СТЕРЕОХИМИЯ РЕАКЦИЙ МИХАЭЛЯ И ПИКТЕ-ШПЕНГЛЕРА В ИНДОЛЬНОМ РЯДУ. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



Стереохимия реакций Михаэля и Пикте-Шпенглера в индольном ряду.

02.00.10 - биоорганическая химия 02.00.03 -органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва -2006

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете имени Д И. Менделеева.

Научные руководители кандидат химических наук,

Качала Вадим Вадимович

кандидат химических наук, Семенов Борис Борисович

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Граник Владимир Григорьевич

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

Ведущая организация Институт физиологически активных

веществ Российской Академии Наук

Защита диссертации состоится «23 » октября 2006 года в МГ часов на заседании диссертационного совета К 220 043 04 при Российском государственном аграрном университете — МСХА имени К А Тимирязева по адресу. 127 550 Россия г. Москва ул Тимирязева д 49

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГАУ-МСХА имени К А. Тимирязева

Автореферат разослан «rj_» 13 2006 г.

Ученый секретарь ¿s/s

диссертационного совета Токмаков Г П

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

За последние сто лет стереохимия превратилась в важнейшую область органической химии, и накопленный теоретический и экспериментальный материал дает возможность получать асимметрические соединения со значительной диастерео- или энантиоселективностью. Практически ни одна современная работа в области органической или биоорганической химии не может быть выполнена без тщательного рассмотрения стереохимических аспектов. Особенно важной является разработка методов предсказания стереохимического результата реакций, позволяющих получать избыток продуктов с заданной конфигурацией.

Как известно, асимметрические реакции делятся на диастереоселективные и энантиоселективные. При этом, в случае образования соединений с несколькими хиральными центрами, энантиоселективная реакция не всегда является диастереоселективной, что приводит к образованию смеси диастереомерных пар, с избытком одного из энантиомеров в каждой паре. Поэтому особый интерес представляют реакции, являющиеся диастереоселективными и энантиосе-лективными одновременно.

Несомненно, без стереохимического подхода невозможно планировать и осуществлять синтез современных биологически активных веществ (БАВ) и лекарственных средств, которые часто могут быть представлены в виде нескольких оптических изомеров, для которых требуемая активность может отличаться на порядки. Опасность невнимания к вопросам оптической изомерии биологически активных веществ была показана на примере печально известного препарата талидомида,- Органический синтез, таким образом, оказывается в роли инструмента для выполнения задач, стоящих перед биоорганической химией, в особенности в области низкомолекулярных Б АН, как аналог^^у^у^ыххо-

единений, так и синтетических веществ (лекарст з, песи»цад»в^-А. Тимирязева

ЦНБ имени Н.И. Жс.-н ¿чо-а А*)НД Н!

Реакция Михаэля - присоединение нуклеофилов к двойной связи, активированной электроноакцепторной группой - была открыта более ста лет назад, но и сейчас она остается важным синтетическим методом образования углерод-углеродной связи Стереохимический аспект реакции Михаэля соединений ин-дольного ряда, особенно при образовании соединений с несколькими хираль-ными центрами, представляет большой интерес

Соединения, включающие индольный фрагмент, встречаются в природе повсеместно от аминокислот (триптофан) до алкалоидов (гарман, резерпин, винкамицин и др ) На основе индольных, и, в том числе, карболиновых соединений созданы многие лекарственные средства

Тем не менее, это направление далеко не исчерпало себя В частности, 1,4-дизамещенные тетрагидро-уЗ-карболины ранее описаны не были, несмотря на известные данные о биологической активности 1- и 4-замещенных уЗ-карболинов При этом диастереоселективностъ реакции Пикте-Шпенглера, с помощью которой они могут быть получены, также представляет интерес Таким образом, ввиду вышеприведенного, исследование стереохимии реакций соединений индольного ряда, приводящих к образованию аналогов природных соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, является актуальным направлением в органической и биоорганической химии

Цель настоящей работы - исследование диастерео- и энантиоселективности реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и циклических кетонов, а также диастереонаправленном получении по реакции Пикте-Шпенглера 1-й 1,1- замещенных 4-фенил-тетрагидро-/?-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов

Научная новизна и практическая значимость:

1. Установлена возможность наведения диастереоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-но/г-грамина и производными циклопентанона: а-инданона, 2-(2-метил)пропилиденциклопентанона, 2-бензальцикло-пентанона с йе= 100% с заранее предположенной относительной (Л*,5*) конфигурацией продуктов реакции.

2. Показана возможность наведения энантиоселективноеш в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и а-инданона (йе 100%, ее 13% (ЦБ), ее 14 % (5,Я)), при проведении реакции в присутствии природных хиральных аминов (хинина, цинхонина, анабазина).

3. Получен 4-фенил замещенный аналог природного алкалоида гарманового ряда елеагнина по реакции Пикте-Шпенглера с заранее предсказанной (Я*уЯ*) относительной конфигурацией превалирующего диастереомера.

4. Осуществлен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-у8-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений уЗ-фенилтриптамина и альдегидов разнообразного строения.

5. Проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда (Л*^*) 1,1-дизамещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-уЗ-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений уЗ-фенилтриптамина и изатинов разнообразного строения.

6. Показана возможность диастереонаправленного получения 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-;3-карболинов — аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью

по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболину Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на следующих конференциях

1) Международная конференция по химии гетероциклических соединений, по священная 90-летию со дня рождения профессора А H Коста (Москва, 2005)

2) Всероссийская научно-техническая конференция "Успехи в специальной хи мии и химической технологии", посвященная 70-летию Инженерного химии ко-технологического факультета РХТУ им ДИ Менделеева и 100-четнему юбилею профессора К К Андреева

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 1 обзоре, 7 статьях и 3 тезисах докладов международных конференций

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы Работа изложена на 154 страницах, иллюстрирована 14 таблицами и 6 рисунками, содержит 1 приложение Библиография содержит 158 литературных ссылок

В первой главе приведен литературный обзор, посвященный энантиоселек-тивному катализу реакции Михаэля Во второй главе обсуждается полученный экспериментальный материал В последней главе приведены экспериментальные данные по методам синтеза соединений, включенных в диссертационную работу.

Идентификацию полученных соединений осуществляли с помощью методов элементного анализа, ЯМР 'Н и ЯМР ПС спектроскопии, таких как COSY, НМВС, HSQC, NOESY и др, масс-спектрометрии и рентгеностуктурного анализа

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Диастереоселективность реакции Михаэля между а-фенил-нор-грами-ном и циклическими кетонамн

Настоящая глава посвящена исследованию реакции отщепления-присоединения к а-фенил-нор-грамину. В частности, изучен диастереоселек-тивный результат присоединения енолятов циклических кетонов и показано, что относительная конфигурация преобладающего продукта может быть предсказана с помощью предложенной в работе схемы.

Ранее было показано, что из производного грамина: а-фенил-кор-грамина 1 в присутствии основных катализаторов образуется интермедиат 3-[(2)-фенилметилиден]-3//-индол 2 с выделением метиламина.

Это позволило нам предположить, что благодаря плоскому строению 2, при его взаимодействии с плоскими несимметричными нуклеофилами возможен высокодиастереоселективный результат такого присоединения при образовании переходного состояния с наименее затрудненной конформацией, как показано на схеме:

1

2

8,

где Б, М, Ь — заместители в порядке увеличения объема.

С этой точки зрения, наиболее подходящими для диастереонаправленного алкилирования а-фенил-нор-грамином 1 являются С-нуклеофилы, с атомом углерода в состоянии вр^гибридизации

Исходя из этого, в качестве нуклеофилов в реакции с а-фенил-нор-грамином нами были выбраны еноляты циклических кетонов Нами было предположено, что присоединение будет протекать через стадию образования переходного состояния, в котором оба интермедиата располагаются друг к другу Яе и /?е сто-

Таким образом, для присоединения циклических кетонов к а-фенил-нор-грамину нами было предположено преимущественное образование продукта с относительной конфигурацией (А* 5*)

В качестве модельных циклических кетонов мы использовали доступные производные циклопентанона а-инданон За, 2-(2-

метил)пропилиденциклопентанон ЗЬ и 2-бензалышклопентанон Зс

Исходный а-фенил-нор-грамин был получен нами по методу Пассерини - присоединением индола 4 к бензальметиламину 5

н \

Н

4 5 1

Реакция протекает в течение 40 часов при 70-80 °С с выходом 80%. Этот метод был выбран нами ввиду его простоты и доступности исходных соединений. Также необходимо отметить, что, поскольку реакция проводилась без участия хиральных исходных веществ, вспомогательных групп, катализаторов, растворителей и т.п., полученный а-фенил-нор-грамин представлял собой рацемическую смесь.

В качестве растворителя для реакции использовался 90%-ный водный этанол. Реакция проводилась при температуре кипения растворителя, в присутствии основных катализаторов.

В качестве катализаторов в реакции с кетоном За мы использовали ЫаОАс, EtзN, К2С03, СвгСОз, 1ЛОН, №ОН, КОН. Соотношение диастереомеров в каждом случае было установлено на основании сравнения интегральных интенсив-ностей дублетов протонов Ьм1(РЬ)СНСН в спектрах *Н ЯМР обоих диастереомеров. Во всех случаях, кроме КОН, нами был получен единственный диасте-реомер (А*,5*)-6а. В случае КОН была получена смесь Я*Б*/К*Я* диастереомеров, с преобладанием Я*,Я* диастереомера (с/е=80%). Этот результат можно объяснить тем, что по-видимому, в ряду использованных катализаторов КОН

обладает достаточно сильной основностью для прохождения енолизации ба с последующим образованием второго диастереомера 7а

(Я-э-)

6а

К+

Н+

Н1-

к+

н

(Э-Э*) 7а

Конфигурация преобладающего Л*5*-диастереомера соединения 6а подтверждена данными РСА (рисунок 1)

Рисунок 1. Общий вид (211*)-2-[(8*)-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (6а)

Реакции с кетонами ЗЬ и Зс проводились с использованием в качестве оснований ЫаОАс, КгСОз и 1лОН, причем во всех случаях нами были получены соответствующие (Л*,5*) диастереомеры Реакция протекала диастереоспецифично Относительные конфигурации соединений ЗЬ и Зс быта приписаны по аналогии с 6а Таким образом, нами была показана возможность наведения диастереосе-

лективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина (1) (de 100%) с заранее предсказанной противоположной относительной (R*S*) конфигурацией асимметрических атомов углерода продуктов реакции.

2. Энантиоселективность реакции Михаэля между а-фенил-нор-грамином и а-инданоном

В предыдущей главе нами было показано, что реакция а-фенил-нор-грамина с а-инданоном в условиях основного катализа проходит диастереоспецифично в образованием единственного диастереомера (2Д*)-2-[(5ч')-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро- 1//-инден-1 -она (6а) (cfe=100%). В продолжение этого, мы рассмотрели возможность наведения энантиоселективности в данной реакции.

Поскольку реакция а-фенил-нор-грамина с а-инданоном при катализе три-этиламином приводит к образованию единственного (R*S*) диастереомера 6а, нам показалось интересным использовать в качестве катализаторов этой реакции:

- хиральные третичные амины: алкалоиды ряда Cinchona хинин 8 и цинхонин 9, которые оказались для нас наиболее доступными;

- хиральные вторичные амины природного происхождения: анабазин 10.

По данным 'Н и ПС ЯМР, использование данных аминов также привело к образованию единственного диастереомера (2Л*)-2-[(5*)-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1 //-инден-1 -она (ба).

8

9

10

Угол оптического вращения полученной смеси энантиомеров (2Л*)-2-[(5*)-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-Ш-инден-1-она (6а) составил [a]D21 = + 0 5° (с=2, DMSO), что может быть объяснено рядом причин*

- невысоким энантиомерным избытком,

-сильным окрашиванием изучаемого раствора соединения (6а)

- точностью поляриметра

Энантиоселективный результат (избыток) реакции в присутствии хиральных катализаторов был нами определен представленным далее образом

Путем восстановления полученного кетона 6а до соответствующего спирта 11а в молекулу был введен третий чиральный центр Однако, по данным 'Н ЯМР продукт восстановления представлял собой смесь четырех диастереоме-ров Это может быть объяснено тем, что при восстановлении соединения 6а протекают параллельно две реакции Первая реакция - целевое восстановление карбонильной группы до гидрокси группы, с образованием двух диастереоме-ров (S*,/?*,S*)-2-[ 1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-1 -инданола 11а и (R*,R*S*)-2-[1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-1-инданола lib Вторая реакция - енолизация соединения 6а, с образованием енола 12 и дальнейшим образованием второго диастереомера - (25*)-2-[(5*)-1Н-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она 7, а также его дальнейшее восстановление с образованием (5*>5*,5ч,)-2-[1Я-индол-3-ил(фенил)метил]-1-инданола 13а и (R*S*S*)-2-[\H-индол-3-ил(фенил)метил]- 1-инданола 13Ь

ва н

з-.я-.г-МаВН„СаН,ОН 11а

н в-.э-

s-.s-.s-13а

«•.8*. в* 13Ь

Строение преобладающего энантиомера было определено нами с помощью введения в молекулу хирального центра с заведомо известной относительной конфигурацией, путем восстановления карбонильной группы в присутствии хирального комплекса (5)-В1ЫАЬ-Н (14).

14

Основываясь на литературных данных, мы предположили, что полученный нами по этому методу хиральный центр в 2-[Ш-индол-3-ил(фенил)метил]-1-

инданоле будет преимущественно иметь (."¡"^-конфигурацию, и таким образом, с помощью метода NOESY было установлено, что в случае хинина и цинхонина преобладающим является (S R) энантиомер, а в случае анабазина - (R S) энан-тиомер Использованный нами метод NOHSY позволил отнести сигналы близкорасположенных протонов, как показано на схеме

NOESY корреляции в соединениях 11а и lib:

Таблица 1. Интегральные интенсивности характеристических сигналов (1, 2, За, ЗЬ, 1') протонов соединений lla-b, 13а-Ь

Катализатор (S*R*S*)-На (S*S*R*)-11b de, % R*R*S*f R*R*R* 13a/13b de, %

К2С03 2 50 1 00 42 1 00 0 73 15

Хинин 2 60 1 00 44 0 65 0 62 2

Цинхонин 3 49 I 00 55 0 55 0 58 2

Анабазин 1 81 1 00 28 0 04 0 09 38

-BINAL-Н 0 67 1 00 20

Как видно из таблицы 1, диастереомерный результат в случае восстановления заведомой рацемической смеси 6а, полученного при реакции 1 с инданоном За в присутсвии поташа, отличается от диастереомерных избытков в случаях

восстановления кетонов 6а, полученных по реакции Михаэля а-фенил-нор-грамина 1 с инданоном За в присутствии хинина, цинхонина и анабазина Исходя из этих результатов, мы определили, что в случае хинина и цинхонина энантиомерный избыток в реакции Михаэля был в пределах от 2% до 13% с преобладанием (Л S) энантиомера, в случае анабазина энантиомерный избыток составил 14 %, с преобладанием (51 Л) энантиомера

Таким образом, нами была показана возможность наведения энантиоселек-тивности в реакции Михаэля с участием а-фенил-кор-грамина (1) и а-инданона За {с1е 100%, ее 13% (Я 5) в случае хинина, ¿е 100%, ее 13% (Л 5) в случае цинхонина, ее 14 % К) в случае анабазина), при проведении реакции в присутствии хиральных аминов 8-10

3. Диастереонаправленный синтез 1-метил- 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболина в условиях реакции Пикте Шпенглера.

В продолжение изучения стереоселективности реакции Михаэля нам показалось интересным провести синтез 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболина по реакции Пикте-Шпенглера В качестве исходных соединений нами были использованы /?-фенилтриптамин (15), в виде рацемической смеси, и ацетальдегид 16 Соединение 15 было получено нами ранее известным методом синтеза присоединением индола 4 к нитростиролу 19 с последующим восстановлением Мы внесли свою модификацию в этот метод в качестве восстановителя был использован гидразин гидрат в присутствии никеля Ренея

н

н

15

4

20

На основании нижеприведенной схемы реакции мы предположили, что при образовании шести членного цикла фенильный и метальный заместители в ин-термедиате 17 должны располагаться в наиболее "выгодных" стерических условиях, т.е. быть максимально удаленными друг от друга. Нами было предположено что, если это будет реализоваться, то преимущественно будет образовываться тот диастереомер, в котором заместители будут максимально удалены друг от друга, и иметь (Л*,Я*)-конфигурацию, что и было зарегистрировано:

Реакция Пикте-Шпенглера проводилась нами в стандартных условиях: в воде при температуре кипения раствора, в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Выход соединений 18а и 18Ь составил 50%.

Следует отметить, что несмотря на возможность внутримолекулярного присоединения в соединении 17 имина к бензольному кольцу фенильного заместителя, соответствующий тетрагидрохинолин в реакционной массе обнаружен не был. Таким образом, ввиду гс-избыточности индольного бицикла реакция проходит региоселективно с образованием тетрагидро-^З-карболина (региоселек-тивность составила 100 %), что коррелируется с литературными данными.

Диастереоселективность реакции (¿е = 44%) была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей протонов РЬСНСН2 в спектрах 'Н ЯМР. Относительная конфигурация каждого диастереомера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н ЫОЕ (МОЕБУ), которая позволила выявить близко расположенные протоны.

Таким образом, был синтезирован 4-фенилзамещенный аналог (соединение 18) природного алкалоида елеагнина с помощью реакции Пикте-Шпенглера с предсказанной относительной конфигурацией (Я*Я-*) превалирующего диасте-реомера 1 -метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-/?-карболина

4. Диастереонаправленнын синтез 1-замещенных 4-фенил-уЗ-карболинов

В продолжение проведенного нами выше диастереонаправленного синтеза 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболина, мы исследовали диастереосе-лективность реакции Пикте-Шпенглера с использованием в качестве исходных соединений /?-фенилтриптамина (15) в виде рацемической смеси и альдегидов разнообразного строения Мы предположили на основании ниже приведенной схемы реакции, что, если в качестве исходных карбонильных соединений ввести в реакцию ароматические альдегиды, также будет иметь место диастерео-мерный избыток превалирующего (Я*М*) диастереомера 1-замещенного 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/5-карболина, что и было зарегистрировано

НБ04

МН,

Л

15

(Я'К*)

ггъ-пь

'а

Я Аг

22 Я-РЬ, 23 р С1С.Н4 24 р СН,ОС.Н4, 25 р-ГС.Н, 26 т \0 С„Н4,1-

^ — н

Реакция Пикте-Шпенглера проводилась нами в стандартных условиях: в воде при температуре кипения раствора, в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Выход реакции составил 55-87%.

Диастереоселективность реакции была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей характеристических протонов РЬСНСН2 в спектрах *Н ЯМР и приведена в таблице 2.

Таблица 2. Диастереомерный избыток (1Д*,4Д*)-диастереомеров соединений

26-31.

Соединение Диастереоселективность реакции («¿е, %)

22 70

23 62

24 64

25 62

26 56

27 66

Относительная конфигурация каждого диастереомера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н ИОЕ (ИОЕЗУ), которая позволила выявить близко расположенные протоны.

Таким образом, нами был проведен диастереонаправленный синтез ряда -замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов по реакции Пикте-Шпенглера с использованием в качестве исходных соединений Д-фенилтриптамина в виде рацемической смеси, и альдегидов разнообразного строения, при этом было показано, что диастереоселективность реакции (<1е) составила 56-70%.

5. Диастереонаправленный синтез 1,1- дизамещенных 4-фенил-тетрагидро-у8-карболинов.

В предыдущих главах настоящей работы нами было проведено диастереона-правленное получение 1-замещенных 4-фенил-тетрагидро-/?-карболинов

В продолжение этого мы изучили диастереоселективность реакции Пикте Шпенглера при использовании в качестве модельных соединений Р-фенилтриптамина 15 в виде рацемической смеси и замещенных изатинов в стандартных условиях реакции, приведенных в литературе Нами были получены ранее неизвестные 1,1-дизамещенные-4-фенил-тетрагидро-/?-карболины

Нами было предположено, что при образовании шестичленного цикла заместители должны преимущественно находится в стерически наименее затрудненной конфигурации, с последующим образованием (Д*»й*)-диастереомеров 29а-33а

НЮ4

где 29 Л= Н 30 И" 5 Вг, 31 5,7-Вг, 32 5-Ш2

Реакция Пикте-Шпенглера проводилась нами в стандартных условиях в воде при температуре кипения раствора, в присутствии каталитических количеств серной кислоты Выход реакции составил 39-76%

Диастереоселективность реакции была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей характеристических протонов РЬСНСН2 в спектрах 1НЯМР и приведена в таблице 3

Таблица 3. Диастереомерный избыток (1Л*ДЙ*)-диастереомеров соединений 29-32.

Соединение Диастереоселективность реакции (de, %)

29 88

30 72

31 72

32 66

Относительная конфигурация каждого диастереомера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н NOE (NOESY), которая позволила выявить близко расположенные протоны.

Таким образом, был проведен диастереонаправленный синтез ряда (R*Jl*)-1,1-дизамещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/5-карболинов по реакции Пикте-Шпенглера с использованием в качестве исходных соединений Р-фенилтриптамина, в виде рацемической смеси, и различных изатинов, при этом было показано, что диастереоселективность реакции (efe) составила 66-88%.

6. Диастереонаправленный синтез 1-замещенных 4-фенил-/7-карболинов путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболину.

Помимо реакции Пикте-Шпенглера, нами была рассмотрена возможность диастереоселективного введения заместителей в 1-е положение 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболина 33 путем присоединения нуклеофила к 4-фенил-3,4-дигидро-/5-карболину 33

Ранее неописанный 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболин 33 был получен нами по реакции Бишлера-Напиральского формилированием /?-фенилтриптамина 15 с последующей циклизацией Ы-формил-Р-фенилтриптамина 34

Необходимо отметить, что для получения соединения 50 нам потребовалось проводить реакцию Бишлера-Напиральского в жестких условиях - в кипящей хлорокиси фосфора с последующей ее отгонкой и нагреванием реакционной массы до 120°С

Для реакции между 4-фенил-3,4-дигидро-/?-карболином 33 и 1,3- диметил-барбитуровой кислотой 35 нами было предположено, что также будет иметь место преобладание продукта, в котором заместители в шестичленном цикле будут располагаться в наиболее "выгодных" стерических условиях, т е будут максимально удалены друг от друга и таким образом превалирующим диасте-реомером будет (Я*Л*)-36а, что и было зарегистрировано

15

34

33

36а Д-Э* 36Ь

Реакция проводилась при нагревании в СО4, выход составил 74%.

Диастереоселективность реакции была нами установлена на основании измерения интегральных интенсивностей протонов РЬСНСН2 в спектрах 'Н ЯМР и составила 52% (с!е=52%). Относительная конфигурация каждого диастерео-мера была определена при помощи двумерной спектроскопии Н-Н КОЕ (ЫОЕЗУУНЯМР, которая позволила выявить близко расположенные протоны.

Таким образом, нами была показана возможность диастереонаправленного получения 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фенил-3,4-тетрагидро-/?-карболину, с преобладающей (7?*,/?*) конфигурацией продукта.

Строение всех полученных соединений было определено с помощью спектроскопии 'Н и "С ЯМР Все сигналы в спектрах были однозначно отнесены с использованием метода 13С APT (attached Proton Test) и двумерных гетероя-дерных методик COSY, НМВС и HSQC В необходимых случаях для установ-тения относительной конфигурации был использован РСА

-22-Выводы:

1. Найден метод наведения диастереоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенкл-нор-грамина с заранее предсказанной противоположной относительной (Л*^*) конфигурацией асимметрических атомов углерода продуктов реакции;

2. Показана возможность наведения энантиоселективности в реакции Михаэля с участием а-фенил-нор-грамина и «-инданона при проведении реакции в присутствии хиральных аминов природного происхождения — хинина, цинхонина, анабазина.

3. Синтезирован 4-фенил замещенный аналог природного алкалоида гарманового ' ряда елеагнина по реакции Пикте-Шпенглера с заранее предсказанной (Л*^?*) относительной конфигурацией превалирующего диастереомера.

4. Проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда (Д*,Л*) 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-Дкарболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений у5-фенилтриптамина и альдегидов различного строения.

5. Проведен диастереонаправленный синтез по реакции Пикте-Шпенглера ряда (Л*^?*) 1,1 -дизамещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов - аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - с использованием в качестве исходных соединений /8-фенилтриптамина и изатинов различного строения.

6. Показана возможность диастереонаправленного получения 1-замещенных 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-/?-карболинов- аналогов природных алкалоидов гарманового ряда, обладающих потенциальной биологической активностью по отношению к семейству 5НТ-рецепторов - путем присоединения С-нуклеофилов к 4-фени л-3,4-дигидро-уЗ-карболину.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 Семенов Б Б, Новиков К А , Спицин А Н, Азев В Н, Качала В В Диастерео-направленный синтез 1- и 1,1- замещенных 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-уЗ-карболинов // X Прир Соед , - 2004 -jN°6 - С 481.

2 Семенов Б Б , Новиков К А Качала В В , Азев В Н , Сиуигкевич Ю И , Диастереонаправленный синтез (1Л*,4Л*)-1-метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Д-р-карболина // Изв Высш Учеб Зав, Сер Хим,-2005 -№5 -С 149

3 Семенов Б Б, Новиков К А , Спицин А Н Азев В Н Качала В В Химия а-фенил-нор-грамина Диастереонаправленный синтез 1- и 1,1-дизамещенных-4-фенил-р-карболинов // Химия и технология синтетических биологически активных веществ Сб трудов П78 Всероссийской научно-технической конференции "Успехи в специальной химии и химической технологии", посвященной 70-летию Инженерного химико-технологического факультета РХТУим ДИ Менделеева и 100-летнему юбилею профессора К К Андреева, -М РХТУ им Д И Менделеева, - 2005 С 123

4 Семенов Б Б, Новиков К А Лысенко К А Качала В В Диастереонаправленный синтез (2S*)-2-[(R* )-1 Н-нндол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1//-инден-1-она// Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А Н Кос-та -2005 -С. 195

5 Семенов Б Б Новиков К А , Азев В Н, Качала В В Синтез 1,1-дизамещенных 4-фенил-/?-карболинов из /S-фенилтриптамина и производных изатина // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора А Н Коста -2005 -С

196

6. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Краснов К. А., Качала В.В. Диастереонапрвлен-ный синтез 1,3-диметил-6-гидрокси-5-Л*,Л*-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1Я-бета-карболин-1 -ил)-1 Н-пиримидин-2,4-диона. // ХГС - 2005. -№5. - С. 793.

7. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Азев В.Н., Качала В.В. И Диастереоселективный синтез 1,1 -дизамещенных-4-фенил-/?-карболинов из Д-фенилтриптамина и производных изатина. // Известия АН Сер. Хим., -2005. - № 4. - С. 964.

8. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Азев В.Н., Качала В.В. // Диастереонаправленный синтез 1-арил-4-фенил-р-карболинов. ХГС - 2005. -№10. - С. 1521.

9. Семенов Б.Б., Новиков К.А., Качала В.В., Азев В.Н., Гончаров В.И., Аксенова . И.В. Диастереонаправленный синтез (lR*,4R*)-5'- нитро-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[(3-карболин-1,3'-индол]-2'(1'//)-она. // Вес. Ставр. Гос. Унив.,-2005.-№38.-С. 5.

10. Semenov В. В., Novikov К. A., Lysenko К. A., Kachala V. V. Diastereoselective synthesis of(25*)-2-[(/?*)-lH-mdol-3-yl(phenyl)methyl]-2,3-dihydro-lF-inden-l-one (Диастереоселективный синтез (2S')-2-[(Л *)-1 //-индол-3-

ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1 Я-инден-1 -она). // Tetr. Lett., - 2006. - Vol. 47. -Iss. 20.-P. 3479.

11. Семенов Б.Б., Азев B.H., Новиков К.А., Химия индола на полимерной подложке. Часть I. Методы синтеза индольного цикла на полимерных подложках (обзор). // Изв. Высш. Учеб. Зав., Сер. Хим., - 2006. - Т. 49. - №7, - С. 316.

Тир. 100 экз.

1,5 печ. л.

Зак. 601.

Центр оперативной полиграфии ФГОУ ВПО РГАУ - МСХА имени К.А. Тимирязева 127550, Москва, ул. Тимирязевская, 44