Закономерности формирования супрамолекулярных структур в кристаллах производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

САМИГУЛЛИНА АИДА ИЛЬДУСОВНА

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ СУИРАМОЛЕКУЛЯРНЫХ СТРУКТУР В КРИСТАЛЛАХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ И ТЕРМИНАЛЬНЫХ

ЭФИРОВ ГЛИЦЕРИНА

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

23 0КТ 2015

Казань-2015

005563947

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук,

в.н.с. лаборатории дифракционных методов исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Губайдуллин Андар Тимергалиевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

в.н.с. группы рентгенодифракционных исследований Института металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева РАН Фукин Георгий Константинович

кандидат химических наук,

с.н.с., доцент кафедры неорганической химии

Химического института им. A.M. Бутлерова

Казанского (Приволжского) федерального

университета

Штырлин Валерий Григорьевич

Ведущая организация Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (г. Москва)

Защита состоится « 9 » декабря 2015 г. в 15 часов 00 минут на заседании диссертационного совета Д 022.005.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте www.iopc.ru Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: toropchina@iopc.ru)

Автореферат разослан « 14 » октября 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

А.В. Торопчина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Стремление выявить взаимосвязь между молекулой и кристаллическим строением соединения послужило толчком к развитию в кристаллохимии новой области - инженерии молекулярных кристаллов, главной целью которой стал дизайн новых соединений с желаемыми физическими и химическими свойствами. Постепенное ее развитие и установление ряда критериев формирования кристаллической структуры, таких как принцип плотной упаковки молекул в кристалле, принцип реализации максимального числа водородных связей и переход к супрамолекулярной химии и супрамолекулярным системам позволило вплотную подойти к возможности дизайна и даже прогнозирования кристаллических структур. Однако и на сегодняшний день большое внимание уделяется поиску корреляций между молекулярным строением, межмолекулярными взаимодействиями и супрамолекулярной структурой в кристаллах органических соединений. При этом значительно меньше внимания уделено поиску взаимосвязи между супрамолекулярными структурами, кристаллографическими параметрами и кристаллом в целом, что является актуальной задачей. Следует отметить тот факт, что в литературе нами не были найдены сведения об установленных корреляциях между межмолекулярными взаимодействиями и кристаллографическими параметрами, что показывает научную новизну данной работы.

Полагая очевидным, что для разных классов соединений существуют свои определенные закономерности кристаллизации, зависящие от особенностей молекулярного строения, мы в то же время можем предположить, что для органических соединений в целом, и в частности, для различных кристаллических полиморфных и псевдополиморфных модификаций, могут быть и общие закономерности кристаллизации, которые не зависят от класса соединений. С этой целью нами подробно исследовано строение соединений нескольких типов.

В качестве объектов исследования выбраны два класса соединений -терминальные эфиры глицерина и бициклические бензодиазепины, среди которых значительное количество занимают биологически активные соединения и реально использующиеся лекарственные препараты. Интерес к этим двум классам соединений вызван их малой изученностью с кристаллохимической точки зрения, отсутствием обобщающей информации о молекулярном и кристаллическом строении и особенностях их кристаллизации. На их примере можно показать общность формирования супрамолекулярных структур в кристалле и ее взаимосвязь с кристаллографическими параметрами. Обнаруженные различные кристаллические модификации (полиморфы/псевдополиморфы) для обоих классов соединений, а также способность к спонтанному расщеплению рацематов на энантиомеры среди терминальных эфиров глицерина позволили проследить выполнение эмпирической закономерности между супрамолекулярной структурой и кристаллографическими параметрами на примере кристаллов рацемических и энантиочистых образцов, и для различных полиморфных модификаций.

Цель работы заключается в установлении закономерностей кристаллизации и формирования супрамолекулярных структур в кристаллах производных

бензодиазепинов и терминальных зфиров глицерина. В задачи исследования входили:

1. Анализ молекулярной и кристаллической структуры бензодиазепинов, межмолекулярных взаимодействий и их реализации в кристаллах. Изучение влияния различных типов взаимодействий на формирование супрамолекулярной структуры, поиск корреляций с кристаллографическими параметрами.

2. Установление структуры ряда новых производных терминальных эфиров глицерина и проведение сравнительного анализа супрамолекулярной структуры в кристаллах энантиочистых и рацемических производных.

3. Изучение полиморфных модификаций, полиморфных превращений и закономерностей формирования супрамолекулярных структур в их кристаллах.

Научная новизна. Проведен систематический анализ строения и межмолекулярных взаимодействий в кристаллах бензодиазепинов по собственным и литературным данным. Выявлен ряд факторов, оказывающих влияние на конформацию бензодиазепинов и образующиеся в кристаллах супрамолекулярные структуры.

Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура 15 новых производных 1,5-бензодиазепинов, в том числе двух полиморфных модификаций. Показано влияние положения заместителя в семичленном цикле и сопряженном бензольном кольце на тип образующегося сингона и упаковку молекул в кристалле.

Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура 16 новых производных терминальных эфиров глицерина и показаны особенности формирования супрамолекулярных структур на примере кристаллов рацемических и энантиочистых соединений.

Впервые установлены закономерности, связывающие параметры элементарных ячеек кристаллов и расположение в них Ш- и Ю~ супрамолекулярных структур. На примере двух классов соединений показана общность выявленной эмпирической закономерности.

Впервые получены и охарактеризованы рядом физико-химических методов две полиморфные модификации этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопропилиден)-4,5-днгидро-1#-бензо[6][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты, предложен метод селективного получения определенной модификации, выявлены условия обратимости полиморфного превращения, предложен механизм влияния растворителя на тип образующейся супрамолекулярной структуры в процессе роста кристаллов этих полиморфов.

Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура новой полиморфной модификации 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1Я-бензо[е][1,4]диазепин-2(3/7)-она, являющегося основой известного лекарственного препарата, получены и охарактеризованы две новые сольватные формы соединения. Предложен механизм образования новой полиморфной модификации. Установлена полная схема полиморфных превращений в кристаллах, включающая основную форму, две сольватные формы и новую полиморфную модификацию.

Практическая значимость работы. Полученные в работе результаты исследования ориентации супрамолекулярных структур носят фундаментальный

характер и могут быть использованы в качестве оценки первостепенных супрамолекулярных мотивов и межмолекулярных взаимодействий, реализуемых в кристалле. На примере двух классов соединений показана общность взаимосвязи между супрамолекулярными структурами в кристаллах органических соединений и кристаллографическими параметрами. Установленные закономерности, полученные на основе статистического анализа молекулярного строения бензодиазепинов в кристаллическом состоянии, могут быть использованы для прогнозирования типа конформации семичленного цикла в кристалле. На защиту выносятся:

• Молекулярная и кристаллическая структура 34 новых производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина.

. Селективные обратимые индуцированные растворителем полиморфные превращения этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопропилиден)-4>5-

дигвдро-1Я-бензо[6][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты.

• Полиморфные и псевдополиморфные формы 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1Я-бензо[е][ 1,4]диазепин-2(3Я)-она и схема их взаимопревращений.

• Формирование супрамолекулярной структуры в кристаллах производных терминальных эфиров глицерина за счет классических водородных связей.

• Взаимосвязь супрамолекулярной структуры и кристаллографических параметров в кристаллах производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина, и их полиморфных и псевдополиморфных форм. Личный вклад автора заключается в изучении и обобщении литературы по

теме диссертации, в участии в постановке задач и разработке плана исследований, анализе полученных данных и формулировании выводов, подготовке публикаций по теме диссертационной работы. Автором выполнены монокристальные рентгенострукгурные эксперименты для бензодиазепинов и ряда производных эфиров глицерина, весь объем работ по расшифровке и уточнению crpyiciyp, анализу геометрии молекул, упаковки и межмолекулярных взаимодействий. Автором проведена перекристаллизация бензодиазепинов из различных растворителей, получение и идентификация образующихся фаз. Рентгенодифракционные порошковые эксперименты выполнены самостоятельно, расшифровка и уточнение структур выполнены при непосредственном участии диссертанта.

Апробация работы н публикации. Материалы работы докладывались и обсуждались на: V Национальной кристаллохимической конференции (Казань, 2009); XXII Conference on Applied Crystallography (Targanice, 2012, устный доклад); VII международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» (Иваново, 2012); 13th European Powder Diffraction Conference (Grenoble, 2012); VII Национальной кристаллохимической конференции (Суздаль, 2013) и на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (2010, 2012, 2014 гг., Казань). По материалам работы опубликовано 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 195 страницах, содержит 41 таблицу, 111 рисунков и состоит из введения, 3 глав, выводов и приложения. Список цитируемой литературы содержит 268 библиографических

ссылок. В первой главе приведены результаты систематического анализа строения производных бензодиазепинов в кристаллическом состоянии по литературным и собственным экспериментальным данным, обсуждаются процессы селективных обратимых индуцированных растворителем полиморфных превращений в кристаллах ряда производных бензодиазепинов. Во второй главе представлены результаты рассмотрения особенностей формирования супрамолекулярных мотивов в кристаллах бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина, показана общность наблюдаемых эмпирических закономерностей. В третьей главе описаны условия проведения экспериментов и кристаллографические параметры изученных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. 1. Строение производных бензодиазепинов по литературным данным Для систематизации кристаллохимических данных и выявления закономерностей кристаллизации различных производных бензодиазепинов по доступным литературным данным из Кембриджской базы кристаллострукгурных данных (КБСД, version 5.35) были отобраны 289 соединений, представляющие собой бициклические бензодиазепины со всеми возможными положениями двух атомов азота в семичленном цикле.

Результаты проведенного анализа молекулярного строения и типов конформаций производных бензодиазепинов (рис I) свидетельствуют, что наиболее распространенной конформацией является конформация ванна.

7 8 9

Рисунок 1. Возможные конформации бензодиазепинового фрагмента в кристаллах: 1. ванна; 2. искаженная ванна; 3. ванна II, с сопряженным бензольным циклом в основании;

4. полуванна; 5. твист-ванна; 6. кресло; 7. твист; 8. твист-кресло; 9. плоская

Для большинства соединений с положениями атомов азота 1,4- и 1,5-семичленный цикл находится в конформации ванна и искаженная ванна, в то время как для 2,4-бензодиазепинов чаще наблюдается конформация полуванна, а для 1,3- и 2,3-бензодиазепинов характерна конформация ванна II Число атомов углерода в ^-гибридизации и их положение относительно конденсированного

бензольного кольца в кристаллах бензодиазепинов предопределяют тип конформации гетероцикла (таблица 1). Так, конформация ванна наблюдается для соединений с одним атомом углерода в максимальной степени гибридизации в положении 3. Смена положения л/Лгибридизованного атома углерода относительно конденсированного бензольного цикла приводит к конформации ванна II, а введение дополнительного атома углерода в ^-гибридизации нарушает симметричность гетероцикла и приводит к появлению конформации искаженная ванна. Иные наблюдаемые типы конформаций гетероцикла носят единичный характер и во многих случаях определяются стерическими факторами и увеличением числа атомов углерода в ¿р*-гибридизации до трех.

Представленная серия новых синтезированных соединений 1-13 позволила проанализировать изменения, наблюдаемые в кристаллах производных 1,5-бензодиазепина при относительно закономерном изменении природы и положения заместителей как в бензо-, так и в гетеро-фрагменге молекул. Кристаллохимические параметры соединений приведены в таблице 2. В кристаллах всех соединений 1-13 бициклический фрагмент молекул находится в конформации ванна, что вполне согласуется с полученными ранее результатами анализа строения бензодиазепинов в кристаллическом состоянии по литературным данным.

Таблица 2. Основные крисгаллохимические параметры исследованных соединений 1 — 18

№ соединения аД Ь, А с, А а,0 7,° Ч.к1 Простр. группа ги' А1ич, г/см'1 Ксг(/>2ст(/)])

1 6.3987(7) 10.642(1) 12.461(1) 108.014(1) 99.071(1) 93.000(1) 792.2(1) Р-1 2/1 1.242 0.0431/2135

2 5.9795(5) 9.809(1) 13.920(7) 71.35(2) 80.27(2) 70.854(9) 728.9(4) Р-1 2/1 1.381 0.0497/2013

3 5.765(2) 10.186(4) 14.062(5) 70.612(5) 89.333(5) 81.074(5) 768.8(5) Р-1 2/1 1.458 0.0669/2021

4 5.715(5) 10.256(8) 14.21(1) 108.631(8) 91.782(7) 95.695(8) 784(1) Р-1 2/1 1.345 0.0662/2261

5 10.155(4) 26.69(1) 5.814(2) 90.00 98.409(5) 90.00 1559(1) />2|/с 4/1 1.628 0.0459/1969

б 5.851(1) 14.792(4) 19.668(6) 108.205(3) 97.537(4) 98.718(4) 1569.1(8) Р-1 4/2 1.415 0.0431/5190

7 5.780(4) 10.704(7) 26.72(2) 90.00 94.18(1) 90.00 1649(2) РЫп 4/1 1.481 0.0634 /1848

8 5.766(3) 16.826(8) 16.499(8) 90.00 92.992(7) 90.00 1598(2) Р2\к 4/1 1.546 0.0471 /2023

9 5.635(5) 16.843(5) 15.984(5) 90.00 97.900(5) 90.00 1502.0(2) Р 2|/с 4/1 1.499 0.0431/1280

10 9.833(2) 15.041(6) 11.201(1) 90.00 110.1(6) 90.00 1555.7(7) Р2\1с 4/1 1.354 0.0552/ 1016

11 10.989(5) 12.295(5) 13.333(6) 69.176(5) 88.440(6) 82.480(6) 1669(1) Р-1 4/2 1.501 0.0376/5082

12 10.390(3) 12.404(3) 14.513(4) 66.922(3) 79.168(3) 80.831(3) 1682.5(7) Р-1 4/2 1.682 0.0531/3474

13 8.818(5) 26.934(15) 15.033(8) 90.00 90.00 90.00 3570(3) Р ппа 8/1 1.420 0.0541 / 1911

14 11.819(1) 13.464(1) 11.903(1) 90.00 119.638(1) 90.00 1646.2(3) Р2\!ъ 4/1 1.333 0.0437/2230

15 5.438(1) 11.823(2) 14.254(3) 111.907(2) 94.052(3) 95.103(2) 841.6(3) Р-1 2/1 1.304 0.0446/1751

16 12.409(1) 9.6889(9) 15.913(1) 90.00 98.109(1) 90.00 1894.0(3) Р 21/с 4/1 1.645 0.0417/3507

17 15.476(7) 10.258(5) 21.951(9) 90.00 95.082(6) 90.00 3471(3) Р2\/с 8/2 1.514 0.0453/5453

18 10.163(3) 11.652(3) 12.023(3) 90.00 101.755(3) 90.00 1393.9(6) Р 2,/п 4/1 1.666 0.0219/3004

Структурные формулы исследованных производных бензодиазепинов 1-18

№ 1*1 Кг К? а.

1 РЬ н н н

2 СНС12 н н н

МЛ 3 СНС12 С1 н н

4 СНС12 Ме н н

0 5 СНС12 Вг н н

6 СНС12 ОМе н н

1»2 7 СНС12 ОМе С1 н

№ «1 К? 1*4

8 СНС12 С1 н С1

9 СНС12 н р р

10 снсь н н Ме

11 СНС12 Вг со он Н

12 СНС12 ОМе СООН Н

13 СНС12 С1 СООН Н

СООЕ1

14,15

16-18

Анализ межмолекулярных взаимодействий в кристаллах исследованных соединений, а также соединений, данные для которых представлены в КБСД, был выполнен с помощью программы PLATON и используемыми в ней формальными критериями образования межмолекулярных взаимодействий.

Супрамолекулярная структура в кристалле соединения 1 определяется комбинированным действием различных типов межмолекулярных взаимодействий. За счет реализации С-Н N взаимодействий в кристалле наблюдается образование Н-связанных цепочек (1 D-структур) вдоль оси а (рис 2,а). Важно отметить, что ось а является наименьшим параметром элементарной ячейки. Более того, учет п-электронных контактов, которые реализуются за счет своеобразной формы молекулы (рис 2, б), приводит к образованию в кристалле слоевой супрамолекулярной структуры (2Б-структура), ориентированной уже вдоль двух наименьших параметров элементарной ячейки. Именно эти особенности расположения супрамолекулярных мотивов в кристаллах мы попытались проследить при рассмотрении строения кристаллов обоих классов соединений.

б

Рисунок 2. (а) Цепочка, образованная за счет Н-связей С-Н... N типа (показаны пунктиром). Вид вдоль оси Ь\ (б) Образование я-цепочек в кристалле соединения 1 за счет К - ли С-Н...я контактов. Вид вдоль оси я

Соединения 2,3 и 4 образуют кристаллы с близкими параметрами ячеек, но не являются изоструктурными. Основное отличие в геометрии молекул связано с различным разворотом фенильного заместителя относительно бензодиазепинового фрагмента (рис. 3, а).

Рисунок 3. (а) Условное наложение молекул 2, 3 и 4; (б) Центросимметричный Н-димер в кристалле 2; (в) Стопка молекул, образованная за счет С-Н -Ы связей и С-Н л: контактов.

Вид вдоль оси а

В кристаллах соединений 2, 3 и 4 наблюдаются Н-связи С-К • N типа, реализация которых приводит к образованию центросимметричных димеров (рис 3,

б), и контактов С-Н •■•л типа, связывающих Н-димеры в стопки (рис 3, в). Одномерные супрамолекулярные структуры ориентированы вдоль оси а, также соответствующей наименьшему параметру элементарной ячейки.

Соединение 5 образует моноклинные кристаллы, при этом изменения базового супрамолекулярного мотива не происходит: в кристалле также наблюдается образование л-стопок (рис 3, в), которые располагаются вдоль оси с, соответствующей наименьшему параметру элементарной ячейки. Кардинальным отличием кристаллической упаковки соединения 5 является антипараллельная ориентация стопок в кристалле (рис 4).

Рисунок 4. Вид вдоль оси с на упаковку в кристаллах 3 (а) и 5

(б). Атомы галогена показаны в шаростержневом виде

Две независимые молекулы в кристалле соединения 6 отличаются разворотом арильных заместителей относительно бензодиазепинового фрагмента (рис. 5) и расположением метоксильных групп. В образовании супрамолекулярного мотива, построенного за счет совокупного влияния С-Н.. .Ы и С-Н...ж взаимодействий, участвуют

обе молекулы, при этом сохраняется ориентация

супрамолекулярной структуры вдоль наименьшего параметра. Упаковка стопок в кристалле подобна наблюдаемой в кристаллах соединений 2-4.

Рисунок 5. Условное наложение двух независимых

молекул соединения 6

Существенное изменение упаковки молекул в кристалле при сохранении типа супрамолекулярной структуры можно проследить на примере соединений 710. Так, в кристалле соединения 7 минимальный параметр элементарной ячейки остается прежним, что предполагает сохранение основного супрамолекулярного мотива - л-стопок Н-димеров молекул, располагающихся вдоль этого направления.

Моноклинные кристаллы 8 и 9 являются изоструктурными. Основным отличием кристаллической упаковки от рассмотренных ранее соединений является взаимное расположение л-стопок в кристаллах этих соединений (рис 6, а). Однако ориентация супрамолекулярных мотивов вдоль наименьших параметров элементарной ячейки сохраняется для обоих соединений.

В кристалле бензодиазепина 10 образование л-стопок затруднено присутствием метильной группы в сопряженном бензольном кольце. В результате

этого Н-димеры за счет совокупного влияния С-Н...С1 и С-Н...Я взаимодействий связываются в двумерную супрамолекулярную структуру - слой, располагающийся параллельно плоскости Ьс, в данном случае не соответствующей двум наименьшим параметрам ячейки (рис 6, б).

Рисунок 6. (а) Упаковка молекул в кристалле соединения 9, видь вдоль оси а;

(б) Слоевая супрамолекулярная структура в кристалле соединения 10

б

Соединения 11-13 характеризуются наличием в молекула;.: кислотных групп, что оказало существенное влияние на формирование супрамолекулярных мотивов в кристаллах бензодиазепинов. В кристаллах соединений II и 12 основным супрамолекулярным синтоном становится 0-Н...0 связанный «вилочковый» Н-димер из двух независимых молекул. Однако и в этом случае совокупная реализация классических, неклассических водородных связей и я-электронных контактов в кристалле соединения 11 приводит к образованию двумерной слоевой структуры, распространяющейся параллельно плоскости аЬ (рис 7, а), соответствующей двум наименьшим параметрам элементарной ячейки; в кристалле соединения 12 аналогичные взаимодействия приводят к двойной цепочке (рис 7, б).

1,5-бензодиазепин 13 образует кристаллосольват с ацетонитрилом в соотношении 1:1, сольватная молекула разупорядочена. Базовым супрамолекулярным мотивом в кристалле 13 является 0-Н...0 димер, молекулы

которого связаны поворотной осью.

За счет реализации классических и неклассических водородных связей в кристалле образуется Ю супрамолекулярный мотив - стопка (рис 8,6), направленная вдоль наименьшего параметра элементарной ячейки. Интересно отметить, что в том же направлении образуются канальные пустоты, в которых

располагаются сольватные молекулы.

В совокупности рассмотренные данные свидетельствуют, что изменение заместителя в бензо- и гетерофрагменте молекул не приводит к изменению базовой супрамолекулярной структуры - Н-димера. Отметим, что в кристаллах соединении 2-9 ориентация одномерных стопок совпадает с направлением наименьшего параметра элементарной ячейки; отличная по топологии Ю- структура в кристалле соединения 13 также располагается вдоль наименьшего параметра В кристаллах соединения I и 11 20-структура располагается параллельно плоскости, соответствующей двум наименьшим параметрам.

Таким образом, в кристаллах большинства экспериментально изученных бензодиазепинов нами наблюдалось выполнение определенных закономерностей в

ориентации одно- и двумерных супрамолекулярных структур вдоль наименьших параметров элементарной ячейки. Полагая, что это наблюдение может иметь закономерный характер, представляло интерес проследить его выполнимость и в нескольких сериях полиморфных модификаций бензодиазепинов.

а б

Рисунок 7. (а) Слоевая упаковка молекул в кристалле соединения 11. Вид вдоль оси а; (б) Двойная цепочка в кристалле соединения 12 Независимые молекулы в кристаллах

выделены разным цветом

Рисунок 8. Две проекции стопки в кристалле соединения 13, образованной за счет классических и

неклассических водородных связей Вид вдоль осей а (а) и с (б)

1.3. Индуцированные растворителем селективные обратимые полиморфные превращения кристаллов этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопропилиден)-4,5-дигидро-1//-бензо(й| [1,4]диазепин-2- карбоновой кислоты

Представленные в данном разделе результаты позволяют проанализировать достаточно редкое и интересное явление — обратимое полиморфное превращение кристаллов производного 1,5-бензодиазепина, селективно индуцированное растворителем. Нами установлено, что кристаллы полиморфной формы I этилового эфира 4-(этокси-2,3-диоксопропилиден)-4,5-дигидро-1 Я-бензо [6] [ 1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты (соединение 14) превращаются в полиморфную форму II (соединение 15) в растворе этанола, а обратный процесс происходит лишь в растворе хлороформа.

Анализ молекулярной и кристаллической структуры двух полиморфных модификаций свидетельствует о существенном различии системы водородных связей в их кристаллах. Так, в кристаллах полиморфа I за счет пары N-4...О взаимодействий происходит связывание неидентичных сторон двух соседних молекул (рис 9, а), что дает возможность для образования Ш-структуры -зигзагообразной Н-цепочки, распространяющейся вдоль кристаллографической оси Ь. В кристалле полиморфа II за счет парных Н-связей между идентичными

сторонами молекул наблюдается образование центросимметричных Н-димеров (рис 9, б), а дальнейшему их связыванию препятствует стерический фактор -наличие объемного заместителя, а вторая аминогруппа молекул Н-димера участвует лишь во внутримолекулярной водородной связи.

Рисунок 9. Схема образования супрамолекулярных структур в кристаллах: (а) полиморфа I; (б) полиморфа II. Водородные связи показаны пунктиром

Образующиеся базовые супрамолекулярные мотивы оказывают влияние на дальнейшую упаковку молекул в кристалле: в кристалле полиморфа I за счет совокупного влияния водородных связей М-Н...О, С-Н...О типа и тс-электронных контактов образуется трехмерная сетка (рис 10, а); для полиморфа II аналогичные межмолекулярные взаимодействия приводят к образованию двумерной супрамолекулярной структуры (рис 10, б), которая не ориентирована в кристалле в направлении двух наименьших параметров элементарной ячейки.

Рисунок 10. Упаковка молекул в кристаллах полиморфов I (а) и II (б)

Согласно результатам дифференциально-сканирующей калориметрии установлено, что полиморф I является более термодинамически стабильной модификацией и вследствие этого характеризуется более высокой температурой плавления: 155.5 °С и 148.3 °С для полиморфа I и П, соответственно. Полиморф II, для которого наблюдается меньшая температура плавления, характеризуется образованием в кристалле только 20-супрамолекулярной структуры.

В процессе проведения экспериментов по перекристаллизации были найдены растворители, приводящие к селективной кристаллизации одной из двух полиморфных модификаций (таблица 3). Независимо от способа кристаллизации этанол и хлороформ проявили селективность по отношению к появлению определенной полиморфной модификации. Идентификацию поликристаллической фазы проводили с использованием порошковой рентгеновской дифракции.

По-видимому, одним из механизмов влияния растворителя является способность его молекул участвовать в образовании межмолекулярных взаимодействий с молекулами соединений.

Очевидно, что в случае перекристаллизации из этанола участие его молекул в водородных связях с молекулой бензодиазепина может происходить по обеим сторонам молекулы, т.е. с участием обеих МН-групп. При перекристаллизации из хлороформа, молекулы этого растворителя не участвует в образовании Н-связей с молекулами соединения и не образуют межмолекулярные взаимодействия, которые по энергии будут соизмеримы с Н-связями И-Н.-.О типа. Поэтому образование супрамолекулярной структуры, главным образом, связано со стабильностью самостоятельно образующегося ассоциата и способностью растворителя блокировать или способствовать образованию супрамолекулярного ассоциата

Таблица 3. Результаты быстрой и медленной кристаллизации из различных растворителей

этанол хлороформ толуол дизтиловый эфир ацетон дихлорметилен

Быстрая кристаллизация I" II** 1,11" 1(прсимухце ственно) П" 1(преимуше ственно) II" Щпреиыущест вевно) I"

Медленная кристаллизация 1 II* • I* I» I' -

* - образец получен в виде монокристалла

** - образец получен в виде поликристаллического порошка

При быстрой кристаллизации происходил естественный уход растворителя при комнатной температуре в течение нескольких минут. Медленная кристаллизация проводилась в закрытой колбе с небольшими отверстиями для медленного испарения растворителя (5-7 дней) при комнатной температуре

1.4. Новые кристаллические модификации 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1//-бензо[е] [1,4]диазепин-2(ЗЯ)-она и их взаимопревращения

7-Бром-5-(2-хлорофенил)-1//-бензо[е][1,4]диазепин-2(ЗЯ)-он используется в фармацевтической промышленности в качестве основы лекарственного препарата. В литературе имеются сведения о двух полиморфных модификациях: исходная а-модификация и метастабильная ^-модификация, полученная при низких температурах.

В результате проведения экспериментов по перекристаллизации а-модификации были получены два новых кристаллосольвата: псевдополиморф 16 кристаллизуется с хлороформом в соотношении 1:1; псевдополиморф 17 — с толуолом в соотношении 2:1. В кристаллах обоих псевдополиморфов совокупное влияние N-H...0 и С-Н...0 взаимодействий приводит к образованию Н-связанных гофрированных слоев (рис 11). При этом только для псевдополиморфа 17 наблюдается расположение 20-супрамолекулярной структуры параллельно плоскости, соответствующей наименьшим параметрам элементарной ячейки. Обе псевдополиморфные модификации являются нестабильными и разрушаются со временем с образованием новой кристаллической фазы (полиморф III). При комнатной температуре твердофазный переход с полным разрушением кристаллосольвата 16 происходит в течение трех дней, кристаллосольвата 17 — семи дней. Процессы твердофазных переходов фиксировались с помощью рентгенодифракционных экспериментов.

Сольватные молекулы в обоих случаях располагаются в межслоевом пространстве, но в пустотах различной мерности, которая, как мы полагаем, оказывает влияние на скорость ухода молекул растворителя. В случае псевдополиморфа 16 молекулы хлороформа располагаются в каналах вдоль оси Ь, связанных поперечными пустотами в двухмерную сетку. Молекулы толуола в кристалле псевдополиморфа 17 попарно находятся в островных пустотах.

Рисунок 11. Упаковка гофрированных слоев в кристаллах псевдополиморфа

16 (а) и псевдополиморфа 17(6)

Структура новой кристаллической фазы (полиморф III, структура 18) первоначально была расшифрована по данным порошковой рентгенографии (рис 12, а). Позднее были получены монокристальные рентгеноструктурные данные для полиморфа III. Отметим, что в кристалле полиморфа III не наблюдается значительных изменений в геометрии молекулы (рис 12, б) и в реализации базовой супрамолекулярной структуры - гофрированного слоя - по сравнению с псевдополиморфными модификациями (рис 12, в)

а б в

Рисунок 12. (а) Сравнение экспериментальной и рассчитанной порошковых дифратограмм полиморфа III; (б) Наложение молекул а-полиморфа и полиморфа III; (в) Упаковка молекул в кристалле полиморфа III

С целью изучения процесса разрушения кристаллосольвата 16 был выполнен порошковый эксперимент в реальном временном масштабе (рис 13), результаты которого свидетельствуют, что образование новой кристаллической фазы наблюдается на самых ранних этапах эксперимента. Удаление растворителя из кристалла происходит скачкообразно и наибольший процент растворителя уходит на начальном этапе разрушения.

Проведение ряда экспериментов по перекристаллизации и насыщению полиморфа П1 (эксперименты проводились таким образом, чтобы не происходило

соприкосновения исследуемого образца и жидкой фазы растворителя) в парах растворителей и анализ продуктов перекристаллизации рентгенодифракционными методами позволили составить полную схему превращений, наблюдаемых между различными кристаллическими модификациями 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(ЗЯ)-он (рис 14). 20, °

Время

Рисунок 13. Порошковый рентгене дифракционный эксперимент с временным разрешением для кристаллосольвата 16 с хлороформом

Превращение, индуцированное хлороформом

кристаллосольват - с; хлороформом

Прегращение, индуцированное хлороформом

Твердофазный переход

а-полиморф

Превращение, индуцированное этанолом, эфиром, ацетоном

полиморф (III)

Твердофазный кристалл осольват переход

7000

еооо 6000 ЮОО

зооо 2000 юоо о

Превращение, индуцированное толуолом

с толуолом

Превращение, индуцированное толуолом

Рисунок 14. Схема полиморфных превращений с участием различных кристаллических форм 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1Н-бензо [г] [ 1,4]диазепин-2(3//)-она

Отметим, что для серий полиморфов бензодиазепинов установленная нами взаимосвязь супрамолекулярной структуры и ее ориентации в кристалле соблюдается для ряда случаев, в частности, в кристалле соединения 17. Вполне возможно предположить, что несоблюдение вьивленной нами эмпирической закономерности в кристаллах полиморфов может быть одним из критериев образования различных полиморфных модификаций.

2. Взаимосвязь параметров элементарной ячейки и ориентации супрамолекулярной структуры в кристаллах органических соединений

На примере собственных соединений мы отметили особенности формирования супрамолекулярных структур в кристаллах бензодиазепинов, связанные с их пространственной ориентацией относительно осей элементарной ячейки кристаллов. Полагая, что эти закономерности будут распространяться и для кристаллов, образованных посредством различных типов структурообразующих взаимодействий, мы предприняли попытку поиска таких закономерностей и в кристаллах бензодиазепинов по данным КБСД.

2.1. Ориентация супрамолекулярных структур в кристаллах бензодиазепинов по литературным данным

Межмолекулярные взаимодействия и упаковка молекул в кристалле проанализирована для 259 соединений. В процессе анализа кристаллических упаковок бензодиазепинов нами учитывался в первую очередь индивидуальный вклад различных типов межмолекулярных взаимодействий! с акцентом на последовательный анализ классических, неклассических водородных связей и я-контактов. В отдельных случаях мы рассматривали совокупное влияние нескольких наиболее значимых взаимодействий различного типа в кристалле. В целом можно отметить, что, в случае выбора наиболее значимых взаимодействий, для большинства соединений направление Ш-структур совпадает с наименьшим параметром элементарной ячейки, а расположение слоевых структур происходит параллельно плоскости с двумя наименьшими параметрами (таблица 4).

Что касается полиморфных и псевдополиморфных модификаций бензодиазепинов, то их число в общем массиве данных оказалось невелико, в связи с чем взаимосвязь супрамолекулярной структуры и ее ориентации в их кристаллах подтверждена не столь однозначно, хотя и выполнятся для половины соединений. Для получения более надежных и статистически достоверных данных необходимо привлечение большего количества соединений-полиморфов.

Таблица 4 Тип образующихся супрамолекулярных структур

Классическая водородная связь

<Ю №* т 20** 20 ЗБ

52 26 27 8 5 2

Неклассическая водородная связь

(Ю №* т 2Б** 20 30

5 41 28 20 14 13

С-Н.. .пи к... к контакты

(Ю Ш* т 20** 20 зо

1 7 3 4 1 2

Всего 58 74 58 32 20 17

Ш* - супрамолекулярный мотив вдоль наименьшего параметра элементарной ячейки; Ш - одномерный супрамолекулярный мотив ориентирован произвольно 20** - двумерный супрамолекулярный мотив ориентирован вдоль двух наименьших параметров элементарной ячейки;

20 - двумерный супрамолекулярный мотив ориентирован в кристалле произвольно

По результатам анализа кристаллической структуры производных бензодиазепинов можно сказать, что возможности прогнозирования типа супрамолекулярной структуры несколько ниже, чем прогнозирования конформации гетероцикла, поскольку тип реализующейся супрамолекулярной структуры будет существенно зависеть от числа и типа активных функциональных групп. Тем не менее, выявленные эмпирические закономерности в расположении одномерных и двумерных супрамолекулярных структур относительно осей элементарной ячейки имеют определенный прогностический потенциал, к тому же, как оказалось, аналогичные закономерности оказались характерными и для кристаллических структур других классов органических соединений.

2.2. Супрамолекулярная структура новых производных терминальных эфиров глицерина и ее ориентация в кристаллах

Наличие в молекуле диольного фрагмента, участвующего в реализации классических Н-связей, позволило оценить влияние классических водородных связей на формирование супрамолекулярных: структур и их ориентации в кристалле. Более того, способность к спонтанному расщеплению рацематов на энантиомеры позволила проследить выполнение этой закономерности на примере кристаллов рацемических и энантиочистых образцов. Параметры элементарных ячеек исследованных соединений приведены в таблице 5.

Выполненный нами анализ экспериментальных данных свидетельствует о том, что терминальный 1,2-диольный фрагмент участвует в образовании достаточно устойчивых супрамолекулярных мотивов, ориентированных вдоль наименьших параметров элементарной ячейки, при этом гидрофильная часть находится внутри супрамолекулярной структуры, а гидрофобная область - на периферии.

Примером устойчивого супрамолекулярного мотива можно считать «гвайфенезиноподобный» супрамолекулярный бислой, образующийся в кристаллах как рацемических, так и энантиочистых соединений DI, D2, D4-D6, DIO, D12-D14 (рис 15). Но если в случае классической «гвайфенезиноподобной» упаковки (рис 15, а) энантиочистых образцов соседние бислои связаны поворотной осью второго порядка, то для рацемических образцов с «антигвайфенезиновым» типом упаковки соседние бислои связаны центром инверсии (рис 15, б).

а б

Рисунок 15 Расположение гомохиральных бислоев в кристаллах соединений энанчистого 3-(2-этилфенокси)-пропан-1,2-диола (04) (а) и рацемического 3-(2-н-пропилфенокси)-пропан-1,2-диола (06) (б) относительно параметров ячейки.

№ соединенна а, Л Ь, А с, А Ъ 0 V,AJ Простр. группа Z/Z* (1выч> г/см3 Rt./ Nref (/>2ст(/)1)

D1 4.9639(2) 7.3670(3) 28.093(1) 90.00 90.00 90.00 1027.34(7) P2i2¡2¡ 4/1 1.340 0.0439/2490

D2 5.011(1) 7.528(10) 29.549(3) 90.00 90.00 90.00 1115(1) Р2,2,2, 4/1 1.300 0.0284/2174

D3 7.929(5) 8.597(5) 33.42(2) 90.00 90.00 90.00 2278(2) Р Ьса 8/1 1.273 0.0549/1194

D4 5.087(1) 7.585(2) 26.719(7) 90.00 90.00 90.00 1031.1(4) Я2,2,2, 4/1 1.264 0.0477/2007

D5 5.0077(9) 30.877(6) 7.469(1) 90.00 90.117(2) 90.00 1154.8(4) Р2, 4/2 1.209 0.0603/4839

D6 4.984(4) 7.525(5) 31.24(2) 90.00 92.61(1) 90.00 1170(1) Р2\/а 4/1 1.193 0.0471 /1972

D7 14.76(1) 14.76(1) 4.819(4) 90.00 90.00 120.00 909(1) РЪг 3/1 1.153 0.0517/2431

D8 16.149(2) 17.459(2) 8.126(1) 90.00 90.00 90.00 2291.0(5) Р2\2\2 8/2 1.219 0.0434/4134

D9 15.383(2) 20.014(3) 7.603(1) 90.00 90.00 90.00 2340.7(6) /Ьа2 8/1 1.193 0.0468/01707

DIO 4.8598(6) 7.3559(9) 31.051(4) 90.00 90.00 90.00 1110.0(2) Я2|2,2, 4/1 1.174 0.0410/2026

Dil 7.9990(6) 48.208(4) 10.7882(8) 90.00 90.565(5) 90.00 4159.9(5) F2,/c 16/4 1.253 0.0879 / 5580

D12 4.930(2) 7.480(3) 15.899(6) 90.00 94.656(4) 90.00 584.3(4) Р2, 2/1 1.195 0.0341 /2336

D13 4.8518(7) 7.585(1) 34.527(5) 90.00 90.00 90.00 1270.6(3) />2.2,2, 4/1 1.173 0.0407/2681

D14 4.8857(6) 7.5781(9) 34.409(4) 90.00 91.686(1) 90.00 1273.4(3) Р2\/с 4/1 1.170 0.0429 / 1920

D15 4.886(1) 20.933(5) 23.138(6) 90.00 90.00 90.00 2367(1) Я2,2,2| 8/2 1.180 0.0516/2546

D16 16.586(4) 8.872(2) 8.144(2) 90.00 103.687(4) 90.00 1164.4(4) Я2,/с 4/1 1.199 0.1341 /2963

он

он

Dl

R= -СН2СН3 (D4), -CHjCHJCHJ (D5, D6), -CH(CH3)2 (D7, D8, D9)

D2 D3 R=-CH2CH3 (D4), R= -CH2CH3 (DIO, Dil),

--------------------СН2СНгСНз (D12),

-CH2CH2CH2CH3 (D13, D14), -CH(CH,)2(D1S, D16)

Структурные формулы исследованных производных терминальных эфиров глицерина

Но все это не препятствует реализации закономерности между супрамолекулярной структурой и ее ориентацией вдоль наименьших кристаллографических параметров. Образование слоевых супрамолекулярных структур наблюдается для соединений с линейными заместителями.

В целом, проведенный рентгеноструктурный анализ показал, что в кристаллах соединений с более компактными алкильными заместителями в орто-и «ара-положениях формируются Ш колонноподобные супрамолекулярные мотивы (рис 16), симметрия и конструкция которых определяются числом независимых молекул в элементарной ячейке и их относительной конфигурацией. При этом сохраняется неизменность их ориентации вдоль наименьшего параметра элементарной ячейки.

Рисунок 16. Типы одномерных супрамолекулярных структур в кристаллах соединений

(а) энантиочистого 3-(2-изопропилфенокси)-пропан-1,2-диола (D7);

(б) рацемического 3-(2-изопропилфенокси)-пропан-1,2-диола (D8);

(в) энантиочистого 3-(4-изопропилфенокси)-пропан-1,2-диола (соединение D15)

Другие типы двумерных супрамолекулярных структур можно рассмотреть на примере соединений Dil и D16 (рис 17). Но их ориентация в кристаллах остается неизменной: слои располагаются параллельно двум наименьшим параметрам элементарной ячейки.

а б

Рисунок 17. Двумерные слоевые супрамолекулярные структуры на примере соединений: (а) рацемического 3-(4-этилфенокси)-пропан-1,2-диола (соединение Dil) (б) рацемического 3-(4-изопропилфенокси)-пропан-1,2-диола (соединение D16)

Выполненный поиск по данным КБСД для всех органических соединений, содержащих в своем составе терминальный 1,2-диольный фрагмент, и проведенный анализ реализации Н-связей показал, в преимущественном большинстве соединений ориентация супрамолекулярных мотивов происходит вдоль наименьших параметров элементарной ячейки. Экспериментальная эмпирическая взаимосвязь, связывающая параметры элементарной ячейки и ориентацию супрамолекулярной структуры в ней, первоначально установленная для ряда представителей эфиров глицерина, нашла свое подтверждение и на всей совокупности, хоть и немногочисленной, известных данных для соединений подобного рода.

Таблица б. Мерность супрамолекулярных структур, образующихся в кристаллах

N Ш* ш 20* 2Б 30

70 16 4 32 8 10

¿Х- иищьь Iа<и и^ипшими^п/иышш!/» «у«^»*»*"« "" ------—1

Ш*- одномерный супрамолекулярных мотив, который ориентирован вдоль наименьшего параметра элементарной ячейки.

20*- двумерный супрамолекулярный мотив, который ориентирован вдоль двух наименьших параметров элементарной ячейки.

Таким образом, в рамках представленной работы было проанализировано 359 соединений, включающих оба изученных класса, по литературным и собственным экспериментальным данным. Как оказалось, среди 163 соединений, в кристаллах которых реализуется одномерный супрамолекулярный мотив за счет наиболее значимых взаимодействий, в кристаллах 99 соединений этот мотив ориентирован вдоль наименьшего параметра элементарной ячейки. Соответственно, для 100 соединений, в кристаллах которых реализуется двумерный слоевой супрамолекулярный мотив, в кристаллах 68 соединений слой располагается вдоль двух наименьших осей.

Учитывая, что в принципе расположение одномерных и двумерных мотивов в кристаллах может иметь произвольную ориентацию, наличие выделенного направления или направлений вдоль кратчайших в кристаллах более половины соединений уверенно показывает на закономерный характер наблюдаемого явления. Таким образом, можно предположить, что обнаруженная нами эмпирическая закономерность, связанная с ориентацией супрамолекулярной структуры вдоль оси наименьших параметров элементарной ячейки, носит более общий характер, не ограничивающийся только двумя исследованными нами в данной работе классами соединений.

3. Экспериментальная часть

Соединения, исследованные в данной работе, синтезированы в ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН. Соединения 1-15 синтезированы в лаборатории химии гетероциклических соединений под руководством д.х.н. Мамедова В.А., соединения ОЫ)15 - в лаборатории стереохимии под руководством д.х.н. Бредихина А. А.

Монокристальные эксперименты выполнены на дифрактометре Bruker Smart Apex II (1, 3-8,11-13, 14-18, Dl, D3-D15) и «Enraf-Nonius CAD-4» (2, 9, 10, D2, D3). Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов с использованием программы SHELXTL в анизотропном приближении. Атомы водорода амино- и гидроксильных групп выявлены из разностных радов электронной плотности и уточнены в изотропном приближении. Порошковые дифрактограммы получены на автоматическом рентгеновском дифрактометре «Bruker D8 Advance», оборудованном линейным координатным детектором «Vantée», CuKa излучение (X^Cu-Kaj) = 1.5406 А). Эксперименты выполнены при комнатной температуре в геометрии Брэгг-Брентано с плоским образцом. Обработка дифракгограмм выполнена с использованием программы Bruker Diffrac Eva. Для порошковых экспериментов с временным разрешением для нестабильных кристаллосольватов, длительность эксперимента выбиралась в зависимости от скорости разрушения кристаллов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые установлена молекулярная и кристаллическая структура 34 новых производных бензодиазепинов и терминальных эфиров глицерина, в том числе их полиморфных и псевдополиморфных модификаций. Выявлены межмолекулярные взаимодействия и изучены супрамолекулярные ассоциаты в кристаллах.

2. Проанализированы и обобщены оригинальные и литературные данные для бициклических производных бензодиазепинов в кристаллическом состоянии. Установлено, что конформация гетероциклического фрагмента определяется числом и положением з/Лгибридизованных атомов углерода в гетероцикле. Так, конформация ванна реализуется только при наличии ¿р^-гибридизованного атома углерода в центральном положении гетероцикла относительно сопряженного бензольного цикла.

3. Впервые обнаружено и проанализировано явление селективного обратимого полиморфного превращения кристаллов этилового эфира 4-(этокси-2,3-ДИОксопропилиден)-4,5-дигидро-1Я-бензо[6][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты, индуцированного растворителем. Предложен механизм влияния растворителя, суть которого состоит в способности растворителя блокировать образование определенной супрамолекулярной структуры.

4. Впервые обнаружены новая устойчивая полиморфная форма П1 7-бром-5-(2-хлорофенил)-1 Я-бензо[е] [ 1,4]диазепин-2(ЗЯ)-она, и две новые псевдополиморфные формы - кристаллосольваты с хлороформом и толуолом, установлена их молекулярная и кристаллическая структура. Показано, что образование полиморфа III происходит в результате твердофазного перехода кристаллосольватов с хлороформом и толуолом с образованием новой кристаллической структуры.

5. Впервые установлены закономерности, связывающие параметры элементарных ячеек кристаллов бензодиазепинов и расположение в них супрамолекулярных мотивов. Обнаружено, что в преимущественном большинстве соединений, в том числе и в кристаллах полиморфных и псевдополиморфных модификаций, 1D-супрамолекулярные структуры ориентированы в направлениях, соответствующих

наименьшему параметру элементарной ячейки, а 2В-структуры - двум наименьшим параметрам.

6. Впервые показано, что реализация классических Н-связей в кристаллах как энантиочистых, так и рацемических терминальных эфиров глицерина приводит к образованию в них супрамолекулярных мотивов, ориентированных вдоль наименьших параметров элементарной ячейки, что согласуется с результатами, полученными для кристаллов бензодиазепинов, и свидетельствует об общности полученной эмпирической закономерности.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях: Статьи:

1. Самигуллина, А.И. Влияние типа заместителя на супрамолекулярный синтон в кристаллах производных бензо[6][1,4]диазепина / А.И. Самигуллина, А.Т. Губайдуллин, Л,В. Мустакимова, В.А. Мамедов // Изв. РАН., Сер. хим.- 2014. - X» 6.-С. 1444-1450.

2. Самигуллина, А.И. Молекулярная и кристаллическая структура производных 2-(дихлорметил)-бензодиазепина / А.И. Самигуллина, А.Т. Губайдуллин, Л.В. Мустакимова, В.А. Мамедов // Вестник Казанского технологического университета. —2014.—№14.-С. 63-67.

3. Bredikhin, A.A. Phase behavior and crystal structure of 3-(l-naphthyloxy)- and 3-(4-indolyloxy)-propane-1,2-diol, synthetic precursors of chiral drugs propranolol and pindolol / A.A. Bredikhin, A.T. Gubaidullin, Z.A. Bredikhina, R.R. Fayzullin, A.I. Samigullina, D.V. Zakhaiychev//J.Mol.Struct.-2013.-V1045.~ 104-111.

4. Gubaidullin, A.T. Crystal structure of chiral ortho-alkyl phenyl ethers of glycerol: true racemic compound, normal conglomerate, false conglomerate, and anomalous conglomerate within the single five-member family / A.T. Gubaidullin, A.I. Samigullina, Z.A. Bredikhina, A.A. Bredikhin // CrystEngComm. - 2014. - V16. - P. 6716-6729.

Тезисы докладов:

1. Самигуллина, А.И. Молекулярная и кристаллическая структура двух полиморфных форм этилового эфира (4<2'-этоксикарбонил-2'-оксоэтилиден)-4.5-дигвдро-1Н-бензо[6][1,4]диазепин-2-овой кислоты / А.И. Самигуллина, А.Т. Губайдуллин, А.М. Муртазина, В.А. Мамедов // Сборник тезисов V Национальной кристаллохимической конференции. - Казань, Россия, 2009. - С. 116.

2. Samigullina, АЛ. Polymorphism and pseudopolymorphism of benzodiazepine derivatives / A. I. Samigullina, A.T. Gubaidullin. // Conference on Applied Crystallography. - Targanice, Poland. - 2012. - P. 91.

3. Gubaidullin, A.T. Solvent-induced Reversible Polymorphism: from Heterocycles to Fullerenes / A.T. Gubaidullin, A.F. Saifina, A.I. Samigullina // The European Powder Diffraction conference. - Grenoble, France. - 2012. - P. 135.

4. Самигуллина, А.И. Кристаллическая структура и полиморфные модификации кристаллов производных бензодиазепинов / А.И. Самигуллина, А.Т. Губайдуллин // Сборник тезисов VII Международной научной конференции "Кинетика и

механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения". -Иваново, Россия. -2012. -С. 281.

5. Сам игу длина, А.И. Новые кристаллические модификации феназепама: структура и механизм взаимопревращений / А.И. Самигуллина, А.Т. Губайдуллин // Сборник тезисов VII Национальной кристаллохимической конференции. - Суздаль, Россия. -2013.-С. 145.

Отпечатано в ООО «Печатный двор». Казань,ул. Журналистов, 2А, оф.022 Теп: 295-30-36, 564-77^1, 564-77-51. Лицензия ПДМ7-0215 от 01.11.2001 г. Видана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТРРФ. Подписано в печать 09.10.2015 г Печ.л. 1,5 Заказ М К-7520. Тираж 100 эю. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать-ризография.

«