и терефталевой кислотой показана возможность применения предложенной в работе методики для определения стехиометрии, а затем и структуры продуктов механосинтеза в смесях молекулярных кристаллов.

7. Показано, что применение различных экспериментальных методов увеличивает мерность экспериментального пространства и позволяет обнаруживать дополнительные фазы в исследуемых системах.

Список литературы

1. Effect of High Pressure on Crystal Structures of Polymorphs of Glycine / A. Dawson, D. R. Allan, S. A. Belmonte, S. J. Clark [et al] // Cryst. Growth Design.-2005.-Vol. 5.-P. 1415-1427.

2. High-pressure Raman study of L-alanine crystal / A.M.R. Teixeira, P.T.C. Freire, A.J.D. Moreno, J.M. Sasaki [et al.] // Solid State Commun. - 2000. -Vol. 116.-P. 405-409.

3. High Pressure X-Ray Diffraction of L-alanine Crystal / J.S. Olsen, L.Gerward, A.G. S.Filho, P.T.C. Freire [et al] // High Pressure Research. -2006. - Vol. 26.-P.433-437.

4. Pressure-induced Phase Transformation in L-Alanine Crystals / J.S. Olsen, L.Gerward, P.T.C. Freire, M. Filho [et al] // J. Phys. Chem. Solids. - 2008. -Vol. 69.-P. 1641-1645.

5. High-pressure Raman spectra of racemate dl-alanine ciystals [Article] / E.A. Belo, Jr. J.A. Lima, P.T.C. Freire, F.E.A. Melo [et al] // Vibrational Spectroscopy. - 2010. - Vol. 54, N2. - P. 107-111.

6. Bis(glycinium) oxalate: evidence of strong hydrogen bonding [Article] / R. Chitra, V. Thiruvenkatam, R. R. Choudhury, M. V. Hosur [et al] // Acta Cryst. C. - 2006. - Vol. 62. - P. o274-o276.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Tumanov, N. A. Structure solution and refinement from powder or single-crystal diffraction data? Pros and cons: an example of the high-pressure [}'-polymorph of glycine / N. A. Tumanov, E. V. Boldyreva, H. Ahsbahs // Powder Diffraction. - 2008. - Vol.23. - P. 307-316.

2. Phase Transitions in the Crystals of L- and DL-Cysteine on Cooling: The Role of the Hydrogen-Bond Distortions and the Side-Chain Motions. 2. DL-Cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva [et al] // J. Phys. Chem. B. - 2009. - Vol. 113, N15. - P. 5262-5272.

3. Tumanov, N. A. Two new structures in the glycine-oxalic acid system / N. A. Tumanov, E. V. Boldyreva, N. E. Shikina // Acta Cryst. Sect. C. - 2010. -Vol.66.-P. o279-o283.

4. Low temperature / high pressure polymorphism in DL-cysteine / Vasily S. Minkov, Nikolay A. Tumanov, Raul Quesada Cabrera, Elena V. Boldyreva // CrystEngComm. - 2010. - Vol.12.-P. 2551-2560

5. Pressure-induced phase transitions in L-alanine, revisited / N.A. Tumanov, E.V. Boldyreva, B.A. Kolesov, A.V. Kurnosov [et al] // Acta Cryst. Sect. B. -2010,- Vol. 66.-P. 458-471.

6. Tumanov, N. A. Tribenzoatobismuth(III): a new polymorph / N.A. Tumanov, E. V. Timakova, E. V. Boldyreva // Acta Cryst. Sect. E. - 2010. - Vol.66. -P. ml248.

7. Туманов, H. А. Рентгено-днфракционные исследования при высоких давлениях in situ / Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева // НГУ. — 2009. URL: http://sscd.nsu.ru/x-ray_at_hp/

8. Туманов, Н.А. Сравнение результатов нейтронографического и рентгенографического исследований фазы III высокого давления L-серина при 8 ГПа / Н.А. Туманов, Е.В. Болдырева // XLV Международная Научная Студенческая Конференция "Студент и научно-технический прогресс". - Новосибирск, 2007. - Физика. - С. 159.

9. Туманов, Н.А. Дифракционные исследования бета-глицина при высоких давлениях / Н.А.Туманов, Е.В. Болдырева // Всероссийская конференция студентов, аспирантов и молодых ученых по физике. - Владивосток, 2007. - С.76-77.

Ю.Туманов, Н.А. Дифракционные исследования бета-глицина при высоких давлениях /Н.А. Туманов, Е.В. Болдырева// VI Национальная конференция по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов, 12-17 ноября, Институт кристаллографии РАН. -Москва, 2007. - Р. 138.

11. Raman spectroscopy and X-ray diffraction study of low-temperature phase transitions in L- and DL-cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva // Seminar on combined application of Raman spectroscopy and X-ray diffraction in physics, chemistry, biology, materials sciences, June 18-19,2008, ESRF, Grenoble, France, electronic version.

12. Туманов, Н.А. Расшифровка структуры метастабильного полиморфа DL-цистеина методами порошковой и монохристальной дифракции / Н.А. Туманов, B.C. Миньков // XLVI Международная Научная Студенческая Конференция "Студент и научно-технический прогресс". — Новосибирск, 2008, Физика. - С. 241.

13.Туманов, Н.А. Исследование DL-цистеина методами порошковой и рентгеновской дифракции / Н.А. Туманов, B.C. Миньков, Е.В. Болдырева // Терморентгенография и рентгенография наноматериалов. - Екатеринбург, 2008.- С.

14. Structure refinement of high-pressure polymorphs of selected amino acids. Single crystal vs powder diffraction data / N. A.Tumanov, E. V. Boldyreva, H. Ahsbahs, A. V. Kurnosov [et al] // Programme, Lecture Notes & Poster Abstracts of International School of Ciystallorgaphy, 41st Course High-Pressure Crystallography: From Novel Experimental Approaches to Aplica-tions in Cutting-edge Technologies, June 4-14, Erice, Italy, 2009. - Vol. 2. -P.678.

15.X-ray diffraction and Raman spectroscopy study of L-alanine and DL-alanine at high pressure / N. A. Tumanov, E. V. Boldyreva, A. V. Kurnosov, N. Casati // International Conference Indaba 6 Structure and properties, Berg-en-Dal, Kruger National Park, South Africa, August 30 - September 4, 2009.-P. 159.

16. Pressure-induced phase transitions in L-alanine, revisited / N.A. Tumanov, E.V. Boldyreva, B.A. Kolesov, A.V. Kurnosov [et al] // Proceedings of 26th European Ciystallographic Meeting (ECM 26), 29 August - 02 September, Darmstadt, 2010. - P. s89.

17. Synthesis of co-crystals of meloxicam with carboxylic acids by co-grinding / S.A. Myz, T.P. Shakhtshneider, K. Fucke, N.A. Tumanov [et al] // The Book of Abstracts of the International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying, India, December 1-4, 2008. -P. 53.

18. Preparation of co-crystals. A comparing study for piroxicam / K. Fucke, T.P. Shakhtshneider, S.A. Myz, N.A. Tumanov [et al] II The Book of Abstracts of the International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying, India, December 1-4, 2008. - P. 55.

19. Синтез наноструьсгурированных фаз мелоксикама с карбоновыми кислотами с помощью механохимических методов / С.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, К. Fucke, Н.А. Туманов [и др]. // Материалы Третьей Всероссийской конференции по наноматериалам НАНО 2009, Екатеринбург, 20-24 апреля, 2009. - С. 665.

20. Preparing of co-crystals of meloxicam by mechanochemistry method / S.A. Myz, T.P. Shakhtshneider, K. Fucke, N.A. Tumanov [et al] // The Book of Abstracts of the III International Conference Fundamental Bases of Mecha-

nochemical Technologies (FBMT-2009), Novosibirsk, May 27 - 30, 2009. -P. 206.

21.Mechanochemical synthesis of co-crystals of meloxicam with carboxylic acids / S.A. Myz, T.P. Shakhtshneider, K. Fucke, N.A. Tumanov [et al] // The Book of Abstracts of the Eleventh Annual Conference YUCOMAT 2009. Herceg Novi, Montenegro, August 31 - September 4,2009. - P. 17.

22. Синтез и свойства смешанных кристаллов мелоксикама / С.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, Н.А. Туманов, Е.В. Болдырева //Материалы Всероссийской научной молодёжной школы-конференции Химия под знаком «СИГМА» исследования, инновации, технологии. - Омск, 16-24 мая, 2010.-С. 209.

23.1nfluence of solvent on the formation of meloxicam-carboxylic acid co-ciystals / S.A. Myz, T.P. Shakhtshneider, N.A. Tumanov, E.V. Boldyreva // The Book of Abstracts of the Twelfth Annual Conference YUCOMAT 2010. - Herceg Novi, Montenegro, September 6-10, 2010. - P. 83.

24.Наноструктурированные фазы мелоксикама / С.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, Н.А. Туманов, Е.В. Болдырева // Докл. Междунар. науч.-тех. кокф. «Нанотехнологии функциональных материалов». - Санкт-Петербург, 22-24 сентября 2010.-С. 116-117.

25. Синтез и свойства наноструктурированных фаз мелоксикама / С.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, Н.А. Туманов, Е.В. Болдырева // Материалы X международной научной конференции «Химия твёрдого тела: нано-материалы, нанотехнологии». - г.Ставрополь, 17-22 октября, 2010. — С. 351.

26. Механохимический синтез наноструктурированных фаз мелоксикама / С.А. Мызь, Т.П. Шахтшнейдер, Н.А. Туманов, Е.В. Болдырева //Материалы II Международной научной конференции «Наноструктур-ные материалы-2010: Беларусь-Россия-Украина»: - г. Киев, 19-22 октября, 2010. - С. 679.

Подписано в печать 22.03.2011 г. Формат 60x84 1/16

Заказ №65 Офсетная печать. Объем 1.5 п.л. Тираж 100 экз. Редакционно-издательский центр НГУ. 630090, г. Новосибирск, ул, Пирогова, 2.

Введение.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИССЛЕДОВАНИЕМ СТРУКТУРЫ ПРОДУКТОВ ТВЕРДОФАЗНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ, И ПРИЕМЫ ИХ РЕШЕНИЯ.

1.1 Общий обзор наиболее актуальных для исследования видов превращений молекулярных кристаллов.

1.2 Дифракционные методы исследования структурных превращений молекулярных кристаллов.

Монокристальная дифракция.

Порошковая дифракция.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКИ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

2.1. Подготовка и синтез образцов.

2. 2. Монокристальные дифракционные эксперименты при нормальном давлении.

2. 3. Монокристальные дифракционные эксперименты в условиях высоких давлений.

2. 4. Порошковые дифракционные эксперименты в условиях высоких давлений.

2.5 Спектроскопия комбинационного рассеяния света в условиях высокого давления.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЯ СТРУКТУРНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПРИ ВЫСОКИХ ДАВЛЕНИЯХ IN SITU.

3.1 Фазовый переход в (З-глицине.

3.2 Влияние давления на кристаллическую структуру L-аланина.

3.2.1 Непрерывные изменения в структуре L-аланина, вызванные повышением давления.

3.2.2 Обратимая кристаллизация новых кристаллических фаз при высоком давлении.

3.3. Структурные изменения при изменении давления в кристаллах DL-аланина.

3.3.1. Изменения в структуре при повышении давления.

3.3.2. Изменения в KP-спектрах.

Исследование кристаллических структур молекулярных кристаллов, получаемых в ходе различных процессов с участием твердых веществ, сегодня остро востребовано. Молекулярные кристаллы широко используются в материаловедении, в фармации, при создании молекулярных устройств. Нередко при этом они находятся в формах, исследование которых стандартными, рутинными методами затруднено (невозможно получение монокристалла, образуется неустойчивая фаза, получаются многофазные поликристаллические образцы, фаза существует только при повышенной / пониженной температуре и/или высоком/пониженном давлении). Для получения достоверной и однозначной информации о структуре в таких случаях приходится разрабатывать и применять специальные приемы, сочетая порошковую и монокристальную дифракцию со спектральными методами, а также другими вспомогательными исследованиями.

Как показывает анализ литературы, особый интерес вызывают в последние годы исследование молекулярных кристаллов в условиях высоких давлений in situ, продуктов механохимического синтеза, а также новых полиморфных модификаций (обычно — метастабильных), получающихся в ходе синтеза или кристаллизации. О том, насколько актуальны сегодня не только само направление работ, но и выбор конкретных объектов исследования, свидетельствует, в частности, то, что уже в ходе выполнения данной работы, начатой всего несколько лет назад, в литературе в ведущих журналах стали появляться публикации зарубежных ученых, продолжающих и развивающих наши исследования, либо выполненные независимо и параллельно.

Работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательской работы кафедры химии твердого тела ФЕН и НОЦ "Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии" НГУ и была поддержана грантами РФФИ (06-03-00573-БНТС, 08-03-00143, 09-03-00451,

10-03-00252), государственными контрактами (02.740.11.5102, 16.740.11.0166 и П2529), интеграционными проектами СО РАН (13 и 109), проектами Президиума РАН № 21.44 и ОФХНМ РАН №5.6.4, а также программой BRHE (CRDF совместно с Министерством образования и науки РФ) и программами "Фундаментальные науки медицине" и "Ведущие научные школы РАН".

Целью данной работы было показать дополнительные возможности исследования структуры молекулярных кристаллов, образующихся в ходе разных классов твердофазных превращений (полиморфные превращения в условиях переменных температур и высоких давлений in situ, кристаллизация, механохимический синтез) при совместном использовании методов монокристальной и порошковой рентгеновской дифракции. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: дифракционные и спектроскопические исследования аминокислот ф-глицина, L- и DL-аланина) с гидрофобными заместителями при высоком давлении in situ. дифракционные исследования низкотемпературного фазового перехода в DL-цистеине.

- дифракционные исследования новой полиморфной модификации трибензоата висмута.

- дифракционные исследования метастабильных кристаллических форм кислого оксалата глицина (полиморфная модификация II), метанольного сольвата оксалата бис-глицина и сольвата 1Ч,ТчГ-фталоил глицина с хлороформом. дифракционные исследования смешанных кристаллов мелоксикама и дикарбоновых кислот, полученных методом механосинтеза.

При выполнении данной работы был получен ряд новых научных результатов:

- впервые проведено детальное исследование структурных изменений в кристаллах р-глицина в интервале давлений от 0.0001 до 2.6 ГПа

- впервые получены данные о структурах L- и DL-аланина при высоком давлении, сопоставлена анизотропия их сжатия, опровергнуты ранее опубликованные утверждения о протекании в этих системах фазовых переходов при высоких давлениях.

- уточнены данные о колебательных спектрах L- и DL-аланина при высоком давлении.

- впервые получены и охарактеризованы при помощи КР-спектроскопии и рентгеновской дифракции метастабильные сольваты L-аланина, образующиеся при высоком давлении.

- впервые определены кристаллические структуры 7 новых фаз, получаемых при химическом синтезе в растворе, кристаллизации, СВЧ-синтезе и механохимическом синтезе — трибензоат висмута, кислый оксалат глицина (полиморфная модификация II), метанольный сольват оксалата бисглицина, сольват ДТУ-фталоилглицина с хлороформом, смешанные кристаллы мелоксикама с янтарной, адипиновой и терефталевой кислотой.

Научная и практическая значимость работы состоят в разработке комплексного подхода к анализу структур молекулярных кристаллов, образующихся в ходе различных классов превращений, в случаях, когда применение стандартных рутинных методов невозможно или недостаточно. Совместное применение порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции для определения структур позволило успешно решить поставленные задачи и в проблемных случаях. Разработаны приемы оптимизации сбора монокристальных дифракционных данных при высоком давлении in situ на 3-х и 4-х кружных дифрактометрах с двумерными детекторами и их обработки. Методическое пособие, в котором обобщен накопленный опыт, может быть использовано другими исследователями, а также студентами и аспирантами высших учебных заведений при изучении структур в условиях высоких давлений. Важной областью применения предложенного приема оптимизации состава исходных смесей для получения монофазных образцов в ходе механохимического синтеза может стать разработка новых лекарственных форм, получаемых «сухим путем». Конкретные данные о структурах полученных фаз бензоата висмута и смешанных кристаллов мелоксикама также важны для фармацевтических приложений, в частности, для понимания взаимосвязи структуры новых форм - смешанных кристаллов с их свойствами (динамикой растворения и растворимостью), и в связи с вопросами патентной защиты. Информация о структурных изменениях в кристаллах ряда аминокислот в условиях высоких давлений важна для исследователей, занимающихся исследованием свойств водородных связей в кристаллах и их роли в формировании и реорганизации структуры при внешних воздействиях. Информация о структурах новой полиморфной модификации и метастабильного сольвата в системе «щавелевая кислота — глицин» важна для понимания механизма кристаллизации этих объектов из растворов. На защиту выносятся:

- результаты исследования аминокислот ((3-глицина, Ь- и БЬ-аланина) с гидрофобными заместителями при высоком давлении.

- результаты исследования метастабильных форм: сольвата фталоилглицина, кислого оксалата глицина (полиморфная модификация II) и сольвата оксалата бисглицина.

- результаты определения структуры новой полиморфной модификации трибензоата висмута методами порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции и их сравнение.

- результаты исследования структур новых смешанных кристаллов мелоксикама и карбоновых кислот.

Апробация работы. Результаты, изложенные в диссертационной работе, докладывались и обсуждались на научных семинарах ИХТТМ СО

РАН, а также на различных конференциях и семинарах: VI Национальная конференция по применению рентгеновского, синхротронного излучений, 7 нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва, 2007); Seminar on combined application of Raman spectroscopy and X-ray diffraction in physics, chemistry, biology, materials sciences (Grenoble, 2008); XL VI Международная Научная Студенческая Конференция "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск 2008); Терморентгенография и рентгенография наноматериалов (Екатеринбург, 2008); International School of Crystallorgaphy, 41st Course High-Pressure Crystallography: From Novel Experimental Approaches to Aplications in Cutting-edge Technologies (Erice, 2009); Indaba6 "Structure and Properties" (Берг-ен-Дал, 2009); 26th European Crystallographic Meeting (Darmstadt, 2010).

Личный вклад соискателя. Основные экспериментальные результаты, приведенные в диссертации, получены автором или при его непосредственном участии. Автор участвовал в постановке задачи, анализировал литературу, освоил методики дифракционных и спектроскопических экспериментов, самостоятельно выполнял эксперименты по изучению образцов методами порошковой и монокристальной рентгеновской дифракции и КР спектроскопии при высоком и нормальном давлении. Автором внесен вклад в разработку методики проведения экспериментов по монокристальной рентгеновской дифракции при высоком давлении на 3-х и 4-х кружных дифрактометрах с двумерными детекторами, оптимизированы параметры экспериментов и способы обработки данных. Отбор кристаллов L- и DL- аланина, сбор первичных экспериментальных дифракционных и КР-спектроскопических данных для этих систем проводились лично соискателем. Выращивание кристаллов и сбор первичных экспериментальных данных порошковой рентгеновской дифракции для глицина проведен д. х. н. Е. В. Болдыревой в Европейском центре синхротронных исследований. Синтез сольвата Л^тУ-фталоилглицина выполнялся сотрудником НИОХ СО РАН к. х. н. Н. А. Панкрушиной. Синтез новой полиморфной модификации кислого оксалата глицина и метанольного сольвата оксалата бисглицина выполнен студенткой НГУ Н. Е. Шикиной. 8

Синтез трибензоата висмута выполнен сотрудником ИХТТМ СО РАН к. х. н. Е. В. Тимаковой. Синтез смешанных кристаллов мелоксикама с карбоновыми кислотами выполнен сотрудником ИХТТМ СО РАН С. А. Мызь. Эксперименты по термогравиметрии выполнялись сотрудником ИГМ СО РАН к. х. н. В. А. Дребущаком. Эксперименты по масс-спектроскопии выполнялись сотрудником НИОХ СО РАН к. х. н. А. А. Нефедовым. Автор проводил сбор большинства и обработку всех дифракционных и КР-спектроскопических данных, обобщение всех полученных результатов, выявлял закономерности и формулировал основные выводы.

Основные материалы диссертации представлены в 6 статьях, опубликованных в рецензируемых научных журналах из списка ВАК, и 19 тезисах докладов на всероссийских и международных конференциях:

1. Tumanov, N. A. Structure solution and refinement from powder or single-crystal diffraction data? Pros and cons: an example of the high-pressure P'-polymorph of glycine / N. A. Tumanov, E. V. Boldyreva, H. Ahsbahs // Powder Diffraction. - 2008. - Vol.23. - P. 307-316.

2. Phase Transitions in the Crystals of L- and DL-Cysteine on Cooling: The Role of the Hydrogen-Bond Distortions and the Side-Chain Motions. 2. DL-Cysteine / V.S. Minkov, N.A. Tumanov, B.A. Kolesov, E.V. Boldyreva [et al] // J. Phys. Chem. B. - 2009. - Vol. 113, N15. - P. 5262-5272.

3. Tumanov, N. A. Two new structures in the glycine-oxalic acid system / N. A. Tumanov, E. V. Boldyreva, N. E. Shikina // Acta Cryst. Sect. C. - 2010. -Vol.66.-P. o279-o283.

4. Low temperature / high pressure polymorphism in DL-cysteine / V. S. Minkov, N. A. Tumanov, R. Quesada Cabrera, E. V. Boldyreva // CrystEngComm. -2010. - Vol.12. - P. 2551-2560.

5. Pressure-induced phase transitions • in L-alanine, revisited / N. A. Tumanov, E.V. Boldyreva, B.A. Kolesov, A.V. Kurnosov [et al] // Acta Cryst. Sect. B. -2010.- Vol. 66.-P. 458-471.

6. Tumanov, N. A. Tribenzoatobismuth(III): a new polymorph / N.A. Tumanov, 9

Е. V. Timakova, Е. V. Boldyreva // Acta Cryst. Sect. E. - 2010. - Vol.66. - P. ml248.

7. Туманов, H. А. Рентгено-дифракционные исследования при высоких давлениях in situ / Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева // НГУ. — 2009. URL: http ://s scd.nsu.ru/x-rayathp/

8. Туманов, Н. А. Сравнение результатов нейтронографического и рентгенографического исследований фазы III высокого давления L-серина при 8 ГПа / Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева // XLV Международная Научная Студенческая Конференция "Студент и научно-технический прогресс". - Новосибирск, 2007. — Физика. — С. 159.

9. Туманов, Н. А. Дифракционные исследования бета-глицина при высоких давлениях / Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева // Всероссийская конференция студентов, аспирантов и молодых ученых по физике. -Владивосток, 2007. - С.76-77.

10. Туманов, Н.А. Дифракционные исследования бета-глицина при высоких давлениях / Н.А. Туманов, Е.В. Болдырева // VI Национальная конференция по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов, 12-17 ноября, Институт кристаллографии РАН. — Москва, 2007. - Р. 13 8.

11. Raman spectroscopy and X-ray diffraction study of low-temperature phase transitions in L- and DL-cysteine / V. S. Minkov, N. A. Tumanov, B. A. Kolesov, E. V. Boldyreva // Seminar on combined application of Raman spectroscopy and X-ray diffraction in physics, chemistry, biology, materials sciences, June 18 — 19, 2008, ESRF, Grenoble, France, electronic version.

12. Туманов, H. А. Расшифровка структуры метастабильного полиморфа DL-цистеина методами порошковой и монокристальной дифракции / Н. А. Туманов, В. С. Миньков // XLVI Международная Научная Студенческая Конференция "Студент и научно-технический прогресс". — Новосибирск, 2008, Физика.-С. 241.

13. Туманов, Н. А. Исследование DL-цистеина методами порошковой и

10 рентгеновской дифракции / Н. А. Туманов, В. С. Миньков, Е. В. Болдырева // Терморентгенография и рентгенография наноматериалов. -Екатеринбург, 2008.- С. 9

14. Structure refinement of high-pressure polymorphs of selected amino acids. Single crystal vs powder diffraction data / N. A.Tumanov, E. V. Boldyreva, H. Ahsbahs, A. V. Kurnosov [et al] // Programme, Lecture Notes & Poster Abstracts of International School of Crystallorgaphy, 41st Course High-Pressure Crystallography: From Novel Experimental Approaches to Aplications in Cutting-edge Technologies, June 4-14, Erice, Italy, 2009. - Vol. 2. -P.678.

15. X-ray diffraction and Raman spectroscopy study of L-alanine and DL-alanine at high pressure / N. A. Tumanov, E. V. Boldyreva, A. V. Kurnosov, N. Casati // International Conference Indaba 6 Structure and properties, Berg-en-Dal, Kruger National Park, South Africa, August 30 - September 4, 2009. - P. 159.

16. Pressure-induced phase transitions in L-alanine, revisited / N. A. Tumanov, E. V. Boldyreva, B. A. Kolesov, A. V. Kurnosov [et al] // Proceedings of 26th European Crystallographic Meeting (ECM 26), 29 August - 02 September, Darmstadt, 2010.-P. s89.

17. Synthesis of co-crystals of meloxicam with carboxylic acids by co-grinding / S. A. Myz, T. P. Shakhtshneider, K. Fucke, N. A. Tumanov [et al] // The Book of Abstracts of the International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying, India, December 1-4, 2008. - P. 53.

18. Preparation of co-crystals. A comparing study for piroxicam / K. Fucke, T. P. Shakhtshneider, S. A. Myz, N. A. Tumanov [et al] // The Book of Abstracts of the International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Alloying, India, December 1-4, 2008. -P. 55.

19. Синтез н ан о структур ир ов ан н ых фаз мелоксикама с карбоновыми кислотами с помощью механохимических методов / С. А. Мызь, Т. П.

Шахтшнейдер, К. Fucke, Н. А. Туманов [и др]. // Материалы Третьей

Всероссийской конференции по наноматериалам НАНО 2009,

11

Екатеринбург, 20-24 апреля, 2009. - С. 665.

20. Preparing of co-crystals of meloxicam by mechanochemistry method / S. A. Myz, T. P. Shakhtshneider, K. Fucke, N. A. Tumanov [et al] // The Book of Abstracts of the III International Conference Fundamental Bases of Mechanochemical Technologies (FBMT-2009), Novosibirsk, May 27 - 30, 2009. -P. 206.

21. Mechanochemical synthesis of co-crystals of meloxicam with carboxylic acids / S. A. Myz, T. P. Shakhtshneider, K. Fucke, N. A. Tumanov [et al] // The Book of Abstracts of the Eleventh Annual Conference YUCOMAT 2009. Herceg Novi, Montenegro, August 31 - September 4, 2009. - P. 17.

22. Синтез и свойства смешанных кристаллов мелоксикама / С. А. Мызь, Т. П. Шахтшнейдер, Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева //Материалы Всероссийской научной молодёжной школы-конференции Химия под знаком «СИГМА» исследования, инновации, технологии. - Омск, 16-24 мая, 2010.-С. 209.

23. Influence of solvent on the formation of meloxicam-carboxylic acid co-crystals / S. A. Myz, T. P. Shakhtshneider, N. A. Tumanov, E. V. Boldyreva // The Book of Abstracts of the Twelfth Annual Conference YUCOMAT 2010. -Herceg Novi, Montenegro, September 6-10, 2010. - P. 83.

24.Наноструктурированные фазы мелоксикама / С. А. Мызь, Т. П. Шахтшнейдер, Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева // Докл. Междунар. науч.-тех. конф. «Нанотехнологии функциональных материалов». -Санкт-Петербург, 22-24 сентября 2010. - С. 116-117.

25. Синтез и свойства наноструктурированных фаз мелоксикама / С. А. Мызь, Т. П. Шахтшнейдер, Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева // Материалы X международной научной конференции «Химия твёрдого тела: наноматериалы, нанотехнологии». - г. Ставрополь, 17-22 октября, 2010. -С. 351.

26. Механохимический синтез наноструктурированных фаз мелоксикама / С.

А. Мызь, Т. П. Шахтшнейдер, Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева

12

Материалы II Международной научной конференции «Наноструктурные материалы-2010: Беларусь-Россия-Украина»: - г. Киев, 19-22 октября, 2010.-С. 679.

Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 190 страницах машинописного текста, содержит 74 рисунка и 21 таблицу. Список цитируемой литературы включает 147 наименований.

Выводы

1. На ряде конкретных примеров показано, что сочетание монокристальной и порошковой рентгеновской дифракции позволяет находить решение в проблемных случаях изучения структуры новых, в том числе, метастабильных фаз молекулярных кристаллов, образующихся в ходе процессов с участием твердых веществ.

2. Показано, что использование современных приемов сбора и обработки монокристальных дифракционных данных дает возможность даже для молекулярных кристаллов при высоком давлении in situ получать структурные данные, качество которых достаточно для анализа тонких эффектов изменения внутри- и межмолекулярных взаимодействий.

3. Установлено, что в L- и DL-аланине при высоком давлении отсутствуют структурные фазовые переходы, о которых сообщалось ранее в литературе на основании данных порошковой энергодисперсионной дифракции и КР-спектроскопии.

4. Обнаружено, что в определенном интервале давлений в метанол-этанол-водной среде образуются сольваты Ь-аланина. Образование данных сольватов кинетически заторможено и поэтому выявлено только при проведении длительного монокристального дифракционного эксперимента, но не обнаруживалось при проведении КР-спектроскопических и порошковых дифракционных экспериментов, которые проводятся сравнительно быстро. В то же время, исследование структур сольватов было возможно только при помощи порошковой дифракции с использованием синхротронного излучения.

5. Показано, что структуры метастабильных сольватов ДтУ-фталоил-глицина, оксалата бис-глицина и полиморфную модификацию семи-оксалата глицина можно исследовать только методом монокристальной дифракции, так как они не могут быть получены в виде порошков.

6. На примере смешанных кристаллов мелоксикама с янтарной, адипиновой и терефталевой кислотой показана возможность применения предложенной в работе методики для определения стехиометрии, а затем и структуры продуктов механосинтеза в смесях молекулярных кристаллов.

7. Показано, что применение различных экспериментальных методов увеличивает мерность экспериментального пространства и позволяет обнаруживать дополнительные фазы в исследуемых системах.

1. Crystal structure refinement. A crystallographer's guide to SHELXL / Mtiller, P., Herbst-Irmer, R., Spek, A. L. et al. New York: Oxford University Press, 2006.-213 p.

2. Crystal Structure Analysis: Princinles and Practice / Clegg, W., Blake, A. J., Gould, R. O., Main, P. IUCr/Oxford University Press, 2002. - 265 p.

3. Aslanov, L. A., Fetisov, G. V., Howard, J. A. K. Crystallographic Instrumentation. Oxford: Oxford University Press, 1998. - 328 p.

4. Порай-Кошиц, M.A. Основы структурного анализа химических соединений. М. : Высш. шк., 1989. - 192 с.

5. Hazen, R. М., Downs, R. Т. High-Temperature and High-Pressure Crystal Chemistry. — Washington : The Mineralogical Society of America, 2000. — 596 p.

6. Katrusiak, A and McMillan, P. High-Pressure Crystallography. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2004. 565 p.

7. Boldyreva, E., Dera, P. High-Pressure Crystallography: From Fundamental Phenomena to Technological Applications . Dordrecht: Springer, 2010. 612 p.

8. David, W. I. F. Structure determination from powder diffraction data / W. I. F. David, K. Shankland // Acta Cryst. 2008. - Vol. A64 - P. 52-64.

9. Бокий, Г. Б. Рентгеноструктурный анализ: учеб. пособие для ун-тов / Г. Б. Бокий, М.А.Порай-Кошиц. изд. 2-е. - Москва: издательство МГУ. Т.1 / ред.: Н. В. Белов, 1964 год. - 489 с.

10. Visser, J.W. A Fully Automatic Program for Finding the Unit Cell from Powder Data // J. Appl. Cryst. 1969 - Vol. 2 - P. 89-95.

11. Werner, P. E. TREOR, a semi-exhaustive trial-and-error powder indexing program for all symmetries / P. E.Werner, L. Erikson, M.Westdahl // J. Appl. Cryst.- 1985.-Vol. 18.-P. 367-370.

12. Smith, G. S. FN: A criterion for rating powder diffraction patterns and evaluating the reliability of powder-pattem indexing / G. S. Smith, R. L.Snyder // J. Appl. Cryst. 1979. - Vol. 12. - P. 60-65.

13. A probabilistic approach to space-group determination from powder diffraction data / A J. Markvardsen, W.I.F.David, J.C.Johnson, K. Shankland // Acta Cryst. -2001.-Vol. A57.-P. 47-54.

14. Space-group determination from powder diffraction data: a probabilistic approach / A. Altomare, R.Caliandro, M. Camalli, C.Cuocci et al. // J. Appl. Cryst. 2004. - Vol. 37. - P. 957-966.

15. Rietveld, H.M. A profile refinement method for nuclear and magnetic structures // J. Appl. Cryst. 1969 - Vol. 2 - P. 65-71.

16. Young, R.A. The Rietveld Method. Oxford : Oxford University Press, 1995. -298 p.

17. Pawley, G.S. Unit-cell refinement from powder diffraction scans // J. Appl. Cryst.-1981- Vol. 14-P. 357-361.

18. Le Bail, A. Ab-initio structure determination of LiSbW06 by X-ray powder diffraction / A.Le Bail, H. Duroy, J.L.Fourquet // Mat. Res. Bull. 1988. - Vol. 23.-P. 447-452.

19. DASH: a program for crystal structure determination from powder diffraction datam /1. F. David, K. Shankland, J. van de Streek et al. // J. Appl. Cryst. 2006. -Vol. 39.-P. 910-915.

20. Zlokazov, V.B. MRIA a program for a full profile analysis of powder muitiphase neutron-diffraction time-of-flight (direct and Fourier) spectra / V.B. Zlokazov, V.V.Chernyshev // J. Appl. Cryst. - 1992. - Vol. 25. - P. 447-451.

21. A.C. Larson, R.B. Von Dreele. General Structure Analysis System (GSAS). Los Alamos National Laboratory Report LAUR 86-748, 1994.

22. A grid search procedure of positioning a known molecule in an unknown crystal structure with the use of powder diffraction data / V.V.Chernyshev, H.Schenk // Z. Kristallogr. 1998. - Vol. 213. - P. 1-3.

23. Jarvinen, M. Application of symmetrized harmonics expansion to correction of the preferred orientation effect // J. Appl. Cryst. 1993 - Vol. 26 - P. 525-531.

24. Effect of high pressure on the crystalline glycine: formation of a new polymorph / E.V. Boldyreva, S.N. Ivashevskaya, H. Sowa et al. // Dokl. Akad. Nauk-2004. Vol. 396. - P. 358-361.

25. Тимакова, E.B. Экологически чистый способ получения трибензоата висмута / Е.В. Тимакова, Т.А. Удалова, Ю.М. Юхин. // Химия в интересах устойчивого развития. 2010. - Т. 18, №1. - С. 79-86.

26. Nandhini, Subha М. Glycinium oxalate / М. Subha Nandhini, R. V. Krishnakumar, S.Natarajan // Acta Cryst. 2001. - Vol. C57. - P. 115-116.

27. Смешанные кристаллы мелоксикама с карбоновыми кислотами / С. А. Мызь, Т. П. Шахтшнейдер, Н. А. Туманов, Е. В. Болдырева // Известия РАН: серия химическая. — 2011. — в печати.

28. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX // Acta Cryst. 2008 - Vol. A64 -P. 112-122.

29. STOE & Cie. X-Step32. STOE & Cie GmbH, Darmstadt, Germany, 2002.

30. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V.Dolomanov, L. J.Bourhis, R. J.Gildea, J. A. K. Howard et al. // J. Appl. Cryst. -2009. Vol. 42. - P. 339-341.

31. CIF applications. XV. enCIFer: a program for viewing, editing and visualizing179

32. CIFs / F. H. Allen, O. G.Johnson, P. Shields, B. R.Smith et al. // J. Appl. Ciyst. -2004. Vol. 37. - P. 335-338.

33. Spek, A. L. Single-crystal structure validation with the program PLATON // J. Appl. Cryst. 2003. - Vol. 36. - P. 7-13.

34. Mercury: visualization and analysis of crystal structures / C. F. Macrae, P. R. Edgington, P. McCabe et al. // J. Appl. Cryst. 2006. - Vol. 39. - P. 453-457.

35. McKinnon, J. J. Novel tools for visualizing and exploring intermolecular interactions in molecular crystals / J. J. McKinnon, M. A. Spackman, A. S. Mitchell // Acta Cryst. Sect. В 2004. - Vol. 60. - P. 627-668.

36. McKinnon, J. J. Towards quantitative analysis of intermolecular interactions with Hirshfeld surfaces / J. J. McKinnon, D. Jayatilaka, M. A. Spackman // Chem. Commun. 2007. - P. 3 814-3816.

37. CrystalExplorer, Version 2.1: программа / Wolff, S. K.; Grimwood, D. J.; McKinnon, J. J.; Jayatilaka, D.; Spackman, M. A. 2007. - Режим доступа: http://ra.bcs.uwa.edu.au/CrystalExplorer/index.html.

38. Boehler, R. New diamond cell for single-crystal x-ray diffraction // Rev. Sci. Instr. 2006 - Vol. 77 - art. no. 115103.

39. Angel, R. J. High-pressure structural phase transitions, ed. R. M. Hazen и R. T. Downs. High-Temperature and High-Pressure Crystal Chemistry. High-Temperature and High-Pressure Crystal Chemistry. Washington : The Mineralogical Society of America, 2000.

40. Piermarini, G.J. Hydrostatic limits in liquids and solids to 100 kbar / G J. Piermarini, S Block, J.D. Barnett // J. Appl. Phys. 1973. - Vol. 44. -P. 53775382.

41. Sidorov, V. A. and Tsiok, О. B. Phase diagram and viscosity of the system glycerine-water under high pressure // Fizika i Tekhnika Vysokokh Davlenii. -1991.-Vol. 34.-P. 74-79.

42. Barnett, J. D. Viscosity Measurements on Liquids to Pressures of 60 kbar / J. D. Barnett, C. D.Bosco // J. Appl. Phys. 1969. - Vol. 40. - P. 3144-3150.

43. Mao, H. K. Observations of Hydrogen at Room Temperature (25°C) and High Pressure (to 500 Kilobars) / H. K.Mao, P. M. Bell // Science. 1979. - Vol. 203. -P. 1004-1006.

44. Bell, P. M. Degrees of hydrostaticity in He, Ne and Ar pressure-transmitting media / P. M. Bell, H. K.Mao // Inst. Wash.Yrbk. -1981.- Vol. 80. P. 404-406.

45. Eremets, M. I. High Pressure Experimental Methods. Oxford, New York, Tokio : Oxford University Press, 1996. 406 p.

46. Liebenberg, D.H. A new hydrostatic medium for diamond-anvil cells to 300 kbar pressure // Phys. Lett. A. 1979 - Vol. 73 - P. 74-76.

47. Asaumi, K. Nature of the state of stress produced by xenon and some alkali iodides when used as pressure media / K. Asaumi // Phys. Rev. B. 1986. — Vol. 33.-P. 5633-5636.

48. Le Sar, R. Raman spectroscopy of solid nitrogen up to 374 kbar // R. Le Sar, S. A. Ekberg, L. H. Jones, R. L.Mills et al. // Solid State Comm. 1979. - Vol. 32 -P. 131-134.

49. Pressure Measurement Made by the Utilization of Ruby Sharp-Line Luminescence / R.A. Forman, G.J.Piermarini, J.Dean Barnett, S.Block // Science. -1972.-Vol. 176.-P. 284-28.

50. Calibration of the pressure dependence of the R1 ruby fluorescence line to 195 kbar / G. J. Piermarini, S. Block, J. D. Barnett, R. A. Forman // J. Appl. Phys. -1975. Vol. 46. - P. 2774-2780.

51. Budzianowski, A. & Katrusiak, A. High-Pressure Crystallographic Experiments with a CCD Detector. In High-Pressure Crystallography / Eds. A. Katrusiak, P.F. McMillan. Kluwer: Dordrecht, 2004, P. 101-112.

52. Oxford Diffraction. CrysAlisPro. Oxford Diffraction Ltd, Abingdon, England, 2010.

53. Angel, R. Absorption corrections for diamond-anvil pressure cells181implemented in the software package Absorb6.0 // J. Appl. Cryst. 2004 — Vol. 37 -P. 486^192.

54. Dawson, A. Use of a CCD diffractometer in crystal structure determinations at high pressure / A.Dawson, D. R. Allan, S.Parsons, M.Ruf // J. Appl. Cryst. -2004.-Vol. 37.-P. 410-416.

55. Abrahams, S. C. Normal Probability Plot Analysis of Error in Measured and Derived Quantities and Standard Deviations / S. C.Abrahams, E. T.Keve // Acta Cryst. 1971. - Vol. A27. - P. 157-165.

56. Ahsbahs, H. New pressure cell for single-crystal X-ray investigations on diffractometers with area detectors // Z. Kristallogr. 2004 - Vol. 219 - P. 305308.

57. Sowa, H. High-pressure X-ray investigation of zincite ZnO single crystals using diamond anvils with an improved shape / H.Sowa, H. J. Ahsbahs // J. Appl. Cryst.-2006.-Vol. 39.-P. 169-175.

58. Allan, D. R. A diamond-anvil cell for single-crystal x-ray diffraction studies to pressures in excess of 10 GPa / D. R. Allan, R. Miletich, R. J.Angel // Rev. Sci. Instrum. 1996. - Vol. 67. - P. 840-842.

59. Two-dimensional detector software: From real detector to idealised Image or twotheta scan / A. P. Hammersley, S. O. Svensson, M. Hanfland et al. // Int. J. High Pressure Res. 1996. - Vol. 14. - P. 235-248.

60. Bowden, M. ConvX: программа 1998. - Режим доступа: http://sdpd.univ-lemans.fr/DU-SDPD/nexus/conv-cri/convert.htm.

61. David, W. I. F. Routine determination of molecular crystal structures from powder diffraction data / W. I. F.David, K. Shankland, N. Shankland // Chem. Commun.- 1998.-Vol. 8.-P. 931-932.

62. Toby В. H. EXPGUI, a graphical user interface for GSAS // J. Appl. Cryst. -2001.-Vol. 34.-P. 210-213.

63. Wright, J. Plab: программа — 2002. — Режим доступа: http://www.ccpl4.ac.uk/solution/gsas/jonwrightrestraintsscript.html.

64. Goryainov, S.V. A reversible pressure-induced phase transition in p-glycine at182

65. GPa / S.V. Goryainov, E.N. Kolesnik, E.V. Boldyreva // Physica B Condensed Matter 2005. - Vol. 357, N 3-4. - P. 340-347

66. Effect of High Pressure on Crystal Structures of Polymorphs of Glycine / A. Dawson, D. R. Allan, S. A. Belmonte, S. J. Clark et al. // Cryst. Growth Design. -2005.-Vol. 5.-P. 1415-1427.

67. Bernai J.D. The crystal structure of the natural amino acids and related compounds /Z. Kristallogr. 1931. - Vol. 78. - P. 363-369.

68. Iitaka, Y. New form of glycine / Proc. Japan Soc. 1954. - Vol. 30. - P. 109112.

69. Albrecht G. The crystal structure of glycine / G. Albrecht, R.B. Corey // J. Amer. Chem. Soc. 1939.-Vol. 61.-P. 1087-1103.

70. Jösson, P.G. Precision neutron diffraction structure determination of protein and nucleic acid components. III. The crystal and molecular structure of the amino acid a-glycine / P.G. Jösson, A. Kvick // Acta Cryst. B 1972. - Vol. 28. - P. 1827-1833.

71. Iitaka, Y. The crystal structure of y-glycine // Acta Cryst. — 1960. Vol. 14. -P. 1-10.

72. Iitaka, Y. The crystal structure of ß-glycine // Acta Cryst. — 1960. Vol. 13. -P. 35-45.

73. Effect of hydrostatic pressure on the y-polymorph of glycine. 1. A polymorphic transition into a new 5-form / E.V. Boldyreva, S.N. Ivashevskaya, H. Sowa et al. // Z. Kristallogr. 2005. - Vol. 220, N 1. - P. 50-57.

74. Goryainov, S.V. Raman observation a new (Q polymorph of glycine? / S.V. Goryainov, E.V. Boldyreva, E.N. Kolesnik // Chem. Phys. Letters — 2006. — Vol. 419, N4-6.-P. 496-500.

75. Boldyreva, E.V. High-Pressure Polymorphs of Molecular Solids: When Are183

76. They Formed, and When Are They Not? Some Examples of the Role of Kinetic Control // Crystal Growth & Design 2007. - Vol. 7. - P. 1662-1668.

77. Boldyreva, E.V. Crystalline amino acids — a link between chemistry, materials science and biology // In: Models, Mysteries, and Magic of Molecules / Ed. J.C.A. Boeyens & J.F. Ogilvie, Springer Verlag, 2007. P. 169 - 194.

78. Boldyreva, E.V. High-pressure diffraction studies of molecular organic solids. A personal view // Acta Cryst. A 2008. - Vol. 64. - P. 218-231.

79. Boldyreva, E.V. Combined X-ray diffraction and Raman spectroscopy studies of phase transitions in crystalline amino acids at low temperatures and high pressures: selected examples // J. Phase transitions 2009. — Vol. 82, N 4. — P. 303-321.

80. Moggach, S.A. High-pressure polymorphism in amino acids / S.A. Moggach, S. Parsons, P.A. Wood // J. Crystallogr. Reviews 2008. - V. 14, N 2. - P. 143184.

81. High-pressure Raman study of L-alanine crystal / A.M.R. Teixeira, P.T.C. Freire, A.J.D. Moreno, J.M. Sasaki et al. // Solid State Commun. 2000. - Vol. 116.-P. 405-409.

82. High Pressure X-Ray Diffraction of L-alanine Crystal / J.S. Olsen, L.Gerward, A.G. S.Filho, P.T.C. Freire et al. // High Pressure Research. 2006. -Vol. 26.-P. 433-437.

83. Pressure-induced Phase Transformation in L-Alanine Crystals /J.S. Olsen, L.Gerward, P.T.C. Freire, M. Filho et al. // J. Phys. Chem. Solids. 2008. - Vol. 69.-P. 1641-1645.

84. Micro-transitions or breathers in L-alanine? / M. Barthes, H.N. Bordallo, F.

85. Denoyer et al. // Eur. J. Phys. B. 2004. - Vol. 37. - P. 375-382.184

86. Destro, R. A low-temperature (23 K) study of L-alanine / R. Destro, R. E.Marsh, R. Bianchi // J. Phys. Chem. 1988. - Vol. 92. - P. 966-973.

87. Total electronic charge density of L-alanine from x-ray diffraction at 23 K / R. Destro, R.Bianchi, C.Gatti, F.Merati // Chem. Phys. Lett. 1991. - Vol. 186. - P. 47-52.

88. Destro, R. Physicochemical Properties of Zwitterionic L- and DL-Alanine Crystals from Their Experimental and Theoretical Charge Densities / R. Destro, R.Soave, M.Barzaghi // J. Phys. Chem. B. 2008. - Vol. 112. - P. 5163-5174.

89. Dunitz, J. D. Refinement of the L-alanine crystal structure / J. D.Dunitz, and R. R.Ryan // Acta Cryst. 1966. - Vol. 21. - P. 617-618.

90. Neutron diffraction investigations of L- and D-alanine at different temperatures: the search for structural evidence for parity violation / C. C. Wilson, D. Myles, M.Ghosh, L. N. Johnson et al. // New J. Chem. 2005. - Vol. 29. - P. 1318-1322.

91. Kolesov, B. A. Self-trapped NH vibrational states in the polymorphs of glycine, L- and DL-alanine / B. A. Kolesov, E. V.Boldyreva // J. Raman Spectr. — 2010. Vol. 41, N. 6. - P. 670-677.

92. Kolesov, B. A. and Boldyreva, E. V. Micro-conformational transitions in L-alanine single crystals revisited by low wavenumber Raman spectroscopy // J. Raman Spectr. Article first published online: 28 AUG 2010 | DOI: 10.1002/jrs.2768.

93. Peterson, M.A. Thermal proton transfer in crystalline N,N-dialkylated amino185acids / M.A. Peterson, C.P. Nash // J. Phys. Chem. 1985. - Vol. 89. - P. 522524.

94. Wilson, C.C. Migration of the proton in the strong O-HO hydrogen bond in urea-phosphoric acid (1/1) // Acta Cryst. 2001. - Vol. B57. - P. 435-439.

95. A Temperature- and Pressure-induced Proton Transfer in the 1:1 Adduct Formed between Squaric Acid and 4,4 '-Bipyridine / D.M.S.Martins, D.S.Middlemiss, C.R. Pulham, C.C.Wilson et al. // J. Am. Chem. Soc. 2009. -Vol. 131. - P. 3884—3893.

96. Casati, N. Hydrogen migration in oxalic acid di-hydrate at high pressure? / N.Casati, P.Macchi, A.Sironi // Chem. Commun. 2009. - Vol. 19. - P. 26792681.

97. High-pressure Raman spectra of racemate dl-alanine crystals / E.A. Belo, Jr. J.A. Lima, P.T.C. Freire, F.E.A. Melo et al. // Vibrational Spectroscopy. 2010. -Vol. 54, N2.-P. 107-111.

98. Machida, K. Polarized Raman spectra and intermolecular potential of DL-alanine crystal / K. Machida, A.Kagayama, Y. Saito // J. Raman Spectr. — 1978. — Vol. 7,N. 4.-P. 188-193.

99. The effect of pressure on the crystal structure of L-alanine / N. P.Funnell, A.Dawson, D.Francis, A. R. Lennie et al. // Cryst. Eng. Comm. 2010. - Vol. 12. -P. 2573-2583

100. Кисличенко, B.C. Роль минеральных веществ в организме человека // Провизор. 1999. - Т. 12. стр. 38-40.

101. Тимакова, Е.В. Экологически чистый способ получения трибензоата висмута(Ш) / Е.В.Тимакова, Т.А.Удалова, Ю.М.Юхин // Химия в интересах устойчивого развития. 2010. — Т. 18, № 1. — С. 79-86.

102. Rae, A. D. Disordered Structure of Polymeric Bismuth Tribenzoate, Bi(C6H5COO)3.„ / A. D. Rae, G. J. Gainsford, T. Kemmitt // Acta Cryst. 1998. -Vol. 54B.-P. 438-442.

103. Hanawalt, J.D. Chemical analysis by x-ray diffraction Classification and useof x-ray diffraction patterns / J.D. Hanawalt, H.W. Rihh, L.K. Frevel // Industrial186and engineering chemistiy. 1938. - Vol. 7, N 10. -P. 457-512.

104. Allen, F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Cryst. В 2002. - Vol. 58. - P. 380-388.

105. Rosmann, D. Antimony tribenzoate / D. Rosmann, K. Huebler, A. Schmidt // Monatsh. Chem.- 1995.-Vol. 126.-P. 1045-1050.

106. Alcock, N. W. Secondary Bonding to Nonmetallic Elements. In Advances in Inorganic Chemistry and Radiochemistry / Eds. H. J. Emeleus and A. G. Sharpe — New York : Academic Press, 1972. -Vol. 15. P. 1-58.

107. Bis(glycinium) oxalate: evidence of strong hydrogen bonding / R. Chitra, V. Thiruvenkatam, R. R. Choudhury, M. V. Hosur et al. // Acta Cryst. C. 2006. -Vol. 62. - P. o274-o276.

108. Chitra, R. Investigation of hydrogen-bond network in bis(glycinium) oxalate using single-crystal neutron diffraction and spectroscopic studies / R. Chitra, R. R. Choudhury // Acta Cryst. 2007. - Vol. B63. - P. 497-504.

109. Свойства растворов полиморфных модификаций метилурацила / Н. Б. Леонидов, С. И. Успенская, А. М. Толмачев, В. И. Журавлев и др. // Жур. физ. химии. 1994. - Т. 68, №56. - С. 890-894.

110. Строение и бионеэквивалентность полиморфных форм метилурацила / Н. Б. Леонидов, П. М. Зоркий, А. Э. Масунов, О. П. Гладких и др. // Жур. Физ. Химии. 1993. - Т. 67, №12. - С. 2464-2468.

111. Gavezzotti, A. Molecular Aggregation. Oxford : Oxford University Press, 2007.-448 p.

112. Шикина, H. E. Синтез структура и свойства смешанных кристаллов аминокислот и органических кислот: Дипломная работа / Н. Е. Шикина. Новосибирский государственный университет. — Новосибирск, 2009. — 120 стр.

113. Лосев, Е. А. Помиморфизм и образование смешанных кристаллов в системе глицин органическая кислота: Дипломная работа / Е. А. Лосев. Новосибирский государственный университет. — Новосибирск, 2011. - 120 стр.

114. Chandrasekhar, S. Solvent Free N-Alkyl and N-Arylimides Preparation from Anhydrides Catalyzed by TaCl5-Silica gel / S. Chandrasekhar, M.Takhi, G.Uma // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38, N. 46. - P. 8089-8092.

115. Андрейчиков, Ю. С. Синтез и биологическая активность амидов то-(фталимидо)-флкилкарбоновых кислот / Ю. С. Андрейчиков, В. В. Залесов, Н. А. Подушкина // Хим. фарм. журн. 1980. - Т. 14, №2 - С. 25-30.

116. Borah, Н. N. Microwave-induced One-pot Synthesis of N-carboxyalkyl Maleimides and Phthalimides / H. N. Borah, R. C.Boruah, J. S. Sandhu // Chem. Res. (S). 1998. - Vol. 5. - P. 272-273.

117. Синтез N-замещенных 3-нитрофталимидов / С. И. Завьялов, О.В. Дорофеева, Е.Е. Румянцева, Л.Б. Куликова и др. //. Хим. фарм. журн. 1998. -Т. 32, №3,-С. 41-43.

118. Gardner, С. Drugs as materials: valuing physical form in drug discovery / C.Gardner, C. Walsh, O. Almarsson // Nat. Rev. Drug Discov. 2004. - Vol. 3, N. 11.-P. 926-934.

119. Huang, L. Impact of solid state properties on developability assessment of drug candidates / L. Huang, W.Tong // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. - Vol. 56, N. 3.-P. 321-334.

120. Process Development Strategy to Ascertain Reproducible API Polymorph Manufacture / M. Miiller, U.Meier, D. Wieckhusen, R. Beck et al. // Ciyst. Growth Des. 2006. - Vol. 6, N. 4. - P. 946-954.

121. Feeder, N. Structures of Five w-Phthalimidoaliphatic Carboxylic Acids / N. Feeder, W. Jones // Acta Cryst. 1996. - Vol. C52. - P. 913-919.

122. Barooah, N. Structural aspects of adducts ofN-phthaloylglycine and its derivatives / N.Barooah, R. J. Sarma, A. S. Batsanov, J. B. Baruah // J. Mol. Struct.-2006.-Vol. 791, N. 1-3.-P. 122-130.188

123. Luger, P. DL-cysteine at 298 K / P. Luger, M. Weber // Acta Cryst. C 1999. -Vol. 55.-P. 1882-1885.

124. Mise en evidance d'une transition de phase dans la DL-cysteine / C. Madec, J. Lauransan, C. Garrigou-Lagrange et al. // C.R. Acad. Sc. Paris. 1979. — Vol. 289.-P. 413-415.

125. Paukov, I.E. Low-temperature thermodynamic properties of DL-cysteine / I.E. Paukov, Yu.A. Kovalevskaya, E.V. Boldyreva // J. Therm. Anal. Cal. 2009. -Vol. 100, N1.-P. 295-301.

126. STOE & Cie. X-Area. STOE & Cie GmbH, Darmstadt, Germany, 2007.

127. Efficacy and tolerability of meloxicam, a COX-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug: a review / M. Del Tacca, R.Colucci, M.Fornai, C.Blandizzi // Clin. Drug Invest. 2002. - Vol. 22, N. 12. - P. 799-818.

128. Synthesis of co-crystals of meloxicam with carboxylic acids by grinding / S. A. Myz, T. P. Shakhtshneider, K. Fucke, A. P.Fedotov et al. // Mend. Comm. -2009. Vol. 19, N. 5 - P. 272-274.

129. Structure and physicochemical properties of meloxicam, a newNSAID / P. Luger, K. Daneck, W.Engel, G.Trummlitz et al. // Eur. J. Pharm. Sci. 1996. -Vol. 4, N. 3.-P. 175-187.

130. Defazio, S. Synthesis, X-ray structural characterization and solution studies of metal complexes containing the anti-inflammatory drugs meloxicam and tenoxicam / S. Defazio, R.Cini // Polyhedron. 2003. - Vol. 22, N. 10. - P. 13551366.

131. J. Inorg. Biochem. 2007. - Vol. 101, N. 8. - P. 1140-1152.

132. Manufacture of High-Purity Meloxicam via Its Novel Potassium Salt Monohydrate / T. Mezei, N. Mesterhazy, T.Bako, M. Porcs-Makkay et al. // Org. Process Res. Dev. 2009. - Vol. 13, N. 3. - P. 567-572.

133. Supramolecular Architectures of Meloxicam Carboxylic Acid Cocrystals, a Crystal Engineering Case Study / M. L. Cheney, D. R. Weyna, N. Shan, M.Hanna et al. // Cryst. Growth Des. 2010. - Vol. 10, N. 10. - P. 4401-4413.

134. Coppi, L. Crystalline Forms of Meloxicam and Processes for Thier Preparation and Interconversio / L. Coppi, M. B.Sanmarti, M. C.Clavo // US Patent 6,967,248 B2 USA, 2005.

135. Leviel, J.-L. Hydrogen bond studies. A neutron diffraction study of the structures of succinic acid at 300 and 77 K / J.-L.Leviel, G. Auvert, J.-M.Savariault // Acta Cryst. 1981. - Vol. B37. - P. 2185-2189.

136. Housty, J. Localisation des atomes d'hydrogène dans l'acide adipique

137. COOHCH2.4COOH / J. Housty, M.Hospital // Acta Cryst. 1965. - Vol. 18. - P.

138. Bailey, M. The crystal structure of terephthalic acid / M.Bailey, C. J. Brown // Acta Cryst. 1967. - Vol. 22. - P. 387-391.

139. Childs, S.L. Cocrystals of Piroxicam with Carboxylic Acids / S. L. Childs, K.I. Hardcastle // Cryst. Growth Des. 2006. - Vol. 0, N. 0. - P. 1-14.693.697.h