Структурная организация молекул пептидов мозга тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.14 ВАК РФ

1 о 1995

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ АЗЕРБАЙДЖАНСКОЙ РЕСПУБЛИКИ

БАКИНСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи АХМЕДОВ НИДЖАТ ФАИК оглы

УДК 547. 962:54!. 63

СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ МОЛЕКУЛ ПЕПТИДОВ МОЗГА

01.04.14 - Теплофизика и молекулярная физика

АВТОР ЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

БАК У-1995

Работа выполнена на кафедре строения вещества Бакинского Государственного Университета

Научный руководитель:

—доктор физико-математических нук, профессор

Масимов Э. А.

Официальные оппоненты: '

—доктор физико-математических нук, профессор

Мамедов X. И.

—доктор физико-математических наук, профессор

Керимов М. К.

Ведущая организация: Азербайджанский Государственный Педагогический Университет им. Н. Туси.

Защита диссертации состоится «Л » с&и^ичМ 1995 г. в часов на заседании специализированного совете

Д 054. 03. 01 по защите диссертаций на соискание ученой сте,-нени кандидата физико-математических наук при Бакинском Государственном Университете по адресу: 370148, Баку-143, ул. акад. 3. Халилова 23, БГУ, физический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Бакинского Государственного Университета.

Автореферат разослан « » с1Щр Г& 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета

д. х. и., профессор А. У. МАХМУДОВ

ОЗШ ХАРАКТЕРИСТИКА

МшЩ£ссть« Разнообразные биологические фуикпйи пев-твднЕх мояекул определяются к зависят ст их пространственной структуры и от кх способности отвечать изменением трёхмерно2 формы на воздействие других молекул и охрухапцай среды. Поэтому лройлела исследования пространственной организации и кон-фор.\аш:сннкх ЕозьтаяостеЗ сяокяис молекул пептидов мсзг'а яэяя-¿ч:ся необходима,; этапом для ваясяения коиекуяярншс основ кеха~ игвма юс Функционирования и, в конечном итога, для иошшашзя физиологических процессов, протокат^х в живой клетке к орга-кйзке яэ атомяо-уолекудярном уроска.

Для исследования трехмерной структуру молекул строка ас-пользуется метод ректгенеструктурного аиагаза. Применение ото-то дтетода лея изучение пространственной структурн пептядасс

огранвчеяо«- Трудно получить пептидные меввкуяы в кдоо» .гедоячяокпй <?оше. Поп?. удалось окрестить кркстовк, -го ьознй-кавг больше трудности при ^аснифровке дкфракшозаоц картинк. Здедреиве тяяёлвх ато'аэв я красталя искзхсет егс структуру» • Поэтому в сгучао депгл&юс; шаскул ь'-етод изоморфного зекзкешг»

янялетсл В Д9ЙСТРИТСЛЫЮСГЯ КЗОКОрфИШ-!. С ГРУБОЙ СТОРОКЦ. ее т'л прострзпствеияая структура' пепэддаих ¡лолекул оиредзийиа глгтояой ре.ктгенретпуктурного аизекг-е, то ^.янко позволяю? в основном щрвзшю окисать статическое состояние их физкодо» гя.чеекз активных кокфорка^пй, Однако дм полного спасения бао~ логи'1-гсяого акта требуется не только днфоразийя и статических структурах азаякодойстзуяках мсясхуя, ао и г-релстаиления об вх ддо&тесгсмх свойствах. Вракевс$япе спектр» шпас к резсяаиинчх Счшчс-сках катодов иссзедованкк ( Ж, УФ, 1Щ, ¿ОБ, ¡2№, Ж я ,:;рг) из кояет обеспечить детального изучения конфоркаиксяких сао:Штв стоялых пептидов в силу бояшкх трудностей» ьоз^лкзе-"» й'-лХ при йнтерпрегавия эхепершеятаяына даним*. йоотсуу стгно-татся актуальна вривдечеиае метода теоретического кои'формапя-оавого анализа, который дает даннио о фягвовогкчесха актк&ких структурах молекул я позволяет получить шйюрмзпко о дякамз-чеекмх свойствах природных оллголептлдоз, Зная пространстяек- : ную структуру молекулы, ыоейо предлагать для синтеза её аналоги, которые могут выполнять ту али'икув функикя природного пептида. Ъто открывает '.¡уть к ссздайяю аяаых яекарстьакних

- А -

препаратов с определённым спектром физиологического действия.

Дель рабогн. Цель диссертационной работы заключалась в установлении пространственной структуры пептидов :.:озга ка основе известной аминокислотной последовательности методом теоретического конформен окно го анализа, выявление рои внутри-п могост?точных взаимодействий при формировании стзйияьккх ; „ространстаенных структур а конструировании искусственны/ аналогов исслодованнкх пептидов мозга.

Научная ковиз. л. Методом теоретического -кокфоркешок'ого аньдкза провидено исс лед ланке пространственного стрсекая рле-душух пептядоа мозга: Н-Тир1-Гпк2-Гвк^!®«4'^бЁЬ-А^г6-йиг''-Тк ^-Про^-СН ( рнгеоевдорфик), НЛяв1 -Гад^ая3-!*«4^г^Арг6-Аиз'-Тир8~Про5^1из1°-£й (ос-^еозядорфин). М^-Ьая^ал3-Тир4-Про5. ГрЛоН, Н^ен1^;еа2-1,/1;;3^'ен4--Про5-Тр»с-011, СН3-СО Й4;ерГ-Тйр2Д!ер3Лет4^лу6Л,ис6^к7^ргй-Трпа-Гйй1С)-Лйа11-

(оС-кесакотромн-П). Получен полный набор энергетических к геометрических параизтрон молекул пептидов мозга, что до сих пор не 0ипо сделано ни-ькзссримен-талько, ии теоретически. Выявлен вклад взн-дср-эааяьесанх, электростатических к торсионных взаимодействий и энергий водородных "дшзеЛ ери формировании пространственных структур пептидов мозга. Предложен« искусственные аналоги пептидов козга, пространственная структура которнх отвечает набору нкэкоьнер-гатичесю!А конФормбкиГ: ерпроднм молекул.

Основпце до.'ютения, внноеккче на зеглга. I. Установление лр^странстзешшх структур и кокц>опмаиио!гикх Бсзмохаосгей '/еи-тидог мозга. '

с. Кокструкцованиа синтетических аналогов неоэндорфикя и кела-

ИйТрОМКЗ. •

Няу чн о -п ра к т и ч е екая ценность, Полученные в дассертаиисн-гго¿1 работе результаты о лространсгйенлшс структурах и возможных кен^ермагконных переходах пептидов »озга когут быть ис-гюлььоваиы при изучении молекулярных основ механизм Функиио-нироьания пептидов мозга» при изучении механизма их взаимодействия с рецепторами, для. поиска лекарств^цних веществ, об~ л-адапдих заданными фармакологическими свойствами.

• Апробация тоботк. Результаты работы докладывались на второк ^еч5Ду1:еродаом-симпозиуме "Энергия, экология, экономика" (Бену,1993), на второй республиканской биохкмической конФорен»

итi (Баку, 1993), на республиканской гаучаой конференции "Физика ••93" (Баху, 1993), на конференция аспирантов'и молодых исследователей, посвященной 75~зетию Бакинского Государственного Университета,(Баку, 1994), ва конференции Бакинского Государственного Университета, посвященной 75-детию Бакинского Государственного Университета (Баку» 1924) z да семинарах кафедры строения вещества»

Публикации. Основной содсргашае рзботи Ерздстаалено в 8 публикациях.

0"ъём и структура рзботк. Диссертация аз дог еда на 100 страницах машинописного текста и содеркат ? рисунков» IS габ» ляп. Работа состоит из введения, четырёх тпавъ вщодов к списка питируемрй литература, включающего ГаЗ .каамеаоеакай.

Основное оодфяаняе дабст;,».

Во введения даётся общая характеристика работа» обосновываемся её актуальность и.практическая иеннссть,формулируй этся цели и задачи исследования, приводится краткое яэдояенае • дитсергагискяой работа й- выносите на ватту попожгтш%

В Первой.главе описаны сксперименхадьнке я теоретические погода исследования пеладшкх молокуа, метод теорэтлчес» кого конфоркзщойнезг» анализа а основнцв волояения структур-« ной теории ВЕШГиякюс молекул. Указаны используемые в расчёте параметры а вогеивиальнвд Функшга»' Дространственная структура ыадекул пептидов мозга исследована на основе метода теоретического конфориапиошюго анализа, з ракках которого потении» аяьная анергия взаимодействия атомов а f,¡опекуне представ ля е?~ ся в следушем видвг- • - о,

S = Egg + Еэл- + Sr0!). + БВвСс

где Вид » энергия нзаииодёййгя.л „валентно несвязанных атомов, Е9Л » анергия электростатических вгвииодсЛствиа, Е?ор - тор» еяенная энергия, ЕВаСв энергия водородной связи»

Энергия взаимодействия валентно несаязашгшс атомов оп-редоаяегся с леглощьэ потенциала Лекнадпз-ДгонЬона "6-19.", предложенные Скотток я ШерагоЗ эмпирические папа.татьк А я В, успешно апробированы при расчёте ков£ор.узш!3 иевюе классов

пептидных молекул

где Z- расстояние мезду атсмзкЕ. При расчёте -шдсконкоа ьнер гки потеникадк z величины барьеров вокруг двугранных углоз span;si:aíí ззяты из работы йомаки и Шераги» Учет энергий электростатических азайкодейстьяй атоыса производился в моног.опь-' ком лрибяикенги по формуле J í%¿\ , где

величины точечных, аарлдоа, "í-i-j - расстояние мекду атомами L и ¿ . Учитывая, донсрно-екиеаториую природу- водородной связи, её лотеяияальяая функция алроясяккро?ана хрзьол Мирзе:

Р

где эяергвя дяссоуйшм водородной связи, W -эмпирический параметр, 6Л. - la , tu - рйБйовссная длина водородной саяги , - Z - ргсстоянее рекду атсмага. Параметризация потеншадькнх функпкаппроксимирована к усйобкям полярной среди: величина диэаектрической проницаемости принята равной десяти водородные сьязи ослаблены ( ка равновесном расстояния 1,6 Д. zx энергия принята ранней -1,5 ккаа/ыоль).

Поиск «инкмумо» потенпиазьяоЗ а я ирги/. осуществлялся методом сопрнгенкшс-градиентов при ьариаиии ьог-.х дяуграшкх уг-ьоа молекул«. расчёты ироьодклись на компьютерах.

]; пептидных моаекулах л о ni с р ил ouíík е. состояния аминокислот задаются значения im двуграикнх углов Ч' , У , ». Т4-коториэ однозначно оаредадпют кон^оркяшию Фрагмента. Значения уг/:оэ Ч , '-V с-сисрной гепи находятся г. рагрепжннкг областях В, B,L, f кояФсркэшокиой торга. ',орма остатки определяет а какой рээремкно.1 области .чаходят ó*. '„«нччег.ия , У данного остатка. Сори« оснсшоа цаад фрагмента ¡¡оддеодгч на отдешие тйпы, которое нарваны пептвдяого скепста. -iüpi.'ü сднрр

вейяа я4»ьет почти одинаков;.-;! мод осиошоЯ «ени к подобное рас пояокбние Сокеякх asnas». В ойл-м случае у фрагмента из л а;,-и кскясяотиых остатков могут реализоваться / V3¡>.i;;4j¡wx ас :ínoi>.

(¡Гистракстюнаоя кяасо^икаг^ч пепт/лдпд структур по кенферкшпяч, ¿epta» к dc.Hivk goerpomt по принципу "дй^ь-о" . Все кенч'ордяиии долятся по Фсршм усноиго;': гепи, а форму — по actfnsv, Когачестг-о чор.ч» я каждое оейле определяется чксссм всгясжяо: ксксткп:,'.' H, Р fep.v оетсткеа. '[(¡слс. конфорка;:!;:! каахей Фордам зазисн? о? пркродн остатка. ае2пи к

Формы предполагаются равнопеншга;. Всзможла энергиическая дифферента;,™ пространственной структуры олигопестид'гск молекулы ка трёх уровнях - шейпа,.формы и конфсрмании. Бри обсуждении пространственного строения пептздннх гормояоа кон-фор ма ни о нксге состояяп остатков удойно характ -ркзсрать с помощью идентификатора типа Хц , где X = й, В, Ь, ?, п - но-ызр остатка в посаздс-вятельяоси:, а индекск I ] - пг ... г 12, ... , 21 ... , и т.д. харакуе^лзуст положение бо:гопой не-п;:, индекс I соответствует ¿качениям углов л области 2 - 120- -120 й,н 5 - -120-0°.

Вторая г пава дпссь,оташюнкои; работы иосзяценз исследо-взниа г-,острэнстБекного строений - к ¡3 -яг-оэндорфкнсз. Кен-й'ермзилоннне состояния иолокулк- Д -неоэ'укдопяз { Ггп^-Гли-3--Ларг°-Лиз'-Ткр^-Про°-ОН ') лрздетавлились в £.чде когбекапкй зсех опткыаладых хонфоркигай Л?~когшевого аекгапеитидо ( лейшн-эвкеМаж» ) к С-хшаевого ктратепгк-да. Расчёт пе8вдь»-эккефаяияа гтаипёд к II вцго.пига по оперт.; ' • форчвк основной иопк 0Я5й ивЙпо». КокЗоргашсктй еналпп а» •чсагеБого -тетрапаптйюгого брзгмгнтп вкпояяви яя основе пред-почтвтекших. сосгоякиЗ соотле-гсггугздд агсшокясгоглггс осгзг-ков, Результаты 1 .счёта указали на сильную скергвгйчасдуи ферепшаша как по конфбрмавкяк, так я по форкая основной пени 1' тайнам. Поэтсг.у для дальнейшего расчёта били оставлсш; кояформапии с тремя форма г.« основной аепи. Ну лев;« кок^ормь.-ииогаке состояния р-кеоэндорфина* ¡зорг/дроваяись из нлзкоэпор-гетичсскях конформаиий II форм основной иепи N -каипевсю пентадзлтида и трёх форм С-иониевого тетравеитпда. Относительная энергия рассчитанных кифор аи;:;; изменяется в-иредеио С-30 ккал/моль. В энергетический витерит 0~Ь -иол/моль попадает 41 конфоркаикя II разпячнкх шейпов и форм оснояноЯ пьпг (табл.!). В табл. I в последней графе приведено число структур ..толскулн с относительной анергке;:, не лре^ыгзогБЯ 8 жал/ моль» которые гаиивг одинаковую форму оснорйо.*» веся, яо ргэяа-чаются ло лонфор».'зикям бохошл иепй Арг я Лиз. Во г.огх стосильных кои5ормаг.иях проявляется силы пратяжежя кеад Л/-С-кониз1/.и молекулы р-.чео&кдорфияз, с гот'орьуп одновременно э^ктяьно взаимодействует остаток £еЛ5, Сильные взг.гмодеаст-Г-ЦЯ козкикавт так-ке между остаткам фрзяиейгоа Ткр^еЯ^ а

Аргб-Про^,, Присоединение тетрапептэда Арг6~Прс^ к лейшш-эн-кйфаакку ограничнваег конформаиионные возможности внкефапикового участка.

Модель аолэкудк о<- -неоЕЗДогфцна ( Н^зр^-Гли2-?,«!0-4ен4-тЛей5оАрг6«Лиз'-Гйр8-Прй3-Лйз10-0Н ) доказана на рисунке I-« Она сготоит вз 1Ш агсмов и 54 хдуграяких углов. Простран-% .венная структура шдекувц »кеоэндорфкна исследована на основе нкзксэнергетических конфортсиЗ jl-неоэвдорфина я С-конпзгиго дзаептидпсго фрагмента Про--Лиз*'?. Было состряпано 6o3»<ío 120 нулевых вариантов, которое были прошнимизиреват; при еаряаики виех двугранных утлos. Затем для оптимальных Фо*,м состроены конфодааияонкые к"рты по двугранным углам боковой веля Тар*, Фан"*, Apr6, Лиз7, Тйр8, Ляз^'. Относительная • ?нергкя р-асчитанию; конфсркеров изменяется в пределах 0 - 25 ккаяДюль.Ь ¡энергетический интервал О-ñ ккан/мопь попадают 18 конформйкий с 1В разпячиции формами основной вепи,привад» покалищ к II ше&ки пептидного 'скелага /габл.2/. Гпобальная хонформаюи очень компактна, в кол конформаиионная свобода боковой испи Тир1 ограничена, а боковче иепи Сен4, Тире являются конфериашешы свободами, "Вековые иепя положитедько зарякен.:1лс остать.сг; Apr®» jl>?a7 и Лиз® направлена в сторону сряди.

Гсореткческип косфоркэцеоюшК аяаляэ ос. - я jj - к«с.он~ д'орф/ноа привел к таким отрукт-урнчм организациям уокекул, ко— терке не исключав? рьапвйеикп гормонами целого ряда сдонх раз*-•.изобразим функций ,требухл-;кх arpero специфических *38лмс.цс:1-стэа& о разпкчньуд молекулами.

Нйзхоэнергеткческя«1 коифорианяи JJ - иеойндорфина (га<5в. I) исючьэовшш и качестьс исходных структурных вариантов дм иссЕе/'ОБйция.хоифору.зшскг'йЕс возможностей кскуственних алало-гов.Б природной кепи остатки Глк2 и Гик*5 последовательно.заменялась на более с-оьемныи остатки L - Аг.а и Л) - Ала. Из ряда шфоркадай.йредгочтате льнах дм природной молекулы р-нйобндорФкко, реальней д,гч йскустГ"шкых аналогов остается ягпь очень ¡капов количество, разное дм разных аналогов.

В треть-;';: главе диссертации излагаются результаты расчета мояекуа Сен! - .íe:f¿ -- Г и3 - '!ен4 - Прсь - Tpé6 и ¿а?.1 ~ Еаа? » В а..3 » Тур4 „"пр05 »'Три6 о Пространственная структура мопекуа иссиедована на основе низкоэнергетических кокфо^маакй

s

Г5

О

3

s

о

О)

a _

s: Я

К! К! »

га К £-4 о кг c¡

S ' - =SJ.

¡4

а .

I

И

о öi о

и и

1Й » О 1й W Ю И СО СЧ Н О-

CO-sPPiCOCluOCnCVJirttO

о о ет м ts oí е- m n

CD «ï W 1Й te i? Й '.О О Ш) 1Г5

S-i O CD M CSJ . СЧ <X> £9 Ю Q US

со' да г> a> со сл en да. о ®

■о j .

u д

о

«4

£5

о Í3 5 J

CÏ . о 1

Cl

CJ

h

о,

S

3 3

и

■ СГ)

§ ' 1

ti Dl ■g

О о

Я.

«

о

е<

к

о

о

SÎ •

я ..

о

О СО t a i-н

о о

о со сс

■-J .«•

S i. £

J сз 1 С: 10

m и «

où m я Л

CV> ¿2 Л>(Й (.О*

ра re ,а oí сч ч^з с j « « N

CM С\! Ci CO oí « C\J п M CM Î>CM Oí 'Л! pi СЗ

£ cv> с\г лз oí сг cv со w на ffl и i-

€ л.

ra

CO CM «

ет д Л см л ra w oi

Oí OÏ OI (--i CO Ol « f¡í CM 1-4

СМ см с-« см

СМ

Сд.

см

I

СМ

д

ы

и

/п

g

%

IQ

CT « СМ СЧ ЯЗ гч см м « (M

й S3

%%

Г1 СМ

tv l-l

Kl CM

»4 «

¿M (Я

é3

P< и

ra

ГЧ pq CM "As « до

СМ CM

CM CV

<'{ X'S

Vw

OJ C%J C\! í\>

n

«

•PV

N

s

-Oí

tn

o ¡Í> ta r-coö'o»-'

H H

- 10 -

■ . .........¡Таблица Z

Относительная энергия к энергетические' вкгздц н'евалектншс,электростатических и торсионных лзаимсдействий (ккал/моль) .у пред-Еочтительных конформаон?. молекупи oí.- несэндорфина

Jé' Конформапия Енл Еэл ^торс á¡

I -53,5i 17,2 6,5 0

^2.222 -5I-Ï0 16,7 7,3 2,5

3 *%2ÍÍ -52,3 13,4 10,4 1,5

4 ¿1*422?, -51,4 15,3 7.8 1.2

0 -47 ,7 17,7 5.1 4,6

è W-Z222 -4Й.8 16,5 6,ü 5,5

7 -46,0 16,4 6,9 6,8

8 bU2222 -45,2 "l6,I 7.4 7,7

9 B2FÍ«2B2¡íÍ3222*"232232.bBI222 -51,4 . lo ,0 ' 6,y 3,0

10 RL22 22 .-49,2 • 17,1 7,5 5,0

II . , Щ&2 -50,4 14,Q 10.6 3,7

12 -49,4 14,7 a.4 3

13 ' 1222 -49,6 19,3 n f 6,3

14 4:122 -47,6 15,4 10,3 7,6

15 BU,-..,? -'.7.0 16,7 7,7 7,0

16 ъ^ЧЧСп-жк&г&фЪ им -43,1 17,6 7,0 5,0

I? я&ям -49,1 16,5 10,7 7,6

ia —11., 5 18,0 7,5 6,5

о

au

чЛМ %

^ A? Ъ^о

J ^

u\f.o an

Л <й ! i V

ЛЛ, 1

к

f ? -

Y TP*,-ЯГ

, ; : .л 1

' ¡a i ^ -Z. -r g

si -Y. _ _ ' 2.»

¿

■X £

V

4 - '

•X-Z^-. ,X. ;

Л>7 • • "Os* T'-'

a :z-x Y t

■-.'■■■ - ¿t ' i-e Í^ O .

o

• . / \ i

Г V'

соответствующйл аминокислотных остатков. Результаты расчёта указали на склькув анергеткчеекуп дифференциацию как по кон— формациям, так и по формам основной целя й тейпам. У молекулы йен^лай^Гак^ен^-Про^-Тро6 в ¡энергетический интервал О-С ккап/моль попадает 21 кокформашш II форм основной иели_е с>сз-глтгъх тейпов пептидного скелета, а у молекулы Лвй^"-Вал2-Зал°-'Гг попадает I? кокформзшй В шейпов пептидного

скелета (таба.З). >

В четаёртой тпе^е изложены результаты исследования про-страховочного строения ылекулк -ыеламогропкна-П (СК3-

Про^^Илц^^-Ггш^-Гис^^-ОН). Молекула '©с -кемнотрогина состоит из 249 атомов и Ш двугранна* углов. Б основу йрагментаркого анализа прссзрансмейюй структура й£-мезаиогроп'»на-11 пог.о-кен набор нкзкоанергетическкх коцфорь'аиионккх ссстояккП М ~ концевого фрагмента Ас-Сер*~Про-^ п С-кониевого трапептида Фрагмента Иис^^'кс^-ОК. Пространственная структура А.'-коние~ вого додекапоптлдэ мохет бить описана десятью нлзкоэиерггти-тесшлгконформашшкщ, а С-кониеаого трипептида девятью кск-форкшияуи. Поэтому на первой этапе баяя рассчитаны 50 кенфор-{.?нка «гтскудн -ыелакогрошна-И. Результата расчёта се -ме-гоиотропиаа-Н показали, что возникает резкая энергетическая дпффереяшшжя шзду колфораасияии, формами основной аепа и визйпьми пептидного окепета. Б широкий энергетический интерна5 0-10 щия/иойъ попадаю? всего 17 конформаукй (таод.4). Ы-хон-шзьой додвштпткдкий фрагмент Ас-Сор'--Прочитает хёсткуя с г» РУК туру, ой орсдстаыей чсого сестью конформог;кя{.:и. трап^птяднкй едатмеат Кле^'-Гис^-ОК явмегол кскфч»р«ми:опко лаЗгльккм, число яаеяльных структур изменяется от гсчтн до одного. Как ьвдио £5 таблиц.-: 4, резкая энергетическая ду.фферен-икашш между сгадияьвыми конформаииями ос-меланотропчкэ-П возникает г^даьнач обраьом за счёт кем&ппшчх йзаикодейстни»-.

Охеыатеское азобрьаение зейпо£ д^у.< оптика лышх структур (относительная анергия которих паяна 0 ккай/мояь ¡1 ккаа/уоаь) показано на рисунке 2, Глобальней конформаиад ' ;.-.о~ аехуйи *«•мевснотрошша-И' .является очень компактно«. Здесь остатка Тар -Гис6 образуют »раоув сс-спкрэль, остатка Сен7-

Таблица 3

^Относительная ьнертяя 'Еот) и энергетические вкдглдн нзва-пск?кас (£Н2 ), s ус.с7атич<к.?.кх и -горсионнюс (EÎOpC) язааедейстний у презкочтатоаышх хо£*.фор?«зЬий колекуп Сан-Лей-Глн-'.'-ен-Гро-Фен я Лег-Бал-оак-Ткр-Про-Трп

ÍÍ К0Н50Р!«Ш8Я ^-líü ■"•Чсрс 3от

I -¿С ,0 -4,0 3,6 0

2 "19,3 -1,2 2,8 2,6

3 -21,2 0,3 3,0 2,4

i RJKJTLI^BI-U^ "SI »2 2,5 2,9 4,6

5 Б^В^ВВ^Вз, -51,3 Я,4 3,5 5,0

6 3rB2IPBjBB2g -20,9 2,3 2,3 4,9

7 к^згкв^взг -22,1 2,3 4,3 4,9

я -20,0 2,5 2,3 5,2

Э »19 s3 2,6 1.9 5,5

ю ВхВз?В25КЗ2 -19,4 0,5 4,0 5,5

II -£0,5. 2,5 3,0 5,5

I -25,1 1,0 2,0 0 0

2 -¿5,8 3,4 2,4 1,4

3 %1¥й®) з ■ -23,5 3,4 2,4 3,6

4 %1Ь232В3Б331 -«3,4 3,3 2,5 3,6

5 •^Яа^г^зз -24,2 3,8 3,3 4,1

б Е22ВЙВ2Б3Й%3 -хЗ,б 4,0 3,1 4,8

7 ^вдазз -53,6 3,8 3S3 '4,9

В -42,2 . 3,7 2,3 5,1" ■

»

к

t*>

к

Ci

«

со о

a s

• § «¡

о S5

ra Я

f-i §

Ri

a

f

о

К

а S

в

s

■О

со

е<

о

а

t=t

га м « м M 1

CS

.-s

ID sí

i О)

s* s t-

0} . и

Ol

s,

E*

о

3

tA

С

Sj

£0 О

Q

.Si

C! g

&

as №

ts 'g

S «

«

M

S О

о в

H

о

tB я

Oí о

Е-

W

И

04

5

&r

&

о

со ca to ci t? h ,e см oo

• » ». « .A » ,, », « •

л ю m со n iß (Л <a ю

o <л в' to со o> и) m со oí

M M M U H M Ci IM Oí Ci

00 ço.co'o ¡> C- 00 Ш too oo » со. o> со со i» со со о*

СЛ an ю о> ю

СО 1-1 с-

оз ю n п м р- з? <0 со сч

«f i . Ç f <? Í ?

СО Ы СО СО to ji ,

N -*1' рГ

да.

<м - см о

«а?

€ s

PS • ы

SÜ

рЕГ

€ MCvl

m

cvj

C\J - M OJ fp

V

n СО

OJ

"SP %

3

(K . n

C\J CVS

¿r

4:

СО 1Л Ф

СО OJ о

Щздкдаеияе seöirau

а Конформапкя

B2^:RI2R¿2SR3I%B3B332í¿ñ3Il"B2I22B3I^iII

БтоЗВот 4-*» V»-

Б22?%,

B22î(:RI2î!222K3IS23B3B3322B3IP3I222S3I2bE3I

b22BIKI2B222R3IB2333K3322%3BBI222RBI2EB3I

B22RP3I

B22RI%2%22B3IB23B3%I22?33H3I222RBI2BB3I

V V С

hb -тор ^от я

-V.Î ,0 7,1 11,6

В,8 10,2 ' M

-76,8 7.3 II,2 Ю,0

»77,9 9,4 6.5

-78,1 о т Я Л с.

-76,2 7,6 О О о т » *

-76,9 S.6 в, 4 S „5

••• »

MH-Hee.ife.eee

V

Л ( . •• ■

4 i) t " •

Ib

^ >>—«3

\

¿HfHee^e.eHe

Pgc'.' 2. .Beuna Назкоэнзргбтич'еских конфор:лации M07ieayjiB c¿ - меланотропвка-П.

Рве, 3. fcemra Нвзко"наргемческзх кон$оршгаа моликз ли ci - ызшшогрошша-Ц. ;

Apr6 образует e ш&йв л'сведувкие остатки отходят от hi-кон-па модекуьы,остатки Трп9-Лвои свсрачираютол саиралоподобно,-образуя шекп • потом С-хонсегой ттерапелтяд Лро1^-Гис15-ОН образуя еее mejin отходит от яредцду^его участка молекуяк (рис.З).В оток койфорйзаиа возкикею? игфектвяше дисперсионные взакмодейстзгя иакду разккмя еыкаикисвогнг-ш остаток;:. Лодвклнссть бодшшетвз боковых велел кояе::улы сильно ограничена •» резукмезее ех пг.отнок упаковки.Кснфоркаииокно£ свободой обладают боковые иеш Тир2 s Фея7 .Боковые иели ведаяешяа ах.я~ ■ кокк с so т Гяу°, Apr® я ориентированы в опткмзлышх струк«»

турах то веку ни в среду.

На 001X036 опгййаиьящ. структур ci »-йалаисгроБша-И,представ пекнах в табшше <* .конструцровсаш следувсже искуственнцъ аналоги: / Ь - Ада10/. / 3 - Ала10/, / L- Аг.а14/,'/ 2)«.Ала14/, / L.- А»® Э- Аго14/, /L ~ Аса1?. L - Ала14/,- / £ -Ass10, L - / — АиаА°, ¿>«- кг&х*/, пространственная струк-

туре которых ь csoef. совокупности отвечает набору икгкозаерге«-ЗИЧвСКИХ kok$0j?ii2058 сдородоои mobsky • ' v

ОСНОВ Е^Е £ ti 3 ОД f' ..

Х.'Ызгодом теоретического конформзщонного два вяза иселв-

довакц пространственные структуры молекул в £ - неоэк-

дорфинов, соответственно состоящих ез десяти к девяти аганоккс-потньж остатков.Покааако.чтс в активных условиях пептидные .v.o-яекуяы не являются фдуктуирущим образованием и вространстьен-нув структуру молекулы с>С~ кеовндосфина молено представить 38 фортке основной цепи,а ^ - кеоэндорфина - II форма,wk оснгз-нок пепв .какдая кз которых могет быть ревизована 'ь загаси-моем от условий окружающей молекулу среды,

2. Конструировано четнре искуственкнх аналога Х-Ana", Т> » Але2, L - А да3, ¿>- Ала3 молекул« р - неогчдорфкш, . • пространственная структура которых в своей совокупности отвечает набору нязхознергетических.физиологически активна кок-

формаиий природной «олысулн.

.3. Определена пространственные строения двух гексапептид-.нкх.моиекуя Фев-Лей-Глв-Фвн-Лро-^ен л Лей^аь-Вал-Тир-Про-Трп. Найдены,что £Х пространственные структуры г/сано характерно-вать,соответственно одиннадцатью к восемью конфор?/аиияА!я.

4. Проведен георетвчееккй кокформаиконяый анализ кодеку-

ян; оС - д-.ежжотропина-П .состоящего из 15 амкяокйслотных ос-та(ПЕОЭ.Покаэаяо,ч5о пространственное строение моаекулы описывается arpamr-шшкм naöcpcv яизкоэнергетяческих конформаиион-йьсс сосгояш:Л.Бшйленк ков^ориашонно жесткий ( Ac-CepÄ-Apr8) а гэрйабельь'ыГ; ( Трл9-*дкзЦ, Пра12-ГйС'5-£Н) остатки.На основе оптимальных структур предзодекк аагазагй молекулы к -ыеда-нотропина-II для синтеза.

5.Исследован процесс сакопроязвояаезго свёртшьания пептидной цепи молекулы ъС -(леланотропккя-И- Показано, что он вх дичает два основных этапа: образование жестких' участков и.после-дукцув укладку первоначально лабильнее участков с образованием вффектизиых межоствточких взгадодействий.

6.Предложена значекгл двугранных углов основных и боковых ueneií исследованных моле?;уг. пептидов козга. Выявлена соль ва.ч-дер~ва2яъсавих» электростатических,- торскоЕннх взаимодействий

•ч водородных связей при формирования их пространственных структур-

7»Исследование подвижности боковых аепей молекул пептидов гозга показало, что боковые иели заряженных остатков ориентированы от колекупи в среду if гффехтивно могут взаимодействовать с. другими молекулами > а боковые иепи ароматических остатков та-дозина и фенклзланина кмепг полну» яонформаиионнув свободу и яигко могут подстраиваться при взаимодействии с другими кодеку-

ЛПМ1Г-

Оснсшое содержания диссертации опубликовано а работах:

L- Ахмеда» H.A., Ахмедов H.V., Аббасяы ?.М., Поаоа Е.М.

1!о,1хг>л к изучению пркродя!ос г.йптидса от структуры к функши. II.. Структурная организация молекул (У - и р> -неоондосфи-по.. // Г-коорганическач хпуия. ГЖ.Т.18. Iii2. C.14S4-I47'¿. íi«. .•Uchr.icdov Ti ..]■'. Chanco oí echolo«ical condition of polymer á o i lit ion <1цг1пк ¡nacrornolecular transition from lump partly in 3tve!.c!;ru condition /'/ Second Eairj international sin-nosluia. Iteku Ai:orb.'i¿an Kepuolia. August 17-20. 1993. Abs-trricla. о\103.

3. Ахмедов Н.Ф. Расчёт пространственного строения лодкгтидея*» гаияоля методом позуамлирического кш.гформаиконного аналвза. /7 Республиканская научная кснферекпда &геяка~ЭЭ. Тезиса докладов. Часть II. Баку, 1993. С.Й9,

4. Ахмедов Я„Ф., Кеслмоа З.А. Конфорнааи&екея подешшость по-аиетялеягдикола со данный расчёта ыесодоя атшиатамных ло» тенинальикх функции // Вторая республиканская (Зиохимичзс-к'»л кокферекияя. Баку, 1993. Тезисы докладов. С .40.

5. Ахмедов Н.Ф. Пространственная структура молекулы ос»мепа~ нотропина-П. // Научная конференция аспирантов и молодых специалистов. Баку, 1924« Тезисы докладов. С.75.

6. Ахмадов H.A., Ахмедов Н.С., Ксмаияоса JUK», Аббаслц P.M., Аббасоэа Г.Д. Структурная организация пептидов поведения . в костномозгового вродсхождения. // Научная конференция посвященная 75 летаю-Бакинского Государственного Университета. Баку. 1994. Тезисы докладово

7. Масимов Э.А.,Ахмедов Н.Ф.Теоретический конформапиоший ака~ ель лад вдов яостно-гзозг&еого щгая вхождения .Биб.указав-нь Аа.ЩШГК.Дев.науч.рабоуа й 1,1955г.Д1с.

•8. Масимов Э.А.»Ахмедов И.й.Структуршл организация .молекулы txT лакотропЕда~11 «ВесткЕК Бакинского Университета»се-рвя'флэико-иагеагагетескшс ваук,1995Д I.C.240.

•3. 2 S J H A fl T

Hie .spatial .otrcrczure uf tie brain peptides molecules

( p-neoendorphin ), :i-TTyr"-3ay2-Gly3~Ihe<-L(;a5-iij'3<S-I,ya7-Tyr8-- Pro^Lys1 CH (o£ -aeocnGorphin}.» ^Lsu1-Val2-Vca;!--'Iyr4-iro5-Trp6-OH» TI-P"heI-Lcu2-C-ly3-?IiB4-i:ro5-T'hrij-CII, C.:i,-CO:;B-Serl~a,yr2-3er-r-Met4-Gl u'J-IIi s6~Pae 7-Arg8-2rp 9-Gly1 °-Ly s*'1 -Pro12-Ils1 3~Gly14-H.is'~-Oii -mel&notropir.-XI) have been investigated by mean of theoretical conformational analysis method. The conformational analysis of thoce molecules has been carried out; on the base of fraijnertary approach accounting nonvalent, electrostatic end torsional interactions, hydrogen bonding. Possible structure of the -neoendcrphin molecule under physiological conditions may be described by a set of low-energy conformations belonging to 11 forma of the backbone, of the ci-neoendcrphin molecule to 18 forms of the backbone. Ihe spatial structure of the <X -melanotropin-IX niolacule can be described vith the 17 stable forms of the backbone. Calculations yielded the values of all dihedral angles cf the backbone and aide chains of the braia peptides various farms as well as intra- and inter-residue•interaction energies.

' X Y Л A С с

Нэзери конформасиза аиализи методу ял© бе.1ин депгядлэт сккфина мэнсуб 5-Арк6-Лиз7~Типб-Прое-

0ÏÏ / р - яеазвдсрфин/, j --

Тнр^-Про:-Лиз10-Ш / «*-кеоендорЛин/, Н-Ле^-Вгл^Е^-'йхр4-' Про -Трп°~0Я, H-Ssîî^-Лел^-Тли^-^н^-Лро^-Тре -ОН, GH..-CQ Н-СесД

ли --hac -ОН /• м«ш©трсшда-13У 1«агзкулдгаранш руруязгг тезкилй "тёдгкг o^yro^TVjyp-iQacr-.ei'JiH .псггенскал етера-юи Зси-дор-Ваале ,електроста?ик,тореаюн каршша те,исаваервн зэ йкрожев píi!?IíT?C-H §не]ИКСишЕг «?ми ззагагшде гезкадида- fi- а-зоеэдор-фш молекулуцун фэза гурулуиу оку адаяэ чэуирен Л/- тдреф пек-тапептид в в С-уер&ф тетралептзд фрагкенглерз: еля&гсн.фят гонт'ОР"аснзалг.ры есаеннда еЗр&шаавд вэ кес?эрклмшд«~ км,- 0 -6 KK?jj-''i-c,« e:j3ps' штерзалшз. scac сенчкр::-! II ^ормеевгг мен-' бу5 -I KDKiùpiîâOijja дшшгр» U - йеогэдорфкя мадекуаукун Азга rj-'pyj.yny й - пеозндорх:;;! вэ С - xspeA ¿рдтепгш; •йоагментнгй егабил ксн'рор:.:асгдалары згасщг^ тадгиг олушуп В9 к^ст^рк-: онун фез5. гурулуеу II '¡.шетялйй сехяв мэхсус: J6 кок-

àop;.:acnja иле тсренауи олунг билпрЛюксоя^ятид кояе^лларннъ;;: фаза гурулушлары оняары виелз кэшрэн узгун (шк стабшг коь-формасизалары зсасшда йесаблаа&едздр4 - ксдасет-тропш аоленулуиун фаза гурулуиу ону екзяб кадаре» тер=,;; Сер^-Лиз12 зэ С- тэрэф Иле13-1ис10 фрагиедальр ееасьаща гиг олунмуы вэ кестэрилмивдир кк. он}« фэзз гурулусу IV" счай.:.': KüH¿op.:acKja ил? терэнкук олуиа. б5;лзр, jS- псооьдоуЬи f>% неланотроиид молекулларынык стабкл конуорк^флгр/ эоасичра онларьш HYöjiSH ^ункси^аларши езтадэ еахладан анолш-лет ч-ез таш твклкф одотофвщур.