Стереохимия реакций Михаэля и Пикте-Шпенглера в индольном ряду тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ
|
Новиков, Кирилл Александрович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.10
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах шкописи
/уи/
Новиков Кирилл Александрович
Стереохимия реакций Михаэля и Пикте-Шпенглера в индольном ряду.
02.00.10 - биоорганическая химия 02.00.03 -органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва -2006
Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева.
Научные руководители:
Официальные оппоненты:
кандидат химических наук, Качала Вадим Вадимович
кандидат химических наук, Семенов Борис Борисович
доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич
доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна
Ведущая организация: Институт физиологически активных
веществ Российской Академии Наук
Защита диссертации состоится » октября 2006 года в /5" часов на заседании диссертационного совета К 220.043.04 при Российском государственном аграрном университете — МСХА имени К.А. Тимирязева по адресу: 127 550 Россия г. Москва ул. Тимирязева д.49
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева.
Автореферат разослан «Й » JX 2006 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Токмаков Г. П.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
За последние сто лет стереохимия превратилась в важнейшую область органической химии, и накопленный теоретический и экспериментальный материал дает возможность получать асимметрические соединения со значительной диастерео- или энантиоселективностью. Практически ни одна современная работа в области органической или биоорганической химии не может быть выполнена без тщательного рассмотрения стереохимических аспектов. Особенно важной является разработка методов предсказания стереохимического результата реакций, позволяющих получать избыток продуктов с заданной конфигурацией.
Как известно, асимметрические реакции делятся на диастереоселективные и энантиоселективные. При этом, в случае образования соединений с несколькими хиральными центрами, энантиоселективная реакция не всегда является диастереоселективной, что приводит к образованию смеси диастереомерных пар, с избытком одного из энантиомеров в каждой паре. Поэтому особый интерес представляют реакции, являющиеся диастереоселективными и энантиосе-лективными одновременно.
Несомненно, без стереохимического подхода невозможно планировать и осуществлять синтез современных биологически активных веществ (БАВ) и лекарственных средств, которые часто могут быть представлены в виде нескольких оптических изомеров, для которых требуемая активность может отличаться на порядки. Опасность невнимания к вопросам оптической изомерии биологически активных веществ была показана на примере печально известного препарата талидомида. Органический синтез, таким образом, оказывается в роли инструмента для выполнения задач, стоящих перед биоорганической химией, в особенности в области низкомолекулярных БАВ, как аналогов природных соединений, так и синтетических веществ (лекарств, пестицидов).
Реакция Михаэля - присоединение нуклеофилов к двойной связи, активированной электроноакцепторной группой - была открыта более ста лет назад, но и сейчас она остается важным синтетическим методом образования углерод-углеродной связи. Стереохимический аспект реакции Михаэля соединений ин-дольного ряда, особенно при образовании соединений с несколькими хираль-ными центрами, представляет большой интерес.
Соединения, включающие индольный фрагмент, встречаются в природе повсеместно: от аминокислот (триптофан) до алкалоидов (гарман, резерпин, винкамицин и др.). На основе индольных, и, в том числе, карболиновых соединений созданы многие лекарственные средства.
Тем не менее, это направление далеко не исчерпало себя. В частности, 1,4-дизамегценные тетрагидро-уЗ-карболины ранее описаны не были, несмотря на известные данные о биологической активности 1-й 4-замещенных у5-карболинов. При этом диастереоселективность реакции Пикте-Шпенглера, с помощью которой они могут быть получены, также представляет интерес. Таким образом, ввиду вышеприведенного, исследование стереохимии реакций соединений индольного ряда, приводящих к образованию аналогов природных соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, является актуальным направлением в органической и биоорганической химии.
Цель настоящей работы - исследование диастерео- и энантиоселективности реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и циклических кетонов, а также диастереонаправленном получении по реакции Пикте-Шпенглера 1-й 1,1- замещенных 4-фенил-тетрагидро-/?-карболинов — аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов. - /
Научная новизна и практическая значимость:
1. Установлена возможность наведения диастереоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и производными циклопентанона: а-инданона, 2-(2-метил)пропилиденциклопентанона, 2-бензальцикло-пентанона с ¿/е=100% с заранее предположенной относительной (Т?*^*) конфигурацией продуктов реакции.
2. Показана возможность наведения энантиоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и а-инданона (<3е 100%, ее 13% (Я,Б), ее 14 % {Б,Я)), при проведении реакции в присутствии природных хиральных аминов (хинина, цинхонина, анабазина).
3. Получен 4-фенил замещенный аналог природного алкалоида гарманового ряда елеагнина по реакции Пикте-Шпенглера с заранее предсказанной (Я*Д*) относительной конфигурацией превалирующего диастереомера.
4. Осуществлен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-у9-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений /?-фенилтриптамина и альдегидов разнообразного строения.
5. Проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда (/?*,£*) 1,1-дизамещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений /?-фенилтриптамина и изатинов разнообразного строения.
6. Показана возможность диастереонаправленного получения 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-у^-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью
по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболину. Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на следующих конференциях:
1) Международная конференция по химии гетероциклических соединений, по священная 90-летаю со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2005).
2) Всероссийская научно-техническая конференция "Успехи в специальной хи мии и химической технологии", посвященная 70-летию Инженерного химии ко-технологического факультета РХТУ им. Д.И. Менделеева и 100-летнему юбилею профессора К.К. Андреева.
Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 1 обзоре, 7 статьях и 3 тезисах докладов международных конференций.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы. Работа изложена на 154 страницах, иллюстрирована 14 таблицами и 6 рисунками, содержит 1 приложение. Библиография содержит 158 литературных ссылок.
В первой главе приведен литературный обзор, посвященный энантиоселек-тивному катализу реакции Михаэля. Во второй главе обсуждается полученный экспериментальный материал. В последней главе приведены эксперименталь-* ные данные по методам синтеза соединений, включенных в диссертационную работу.
Идентификацию полученных соединений осуществляли с помощью методов элементного анализа, ЯМР 'Н и ЯМР С спектроскопии, таких как COSY, НМВС, HSQC, NOESY и др., масс-спектрометрии и рентгеностуктурного анализа.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Диастереоселективность реакции Михаэля между а-фенил-нор-гра.ми-ном и циклическими кетонами
Настоящая глава посвящена исследованию реакции отщепления-присоединения к а-фенил-нор-грамину. В частности, изучен диастереоселек-тивный результат присоединения енолятов циклических кетонов и показано, что относительная конфигурация преобладающего продукта может быть предсказана с помощью предложенной в работе схемы.
Ранее было показано, что из производного грамина: а-фенил-нор-грамина 1 в присутствии основных катализаторов образуется интермедиат Ъ-[(2)-фенилметилиден]-377-индол 2 с выделением метиламина.
Это позволило нам предположить, что благодаря плоскому строению 2, при его взаимодействии с плоскими несимметричными нуклеофилами возможен высокодиастереоселективный результат такого присоединения при образовании переходного состояния с наименее затрудненной конформацией, как показано на схеме:
2
Б
где Б, М, Ь — заместители в порядке увеличения объема.
С этой точки зрения, наиболее подходящими для диастереонаправленного алкилирования а-фенил-нор-грамином 1 являются С-нуклеофилы, с атомом уг-
Исходя из этого, в качестве нуклеофилов в реакции с а-фенил-нор-грамином нами были выбраны еноляты циклических кетонов. Нами было предположено, что присоединение будет протекать через стадию образования переходного состояния, в котором оба интермедиата располагаются друг к другу Re и Re сторонами, что соответствует like attack:
N
. ке
Таким образом, для присоединения циклических кетонов к а-фенил-нор-грамину нами было предположено преимущественное образование продукта с относительной конфигурацией (7?*,5*).
В качестве модельных циклических кетонов мы использовали доступные производные циклопентанона: а-инданон За, 2-(2-
метил)пропилиденциклопентанон ЗЬ и 2-бензальциклопентанон Зс.
лерода в состоянии зр2-гибридизации.
Н
/
Ph
R*S*
За
ЗЬ
Зс
Исходный а-фенил-нор-грамин был получен нами по методу Пассерини - присоединением индола 4 к бензальметиламину 5:
н
N
\
Н
4
5
1
Реакция протекает в течение 40 часов при 70-80 °С с выходом 80%. Этот ме-
тод был выбран нами ввиду его простоты и доступности исходных соединений. Также необходимо отметить, что, поскольку реакция проводилась без участия хиральных исходных веществ, вспомогательных групп, катализаторов, растворителей и т.п., полученный а-фенил-нор-грамин представлял собой рацемическую смесь.
В качестве растворителя для реакции использовался 90%-ный водный этанол. Реакция проводилась при температуре кипения растворителя, в присутствии основных катализаторов.
В качестве катализаторов в реакции с кетоном За мы использовали ЫаОАс, Е1з>1, К2СО3, СэгСОз, 1ЛОН, ЫаОН, КОН. Соотношение диастереомеров в каждом случае было установлено на основании сравнения интегральных интенсив-ностей дублетов протонов 1п<1(РЬ)СНСН в спектрах !Н ЯМР обоих диастереомеров. Во всех случаях, кроме КОН, нами был получен единственный диасте-реомер (/?*,£*)-6а. В случае КОН была получена смесь К*$*/Я*Я* диастереомеров, с преобладанием Я*,Б* диастереомера (й?е=80%). Этот результат можно объяснить тем, что по-видимому, в ряду использованных катализаторов КОН
1
2
6 а-с
обладает достаточно сильной основностью для прохождения енолизации 6а с последующим образованием второго диастереомера 7а:
к+
н+
н+
к+
(Я-Б*)
ба
Н
(Б^*) 7а
Конфигурация преобладающего К *5*-диастереомера соединения 6а подтверждена данными РСА (рисунок 1).
Рисунок 1. Общий вид (2К*)-2-[(Б*)-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -она (6а)
Реакции с кетонами ЗЬ и Зс проводились с использованием в качестве оснований ЫаОАс, К2СО3 и 1ЛОН, причем во всех случаях нами были получены соответствующие (Я*,б1*) диастереомеры. Реакция протекала диастереоспецифично. Относительные конфигурации соединений ЗЬ и Зс были приписаны по аналогии с 6а.
Таким образом, нами была показана возможность наведения диастереосе-
лективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-иор-грамина (1) (de 100%) с заранее предсказанной противоположной относительной (R*S*) конфигурацией асимметрических атомов углерода продуктов реакции.
2. Энантиоселективность реакции Михаэля между а-фенил-яо/7-грамином и а-инданоном
В предыдущей главе нами было показано, что реакция а-фенил-нор-грамина с а-инданоном в условиях основного катализа проходит диастереоспецифично в образованием единственного диастереомера (2/?*)-2-[(<У)-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Я-инден-1-она (6а) (de=100%). В продолжение этого, мы рассмотрели возможность наведения энантиоселективности в данной реакции.
Поскольку реакция а-фенил-нор-грамина с а-инданоном при катализе три-этиламином приводит к образованию единственного (R*S*) диастереомера 6а, нам показалось интересным использовать в качестве катализаторов этой реакции:
- хиральные третичные амины: алкалоиды ряда Cinchona хинин 8 и цинхонин 9, которые оказались для нас наиболее доступными;
- хиральные вторичные амины природного происхождения: анабазин 10.
зованию единственного диастереомера (2Л*)-2-[(5'*)-1Н-индол-3-ил(фенил)метил] 2,3-дигидро-1Я-инден-1-она (6а).
8
9
10
По данным 'Н и ,3С ЯМР, использование данных аминов также привело к обра-
Угол оптического вращения полученной смеси энантиомеров (2R*)-2-[(S*)-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1//-инден-1-она (6а) составил [a]D21 = + 0.5° (с=2, DMSO), что может быть объяснено рядом причин:
- невысоким энантиомерным избытком;
-сильным окрашиванием изучаемого раствора соединения (6а)
- точностью поляриметра.
Энантиоселективный результат (избыток) реакции в присутствии хиральных катализаторов был нами определен представленным далее образом.
Путем восстановления полученного кетона 6а до соответствующего спирта 11а в молекулу был введен третий хиральный центр. Однако, по данным 'Н ЯМР продукт восстановления представлял собой смесь четырех диастереоме-ров. Это может быть объяснено тем, что при восстановлении соединения 6а протекают параллельно две реакции. Первая реакция - целевое восстановление карбонильной группы до гидрокси группы, с образованием двух диастереоме-ров (5*Л*5'*)-2-[1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-1-инданола 11а и (R*,R*,S*)-2-[1#-индол-3-ил(фенил)метил]-1-инданола 11b. Вторая реакция - енолизация соединения 6а, с образованием енола 12 и дальнейшим образованием второго диастереомера - (2S* )-2-[(5"*)-1 Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она 7, а также его дальнейшее восстановление с образованием (S*,S*,S*)-2-[lЯ-индол-3-ил(фенил)метил]-1 -инданола 13а и (R*,S*,S*)-2-[lH-индол-3-ил(фенил)метил]- 1-инданола 13Ь.
7 13а 13Ь
Строение преобладающего энантиомера было определено нами с помощью введения в молекулу хирального центра с заведомо известной относительной конфигурацией, путем восстановления карбонильной группы в присутствии хирального комплекса (5}-ВГКАЬ-Н (14).
14
Основываясь на литературных данных, мы предположили, что полученный нами по этому методу хиральный центр в 2-[ 1 //-индол-3-ил(фенил)метил]-1 -
инданоле будет преимущественно иметь (S* )-конфигурацию, и таким образом, с помощью метода NOES Y было установлено, что в случае хинина и динхонина преобладающим является (S,R) энантиомер, а в случае анабазина — (R.S) энан-тиомер. Использованный нами метод NOESY позволил отнести сигналы близкорасположенных протонов, как показано на схеме:
NOESY корреляции в соединениях 11а и lib:
Таблица 1. Интегральные интенсивности характеристических сигналов (1, 2, За, ЗЬ, 1') протонов соединений 11а-Ь, 13а-Ь
Катализатор (S*R*S*J-Ua (S*S*R*)-11b de, % R*R*S*/R*R*R* 13a/13b de, %
К2С03 2.50 1.00 42 1.00 0.73 15
Хинин 2.60 1.00 44 0.65 0.62 2
Цинхонин 3.49 1.00 55 0.55 0.58 2
Анабазин 1.81 1.00 28 0.04 0.09 38
(5) -BINALII 0.67 1.00 20 ш
Как видно из таблицы 1, диастереомерный результат в случае восстановления заведомой рацемической смеси 6а, полученного при реакции 1 с инданоном За в присутсвии поташа, отличается от диастереомерных избытков в случаях
восстановления кетонов 6а, полученных по реакции Михаэля а-фенил-но/?-грамина 1 с инданоном За в присутствии хинина, цинхонина и анабазина. Исходя из этих результатов, мы определили, что в случае хинина и цинхонина энантиомерный избыток в реакции Михаэля был в пределах от 2% до 13% с преобладанием (Я,Б) энантиомера; в случае анабазина энантиомерный избыток составил 14 %, с преобладанием (Б,Я) энантиомера.
Таким образом, нами была показана возможность наведения энантиоселек-тивности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина (1) и а-инданона За {йе 100%, ее 13% (Я,5) в случае хинина, с!е 100%, ее 13% (/2,5) в случае цинхонина, ее 14 % (5,Я) в случае анабазина), при проведении реакции в присутствии хиральных аминов 8-10.
3. Диастереонаправленный синтез 1-метил- 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро->3-карболина в условиях реакции Пикте Шпенглера.
В продолжение изучения стереоселективности реакции Михаэля нам показалось интересным провести синтез 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболина по реакции Пикте-Шпенглера. В качестве исходных соединений нами были использованы /^-фенилтриптамин (15), в виде рацемической смеси, и ацетальдегид 16. Соединение 15 было получено нами ранее известным методом синтеза: присоединением индола 4 к нитростиролу 19 с последующим восстановлением. Мы внесли свою модификацию в этот метод: в качестве восстановителя был использован гидразин гидрат в присутствии никеля Ренея:
н
н
15
4
20
На основании нижеприведенной схемы реакции мы предположили, что при образовании шестичленного цикла фенильный и метальный заместители в ин-термедиате 17 должны располагаться в наиболее "выгодных" стерических условиях, т.е. быть максимально удаленными друг от друга. Нами было предположено что, если это будет реализоваться, то преимущественно будет образовываться тот диастереомер, в котором заместители будут максимально удалены друг от друга, и иметь (/г*,/?*)-конфигурацию, что и было зарегистрировано:
шо4-
(Я*Л*)-18а (Д*5*)-18Ь
Реакция Пикте-Шпенглера проводилась нами в стандартных условиях: в воде при температуре кипения раствора, в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Выход соединений 18а и 18Ь составил 50%.
Следует отметить, что несмотря на возможность внутримолекулярного присоединения в соединении 17 имина к бензольному кольцу фенильного заместителя, соответствующий тетрагидрохинолин в реакционной массе обнаружен не был. Таким образом, ввиду я-избыточности индольного бицикла реакция проходит региоселективно с образованием тетрагидро-_/?-карболина (региоселек-тивность составила 100 %), что коррелируется с литературными данными.
Диастереоселективность реакции (¿е = 44%) была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей протонов РЬСНСНг в спектрах ]Н ЯМР. Относительная конфигурация каждого диастереомера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н ЫОЕ (ЫОЕБУ), которая позволила выявить близко расположенные протоны.
Таким образом, был синтезирован 4-фенилзамещенный аналог (соединение 18) природного алкалоида елеагнина с помощью реакции Пикте-Шпенглера с предсказанной относительной конфигурацией (/2*^?*) превалирующего диасте-реомера 1 -метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-/?-карболина.
4. Диастереонаправленный синтез 1-замещенных 4-фенил-уЗ-карболинов
В продолжение проведенного нами выше диастереонаправленного синтеза 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболина, мы исследовали диастереосе-лективность реакции Пикте-Шпенглера с использованием в качестве исходных соединений /?-фенилтриптамина (15) в виде рацемической смеси и альдегидов разнообразного строения. Мы предположили на основании ниже приведенной схемы реакции, что, если в качестве исходных карбонильных соединений ввести в реакцию ароматические альдегиды, также будет иметь место диастерео-мерный избыток превалирующего (Я*>Я*) диастереомера 1-замещенного 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболина, что и было зарегистрировано:
н
н
22а-27а
15
21
Н
22Ь-27Ь
Я = Аг:
22 Я=РЬ, 23 р-С1С6Н4,24 р-СН3ОС6Н4, 25 р-РС6Н4, 26 ш^02С6Н4,27
4*
Реакция Пикте-Шпенглера проводилась нами в стандартных условиях: в воде при температуре кипения раствора, в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Выход реакции составил 55-87%.
Диастереоселективность реакции была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей характеристических протонов РЬСНСН2 в спектрах 'Н ЯМР и приведена в таблице 2.
Таблица 2. Диастереомерный избыток (1Д*,4.К*)-диастереомеров соединений
26-31.
Соединение Диастереоселективность реакции (с1е, %)
22 70
23 62
24 64
25 62
26 56
27 66
Относительная конфигурация каждого диастереомера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н Ж)Е (КОЕБУ), которая позволила выявить близко расположенные протоны.
Таким образом, нами был проведен диастереонаправленный синтез ряда (Я*уЯ*)-1 -замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-уЗ-карболинов по реакции Пикте-Шпенглера с использованием в качестве исходных соединений /3-фенилтриптамина в виде рацемической смеси, и альдегидов разнообразного строения, при этом было показано, что диастереоселективность реакции (<1е) составила 56-70%.
5. Диастереонаправленный синтез 1,1- дизамещенных 4-фенил-тетрагидро-уЗ-карболинов.
В предыдущих главах настоящей работы нами было проведено диастереона-правленное получение 1-замещенных 4-фенил-тетрагидро-/?-карболинов.
В продолжение этого мы изучили диастереоселективность реакции Пикте Шпенглера при использовании в качестве модельных соединений (3-фенилтриптамина 15 в виде рацемической смеси и замещенных изатинов в стандартных условиях реакции, приведенных в литературе. Нами были получены ранее неизвестные 1 Д-дизамещенные-4-фенил-тетрагидро-уЗ-карболины.
Нами было предположено, что при образовании шестичленного цикла заместители должны преимущественно находится в стерически наименее затрудненной конфигурации, с последующим образованием (/?*,/?*)-диастереомеров 29а-33а:
Реакция Пикте-Шпенглера проводилась нами в стандартных условиях: в воде при температуре кипения раствора, в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Выход реакции составил 39-76%.
Диастереоселективность реакции была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей характеристических протонов РЬСНСН2 в спектрах 1Н ЯМР и приведена в таблице 3.
Таблица 3. Диастереомерный избыток (1Я*,4/?*)-диастереомеров соединений
29-32.
Соединение Диастереоселективность реакции (с1е, %)
29 88
30 72
31 72
32 66
Относительная конфигурация каждого диастереомера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н >ЮЕ (ЫОЕЗУ), которая позволила выявить близко расположенные протоны.
Таким образом, был проведен диастереонаправленный синтез ряда 1,1-дизамещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро->5-карболинов по реакции Пикте-Шпенглера с использованием в качестве исходных соединений у5-фенилтриптамина, в виде рацемической смеси, и различных изатинов, при этом было показано, что диастереоселективность реакции (с1е) составила 66-88%.
6. Диастереонаправленный синтез 1-замещенных 4-фенил-уЗ-карболинов путем присоединения С-нуклеофнлов к 4-фенил-3,4-дигндро-/?-карболину.
Помимо реакции Пикте-Шпеиглера, нами была рассмотрена возможность диастереоселективного введения заместителей в 1-е положение 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболина 33 путем присоединения нуклеофила к 4-фенил-3,4-дигидро->5-карболину 33.
Ранее неописанный 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболин 33 был получен нами по реакции Бишлера-Напиральского формулированием /?-фенилтриптамина 15 с последующей циклизацией Ы-формил-Р-фенилтриптамина 34:
Необходимо отметить, что для получения соединения 50 нам потребовалось проводить реакцию Бишлера-Напиральского в жестких условиях - в кипящей хлорокиси фосфора с последующей ее отгонкой и нагреванием реакционной массы до 120°С.
Для реакции между 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболином 33 и 1,3- диметил-барбитуровой кислотой 35 нами было предположено, что также будет иметь место преобладание продукта, в котором заместители в шестичленном цикле будут располагаться в наиболее "выгодных" стерических условиях, т.е. будут максимально удалены друг от друга и таким образом превалирующим диасте-реомером будет (7?*гК*)-36а, что и было зарегистрировано:
15
34
зз
Реакция проводилась при нагревании в СС14> выход составил 74%.
Диастереоселективность реакции была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей протонов РЬСНСН2 в спектрах *Н ЯМР и составила 52% (<з?е=52%). Относительная конфигурация каждого диастерео-мера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н ИОЕ (ЫОЕБУ) !Н ЯМР, которая позволила выявить близко расположенные протоны.
Таким образом, нами была показана возможность диастереонаправленного получения 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4-тетрагидро-/?-карболину, с преобладающей (Я*^*) конфигурацией продукта.
Строение всех полученных соединений было определено с помощью спектроскопии 'Н и 13С ЯМР. Все сигналы в спектрах были однозначно отнесены с использованием метода 13С APT (attached Proton Test) и двумерных гетероя-дерных методик COSY, НМВС и HSQC. В необходимых случаях для установления относительной конфигурации был использован РСА.
Выводы:
1. Найден метод наведения диастереоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина с заранее предсказанной противоположной относительной (/?*,£*) конфигурацией асимметрических атомов углерода продуктов реакции;
2. Показана возможность наведения энантиоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и а-инданона при проведении реакции в присутствии хиральных аминов природного происхождения — хинина, цинхонина, анабазина.
3. Синтезирован 4-фенил замещенный аналог природного алкалоида гарманового ' ряда елеагнина по реакции Пикте-Шпенглера с заранее предсказанной (Я*^*) относительной конфигурацией превалирующего диастереомера.
4. Проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда (Я*^*) 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-^-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений ^-фенилтриптамина и альдегидов различного строения.
5. Проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда (Я*,/?*) 1,1-дизамещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-Д-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений /?-фенилтриптамина и изатинов различного строения.
6. Показана возможность диастереонаправленного получения 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов — аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболину.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Спщин А.Н., Азев В.Н., Качала В.В. Диастерео-направленный синтез 1- и 1,1- замещенных 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-/3-карболинов // X. Прир. Соед., - 2004. -№6. - С. 481.
2. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Качала В.В., Азев В. Н., Смушкевич Ю.И., Диастереонаправленный синтез (1/г*,4Л*)-1-метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-Р-карболина. // Изв. Высш. Учеб. Зав., Сер. Хим., - 2005. -№5.-С. 149.
3. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Спщин А. И., Азев В.Н., Качала В.В. Химия а-фенил-яор-грамина. Диастереонаправленный синтез 1-й 1,1-дизамещенных-4-фенил-р-карболинов. // Химия и технология синтетических биологически активных веществ: Сб. трудов П78 Всероссийской научно-технической конференции "Успехи в специальной химии и химической технологии", по-свящённой 70-летию Инженерного химико-технологического факультета РХТУ им. Д.И. Менделеева и 100-летнему юбилею профессора К.К. Андреева, -М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, - 2005. С. 123.
4. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Лысенко К.А., Качала В.В. Диастереонаправленный синтез (2 S * )-2-[(R* )-1 Н-индол-3 -ил(фенил )метил]-2,3 -дигидро-1Н-инден-1-она // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Кос-та. -2005. -С. 195.
5. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Азев В.Н., Качала В.В. Синтез 1,1-дизамещенных 4-фенил-/?-карболинов из /?-фенилтриптамина и производных изатина. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста. -2005. -С. 196.
-246. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Краснов К. А., Качала В.В. Диастереонапрвлен-ный синтез 1,3-диметил-6-гидрокси-5-Л *,R *-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1Н-бета-карболин-1-ил)-1Н-пиримидин-2,4-диона. // ХГС - 2005. -№5. - С. 793.
7. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Азев В.Н., Качала В.В. // Диастереоселективный синтез 1,1-дизамещенных-4-фенил-/?-карболинов из /?-фенилтриптамина и производных изатина. // Известия АН Сер. Хим., -2005. - № 4. - С. 964.
8. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Азев В.Н., Качала В.В. //Диастереонаправленный синтез 1-арил-4-фенил-р-карболинов. ХГС - 2005. -№10. - С. 1521.
9. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Качала В.В., Азев В.Н., Гончаров В.И., Аксенова . И.В. Диастереонаправленный синтез (lR*,4R*)-5'- нитро-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[Р-карболин-1,3'-индол]-2'( 1 'Я)-она. //Вес. Ставр. Гос. Унив., -2005. - № 38. - С. 5.
10. Semenov В. В., Novikov К. A., Lysenko К. A., Kachala V. V. Diastereoselective synthesis of (25>2-[(Д *>l#-indol-3-yl(phenyl)methyl]-2,3-dihydro-1 tf-inden-1 -one (Диастереоселективный синтез (2S )-2-[(Л )-1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Я-инден-1-она). // Tetr. Lett., - 2006. - Vol. 47. -Iss. 20.-P. 3479.
11. Семенов Б.Б., Азев B.H., Новиков K.A., Химия индола на полимерной подложке. Часть I. Методы синтеза индольного цикла на полимерных подложках (обзор). // Изв. Высш. Учеб. Зав., Сер. Хим., - 2006. - Т. 49. - №7. - С. 316.
1,5 печ. л.
Тир. 100 экз.
Зак. 601.
Центр оперативной полиграфии ФГОУ ВПО РГАУ - МСХА имени К.А. Тимирязева 127550, Москва, ул. Тимирязевская, 44
Введение.
Глава 1. Литературный обзор. Энантиоселективность в реакции Михаэля.
1.1 Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями щелочных металлов.
1.2 Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Mg и Са.
1.3 Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями А1.
1.4 Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Бс, Ьа и лантаноидов.
1.5. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Тл и Ш.
1.6. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Со и Шт.
1.7. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Яи и №.
1.8. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Си.
1.9. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой соединениями Ъа и Сс1.
1.10. Энантиоселективность в реакции Михаэля, катализируемой органическими соединениями.
Глава 2. Обсуждение результатов.
2.1. Диастереоселективность реакции Михаэля между
М-[ 1 Н-индол-3-ил(фенил)метил]-М-метиламином и циклическими кетонами.
2.2. Энантиоселективность реакции Михаэля между 1 Н-индол-3-ил(фенил)метил]-]\[-метиламином и а-инданоном.
2.3. Диастереонаправленный синтез 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/йсарболина в условиях реакции Пикте-Шпенглера.
2.4. Диастереонаправленный синтез 1-замещенных 4-фенил-ув-карболинов.
2.5. Диастереонаправленный синтез
1,1- дизамещенных 4-фенил-тетрагидро-/£-карболинов.
2.6 Диастереонаправленный синтез 1 -замещенных 4-фенил-Д-карболинов путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4тетрагидро-/?-карболину.
Экспериментальная часть.
Выводы:
В ходе выполнения работы нами были поставлены и решены следующие задачи:
- найден метод наведения диастереоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина с заранее предсказанной противоположной относительной (7?*,5"*) конфигурацией асимметрических атомов углерода продуктов реакции;
- показана возможность наведения энантиоселективности в реакции Михаэля с участием «-фенил-нор-грамина и а-инданона при проведении реакции в присутствии хиральньгх аминов природного происхождения - хинина, цинхонина, анабазина.
- синтезирован 4-фенил замещенный аналог природного алкалоида гарманового ряда елеагнина по реакции Пикте-Шпенглера с заранее предсказанной (7?*,/?*) относительной конфигурацией превалирующего диастереомера.
- проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда {К*,Я*) 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений Д-фенилтриптамина и альдегидов различного строения.
- проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда (К*Д*) 1,1-дизамещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-у9-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений Д-фенилтриптамина и изатинов различного строения.
- показана возможность диастереонаправленного получения 1 -замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/£-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболину.
3. Экспериментальная часть.
Рентгенодифракционный эксперимент для соединения 6а: (C24H19NO) проведен при температуре 120К на автоматическом 3-кружном диффрактометре "Smatr CCD " (МоКа-излучение, графитовый монохроматор, со-сканирование, 20тах<52°). Кристаллы при 120К моноклинные: а=24.044(3)А, Ь=6.3355(8)А, с=25.451(3)А, Ь= 115.060(3)°, V=3512.0(8)A3, авыч=1.276г«см"3, М=337.40, F(000)= 1424, \х= 0.77см"1, Z=8 (Z'=l), пространственная группа С2/с. Из общего числа 7420 измеренных отражений в дальнейших расчетах и уточнении использовано 3423 независимых отражений (Rmf^ 0.0701). Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК в анизотропном полноматричном приближении по F2^ Положения атомов водорода рассчитаны геометрически. Окончательные факторы расходимости: R=0.0581 по 1393 отражениям с I>2c(I), wR2=0.1532 и GOF= 0.938 по всем отражениям. Все расчеты проведены на ЭВМ IBM-PC/AT по комплексу программ SHELXTL PLUS.
Спектры ЯМР зарегистрированы на приборе DRX-500 фирмы Bruker с рабочими частотами 500.13 МГц и 125.76 МГц, для протонов и ядер 13С соответственно, в ДМСО-ёб при 30°С по стандартным методикам фирмы Bruker. Двумерные спектры HSQC и НМВС получены с применением градиентной методики. Внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры регистрировали на спектрометре SSQ-710 (Finigan МАТ) при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.
Измерения углов оптического вращения проводились на поляриметре марки Перкин - Элмер.
Элюент для тонкослойной хроматографии - смесь этилацетат:СС14 в соотношении 1:4.
Лг-метил-Л;-[фенилметилиден]амин (5).
К 106 г бензальдегида в течении 20 минут прибавляют 150 г 33%-го раствора метиламина. Реакция протекает со значительным выделением тепла. Для завершения реакции смесь оставляют на 12 часов при комнатной температуре. Затем насыщают раствором поваренной соли и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат MgS04, отгоняют эфир. Остаток перегоняют на эфективной колонке. Выход 83 г (70 %). Т.кип. 183-185°С. Лит. данные [156] т.кип. 183-185°С а-Фенил-нор-грамин (1)
Растворяют 30 г (0.26 моль) индола в 36 г (0.30 моль) бензальметиламина и полученную смесь нагревают при 70°С в течении 40 часов. Выдерживают при комнатной температуре в течении 4 месяцев, до полной кристаллизации . Образовавшийся осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из бензола получают белое кристаллическое вещество, розовеющее на воздухе. Выход 49 г (80%). Т.пл. 140-141 °С. Лит. данные [136] т. пл. 140-141 °С
1Ч-(1-циклопентил-1)морфолин
84,1 г (1,00 моль) циклопентанона и 104 г (1,19 моль) морфолина в 200 мл бензола кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения отделения воды. Затем растворитель и непрореагировавший морфолин отгоняют в вакууме, остаток также перегоняют в вакууме, получая продукт в виде бесцветной жидкости. Выход 119 г (78%). Т.кип. 107°С/12 мм рт. ст. Лит. данные [137] т. кип.107°С/12 мм рт. ст.
2-(2-Метил)пропилиденциклопентанон ЗЬ.
91,9 г (0,60 моль) М-(1-циклопентил-1)морфолина и 36,1 г (0,50 моль) изомасляного альдегида в 150 мл бензола кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения образования воды. Затем реакционную смесь охлаждают, гидролизуют 200 мл 20%-ной соляной кислоты, добавляют 50 мл бензола и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, насыщенным раствором КаНС03, а также раствором №С1, высушивают над Ма2804, растворитель отгоняют и после перегонки остатка в вакууме получают продукт в виде желтоватой жидкости. Выход 62,2 г (90%). Т.кип.86-88°С/1 мм рт. ст. Лит. данные [137] т. кип.86-88°С/11 мм рт. ст.
Общая методика получения соединений 6а-6с.
К кипящему раствору 1.0 г а-фенил-нор-грамина 1 (4.2 ммоль) в 10 мл 90% спирта добавили раствор 0.1 г катализатора в 1 мл Н20 и 0.625 ммоля С-Н кислоты. Нагревали при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (8ПиАо1 ЦУ-254, система ЕЮАс-ССи (1:4)). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный продукт кристаллизовали из водного спирта.
Цг*)-2-[(/5'*)-1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Я-инден-1-он (6а)
Выход 45%, т. пл. 247 °С.
2ЛА)-2-[(5'*)-1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-метилпропилиден]циклопентанон (6Ь)
Выход 45%, т. пл. 245 °С.
2Л*)-2-[(5А)-1Л-индол-3-ил(фенил)метил]-5фениметилиден]циклопентанон
6с)
Выход 60%, т. пл. 225 °С (с разд.).
2Л*)-2-[(5*)-1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-Дигидро-1Я-инден-1-он (6а)
К кипящему раствору 1.0 г (0.42 ммоль) а -фенил-нор-грамина (1) в 10 мл 90% v спирта добавляют раствор 0.1 г цинхонина (Мо23 = + 228° (с=0.5, С2Н5ОН)) в 1 мл Н20 и 0.625 ммоль 1-инданона, кипятят в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система этилацетат - СС14, 1:4). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют. Выход 45%, т. пл. 247 °С, По данным ЯМР lR и ТСХ (Silufol UV-254, система этилацетат - СС14, 1:4) хиральные амины в продукте отсутствуют. 21 а]о = + 0.50 (с=2, DMSO) (изучаемый раствор сильно окрашен; измерения проводятся на D-линии натрия (589 нм))
2Л*)-2-[(»$,*)-1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-Дигидро-Ш-инден-1-он (6а)
К кипящему раствору 1.0 г (0.42 ммоль) а -фенил-нор-грамина (1) в 10 мл 90%>
1 п л спирта добавляют раствор 0.1 г хинина Md -117 (с=1.5,СНС13) в 1 мл Н20 и 0.625 ммоль 1-инданона, кипятят в токе инертного газа до исчезновение! • исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система этилацетат -СС14, 1:4). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют. Выход 45%, т. пл. 247 °С.
По данным ЯМР !Н и ТСХ (Silufol UV-254, система этилацетат - СС14, 1:4) хиральные амины в продукте отсутствуют. a]D21 = + 0.5° (с=2, DMSO) (изучаемый раствор сильно окрашен; измерения проводятся на D-линии натрия (589 нм))
21?*)-2-[(5*)-1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Я-инден-1-он (6а)
К кипящему раствору 1.0 г (0.42 ммоль) а -фенил-нор-грамина (1) в 10 мл 90%о спирта добавляют раствор 0.1 г анабазина: [a]D24= -79.2° (с=0.5, СН3ОН) в 1 мл ч
Н20 и 0.625 ммоль 1-инданона, кипятят в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система этилацетат - ССЦ, 1:4). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют. Выход 45%, т. пл. 247
По данным ЯМР 'Н и ТСХ (Silufol UV-254, система этилацетат - ССЦ, 1:4)
SJ хиральные амины в продукте отсутствуют. a]D21 = + 0.5° (с=2, DMSO) (изучаемый раствор сильно окрашен; измерения проводятся на D-линии натрия (589 нм)) сR*,R*,S% (S*,R*,S*), (S*,S*,S% СR*,S*,S*) 2-[1Я-индол-3~ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Я-инден-1-олы (11а-Ь, 13а-Ь)
К суспензии 0,01 г боргидрида натрия (0,00026 моль) в 10 мл этилового спирта добавили 0,089 г (0,00026 моль)
2-[1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Я-инден-1-она и оставили на 2 недели. Осадок отфильтровали. Выход 80%, т. пл. 247 °С.
R*,R*,S*), (S*,R*,S*) 2-[1Я-индол-3-ил(фенил)мегил]-2,3-дигидро-Ш-инден-1 -олы (11а-Ь)
К 0.33 г (0.086 ммоль) LiAlH4 в 0.53 мл абсолютного ТГФ добавляют раствор 0.04 г (0.087 ммоль) этанола в 0.44 мл абсолютного ТГФ. Смесь охлаждают до 0°С и к ней добавляют раствор 0.25 г (0.087 ммоль) (S)- BINOL в 1.35 мл абсолютного ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре один час, после чего добавляют 0.088 г (0.026 ммоль)
2R*)-2-[(S*)-1 Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -она (6а). Смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, выливают в воду, полученный осадок отфильтровывают. Выход 83%). Т.пл.210°С
1-[2-нитроэтенил]бензол (36)
В 6-литровую широкогорлую склянку, погруженную в ведро с охладительной смесью из льда и соли и снабженную механической мешалкой, термометром и делительной воронкой, помещают 305 г (5 моль) нитрометана, 530 г (5 моль) бензальдегида и 1000 мл метилового спирта. Затем растворяют 210 г (5,25 моль) едкого натра в приблизительно равном объеме воды, раствор охлаждают, разбавляют водой со льдом до объема 500 мл, выливают его в делительную воронку и прибавляют при перемешивании к реакционной смеси с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 10-15°С. Вскоре после начала прибавления щелочи образуется объемистый белый осадок. Смесь настолько густеет, что перемешивание становиться затруднительным, поэтому рекомендуется прибавить еще 100 мл метилового спирта. По прибавлении всего количества щелочи мешалку останавливают, смесь оставляют стоять в течении 15 мин., а затем к пастообразной массе прибавляют 3-3,5 л холодной воды со льдом. Полученный прозрачный раствор переносят в делительную воронку и выливают с такой скоростью, чтобы уже нельзя было считать отдельных капель, в разбавленную соляную кислоту (1000 мл концентрированной соляной кислоты на 1500 мл воды), находящуюся в 15-литровом глиняном сосуде. Почти тотчас же после смешения щелочного раствора с кислотой выпадает бледно-желтая кристаллическая масса. Во время прибавления смесь перемешивают механической мешалкой. Когда весь щелочной раствор будет прилит к кислоте, перемешивание прекращают, жидкости дают отстояться и водный мутный раствор декантируют с осевшего осадка. Затем продукт отсасывают и промывают водой для полного удаления хлоридов. Для удаления основной массы воды отжатый осадок переносят в стакан и нагревают на водяной бане до расплавления. При этом образуются два слоя: нижний, состоящий из нитростирола, по охлаждении застывает, и тогда воду можно слить. С целью очистки сырой нитростирол растворяют в 420 мл горячего этилового спирта, раствор фильтруют в нагретую склянку для отсасывания, чтобы удалить твердые примеси, фильтрат охлаждают до завершения кристаллизации и выпавшие кристаллы отсасывают и сушат. Выход 83%, т. пл. 56-58°С. Лит данные [138] 56-58°.
2-(Индолил-3)-2-фенил~1-нитроэтан (37)
К плаву 34,4 г (0,24 моль) нитростирола и 24,5 г (0,21 моль) индола при 80-85°С по капле прибавляют 9,8 г (0,21 моль) 98% муравьиной кислоты. Смесь выдерживают 20 мин. При этой же температуре, охлаждают, выливают в воду и нейтрализуют бикарбонатом натрия. После этого продукт экстрагируют эфиром, удаляют растворитель и кристаллизуют из водного спирта. Выход 61%, т. пл. 99-100°С. Лит данные [157] т. пл. 99-100°С.
2-Фенилтриптамин (27)
К смеси 26.6 г (0.1 моль) 3-(2-нитро-1-фенилэтил)индола в 100 мл 94% спирта и 1 г свежеприготовленного никеля Ренея при кипячении прикапывают 50 г I идразингидрата (1 моль) в течение 60 ч, если кипячение прерывают, то добавляют новую порцию катализатора. Фильтруют, отфильтрованный катализатор промывают горячим спиртом (3x10 мл). Фильтрат упаривают. Остаток растворяют в безводном эфире и добавляют насыщенный раствор НС1 в эфире. Образующийся гидрохлорид отфильтровывают, суспендируют в эфире, встряхивают с водным раствором щелочи. Эфирный раствор сушат 1^04 и упаривают. Выход 21 г (90%), т. пл. 131-132 °С. Лит. данные [157]: т. пл. 131-132 °С.
5,7-Дибром-1#-индол-2,3-Дион.
К смеси 30 г изатина, 80 мл концентрированной серной кислоты добавляют 40 г брома при температуре ниже 0°С и интенсивном перемешивании, выдерживают при 1 час при этой температуре. Оставляют на ночь, дав температуре подняться до комнатной. К полученной смеси добавляют 300 мл ледяной уксусной кислоты и 40 г брома. Кипятят до исчезновения брома, Выливают на лед и затем фильтруют. Суспендируют с водным раствором поташа и промывают водой до нейтральной реакции фильтрата. Получают 59 гр. Выход 95%. Т. пл. - 253°С. (Лит.[158] т. пл. 252°С)
Общая методика получения соединений 30, 39-48.
К смеси 1.18 г (0.005 моль) /?-фенилтриптамина и 0.005 моль соответствующего карбонильного соединения добавляют 1 г конц. H2S04. Кипятят до растворения yß-фенилтриптамина, охлаждают, осадок сульфатов карболинов отфильтровывают. Основания были получены взмучиванием соответствующих сульфатов в избытке водного раствора 10% поташа.
Сульфат 1-метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-Д-карболина (30)
Выход 50 %, т. пл. 218 °С (сульфата), m/z (/отн, %): 262 [М]+ (10), Найдено ,%: С, 82.53; Н, 7.02; N, 10.45 (основание). C18H]8N2. Вычислено, %: С, 82.41; Н, 6.92; N, 10.68.(основание)
Сульфат 1, 4-дифенил -2,3,4,9-тетрагидро-/?-карболина (39)
Выход 60 %, т. пл. 228 °С (сульфата), m/z (70тн, %): 324 [М]+ (14), Найдено, %: С, 86.13; Н, 6.72; N, 7.15 (основание). C23H20N2. Вычислено, %: С, 85.15; Н, 6.21; N, 8.63.(основание)
Сульфат 4-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-Д-карболина (40)
Выход 63 %, т. пл. 255 °С (сульфата) m/z (70тн, %): 358 [М]+ (14), Найдено, %: С, 77.33; Н, 5.81; N, 7.75 (основание) C23H19C1N2. Вычислено, %: С, 76.98; Н, 5.34; N, 7.81 (основание).
Сульфат 1-(4-метоксифенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-/^карболина (41)
Выход 55 %, т. пл. 225 °С (сульфата) m/z (/отн, %): 354 [М]+ (20), Найдено, %: С, 81.83; Н, 6.81; N, 8.00 (основание). C24H22N20. Вычислено, %: С, 81.33; Н, 6.26; N, 7.90 (основание).
Сульфат 1-(4-нитрофенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-Д-карболина (42)
Выход 80 %, т. пл. >260 °С (сульфата) m/z (/отн, %): 369 [М]+ (30), Найдено, %: С, 74.33; Н, 5.05; N, 11.40 (основание). C23H19N302. Вычислено, %: С, 74.78; Н, 5.18; N, 11.37 (основание).
Сульфат 1-(3-нитрофенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-/?-карболина (43)
Выход 76 %, т. пл. >260 °С (сульфата) m/z (70Тн, %): 369 [М]+ (27), Найдено, %: С, 74.43; Н, 4.95; N, 11.40 (основание). C23H19N302. Вычислено, %: С, 74.78; Н, 5.18; N, 11.37 (основание).
Сульфат этил 4-(4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-£-карболин-1-ил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата (44)
Выход 87 % , т. пл.255°С (сульфата). Масс - спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (/отн, %):
386 (М+, 10). Найдено (%): С, 71,96; Н, 5.55; N, 8,14 (основание). C22H22N402 Вычислено (%): С, 71,48; Н, 5,74; N, 8,28 (основание)
Сульфат 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[Д-карболин-1,3'-индол]-2'(1'Я)-она (45).
Выход 46 %, Т. пл. >300 °С. Масс - спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (10Тн (%)): 365 [М]+ (10), Найдено (%): С, 79.23; Н, 5.40; N, 11.45 (основание). C24H19N30 Вычислено (%): С, 78.88; Н, 5.24; N, 11.5 (основание)
Сульфат 5'- бром-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[Д-карболин-1,3'-индол]-2'(1'Я)-она (46).
Выход 60 %, Т. пл. 263°С(с разл.). Масс - спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (10Тн (%)):
444 [М]+ (15), Найдено (%): С, 64.99; Н, 4.20; N, 9.30 (основание). C24H18N3OBr Вычислено (%): С, 64.88; Н, 4.08; N, 9.46 (основание)
Сульфат 5',7'- дибром-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[Д-карболин-1,3'-индол]-2'(ГЯ)-она (47).
Выход 76 %, Т. пл. >300°С. Масс - спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (10тн (%)): 523 [М]+ (15), Найдено (%): С, 55.29; Н, 3.3; N, 7.89 (основание). C24H17Br2N30 Вычислено (%): С, 55.09; Н, 3.27; N, 8.03 (основание)
Сульфат 5'- нитро-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[уЗ-карболин-1,3'-индол]-2'(ГЯ)-она (48).
Выход 39 %, Т. пл. 246°С. Масс - спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (10Тн (%)): 410 [М]+ (15), Найдено (%): С, 70.59; Н, 4.53; N, 13.55 (основание). C24H18N403 Вычислено (%): С, 70.23; Н, 4.42; N, 13.65 (основание)
4-Фенил-3,4-дигидро-/£-карболин (50).
Растворяют 10 ммоль Д-фенилтриптамина 27 в 20 мл перегнанной муравьиной кислоты. Раствор нагревают на масляной бане с отгонкой растворителя в течение 30 мин, доводя температуру реакционной массы до 145 °С. После охлаждения прибавляют 30 мл воды и 20 мл хлороформа, отделяют органический слой и промывают водой. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 2.40 г ТУ-формил-уЗ-фенилтриптамина в виде медленно кристаллизующегося масла. К полученному продукту прибавляют 7 мл свежеперегнанной хлорокиси фосфора и перемешивают до растворения, после чего помещают смесь на масляную баню. В течение 1.5 ч нагревают с одновременной отгонкой POCI3, повышая температуру реакционной массы до 120 °С и затем выдерживают при 120-121 °С еще 30 мин. Смесь охлаждают, выливают в 50 г ледяной воды и после прохождения экзотермической реакции фильтруют раствор, а осадок дважды обрабатывают по 50 мл 5 % HCl. Объединенные фильтраты подщелачивают 25 % аммиаком, выделившийся осадок фильтруют и промывают водой. Для очистки продукт растворяют в 10 мл 5 % HCl, отделяют нерастворенную часть и раствор подщелачивают аммиаком. Получают 0.52 г 4-Фенил-3,4-дигидро-у0-карболина в виде моногидрата, Тпл 116 °С (с дегидратацией). Выход 22 %. Спектр !Н ЯМР (CDCI3, 5 м.д.): 3.87 и 4.23 м (ab-сист., 1Н+1Н, Ш2СН), 4.39 м (1Н, СН), 6.95-7.70 м (9Н, Наром.), 8.69 с (1Н, уш., NH), 11.37 с (1Н, уш, NH).
6-Гидрокси-5-(4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1Я-Р-карболин-1-ил)-1Я-пиримидин-2,4-дион (53).
К раствору 1 ммоль 1,3-диметилбарбитуровой кислоты в 10 мл горячего СС14 прибавляли 1.1 ммоль 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболина (моногидрата), нагревали 10 мин и оставляли на 2 ч при 20 °С. Выделившийся осадок отделяли, промывали горячим ССЦи сушили при 40 °С в вакуум-эксикаторе. Выход 0.29 г (74 %). Светло-желтых кристаллы, Тпл 2290 С. Масс-спектр m/z (I отн., %): 402 [М]+ (17); Найдено, %: С 69.83; Н 5.84; N 13.78. C23H22N4O3. Вычислено, %: С 68.64; Н 5.51; N13.92.
1. Kim D. Y., Huh S. C., Enantioselective Michael reaction of nitroalkanes and chalcones by phase-transfer catalysis using chiral quaternary ammonium salts. // Tetrahedron. 2001. - №57. - C. 8933.
2. Kim D. Y., Huh S.C., Kim S.M., Enantioselective Michael reaction of malonates and chalcones by phase-transfer catalysis using chiral quaternary ammonium salt. // Tetrahedron Letters, 2001. - №42. - C.6299.
3. Novak Т., Tatai J., Bako P., Czugler M., Keglevich G., Токе L., Asymmetric Michael Addition Catalyzed by D-Glucose-based Azacrown Ethers. // Synlett, 2001. - №3. - C.424.
4. Bako P., Novak Т., Ludanyi K, Pete В., Токе L., Keglevich G., D-Glucose-based azacrown ethers with a phosphonoalkyl sidechain: application as enantioselective phase transfer catalysts. // Tetrahedron: Asymmetry, 1999. - №10. - C.2373.
5. Bako P., Czinege E., Вако Т., Czugler M., Токе L., Asymmetric C-C bond forming reactions with chiral crown catalysts derived from D-glucose and D-galactose. // Tetrahedron: Asymmetry, 1999. - №10. - C.4539.
6. Zhang F.-Y., Corey E.J., Highly Enantioselective Michael Reactions Catalyzed by a Chiral Quaternary Ammonium Salt. Illustration by
7. Asymmetrie Syntheses of (S)-Ornithine and Chiral 2-Cyclohexenones. // Organic Letters. 2000. - Vol. 2. - №8. - C. 1097.
8. Dere R. T., Pal R.R., Patil P.S., Salunkhe M.M., Influence of ionic liquids on the phase transfer-catalysed enantioselective Michael reaction. // Tetrahedron Letters, 2003. - №44. - C.5351.
9. Perrard T., Plaquevent J.-C., Desmurs J.-R., Hebrault D., Enantioselective Synthesis ofBothEnantiomers of Methyl Dihydrojasmonate Using SolidLiquid Asymmetric Phase-Transfer Catalysis. // Organic Letters. 2000. -Vol.2.-№19.-C.2959.
10. Toke. L., Fenichel L., Albert M., Asymmetric Michael Reaction. Deracemisation of Enolate by Chiral Crown Ether. I I Tetrahedron Letters, -1995. №33. - C.5951.
11. Kim S.-G., Ahn K.H., Enantioselective Michael addition catalyzed by chiral tripodal oxazoline-tBuOK complexes. // Tetrahedron Letters, 2001. - №42. -C.4175.
12. Corey E.J., Noe M„, Xu F., Highly Enantioselective Synthesis of Cyclic and Functional a-Amino Acids By Means of a Chiral Phase Transfer Catalyst. // Tetrahedron Letters. 1998. - №39. - C. 5347.
13. Corey E.J., Zhang F. -Z., Enantioselective Michael Addition of Nitromethane to a,ß-Enones Catalyzed by Chiral Quaternary Ammonium Salts. A Simple Synthesis of (R)-Baclofen. // Organic Letters. 2000. - Vol. 2. - № 26. - C. 4257.
14. Bowery, N. E., Baclofen 10 years on. // Trends Pharm. Sei., 1982. - №31. -C.400.
15. Olpe, H.R.; Demieville, H; Baltzer, V.; Bencze, E. L.; Koella, W. P.; Wolf, P.; Haas, H. L., The biological activity of d- and 1-baclofen (Lioresal). // Eur. J. Pharmacol., 1978. - №52. - C.133.
16. Arai S., Tokumaru K., Aoyama T., Asymmetric Michael Reaction Promoted by New Chiral Phase-Transfer Catalysts. // Chem. Pharm. Bull. 2004. -Vol.52.-№5.-C. 646.
17. Arai S., Tsuji R., Nishida A., Phase-transfer-catalyzed asymmetric Michael reaction using newly-prepared chiral quaternary ammonium salts derived from L-tartrate. // Tetrahedron Letters. 2002. - №43. - C. 9535-9537.
18. Shibuguchi T., Fukuta Y., Akachi Y., SekineA., Ohshima T., Shibasaki M., Development of new asymmetric two-center catalysts in phase-transfer reactions. // Tetrahedron Letters. 2002. - №43. - C. 9539.
19. Yamaguchi M., Igarashi Y., Reddy R.S., Shiraishi T., Hirama M, Asymmetric Michael Addition of Nitroalkanes to Prochiral Acceptors Catalyzed by Proline Rubidium Salts. // Tetrahedron, 1997. - Vol.53. - №32. - C.l 1223.
20. Yamaguchi M, Shiraishi T., Hirama M., Asymmetric Michael Addition of Malonate Anions to Prochiral Acceptors Catalyzed by L-Proline Rubidium Salt. //J. Org. Chem., 1996. - №61. - C.3520.
21. Ji J., Barnes D.M, Zhang J., King S.A, Wittenberger S.J, Morton H.E., Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Nitroalkenes. // J. Am. Chem. Soc. 1999. - №121. - C. 10215.
22. Kumaraswamy G., Sastry M.N. V., Jena N., Calcium-BINOL: a novel and efficient catalyst for asymmetric Michael reactions. // Tetrahedron Letters, -2001. №42. -C.8515.
23. Arai T., Sasai H., Aoe K., Okamura K., Date 71, Shibasaki M., A New Multifunctional Heterobimetallic Asymmetric Catalyst for Michael Additions and Tandem Michael- Aldol Reactions. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., -1996. №1. -C.104.
24. Xu Y., OhoriK., Ohshima T., Shibasaki M., A practical large-scale synthesis of enantiomerically pure 3-bis(methoxycarbonil)methyl.cyclohexanone via catalytic asymmetric Michael reaction. // Tetrahedron. 2002. - №58. - C. 2585-2588
25. Shimizu S., Ohori K., Arai T., Sasai H., Shibasaki M., A Catalytic Asymmetric Synthesis of Tubifolidine. // J. Org. Chem., 1998. - №63. -C.7547.
26. Ohori K., Shimizu S., Ohshima T., Shibasaki M., Catalytic Asymmetric Synthesis of 19,20-Dihydroakuammicine. // Chitality, 2000. - C.400.
27. Jayaprakash D., Sasai H., Synthesis and catalytic applications of soluble polymer-supported BINOL. // Tetrahedron: Asymmetry, 2001. - №12. -C.2589.
28. Keller E., VeldmanN., SpekA.L., FeringaB.L., Catalytic enantioselective Michael addition reactions of a-nitroesters to a.|3-unsaturated ketones. // Tetrahedron: Asymmetry, 1997. - Vol.8. - №20. - C.3403.
29. Yamada K., Arai T., Sasai K, Shibasaki M., A Catalytic Asymmetric Synthesis of 11-Deoxy- PGF.a Using ALB, a Heterobimetallic Multifunctional Asymmetric Complex. // J. Org. Chem., 1998. - №63. -C.3666.
30. Manickam G., Sundararajan G., Lithium Bis(lR,5R)-3-aza-3-benzyl-l,5-diphenylpentan-l,5-diolato.-Aluminium A New Heterobimetallic Catalyst for Michael Addition Reactions. // Tetrahedron, - 1999. - №55. - C.2721.
31. Prabagaran N., Sundararajan G., Asymmetric Michael addition reactions using a chiral La-Na aminodiolate catalyst. // Tetrahedron: Asymmetry, -2002. №13. - C.1053.
32. Manickam G., Sundararajan G., A new C2-symmetric heterobimetallic complex as a promoter for asymmetric Michael addition reactions. // Tetrahedron: Asymmetry, 1997. - №13. - C.2271.
33. Sundararajan G., Prabagaran N., A New Polymer-Anchored Chiral Catalyst for Asymmetric Michael Addition Reactions. // Organic Letters. 2001. -Vol. 3. - №3. - C. 389.
34. Taylor M.S., Zalatan D.N., Lerchner A.M., Jacobsen E.N., Highly Enantioselective Conjugate Additions to a,ß-Unsaturated Ketones Catalyzed by a (Salen)Al Complex. //J. Am. Chem. Soc., 2005. -№127. - C.1313.
35. BandiniM., FagioliM., Melchiorre P., MelloniA., Umani-Ronchi A., Catalytic enantioselective conjugate addition of indoles to simple a,ß-unsaturated ketones. // Tetrahedron Letters. 2003. - №44. - C. 5843-5 846.
36. Narasimhan S., VelmathiS., Balakumar R., Radhakrishnan V., Novel enantiomer-switching catalysts for asymmetric reductions and Michael reactions, // Tetrahedron Letters, 2001. - №42. - C.719.
37. Jha S. C., Joshi N.N., Aluminium-SALEN complex: a new catalyst for the enantioselective Michael reaction. // Tetrahedron: Asymmetry, 2001. -№12.-C. 2463.
38. Choudary B.M., Chow dar i N.S., Kantam N.L., Enantioselective Michael addition reactions catalyzed by a new heterobimetallic asymmetric complex. // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 1999. - №142 - C. 389392.
39. Kitajima H., Katsuki T., Chiral Lewis Acid Promoted Asymmetric Michael Addition Reaction of 2-(Trimethylsiloxy)furans. // Synlett, 1997. - C.568.
40. Nakajima M, Yamaguchi Y., Hashimoto S., Enantioselective Michael addition of ß-keto esters to methyl vinyl ketone employing a chiral N,N'-dioxide-scandium trifluoromethanesulfonate complex as a catalyst. // Chem. Commun.,-2001.-C. 1596. •
41. Sakai H., Emori E., Arai T., Shibasaki M., Catalytic Asymmetric Michael Reactions Promoted by the La-Na-BINOL Complex (LSB). Enantioface Selection on Michael Donors. // Tetrahedron Letters, 1996. - №31. -C.5561.
42. Kim Y.S., Matsunaga S., Das J., SekineA., Ohshima T., Shibasaki M., Stable, Storable, and Reusable Asymmetric Catalyst: A Novel La-linked-BINOL Complex for the Catalytic Asymmetric Michael Reaction. // J. Am. Chem. Soc., 2000. - №122. - C.6506.
43. Matsunaga S., Ohshima T., Shibasaki M., Immobilization of asymmetric multifunctional catalysts on an insoluble polymer. // Tetrahedron Letters, -2000. №41. - C.8473.
44. SasaiH., Arai T., Satow Y., HoukK.N., Shibasaki M., The First Heterobimetallic Multifunctional Asymmetric Catalyst. I I J. Am. Chem. Soc.,- 1995. №117. - C.6194.
45. Prabagaran N., Sundararajan G., Asymmetric Michael addition reactions using a chiral La-Na aminodiolate catalyst. // Tetrahedron: Asymmetry, -2002. №13. - C.1053.
46. Falborg L., Jorgensen K.A., Asymmetric titanium-catalysed Michael addition of 0-benzylhydroxylamine to a,(3-unsaturated carbonyl compounds: synthesis of J3 -amino acid precursors. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1996. -C.2823.
47. Brunner H., Krumey C., Enantioselective catalysis Part 124. Enantioselective Michael reaction catalyzed by optically active transition metal complexes. // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. 1999. - №142. - C.7
48. Inagaki K., Nozaki K., Takaya II., Asymmetric Michael Reaction of a-Cyano Esters Catalyzed by Chiral Rh(I) Complexes with a New Optically Active Biphosphine Ligand. // Synlett, 1997. - C.l 19.
49. Suzuki T., Torii T., Catalytic asymmetric Michael reactions using a chiral rhodium complex. // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - №12. - C. 1077
50. Ikariya T., WangH., Watanabe M., Murata K., Asymmetric Michael reactions of a-substituted acetates with cyclic enones catalyzed by multifunctional chiral Ru amido complexes. // Journal of Organometallic Chemistry, 2004. - C. 1377-1381.
51. BernardiA., Colombo G., Scolastico C., Enantioselective Mukaiyama-Michael Reactions of 2-Carbomethoxycyclopentenone Catalyzed by Chiral Bis(Oxazoline)-Cu(II) Complexes. // Tetrahedrone Letters, 1996. Vol. 37. -№49.-C. 8921.
52. Evans D.A., Rovis T., Kozlowski M.C., Tedrow J.S., C2-Symmetric Cu(II) Complexes as Chiral Lewis Acids. Catalytic Enantioselective Michael Addition of Silylketene Acetals to Alkylidene Malonates. // J. Am. Chem. Soc., 1999. -№121. - C. 1994-1995.
53. Evans D.A, ScheidtK.A., Johnston J.N,, Willis M.C., Enantioselective and Diastereoselective Mukaiyama-Michael Reactions Catalyzed by Bis(oxazoline) Copper(II) Complexes. // J. Am. Chem. Soc. 2001. - №123. - C. 4480.
54. Evans D.A., Willis M.C., Johnston J.N., Catalytic Enantioselective Michael Additions to Unsaturated Ester Derivatives Using Chiral Copper(II) Lewis Acid Complexes. // Organic Letters, 1999. - Vol.1. - №6. - C.865.
55. YanM., YangL-W., WongK.-Y., ChanA.S.C., Enantioselective conjugate addition of diethylzinc to enones catalyzed by a copper complex of chiral aryl diphosphite. // Chem. Commun., 1999. - C.l 1.
56. Bennet S.M.W., Brown S.M!; Muxworthy J.P., WoodwardS., Copper-Catalysed Asymmetric Conjugate Addition of Organometallic Reagents to Linear Enones Usin Thiourethane Ligands. // Tetrahedron Letters, 1999. -№40.-C.l767.
57. Hu X., Chen H., Zhang X., Development of New Chiral P,N Ligands and Their Application in the Cu-Catalyzed Enantioselective Conjugate Addition of Diethylzinc to Enones. // Angew. Chem. Int. Ed., 1999. - №23. - C.3518.
58. Chiral Copper Complexes of New Phosphorus Amidites. // Angew. Chem. Int. Ed., 1996. - №20. - C.2374.
59. Naasz R., ArnoldL.A., Pineschi M., Keller E., Feringa B.L., Catalytic Enantioselective Annulations via 1,4-Addition-Aldol Cyclization of Functionalized Organozinc Reagents. // J. Am. Chem. Soc., 1999. - №121. -C.1104.
60. Alexakis A., Vastra J., Burton J., Mangeney P., Asymmetric conjugate addition of diethyl zinc to enones with tartrate chiral phosphite ligands. // Tetrahedron: Asymmetry, 1997. - №19. - C.3193.
61. Alexakis A., Vastra J., Burton J., Benhaim C.,Mangeney P., Asymmetric Conjugate Addition of Diethyl Zinc to Enones with Chiral Phosphorus Ligands Derived from TADDOL. // Tetrahedron Letters, 1998. - №39. -C.7869.
62. Kanai M., Tomioka K, Catalytic Asymmetric Conjugate Addition of Grignard Reagents Mediated by Copper(I)-Chiral Bidentate Phosphine Complex. // Tetrahedron Letters, 1995. - №24. - C;4273. "
63. Kanai M., Nakagawa Y., Tomioka K, Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of Grignand Reagents to Cyclic a,p-Unsaturated Carbonyl Compounds. // Tetrahedron, 1999. - №55. - C.3843.
64. Saito M, Nakajima M., Hashimoto S., Enantioselective conjugate addition of thiols to enones and enals catalyzed by chiral N-oxide-cadmium complex. // Chem. Commun., 2000. - C. 1851.
65. Hanessian S., Pham V., Catalytic Asymmetric Conjugate Addition of Nitroalkanes to Cycloalkenones. // Organic Letters. 2000. - Vol. 2. - № 19. -C.2975
66. List B., Pojarliev P., Martin H.J., Efficient Proline-Catalyzed Michael Additions of Unmodified Ketones to Nitro Olefins. // Organic Letters, 2001. -Vol.3.- №16. -C.2423.
67. Enders D., Seki A., Proline-Catalyzed Michael Additions of Ketones to Nitrostyrene. // Synlett, 2002. - №1. - C.26.
68. Betancort J.M., Sakthivel K., Thayumanavan R., Barbas C.F., Catalytic enantioselective direct Michael additions of ketones to alkylidene malonates. // Tetrahedron Letters. 2001. - №42. - C. 4441.
69. Betancort J.M., Barbas C.F., Catalytic Direct Asymmetric Michael Reactions: Taming Naked Aldehyde Donors., // Organic Letters. 2001. - -Vol. 3.-№23,-C. 3737.
70. Alexakis A., Audrey O., Diamine-Catalyzed Asymmetric Michael Additions of Aldehydes and Ketones to Nitrostyrene. // Organic Letters. 2002. - Vol. 4. - № 21. - C. 3611.
71. Audrey O., Alexakis A., Bernardinelli G., Asymmetric Michael Addition of r-Hydroxyketones to Nitroolefms Catalyzed by Chiral Diamine. // Organic Letters, 2003. - Vol.5. - №14. - C.2559.
72. Halland N., Aburel P.S., Jorgensen K.A., Highly Enantioselective Organocatalytic Conjugate Addition of Malonates to Acyclic a,b-Unsaturated Enones. // Angew. Chem. Int. Ed., 2003. - №6. - C.661.
73. HallandN., Aburel P.S., Jorgensen K.A., Highly Enantio- and Diastereoselective Organocatalytic Asymmetric Domino Michael-Aldol Reaction of b-Ketoesters and a,b-Unsaturated Ketones. // Angew. Chem. Int. Ed., 2004. - №43. - C.1272.
74. O'Reilly R.A. // N. Engl. J. Med. 1976. - C.354.
75. WingardL.B., O'Reilly R.A., Levy G.J/ Clin. Pharmacol. Ther. 1978. -C.212.
76. Prieto A., Halland N., Jorgensen K.A., Novel Imidazolidine-Tetrazole Organocatalyst for Asymmetric Conjugate Addition of Nitroalkanes. // Organic Letters, 2005. - Vol.7. - №18. - C.3897.
77. Paras N.A., MacMillan D. W. C., New Strategies in Organic Catalysis: The First Enantioselective Organocatalytic Friedel-Crafts Alkylation. // J. Am. Chem. Soc. 2001. - №123. - C. 4370.
78. O 'Donnell M.J., Delgado F., Dominguez E., de Bias J., Scott .L., Enantioselective solution- and solid-phase synthesis of glutamic acid derivatives via Michael addition reactions. // Tetrahedron: Asymmetry, -2001. №12.-C. 821.
79. Тапака Т., Kumamoto Т., Ishikawa Т., Solvent effects on stereoselectivity in 2,3-dimethyl-4-chromanone cyclization by quinine-catalyzed asymmetric intramolecular oxo-Michael addition. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. -№11. - C.4633.
80. Тапака Т., Kumamoto Т., Ishikawa Т., Enantioselective total synthesis of anti HIV-1 active (+)-calanolide A through a quinine-catalyzed asymmetric intramolecular oxo-Michael addition. // Tetrahedron Letters, 2000. - №41. -C. 10229.
81. Ma D., Cheng K., Enantioselective synthesis of fimctionalized a-amino acids via a chiral guanidine catalyzed Michael addition reaction. // Tetrahedron: Asymmetry, 1999. - №10. - C.713.
82. A.P. Orechov, S. S. Norkina, Uber die alkaloide von Arundo Donax L. // Ber. 1935.-B.68.-S. 436.
83. А. П. Орехов, С. С. Норкина, Алкалойды из Arundo donax L. // Ж. Общей химии, 1937.-Т.7.-С.673.
84. Б.Б. Семенов, В.Г. Гранин, Химия К!-(1Н-индол-3-илметил)-К',К-диметиламина грамина (обзор). Химико-фармацевтический журнал, 38, 6, 3 (2004)
85. Б .Б. Семенов, Автореф. дис. к-та хим. наук, Москва, 2002.
86. М. Ногради, Стереоселективный синтез, Мир, 54, 1989, С. 153
87. R. Aitken, S. N. Kilenyi, Asymmetric Synthesis. / Chapman & Hall, -1992, -P.235.
88. V.Prelog, G.Heimchen, Grundlagen des CIP-Systems und Vorschlaege fuer eine Revision. // Angew. Chem., -1982. -S.614.
89. D.Seebach, V.Prelog, Spezifikation des sterischen Verlaufs von asymmetrischen Synthesen. // Angew. Chem., -1982, -S.696.
90. K. Mis low, J.Siegel, Stereoisomerism and Local Chirality. // J. Am. Chem. Soc, 1984, -V.106. -P.3319.1055. Я. Борисова, Е.Н. Гордеев; Н.Н. Суворов Производные индола 110. 3-аминометил- индолы. //Х.Г.С, -1977. -V. 3. -С. 357.
91. Глоссарий терминов, используемых в физической органической химии, ЖОрХ,- 1995.-С.1733.
92. TO9:Noyori R, Tominol, Tanimoto Y., Virtually Complete Enantioface Differentiation in Carbonyl Group Reduction by a Complex Aluminium Hydride Reagent. // J. Am. Chem. Soc., 1979. - C.3129.
93. Noyori R., Tomino I., Nishizawa M., A Highly Efficient Synthesis of Prostaglandin Intermediates Possessing the 15S Configuration. // J. Am. Chem. Soc., 1979.- C.5843.
94. B.B. Качала Автореферат, к.х.н., Москва, 2003)
95. Sh.I. Khan, E.Ah. Abourashed, I.Ah. Khan, L.A. Walker, Chem. Pharm. Bull, 52(4) 394 (2004)
96. A.D. Lashkhi, L.A. Mudzhiri, Izv. Akad. Nauk Gruz. SSR, Ser. Biol., 1, 238-24/ (1975)
97. Б.Б. Семенов, КА.Новиков, A. H. Спицин, В.Н.Азев, В.В.Качала, Диастереонаправленный синтез 1-й 1,1-замещенных4-фенил-2,3,4,9тетрагидро-Ш-Ь-карболинов. // Химия природных соединений, 2004. - №( -С.481.
98. Н. Rommelspacher, Н. Damm, S. Strauss, G. Schmidt, Ethanol induces an increase of harman in the brain and urine of rats. // Naunyn Schmiedeberg's Arcl Pharmacol, 1984. - №327. - C.107.
99. Д.А. Муравьева, Фармакогнозия, Медицина, Москва, 369 е., 1981
100. Sh. I. Khan, E. Ah. Abourashed, I. Ah. Khan, L. A. Walker, Transport of Harma. Alkaloids across Caco-2 Cell Monolayers // Chem. Pharm. Bull, -2004. -V.52. -394.
101. K.M. Nadikarni, Indian Materia Medica, Vol. 1, Popular Pakistan Limited, Bombay, 927 p, 1976
102. W. Dymock, С.J.H. Warden, D. Hooper, Pharmacopia Indica, Vol. I, Harmard National Foundation of Pakistan, 252 p., 1976
103. C. Naranjo, Psychotropic Properties of the Harmala Alkaloids, ed. by Efron D.H Holmstedt В., Kaline N.S., The Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs, U.S.A. Public Health Service, 385 p., 1967 "
104. A Villeneuve, T. L. Sourkes, Metabolism of harmaline and harmine in the rat. // Revue Canadiennede Biol., -1966. -V.25. -P. 231.; Chem. Abstr. 66, 36331
105. C.C. Shi, S.Y. Chen, G.J. Wang, J.F. Liao, C.F. Chen, Vasorelaxant effect of Harman. // Eur. J. Pharmacol., 2000. - №390. - C.319.
106. С. C. Shi, J. F. Liao, C. F. Chen, Comparative Study on the Vasorelaxant Effects of Three Harmala Alkaloids In Vitro // Jpn. J. Pharmacol, -2001. -V.85. -P. 299.
107. AM Sobhani, S.A. Ebrahimi, M. Mahmoudian, An In Vitro Evaluation of Huma DNA Topoisomerase I Inhibition by Peganum harmala L. Seeds Extract and Its \ Carboline Alkaloids // J. Pharm. Pharm. Sei., 2002. - №5. - C.19.
108. M. J. Chan-Bacab, L. M. Pena-Rodriguez, Plant natural products with leishmanicidal activity //Nat. Prod. Rep., -2001. -V.18. -P. 674.
109. T.-S. Kam, K.-M. Sim, Alkaloids from Kopsia Griffithii. 11 Phytochemistry, -1998. №47. - C.145.
110. Органические реакции. Сборник 6, Иностранная литература, Москва, 199 с 1953
111. Herath W., MikellJ.R., Ferreira D., Khan I.A., Microbial Metabolites of Harmar Alkaloids. // Chem. Pharm. Bull. 2003. - №51 - C.646.
112. С/г. Gremmen, B. Willemse, M. J. Wanner, G.-J. Koomen, Enantiopure tetrahydri beta-carbolines via Pictet-Spengler reactions with N-sulfmyl tryptamines. // Org. Lett.,-2000.-C.1955.
113. J. Lehmann, N. Jiang, A. Behncke., Indole. 9. Mitt.: 4-Arylierte Tetrahydro-beta-carboline Synthesewege und erste pharmakologische Daten, // Arch. Pharm., -1993. -V.326.-P.813.
114. Li J.J., Name Reactions, Springer, Berlin (2002)
115. E. D. Cox, J. M. Cook, The Pictet-Spengler condensation: a new direction for an old reaction. // J. Chem. Rev, 1995. - V.95. -P. 1797.
116. T. Hino, M. Nakagawa, Total synthesis of fumitremorgins and verruculogens. I I Heterocycles, 1997. - C.673.
117. K. Tanaka, Y. Mori, K. Narasaka, Synthesis of Spiroindoline-3,2'-pyrrolidine. Derivatives from ß-3-Indolyl Ketone Oximes // Chem. Lett, -2004. -V.33. -P. It
118. Kowalski P., Bojarski A.J., MokroszJ.L., Srtucture and Spectral Properties of /?-Carbolines. 8. Mechanism of the Pictet-Spengler Cyclisation: An MNDO Approach. // Tetrahedron, 1995. - №9. - C.2737.
119. В.И. Дуленко, И.В. Комиссаров., A.T. Долженко, Ю.А. Николюкин, (3-Карболины. Химия и нейробиология Киев: Наукова думка, 1992. 216 с.144. Патент: 5861408 US
120. Z,. Jeannin, Т. Nagy, E. Vassileva, J. Sapi, J.- Y. Laronze, A general preparation of beta-substituted tryptophan esters // Tetr. Lett., -1995. -V.36. -P. 2057.
121. K.A. Краснов, В.Г. Карцев, МЛ. Юрова, Синтез и свойства N-Алкил-6-гидрокси-5-(2,3,4,9-тетрагидро-1Н-Р-карболин-1-ил)-1Н-пиримидин-2,4-дионов и их 2-тиоаналогов// Ж.Ор.Х., 2003. - V.39. - Р. 632.
122. Н. Snyder, L. Katz, The alkylation of aliphatic nitro compounds with gramine. A new synthesis of derivatives of tryptamine. // J.Am.Chem. Soc., -1947. V.69. -P. 3140.
123. K. Nagarajan, Curare alkaloids. LVI. Synthesis of the racemic and optically active forms of 16a-strychindole; chemical derivation of the absolute configuration of strychnine. //Helv. Chim. Acta, -1963. -V.46. -P. 1212.
124. E. E. Van Tamelen, M. Shamma, P. Aldrich, The Stereospecific Synthesis of dl-Yohimbane. Stereochemistry of Yohimbine // J. Am. Chem. Soc., -1956. -V.78. • P. 4628.
125. Att-Ur, Rahman, Reactions of harmaline (4,9-dihydro-7-methoxy-l-methyl-3H-pyrido3,4-b. indole) and its derivatives. II. Acetylharmaline. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1972. - P. 736.
126. Д S. C. Black, R. B. Deb-Das, N. Kumar, T. A. Wright, Synthesis Of New Heterocyclic System By 1,3- Dipolar Cycloaddition Reaction Of Dihidro-|3-Carboline N-Oxides With Alkynes // Tetr. Lett., -1992. -V.33. -P. 839.
127. Я. H. Wasserman, T. A.Kelly, The Chemistry of Vicinal Tricarbonyl Compounds Short Syntheses of Eudistomins T, I and M // Tetr. Lett., -1989. -V.30. -P. 7117.
128. R. Mohan, Y.-L. Chou, M. M. Morrissey, Pictet-Spengler reaction on solid support: Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-P-carboline libraries // Tetr. Lett., 199S -C.3963.
129. Г.И. Жунгиету, Изатин и его производные, Штиинца, Кишинев, 1977, стр. f
