Структурный полиморфизм и гидрофильные свойства сложных органических соединений

Горчаков, Кирилл Андреевич

Структурный полиморфизм и гидрофильные свойства сложных органических соединений тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.07 ВАК РФ

Горчаков, Кирилл Андреевич АВТОР

кандидата физико-математических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Обнинск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

01.04.07 КОД ВАК РФ

Диссертация по физике на тему «Структурный полиморфизм и гидрофильные свойства сложных органических соединений»

Автореферат диссертации на тему "Структурный полиморфизм и гидрофильные свойства сложных органических соединений"

005001931

На правах рукописи

Горчаков Кирилл Андреевич

Структурный полиморфизм и гидрофильные свойства сложных органических соединений (на примере лекарственных субстанций)

Специальность 01.04.07 - физика конденсированного состояния

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

2 4 НОЯ 2011

Москва-2011

005001931

Работа выполнена в Обнинском институте атомной энергетики - филиале Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ»

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, Степанов Владимир Александрович

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, Плаксин Олег Анатольевич

кандидат физико-математических наук, Забежайлов Максим Олегович

Ведущая организация:

Филиал ГНЦ ФГУП НИФХИ (Научно-исследовательский физико-химический институт им. Л.Я.Карпова)

Защита состоится «21» декабря 2011 г. В 14 ч. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.141.17 пр^. Московском государственном техническом университете им. Н.Э. Баумана по адресу: 248600, Калуга, ул. Баженова, 2, МГТУ им Н.Э. Баумана, Калужский филиал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГТУ им Н.Э. Баумана, Калужский филиал г. Калуга, ул. Баженова, 2.

Автореферат разослан « » ноября 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета канд. техн. наук, доцент ,

С. А. Лоскутов

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Несмотря на то, что процессы растворения кристаллических соединений издавна привлекали внимание ученых, поскольку они используются и во многих технологических процессах, и в повседневной жизни, несмотря на то, что имеется большое количество экспериментальных исследований и математических моделей, проблема взаимодействия твердого тела с растворителем все еще актуальна. С одной стороны, это связано с тем, что процесс растворения гетерофазен и для его детального описания требуется микроскопический подход фазовых переходов первого рода, в настоящее время отсутствующий. С другой стороны, несмотря на долгую историю изучения, все еще недостаточно экспериментальных данных, выявляющих взаимосвязи различных физических и химических факторов в процессе растворения. Одной из не решенных важных задач является установление связи между типом кристаллической структуры материала и взаимодействием с растворителем.

В настоящее время имеются богатые возможности для постановки экспериментов по влиянию полиморфизма на процессы растворения. Синтезировано большое количество различных органических кристаллических веществ, полиморфизм которых легко реализуется в технологиях синтеза. Важным классом таких веществ являются лекарственные субстанции, растворимость которых (в водных растворах) в значительной степени определяет их биодоступность. При этом полиморфизм лекарственных субстанций также является важной проблемой, поскольку он влияет не только на биодоступность, но и на их физические, химические и даже механические свойства. Одно и то же лекарственное вещество в различных структурных состояниях может иметь разное терапевтическое воздействие.

Исследование полиморфизма лекарственных веществ начато совсем недавно и еще находится в стадии становления. Состояние этого научного направления характеризуется недостаточными систематизацией и обобщением, кроме того, результаты экспериментальных исследований часто бывают противоречивыми. В то же время, сведения о полиморфизме ряда лекарственных веществ позволяют при изготовлении лекарственных форм выбирать те полиморфные модификации, которые обладают наибольшей устойчивостью, лучшей растворимостью, а, следовательно, лучшей биологической доступностью.

сорбированной воды в лекарственных субстанциях, о ее влиянии на них, о формах и видах связей остается тематическим. Структуры лекарственных форм при взаимодействии с водой сильно меняются. Поэтому исследования в данной области актуальны при создании современных методов приготовления лекарственных препаратов, получении новых эксплуатационных свойств действующих веществ, изучении их биологической доступности, стабильности и эффективности.

Цель работы заключается в установление влияния полиморфизма сложных органических соединений на процессы взаимодействия поверхности с молекулами воды и начальных стадий растворения в воде.

Такое влияние необходимо установить на примере лекарственных субстанций, которым полиморфизм присущ в силу сложного молекулярного строения и особенностей технологий синтеза, и взаимодействие которых с водой определяет их биодоступность.

Объекты исследования. В качестве объектов исследований выбраны высокомолекулярные органические соединения - лекарственные субстанции фамотидина С^Н^С^, периндоприла С^Н^Оз-С^цЫ и этилметилгидроксипиридина сукцината С^НиШ^

Научная новизна полученных в работе результатов заключена в следующем:

• экспериментально доказан структурный полиморфизм типа реконструктивного и/или дисторсионного переходов при идентичном внутримолекулярном строении органических соединений фамотидина, периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината;

• показано, что структурный полиморфизм имеет место в пределах одной и той же субстанции и характеризуется наличием доминирующей фазы;

• показано влияние полярности растворителя на кристаллическую структуру, гидрофильность и биодоступность (скорость растворения в воде) получаемых методом кристаллизации из раствора лекарственных субстанций;

• установлена связь положения полосы валентных колебаний адсорбированной воды в ИК-спектрах поглощения со степенью гидрофильности веществ;

• экспериментально показано, что адсорбированная вода может вступать в химическое взаимодействие с поверхностью органических веществ с образованием аморфных гидратов.

Практическая ценность работы определяется тем, что - технологии получения и хранения лекарственных субстанций (фамоти-дин, периндоприл и этилметилгидроксипиридин сукцинат) должны осуществляться с учетом структурного полиморфизма, существенно влияющего на биодоступность лекарственных веществ;

- развиты методы обработки и расчета рентгеновских спектров и спектров ИК-поглощения для анализа полиморфизма и физико-химического взаимодействия сложных органических веществ с водой;

- разработана методика определения скорости растворения субстанций с помощью измерения рассеяния лазерного излучения.

Достоверность положений и выводов диссертационной работы определяется использованием представительного набора экспериментальных методов исследования материалов, таких, как рентгеновская дифрак-тометрия, ИК-спектроскопия, лазерное рассеяние.

Положения и выводы диссертации находятся в соответствии с современными представлениями физики конденсированного состояния.

Личный вклад автора. Автор лично участвовал в планировании и проведении экспериментов, обработке экспериментальных данных, формулировании выводов.

Положения, выносимые на защиту:

1. наличие структурного полиморфизма, определяемого реитгено-структурным анализом, при идентичном внутримолекулярном строении сложных органических соединений, определяемого методом ИК-спектроскопии;

2. наличие доминирующей полиморфной модификации в пределах 80-85% в рамках одного и того же органического соединения;

3. влияние полярности растворителя на кристаллическую структуру получаемых методом кристаллизации из раствора лекарственных субстанций;

4. метод расчета ИК-спектров и связь положения полосы валентных колебаний адсорбированной воды со степенью гидрофильности веществ;

5. факт обратимого химического взаимодействия адсорбированной воды и поверхности органических веществ;

6. чувствительность оптического метода, определения скорости растворения порошкообразных веществ.

Апробация работы:

Полученные результаты были представлены на следующих конференциях и семинарах:

I Всероссийская конференция «Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции», Москва.

Международный научно-практический семинар «Структурные основы модификации материалов методами нетрадиционных технологий (МНТ - X)», Обнинск.

Вторая и третья Всероссийские школы-семинары студентов, аспирантов и молодых ученых по направлению «Наноинженерия», Калуга -Москва.

Публикации. Основные результаты работы отражены в 3 статьях журналов, рекомендованных ВАК и 4 тезисах Международных и Всероссийских конференций.

Структура и объём диссертации. Работа состоит из введения, 3 глав и заключения. Общий объём работы составляет: 112 страниц, в том числе 13 таблиц, 39 рисунков и список использованных источников из 115 наименований.

Содержание работы

Во введении приведена краткая характеристика современного состояния изучаемой проблемы, её актуальность в связи с развитием представлений о процессах взаимодействия твердого тела с растворителем. Обоснованы новизна, научная и практическая значимость работы, изложены основные полученные результаты, обоснована их достоверность, сформулирована цель исследования и научные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлены история открытия и развитие исследований полиморфизма применительно к широкому диапазону материалов. Показано, что многие неорганические и органические субстанции могут существовать в виде различных полиморфных модификаций, исследованы переходы одних полиморфных модификаций в другие, продемонстрирован богатый полиморфизм высокомолекулярных органических соединений, к которым относятся значительное количество лекарственных препаратов. Рассмотрены типы полиморфизма и его структурная классификация, различия между полиморфизмом и псевдополиморфизмом. На примере лекарственных субстанций показано, что полиморфизм и полиморфные переходы значительно влияют на их физико-химические свойства. Для биофармацевтической оценки современной лекарственной формы необходимо изучение полиморфизма, который является одним из факторов, обусловливающих терапевтическую неэквивалентность лекарственных препаратов.

К настоящему времени полиморфизм высокомолекулярный соединений изучался только в связи с различием молекулярного строения (изомерия). Однако существует структурный полиморфизм органических соединений, связанный, с вариациями кристаллической структуры при идентичном внутримолекулярном строении. В данной работе показано, что такой полиморфизм существует, приводит к широкому спектру кристаллических структур и весьма распространен в лекарственных субстанциях.

В работе исследовались лекарственные субстанции фамотидина, пе-риндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината. Образцы представляли собой белые или белые с кремовым оттенком порошки. Рентгеновские исследования образцов проводились на аппарате ДРОН-2.0 с 4

компьютерной регистрацией. В качестве источника рентгеновского излучения применялась трубка с Сг-Кц-изл учением. Порошок для съемки запрессовывался в специальную форму из воска. Расшифровка рентгеновских дифрактограмм проводилась по программе «Сгузга1ё1ГА-ас1» путем варьирования шести различных параметров элементарной ячейки (трансляций и углов) для триклинной сингонии и четырех параметров для моноклинной сингонии. В ходе моделирования параметры изменяли так, чтобы достичь наилучшего соответствия теоретической и экспериментальной дифрактограмм, отвечающего максимальному совпадению большинства рентгеновских линий в выбранном диапазоне углов. При этом набор линий соответствовал доминирующей фазе. После того, как была идентифицирована доминирующая фаза, проводился подбор второй фазы для других, оставшихся в том же диапазоне линий. Подбор осуществлялся как путем полного совпадения с оставшимися линиями, так и при выполнении условия максимального совпадения с линиями, относящимися к основной фазе, как показано на рис. 1.

1-1-«_I-,-1_|-|-1_|_|_| 29. грай

25 26 27 28 29 30 31 32 33 34

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 3

-А. ) \..................-........,.._................АлА /V.....л

2в,град

А.....

Л-

22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Рис. 1. Фрагменты экспериментальных (сверху) и расчетных (снизу) рентгеновских дифрактограмм образцов соли периндоприла (1), фамотидина (2) и мексикора (3)

Был установлен тип полиморфизма, и показано, что структурный полиморфизм имеет место в пределах одной субстанции и зависит от метода ее получения табл. 1.

Таблица I.

Результаты расчета кристаллических структур субстанций

Субстанция Параметры элементарной ячейки

Доминирующая 1-я фаза 2-я фаза:

Фамотидин Моноклинная а =16.011 А,Ь= 10.645 А, с = 6.619 А; а = 90°, (3= 103.901°, у = 90° Моноклинная а= 16.301 А, Ь= 11.131 А, с = 6.511 А; а = 90°, Р = 103.901°, у = 90°

Периндоприл Моноклинная а =16.671 А, Ь = 9.951 А, с = 6.319 А; а = 90°, 13 = 99.831°, у = 90° Моноклинная а =16.513 А, Ь = 10.871 А, с = 6.198 А; а = 90°, Р = 94.20° у = 90°

Мексикор Моноклинная а = 8.291 А, Ь = 9.651 А, с = 15.171 А; а = 90°, Р = 97.805° у = 90° Моноклинная а = 7.831 А, Ь = 9.661 А, с = 16.326 А; а = 90°, Р = 95.705°, у = 90°

Все идентифицированные фазы имеют моноклинную структуру. В пределах одной субстанции основные фазы отличаются друг от друга размерами элементарной ячейки. При этом углы у всех фаз близки к 90°. Для разных фаз они отличаются на 2-6% (у сукцината и периндоприла), а для фамотидина для двух фаз - вообще одинаковы. Структуры можно представить как решетки, близкие к орторомбическим. Процентное содержание доминирующей фазы (по отношению к суммарному содержанию двух идентифицированных фаз) составляет для фамотидина 85 % для мексикора 80%, для периндоприла 85%.

Исследовалась связь структурного полиморфизма и способа синтеза на примере периндоприла. Образцы периндоприла получали методом кристаллизации из трех различных растворителей - хлористого метилена, этилацетата и диоксана, степень полярности (диэлектрическая проницаемость) которых убывает как 4:3:1, соответственно. В результате, были получены субстанции с существенно отличающимися рентгеновскими дифрактограммами рис. 2.

Различным рентгеновским дифрактограммам соответствуют иден-тачные колебательные спектры. Это свидетельствует об одинаковом внутримолекулярном строении субстанций с различными кристаллическими структурами. Данный тип полиморфизма связан либо с изменением типа укладки координационных полиэдров (реконструктивные переходы), либо с поворотом отдельных атомно-молекулярных групп друг

относительно друга (дисторсионные переходы). При этом молекулы, составляющие координационные полиэдры в кристалле, не изменяют свой состав и пространственную внутримолекулярную структуру.

Установлено, что доминирующими структурами субстанций, полученных при кристаллизации из этилацетата и диоксана, являются моноклинные с одинаковыми размерами элементарной ячейки и несколько отличающимися углами.

-Д_Л

2 1 г , ГУ

10 15 20 25 30 к хх: 35 40 Жак* 1000 1500 2000 2500 ЗООО 3500 V

Рис. 2. Рентгеновские дифрактограммы (слева) и ИК спектры пропускания (справа) образцов соли периндоприла, полученных кристаллизацией из диоксана (1), этилацетата (2), хлористого метилена (3)

Как показано в табл. 2, соль периндоприла, полученная при использовании наиболее полярного растворителя (хлористого метилена), имеет доминирующую фазу с низкосимметричной, триклинной кристаллической решеткой.

Таблица 2.

Результаты расчета кристаллических структур образцов периндоприла

Образец Параметры элементарной ячейки Сингония

Периндоприл (диоксан) а= 16.513 А, Ь = 10.871 А, с = 6.198 А; а=90°, 0=116°, у=90° Моноклинная

Периндоприл (этил ацетат) а = 16.513 А, 6 = 10.871 А, с = 6.198 А; а=90°, /?=94.2°, у=90° Моноклинная

Периндоприл (хлористый метилен) а= 16.831 А, Ь = 12.291 А, с = 6.251 А; а=98.6°, /?=90.4°, у=110.5° Триклинная

Во второй главе для развития метода ИК - спектроскопии и исследований процессов взаимодействия воды с поверхностью материалов рассмотрены ИК-спектры воды в различных агрегатных состояниях, в том числе в контакте с различными веществами, спектры гидроксилсо-держащих групп и кристаллизационной воды. Частоты валентных колебаний молекул воды у0н находятся в области 2700-3650 см"1, а деформационных - в области 1070-1670 см'1. Валентные колебания молекулы воды для большинства кристаллогидратов, содержащих относительно слабо связанные молекулы воды, лежат в диапазоне от 3600 до 3000 см"1. При этом ширина полосы не превышает 100 см"1. В то же контур уон-полос воды, находящейся в жидкой фазе, имеет полуширину в несколько сотен см"1. Частоты основных колебаний воды и ОН-групп зависят от величины водородной связи. Водородная связь характеризуется тем, что водород, связанный химической связью с различными атомами в какой-либо молекуле, может вступать во вторичную, более слабую связь с разными атомами, принадлежащими другой молекуле (межмолекулярная водородная связь), а также с другими группами атомов той же молекулы, что и сам атом водорода (внутримолекулярная водородная связь). Существуют слабые и сильные водородные связи. Для слабых водородных связей характерны равновесные длины связей О.....Н от 2.7 А и больше, малые энергии от 8.4 до 21 Дж, а также небольшое смещение частот колебаний О-Н

на 100-400 см"1. Для сильных связей расстояние О.....Н составляет от 2.41

до 2.6 А, а смещение частот меняется в пределах от 1000 до 2000 см"1.

Спектры ассоциированных молекул, а также и гидроксилсодержащих соединений зависят от температуры. Понижение температуры приводит к сужению Уон-полосы и/или к смещению ее в сторону меньших частот вследствие увеличения силы водородных связей. Независимо от положения в диапазоне 3640-3350 см "', скорость температурного смещения для полос поглощения составляет 0.2-0.3 см"'/град.

В результате анализа известных экспериментальных данных установлена связь степени гидрофильности поверхности и структурного состоянии адсорбированной воды. На характер такого взаимодействия влияют структура вещества, непосредственно тип связей (полярные или неполярные), состояния его поверхности (гидрофильная или гидрофобная), угол смачивания, поверхностная энергия и т.д. Эти факторы влияют на силу водородной связи О-Н...О между молекулами. С увеличением силы водородной связи происходит смещение полосы поглощения валентных колебаний ОН-связей в сторону меньших частот. Гидрофиль-ность поверхности растворимого материала определяет как его растворимость в воде, так и структурное состояние воды на его поверхности. Чем больше высокочастотный сдвиг валентных колебаний в ИК-спектрах адсорбированной воды, тем слабее водородная связь в промежуточном слое воды, тем эффективнее взаимодействие монослоя воды с поверхностью, тем гидрофильнее материал. 8

Был проведен сравнительный анализ известных результатов по инфракрасной спектроскопии адсорбированной воды материалов, обладающих разными гидрофобными/гидрофильными свойствами поверхности рис. 3. В табл. 3 приведены результаты такого анализа. Средневзвешенная частота валентных колебаний адсорбированной воды у0н. рассчитана из спектров поглощения по формуле:

г. (1) где /(у) - ИК-спектр, а суммирование проводится в диапазоне 3150-3750 см"1, включающем полосу валентных колебаний ОН.

Таблица 3.

Свойства материалов по отношению к воде

Вещество Свойства вещества Ди-электр. про-ниц. Средневзвешенная частота v0h адсорбированной воды, см"1

ВеО гигроскопичен 6.3 3581

КБ г гидрофилен, гигроскопичен 4.9 3530

Глина(каолинит) гидрофилен 4.7 3489

БЮ2 гидрофилен 4.5 3473

Ьа203 гигроскопичен 3450

Порошковая целлю-лоза[С6Н702(ОН)3]„ гидрофильные свойства 3368

Гуминовая кислота гидрофильные свойства 3354

Метакрилат гауни-дина гидрофобен 3 3340

Миелобро-мол( 1,6 Дибром-1,6-дидезокси-О-маннит) гидрофобен 3310

Липиды человеческой кожи гидрофобные свойства 2 3294

Масло индустриал. гидрофобные свойства 2.2 3281

/ \

/ \ / \

/\ / \

I \

ЗШ ™ 3400 ЗМО 3800 ЗЮО 3200 И» 360« 3!М То......)Йо ' Щ т

Рис. 3. Спектры поглощения валентных колебаний адсорбированной воды на материалах: 1) оксид берилия, 2) бромид калия, 3) каолинит, 4) оксид кремния, 5) оксид лантана, 6) порошковая целлюлоза, 7) гуминовая кислота, 8) метакрилат гаунидина, 9) миелобромол, 10) липиды человеческой кожи, 11) масло индустриальное

С увеличением полярности материала (диэлектрической проницаемости) растет гидрофильности поверхности. Одновременно с этим увеличивается средневзвешенная частота уон адсорбированной воды.

Предложен метод ИК-спектроскопии для определения гидрофильности материала. Значения средневзвешенных частот валентных колебаний адсорбированной воды в спектрах поглощения веществ коррелируют с их поверхностными свойствами (гидрофильность, гигроскопичность и гид-рофобность). Чем гидрофильнее материал, тем больше сдвиг полосы в сторону больших частот, тем сильнее взаимодействие поверхности с водой и слабее водородная связь между молекулами в адсорбированных слоях воды.

В третьей главе методами ИК-спектроскопии и рентгеновской ди-фрактометрии исследована связь между структурным состоянием адсорбированной воды, кристаллической структурой субстанций и скоростью растворения в воде соли периндоприла С^Н^Ы^-С^НиК1.

Для исследований органических порошкообразных веществ методом ИК-спектроскопии образцы готовились способом нанесения на монокристаллы ИК-прозрачных материалов (КВг, КС1 и др.). Это связано с тем, что, как показано в данной работе, другие способы, например, таблетиро-вания смесей порошков, могут значительно искажать колебательные спектры исследуемого вещества. Все дополнительно вводимые порошки, имея развитую поверхность, интенсивно адсорбируют из воздуха различные молекулы, в том числе и воду.

Было установлено, что ИК-спектры в области основных молекулярных колебаний соли периндоприла совпадают для образцов, полученных кристаллизацией из разных растворителей рис. 4. Для всех образцов обнаруживаются пики при 3310, 3335, 3352 см1, связанные с колебаниями групп ОН, входящих в молекулу соли периндоприла. Наличие трех частот свидетельствует о трех ориентациях молекул в кристаллической структуре.

Различие между спектрами обнаруживается в положении широкой полосы валентных колебаний адсорбированной воды. Был проведен анализ таких различий в спектрах образцов субстанций, полученных из различных растворителей, с помощью расчета средне-взвешенной частоты валентных колебаний адсорбированных молекул Н20 по (1). Оказалось, что средневзвешенная частота валентных колебаний адсорбированной на периндоприле воды больше для образцов, полученных из раствора диок-сана - 3400-3450 см"1. Частоты воды образцов, полученных из растворов этилацетата и хлористого метилена находились в диапазонах 3380-3410 см" и 3390-3410 см"1, соответственно. После помола во всех образцах, кроме диоксана, наблюдается смещение частот в область более высоких значений 3425-3445 см"1.

lobo 150СГ 2000 250Г3000 3500""" V.cm'1

Рис. 4. ИК спектр пропускания периндоприла. Вставка: область валентных колебаний ОН для образцов, полученных кристаллизацией из диоксана (1), этилацетата (2), хлористого метилена (3)

3200 3300 3400 3500 3600

Для определения скорости растворения порошков разработана методика с использованием Релеевского рассеяния лазерного излучения. Измерение скорости растворимости субстанций было проведено по схеме на рис. 5.

Рис. 5. Схема установки для измерения скорости растворимости: 1 - лазер (Не-Ие), ЛГ-78 длина волны излучения 0.63 мкм, мощность излучения 2 мВт; 2 - магнитная мешалка; 3 - сосуд с водой;

4 - милливольтметр; 5 - фотодиод.

Метод заключается в измерении оптических потерь лазерного излучения при его прохождении через сосуд с суспензией лекарственной субстанции. Чувствительность этого метода оценена из предположения применимости теории рассеяния Рэлея, - растворяемые частицы имеют сферическую форму, находятся на большом расстоянии друг от друга, не проводят электрического тока и являются оптически прозрачными. Линейный размер рассеивающей частицы рассчитывается из формулы:

Л*У\п(1/10) '

32ж* /(п)трс1'

где I - интенсивность падающего света, 10 - интенсивность рассеянного света, а - коэффициент поглощения, с! - толщина слоя, через который проходит свет, т - масса растворенного вещества, р - плотность растворенного вещества, V - объем раствора, X - длина волны излучаемого света,

: ( К ' ^3 ; (2)

2 2

Г(п)=«04( 4~тт)> (3)

и, +2 п0

где по2 и п,2 - показатель преломления среды и субстанции соответсвенно. Было показано, что в схеме на рис. 5 в пределах чувствительности методики линейный размер частицы на начальной стадии регистрации составляет 60 нм, на конечной стадии 20 нм. Типичный вид исходного порошка растворяемой субстанции показан на рис. 6.

Рис. 6. Частицы порошка соли периндоприла (оптическая микроскопия)

В табл. 4 представлены результаты измерений времени растворения субстанций периндоприла, полученных кристаллизацией из различных растворителей. Для сравнения приведены положения полос поглощения валентных колебаний адсорбированной воды и тип кристаллической структуры, определенной в гл. 1. Из таблицы видна связь положения частот валентных колебаний адсорбированной воды, времени растворения в воде и типа полиморфной модификации кристаллической структуры лекарственной субстанции.

Таблица 4.

Свойства субстанций периндоприла

Растворитель Преимущественная Полоса по- Время

в технологии кристаллическая глощения растворения

получения структура У0Н, СМ"1 в воде, с

Диоксан Моноклинная 3400-3450 32.5

Этилацетат Моноклинная 3380-3410 42

Хлористый метилен Триклинная 3390-3410 45

Различия времен растворения образцов периндоприла в воде достигают 30%. Время растворения меньше для субстанции, полученной из диоксана. Субстанция с доминирующей низкосимметричной триклинной структурой, полученной из наиболее полярного растворителя - хлористого метилена, имеет меньшую скорость растворения в воде (биодоступность) по сравнению с субстанциями с доминирующими моноклинными структурами. В тоже время, чем больше полоса валентных колебаний воды смещена в область высоких частот, тем выше скорость растворения. Это соответствует сделанному предположению о связи частот валентных колебаний адсорбированной воды, гидрофильности поверхности и растворимости.

Также было установлено, что размол порошка субстанции увеличивает скорость растворения не только за счет увеличения поверхности, но и за счет увеличения ее гидрофильностй. В соответствии с этим, после размола полоса поглощения адсорбированной воды для всех субстанций сдвигается в область высоких частот.

В процессе исследований обнаружена возможность обратимой химической реакции между адсорбированной водой и солью периндоприла. На рис. 7 и 8 показаны рентгеновские дифрактограммы периндоприла полученного из диоксана и хлористого метилена - исходных и после длительного нахождения во влажной атмосфере.

То 15 35 25 50 35 40 зв, град

Рис. 7. Рентгеновские дифрактограммы (Сг-Ка излучение) периндоприла (полученного из диоксана) исходного сухого (1), с адсорбированной атмосферной водой (2) и после перемешивания с порошком КВг (3)

2 О, град

То 15 20 23 35 35 40 45 50" Рис. 8. Рентгеновские дифрактограммы (Сг-Ка излучение) периндоприла (полученного из хлористого метилена) исходного сухого (1), с адсорбированной атмосферной водой (2) и после перемешивания с порошком

КВг (3)

Видно появление характерного «гало» в диапазоне углов 10-20°, которое связано с аморфными фазами гидратов - результата химического взаимодействия поверхности с молекулами адсорбированной воды. Отнесение «гало» к аморфным структурам гидратов, было подтверждено путем сравнений с рентгенограммами гидратов органических соединений.

После перемешивания с порошком КВг, который более гигроскопичен, чем соль периндоприла, и легко поглощает воду, происходит обратный процесс, - гидраты разрушаются, образующаяся вода адсорбируется на поверхности КВг, а на дифракгограммах исчезает «гало».

Основные выводы

В результате выполнения работы было экспериментально показано, что начальные стадии взаимодействия лекарственных субстанций с растворителем (водой) зависят от кристаллической структуры вещества. Это важный результат как применительно к физике взаимодействия растворителя с кристаллической поверхностью, так и к фармации. Была выявлена связь между скоростью растворения и структурой адсорбированных слоев растворителя, которая зависит от полиморфной модификации вещества. Для биологической доступности лекарственных субстанций экспериментально установлено важное значение структурного полиморфизма, наряду с известным молекулярным.

1. На примере, лекарственных субстанций фамотидина, периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината показано, что структурный полиморфизм типа реконструктивного и/или дисторсионного переходов при идентичном внутримолекулярном строении имеет место в пределах одной и той же субстанции и проявляется в наличии нескольких фаз, как с различающимися сингониями (моноклинная, триклинная), так и со структурами одной и той же симметрии, но с различными кристаллографическими параметрами. Состав субстанций характеризуется наличием доминирующей фазы, содержание которой 80-85 %.

2. На примере, соли периндоприла показано, что кристаллизация из наиболее полярного растворителя (хлористого метилена) приводит к возникновению низкосимметричных, триклинных кристаллических решеток, в то время как кристаллизация из неполярных этилацетата и диоксана приводит к появлению более симметричных моноклинных структур.

3. Показано, что значение средневзвешенной частоты валентных колебаний адсорбированной воды в спектрах поглощения различных веществ коррелирует со свойствами их поверхности (гидрофильность, гигроскопичность и гидрофобность). Чем больше степень гидрофильное™ материала, тем больше сдвиг полосы в сторону больших частот: от 3280 см"1 для гидрофобного масла до 3580 см'1 для гидрофильного ВеО.

4. Скорость растворения зависит от кристаллической структуры лекарственной субстанции и состояния адсорбированной на ее поверхности воды. Наименьшей скоростью растворения (скорости различаются до 30%) характеризуется низкосимметричная триклинная полиморфная модификация соли периндоприла. Чем больше высокочастотный сдвиг валентных колебаний адсорбированной воды в ИК-спектре, тем выше скорость растворения субстанции в воде.

5. На примере, соли периндоприла показано, что адсорбированная вода может вступать в химическое взаимодействие с поверхностью. После нахождения во влажной атмосфере возникают аморфные гидраты, которые обнаруживаются на рентгенограммах и разрушаются после перемешивания с порошком гигроскопичного КВг.

6. Разработана методика определения скорости растворения субстанций с помощью измерения Релеевского рассеяния лазерного излучения (He-Ne лазер). Методика позволяет фиксировать уменьшение размера растворяемых частиц до 20 нм.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исследование полиморфизма лекарственных веществ / К.А.Горчаков [и др.] // Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции: Тезисы I Всероссийской конференции. Москва. 2009. С. 179-180.

2. Горчаков К.А. Фазовые переходы в лекарственных препаратах И Наноинженерия-2009: Тез. докл. Второй Всерос. Школы-семинара. Калуга. 2009. С. 77-79.

3. Горчаков К.А. Структурный полиморфизм и растворимость лекарственных препаратов // Наноинженерия-2010: Тез. докл. Третьей Всерос. Школы-семинара. Калуга. 2010. С. 45-49.

4. Богданов Н.Ю., Горчаков К.А. Изучение зависимости биологической доступности лекарственного препарата от структуры лекарственного вещества // Структурные основы модификации материалов методами нетрадиционных технологий (МНТ-Х): тезисы докладов X Международной конференции. Обнинск. 2009. С. 37-38.

5. Структурный полиморфизм лекарственных субстанций / В.А. Степанов [и др.] // Материаловедение. 2011. №4. С. 19-24.

6. Состояния воды, адсорбированной на кристаллах периндоприла /В.А. Степанов [и др.] // Журнал физической химии. 2011. Т 85, №10. С. 1876-1880.

7. Структурный полиморфизм и растворимость лекарственных препаратов (на примере периндоприла) / Н.Ю. Богданов [и др.] // Кристаллография. 2011. Т. 56, № 4. С. 653-655.

Горчаков Кирилл Андреевич

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Подписано к печати 16.11.2011 Формат бумаги 60x84 1/16 Печ. л.

1,0

Тираж 65 экз. Заказ

Обнинский институт атомной энергетики - филиала федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ». 249040, г. Обнинск, Калужской обл., Студгородок, 1

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата физико-математических наук, Горчаков, Кирилл Андреевич

Введение.

Глава 1. Структурный полиморфизм высокомолекулярных соединений.

1.1. Структурный полиморфизм.

1.2. Изомеры и полиморфизм высокомолекулярных соединений.

1.3. Структурный полиморфизм лекарственных субстанций.

1.4. Способ синтеза и структурный полиморфизм лекарственной субстанции.

1.5. Выводы к первой главе.

Глава 2. ИК - спектроскопия адсорбированной воды.

2.1. Структура воды.

2.2. ИК-спектроскопия воды.

2.2.1. Спектры свободных молекул.

2.2.2. ИК-спектры воды в различных агрегатных состояниях.

2.2.3. Форма полосы валентных ОН-колебаний.

2.3. Водородная связь и ИК-частоты поглощения.

2.4. Гидрофильность и ИК-спектры адсорбированной воды.

2.5. Выводы ко второй главе.

Глава 3. Полиморфизм и гидрофильность лекарственных субстанций (на примере периндоприла).

3.1. Методики приготовления образцов для ИК-спектроскопии.

3.2. Состояния воды, адсорбированной на кристаллах периндоприла.

3.2.1. Методика обработки ИК-спектров.

3.2.2. Средневзвешенные частоты адсорбированной воды.

3.3. Растворимость (биологическая доступность) субстанций.

3.3.1. Метод рассеяния (Рэлея и Ми).

3.4. Химическая активность адсорбированной воды.

3.5. Выводы к третьей главе.

Введение диссертация по физике, на тему "Структурный полиморфизм и гидрофильные свойства сложных органических соединений"

Актуальность работы

Несмотря на то, что процессы растворения кристаллических соединений издавна привлекали внимание ученых, поскольку они используются и во многих технологических процессах, и в повседневной жизни, несмотря на то, что имеется большое количество экспериментальных исследований и математических моделей, проблема взаимодействия твердого тела с растворителем все еще актуальна. С одной стороны, это связано с тем, что процесс растворения гетерофазен и для его детального описания требуется микроскопический подход фазовых переходов первого рода, в настоящее время отсутствующий. С другой стороны, несмотря на долгую историю изучения, все еще недостаточно экспериментальных данных, выявляющих взаимосвязи различных физических и химических факторов в процессе растворения. Одной из нерешенных важных задач является установление связи между типом кристаллической структуры материала и взаимодействием с растворителем.

В настоящее время имеются богатые возможности для постановки экспериментов по влиянию . полиморфизма на процессы растворения. Синтезировано большое количество различных органических кристаллических веществ, полиморфизм которых легко реализуется в технологиях синтеза. Важным классом таких веществ являются лекарственные субстанции, растворимость которых (в водных растворах) в значительной степени определяет их биодоступность [1]. При этом полиморфизм лекарственных субстанций также является важной проблемой, поскольку он влияет не только на биодоступность, но и на их физические, химические и даже механические свойства. Одно и то же лекарственное вещество в различных структурных состояниях может иметь разное терапевтическое воздействие.

Начальная стадия растворения в воде зависит от характера взаимодействия воды с поверхностью органических кристаллических веществ, от состояния адсорбированной воды на поверхности. В свою очередь, состояние адсорбированной воды зависит от кристаллической структуры материала. Адсорбированная вода играет большую роль в различных лекарственных субстанциях, и является важным предметом исследования в современной фармакологии. В настоящее время вопрос о состоянии адсорбированной воды в лекарственных субстанциях, о ее влиянии на них, о формах и видах связей остается'тематическим. Структуры лекарственных форм при взаимодействии с водой сильно меняются. Поэтому исследования в данной области актуальны при создании современных методов приготовления лекарственных препаратов, получении новых эксплуатационных свойств действующих веществ, изучении их биологической доступности, стабильности и эффективности.

Целыо данной работы является установление влияния полиморфизма сложных органических соединений на процессы взаимодействия поверхности с молекулами воды и начальных стадий растворения в воде.

Научная новизна полученных в работе результатов заключена в следующем:

• экспериментально доказан структурный полиморфизм типа реконструктивного и/или дисторсионного переходов при идентичном I внутримолекулярном строении органических соединений фамотидина, периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината;

• установлена связь положения полосы ралентных колебаний адсорбированной воды в ИК-спектрах поглощения со степенью гидрофильности веществ;

Практическая ценность работы определяется тем, что

• технологии получения и хранения лекарственных субстанций (фамотидин, периндоприл и этилметилгидроксипиридин сукцинат) должны осуществляться с учетом структурного полиморфизма, существенно влияющего на биодоступность лекарственных веществ;

• развиты методы обработки и расчета рентгеновских спектров и спектров ИК-поглощения для анализа полиморфизма и физико-химического взаимодействия сложных органических веществ с водой;

• разработана методика определения скорости растворения субстанций с помощью измерения рассеяния лазерного излучения.

Положения, выносимые на защиту

• наличие структурного полиморфизма определяемого рентгеноструктурным анализом, при идентичном внутримолекулярном строении сложных органических соединений, определяемого методом ИК-спектроскопии;

• наличие доминирующей полиморфной модификации в пределах 80-85% в рамках одного и того же органического соединения;

• влияние полярности растворителя на кристаллическую структуру получаемых методом кристаллизации из раствора лекарственных субстанций;

• метод расчета ИК-спектров и связь положения полосы валентных колебаний адсорбированной воды со степенью гидрофильности веществ;

• факт обратимого химического взаимодействия адсорбированной воды и поверхности органических веществ;

• чувствительность оптического метода, определения скорости растворения порошкообразных веществ.

Достоверность положений и выводов диссертационной работы определяется использованием представительного набора экспериментальных методов исследования материалов, таких, как рентгеновская дифрактометрия, ИК-спектроскопия, лазерное рассеяние.

Положения и выводы диссертации находятся в соответствии с современными представлениями физики конденсированного состояния. Личный вклад автора

Автор лично участвовал в планировании и проведении экспериментов, обработке экспериментальных данных, формулировании выводов. Апробация работы

Полученные результаты были представлены на следующих конференциях и семинарах: ; '

Международный научно-практический семинар «Структурные основы модификации материалов методами нетрадиционных технологий (МНТ - X)»

Вторая Всероссийская школа-семинар студентов, аспирантов и молодых ученых по направлению «Наноинженерия», Калуга - Москва.

Третья Всероссийская школа-семинар студентов, аспирантов и молодых ученых по направлению «Наноинженерия», Калуга - Москва.

Основные результаты работы отражены в 3 статьях журналов, рекомендованных ВАК и 4; тезисах Международных и Всероссийских конференций.

Работа состоит из введения, 3 глав и заключения. Общий объём работы составляет: 112 страниц, в том числе 13 таблиц, 39 рисунков и список использованных источников из 115 наименований.

В первой главе дан обзор и проведены исследования структурного полиморфизма лекарственных субстанций. Показана роль полиморфизма лекарственных субстанций в эффективности их действия и стабильности. Методом рентгеновского дифракционного анализа исследован структурный полиморфизм при идентичной ¡внутримолекулярной структуре лекарственных веществ фамотидина, периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината.

Во второй главе сделан анализ колебательных спектров воды в различных агрегатных состояниях. Установлена связь гидрофильности поверхности различных материалов, структурного состояния и ИК-частот адсорбированной воды.

В третьей главе исследована связь между структурным состоянием адсорбированной воды, кристаллической структурой субстанций и растворимостью в воде соли периндоприла. Описаны методы расчета ИК-спектров, предложена оптическая методика определенйя скорости растворения веществ.

Заключение диссертации по теме "Физика конденсированного состояния"

Общие выводы и заключение

В результате выполнения работы было экспериментально показано, что начальные стадии взаимодействия лекарственных субстанций с растворителем (водой) зависят от кристаллической структуры вещества. Это важный результат как применительно к фармации, так и к физхимии взаимодействия растворителя с кристаллической поверхностью. Была выявлена связь между скоростью растворения и структурой адсорбированных слоев растворителя, которая зависит от полиморфной модификации вещества. Для биологической доступности лекарственных субстанций экспериментально установлено важное значение структурного полиморфизма, наряду с известным молекулярным.

1. На примере лекарственных субстанций фамотидина, периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината показано, что структурный полиморфизм типа реконструктивного и/или дисторсионного переходов, при идентичном внутримолекулярном строении, имеет место в пределах одной и той же субстанции и проявляется в наличии нескольких фаз, как с различающимися сингониями (моноклинная, триклинная), так и со структурами , одной и той же симметрии, но с различными кристаллографическими параметрами. Состав субстанций характеризуется наличием доминирующей фазы, содержание которой 80-85 %.

2. На примере соли периндоприла показано, что кристаллизация из наиболее полярного растворителя (хлористого метилена) приводит к возникновению низкосимметричных, триклинных кристаллических решеток, в то время как кристаллизация из неполярных этилацетата и диоксана приводит к появлению более симметричных моноклинных структур.

3. Показано, что значение средневзвешенной частоты валентных колебаний адсорбированной воды в спектрах поглощения различных веществ коррелирует со свойствами их поверхности (гидрофильность, гигроскопичность и гидрофобность). Чем гидрофильнее материал, тем больше сдвиг полосы в сторону больших частот: от 3280 см"1 для гидрофобного масла, до 3580 см"1 для гидрофильного ВеО.

5. На примере соли периндоприла показано, что адсорбированная вода может вступать в химическое взаимодействие с поверхностью. После нахождения во влажной атмосфере возникают аморфные гидраты, которые обнаруживаются на рентгенограммах и разрушаются после перемешивания с порошком гигроскопичного КВг.

6. Разработана методика определения скорости растворения субстанций с помощью измерения Релеевского рассеяния лазерного излучения (Не-Ые лазер). Методика позволяет фиксировать уменьшение размера растворяемых частиц до 20 нм.

Автор выражает искреннюю благодарность проф. д.ф.-м.н. Хмелевской Вите Сергеевне и зав. кафедрой материаловедения д.ф.-м.н. Степанову Владимиру Александровичу за внимание к работе, обсуждение результатов и ценные советы. Автор благодарит сотрудников кафедры материаловедения ИАТЭ НИЯУ МИФИ, к.ф.-м.н. Богданова Н.Ю., Глушкова М.Д., Глушкову Э.Д., а также зам. руководителя ИАТЭ д.фарм.н. Эпштейн Н.Б., генерального директора к.фарм.н. Пучнина C.B., за помощь в проведении экспериментов.

Список источников диссертации и автореферата по физике, кандидата физико-математических наук, Горчаков, Кирилл Андреевич, Обнинск

1. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.: Медицина, 1974. 334 с.

2. Структурный полиморфизм лекарственных субстанций / В.А. Степанов и др. // Материаловедение. 2011. № 4. С. 19-24.

3. Структурный полиморфизм и растворимость лекарственных препаратов (на примере периндоприла) / Н.Ю. Богданов и др. // Кристаллография. 2011. Т. 56, №4. С. 653-655.

4. Берг Л.Г. Введение в термографию. М.: Изд. Ан СССР, 1961.368 с.

5. Маккароун У. Проблемы физики и химии твердого состояния органических соединений. М.: Наука, 1968.223 с.

6. Верма А., Кришна П. Полиморфизм и политипизм в кристаллах. М.: Мир, 1969.276 с.

7. DefFet L. Repertoire des Composes Organiques Polymorphes. Liege: Desoer, 1942. 242 p.

8. Haleblian I., McCrone V. Pharmaceutical Applications of Polymorphism // J. Pharm. Sci. 1969. V. 58, № 8. P. 911-928.

9. Bouche R., Draguet-Brughmans M. Le polymorhisme des substances organiques médicamenteuses // J. Pharm. Belg. 1977. V. 32, № 1. P. 23-51.

10. Chalabala M. Polymorphie leciv // Farmaceuticky obzor. 1974. V. 43, № io. P. 453-461.

11. И. Уразовский C.C. Молекулярный полиморфизм. Киев: Изд. АН УССР, 1956.334 с.

12. Бокий Г.Б. Кристаллохимия. М.: Наука, 1971.400 с.

13. Buerger M.I., Bloom М.С. Crystal polymorphism // Z. Krist. 1937. Bd. A96. S. 182-220.

14. Buerger M.I. Derivative ciystal structures // J. Chem. Phys. 1947. V. 15. P. 1-16.

15. Buerger M. I. Crystallographic aspects of phase transformations

16. Smoluchowski R., Maver J.E., Weyl W.A. Phase transformations in solids. New York: John Wiley a. Sons, 1951. P. 183-211.

17. Higuchi W.I., Coldberg A.U. Theories of dispersion techniques // The theory and practice of industrial pharmacy. Philadelphia: Lea a. Febiger, 1970. V. 10. P. 121-136.

18. Dissolution Behavior of Solid Drugs. YI. Determination of Transition Temperatures of Varies Physical Forms of Sulfanilamide by Initial Dissolution Rate Measurements / K. Sekiquchi et al. // Chem. Pharm. Bull. 1975. V. 23, №6. P. 1356-1362.

19. Полиморфизм лекарственных веществ / А.И. Тенцова и др. // Фармация. 1978. Т. 3. С. 70-75.

20. Aguiar A.I., Zeltner I.E. Dissolution behavior of polymorphs of chloramphenicol palmitate and mephenamic acid // J. Pharm. Sei. 1969.1. V. 58, № 8. P. 983-987.

21. Structure determination of enalapril maleate form II from High Resolutions Powder Diffraction Data / B. Kiang et al. // J. Pharm. Sei. 2003. V. 92.1. P. 1844-1853.

22. Structure of sodium para-hydroxybenzoate, NaOiC-CöHtOH by powder diffraction: application of a phenomenological model of anisotropic peak width / R. E. Dinnebier et al. // Journal of Applied Crystallography. 1999. V. 32. P. 761-769.

23. The disordered structure of tetraferrocenyl-3.-cumulene by simulated annealing using synchrotron powder diffraction data / R. E. Dinnebieret al. // Journal of Applied Crystallography. 2000. P. 1199-1207.

24. Chemspider.com: The free chemical database. URL. http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=96956 (дата обращения 18.10.09)

25. Chemspider.com: The free chemical database. URL. http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=14471264 (дата обращения 18.10.09)

26. Chemspider.com: The free chemical database. URL. http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=9054950 (дата обращения 18.10.09)

27. Бабилек Ф.В., Андроник И.Я. Полиморфизм лекарственных веществ / Под ред. А.И. Тенцовой. Кишинев: Штиинца, 1981.240 с.

28. Crystalmaker.com: CrystalMaker Software Ltd. Crystaldifiract 1.3.1 for Windows (demonstration mode). URL. http://www.crystalmaker.com/ciystaldififract/download.html (дата обращения 20.03.2009)

29. Crystallographic characterization of the conformation of the 1-aminocyclohexane-l-carboxylic acid residue in simple derivatives and peptides / G. Valle et al. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.2.1988. P. 393-398.

30. Crystal and electronic structure of two polymorphic modifications of famotidine. An experimental and theoretical study / G. G. Ferenczy at al.

31. Mol. Struct. (Theochem). 2000. V. 503. P. 73-79.

32. Atkinson S J. Studies in Dendritic Scaffolds and Surface Functionalization for Applications in Nanoscience: study of Ph. Doctor degree, School of biomolecular and physical sciences of Griffith university. Gold Coast, (Queensland), 2007. 213 p.

33. Горелик C.C., Скаков Ю.А., Расторгуев JI.H. Рентгенографический и электронно-оптический анализ: Учеб. пособие для вузов. М.: МИСИС, 2002. 360 с.

34. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник. Л.: Химия, 1977. 392 с.

35. Урусов B.C., Еремин Н.Н. Кристаллохимия. Краткий курс. М.: МГУ, 2004. 106 с.

36. Кульковский JI.A. Вода знакомая и загадочная. Киев: Радянска школа, 1982. 53 с.

37. Юхневич Г.В. Инфракрасная спектроскопия воды. М.: Наука, 1973. 207 с.

38. Danford M.D., Levy Н.А. The structure of water at the room temperature // J. Amer. Chem. Soc. 1962. V. 84. P. 3965-3966.

39. Narten A.H., Danford M.D., Levy H.A. X-ray diffraction study of liquid water in the temperature range 4-200° // Disc.Paraday Soc. 1967. V. 43.1. P. 97-107.

40. Pople J.A. The molecular orbital theory of chemical valency: V. The structure of water and similar molecules // Proc. Rov. Soc. 1950. V. A 202. P. 323-329.

41. Pople J.A. The Statistical Mechanics of Assemblies of Axially Symmetric Molecules // Proc. Rov. Soc. 1954. V. A 221. P. 498-507.

42. Hankins D., Moskowitz J.W., Stillinger F.M. Water Molecule Interactions // J. Chem. Phys. 1970. V. 53. P. 4544-4554.

43. Morokuma K., Winick J.R. Molecular Orbital Studies of Hydrogen Bonds: Dimeric H20 with the Slater Minimal Basis Set // J. Chem. Phys. 1970.1. V. 52. P. 1301-1306.

44. Duncan A.B., Pople J.A. The structure of some simple molecules with lone pair electrons // Trans. Faraday Soc. 1953. V.49. P. 217-224.

45. Сабинин Д.Л. Физиологические основы питания растений. М.: Изд-во АН СССР, 1955.512 с.

46. Halford R.S. Motions of molecules in condensed systems: I. Selection rules, relative intensities, and orientation effects for Raman and infrared spectra

47. J.Chem.Phys. 1946. V. 14. P. 8-15.

48. С. Багавантам, Т. Венкатарайуду. Теория групп и ее применение к физическим проблемам / Пер. с англ. B.JI. Гуревича. М.: Изд. Иностр. лит., 1959. 301 с.

49. Ельяшевич М.А. Атомная и молекулярная спектроскопия. М.: Физматгиз, 1962. 892 с.

50. Benedict W.S., Ciaassen H.H., Shaw I.H. Absorption spectrum of water vapor between 4.5 and 13 microns // J. Res. Nat. Bur. Stand. 1952. V. 49.1. P. 91-132.

51. Benedict W.S., Gailar N., Plyler E.K. Rotation-vibration spectra of deuterated water vapor // J. Chem. Phys. 1956. V. 24. P. 1139-1165.

52. Möhler O.C., Benedict W.S. Atmospheric absorption of water vapor between 1.42ц and 2.50ц // Phys. Rev. 1948. V. 74. P. 702-703.

53. Nelson R.S., Benedict W.S. Absorption of water vapor between 1.34ц and 1.97ц // Phys. Rev. 1948. V. 74. P. 703-704.

54. Leckenby R.E., Robbins E.J. The Observation of Double Molecules in Gases // Proc. Roy. Soc. 1966. V. A291. P. 389-412.

55. Викторова A.A., Жевакин C.A. Поглощение микрорадиоволн в воздухе димерами водяного пара //Докл. АН СССР. 1966. Т. 171, № 5. С. 1061-1064.

56. Harries J.E., Burroughs W.J, Gebbie H.A. Millimeter wavelength spectroscopic observations of the water dimer in the vapor phase // J. Quant. Spectr. Rad. Transfer. 1969. V. 9. P. 799-807.

57. Юхневич Г.В., Ветров A.A. Димерные комплексы в парах воды плотностью 0.1 г/см3 // Докл. АН СССР. 1972. Т. 204, № 1. С. 154.

58. Cross P.C., Burnham J., Leighton P.A. The Raman spectrum and the structure of water // J. Am. Chem. Soc. 1937. V. 59. P. 1134-1147.

59. Luck. W. Beitrag zur Assoziation des flussigen Wasser. I. Die Tempera-turabhangigkeit der Ultrarotbanden des Wasser // Ber. Bunsenges. phys. Chem. 1963.Bd.67. S. 186-189.

60. Yamatera N., Fitzpatrick В., Gordon G. Near infrared spectra of water and aqueous solution // J. Molec. Spectr. 1964. V. 14. P. 268-278.

61. Far Infrared spectrum of liquid water / Draegert D. at al. // J. Opt. Soc. America. 1966. V. 56. P. 64-69.

62. Franck E.U., Roth K. Infrared absorption of HDO in water at high pressures and temperatures // Disc. Faraday Soc. 1967. V. 43. P. 108-114.

63. Frank H.S. The structure of ordinary water // Science. 1970. V. 169, № 3946. P. 635-641.

64. Моисеева JI.В., Брагинская Т. Структура и роль воды в живом организме. Л.: Изд-во ЛГУ, 1970, Т. 3.108 с.

65. Eisenberg D., Kauzman W. The structure and properties of water. Oxford: Clarendon Press, 1969.296 p.

66. Falk M., Giguere P. A. Infrared spectrum of the H30+ ion in aqueous solutions // Canad. J. Chem. 1957. V. 35. P. 1195-1204.

67. Ikawa S., Maeda S. Infrared intensities of the stretching and librational bands of H20, D20, and HDO in solids // Spectrochim. acta. 1968. V. 24A. P. 655665.

68. Plyler E.K., Acquista N. Infrared absorption of liquid water from 2 to 42 -// J. Opt. Soc. America. 1954. V. 44. P. 505-505.

69. Querry M.R., Carnutte В., Williams D. Refractive index of water in the infrared // J. Opt. Soc. America. 1969. V. 59. P. 1299-1304.

70. Swein C.O., Bader R.F.W. The nature of the structure difference between light and heavy water and the origin of the solvent isotope effect // Tetrahedron. 1960. V. 10. P. 182-199.

71. Walrafen G.E. Raman spectral studies of water structure // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. P. 3249-3256.

72. Blastz L.A., Waldstein P. Low-frequency Raman spectra of aqueous solutions of formates and acetates // J. Phys. Chem. 1968. V. 72. P. 2614-2618.

73. Barnes W.H. The Crystal structure of ice between 0 degrees C. and 183 degrees С //Proc. Roy. Soc. 1929. V. 125. P. 670-693.

74. Davis C.M., Litovitz Jr. and Litovitz T. A. Two-state theory of the structure water // J. Chem. Phys. 1965. V. 42. P. 2563-2577.

75. Gijotheim K., Krogh-Moe J. On the correlation between structure and some properties of water // Acta chem. scand. 1954. V. 8. P. 1193-1202.

76. Hall L. The origin of ultrasonic absorption in water // Phys. Rev. 1948. V. 73, №7. P. 775-781.

77. Nemethy G., Scheraga H.A. Structure of water and hydrophobic bonding in proteins. A Model for the Thermodynamic Properties of Liquid Water // J. Chem Physics. 1962. V. 36, № 12. P. 3382-4000.

78. Bernal J.D., Fowler R.H. A Theory of Water and Ionic Solution, with Particular Reference to Hydrogen and Hydroxyl Ions // J. Chem. Phys. 1933. V. l.P. 515-548.

79. Bertie I.E., Labbe H.I., Whalley E. Absorptivity of ice I in the range 4000 to 30 cm*1 //J. Chem. Phys. 1969. V. 50. P. 4501-4521.

80. Bertie I.E., Whalley E. Infrared spectra of ices Ih and Ic in the range 4000 to 350 cm'1 // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. P. 1637-1646.

81. Bertie I.E., Whalley E. Optical spectra of orientationally disordered crystals. II. Infrared spectrum of ice Ih and Ice Ic from 360 to 50 cm"1 // J. Chem. Phys. 1967. V. 46. P.1271-1285.

82. Irvine W.M., Pollack I. B. Infrared optical properties of water and ice spheres // Icarus. 1968. V. 8. P. 324-360.

83. Taylor M.J., Whalley E. Raman spectra of Ices Ih, Ic, II, III, and V // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. P. 1660-1665.

84. Bethellp E., Sheppard N. The infrared spectrum of the H30+ ion in acid hydrates //J. Chem. Phys. 1953. V. 21. P. 1421-1422.

85. Kamb B. Ice II: A proton ordered form of ice // Acta Cryst. 1964. V. 17. P. 1437-1449.

86. Kamb B. Structure of ice VI // Science. 1965. V. 150. P. 205-209.

87. Kamb B. Overlap Interaction of Water Molecules // J. Chem. Phys. 1965. V. 43. P. 3917-3925.

88. Kamb В., Datta S.K. Crystal structures of the high-pressure forms of Ice: ice III//Nature. 1960. V. 187. P. 140-141.

89. Kamb В., Prakash A., Knobler C. Stucture of ice V // Acta Cryst. 1967. V. 22. P. 706-715.

90. Lippincott E.R., Weir C.E., Valkenburg A. Infrared studies of dense forms of ice // J. Chem. Phys. 1960. V. 32. P. 612-614.

91. Перелыгин И.С., Ахунов Т.Ф. ИК-спектры и водородные связи гидроксилов хлорзамещенных фенолов // Оптика и спектроскопия. 1970. Т. 29, №3. с. 516-519.

92. Пиментел Дж., Мак-Клелан. Водородная связь. М.: Мир, 1964.462 с.

93. Liddel U., Becker E.D. Infrared spectroscopic studies of hydrogen bonding in methanol, ethanol, and t-butanol // Spectrochim. acta. 1957.1. V. 10. P. 70-84.

94. Saumagne P. Theses de docteur sci. phys. Bordeaux: Univ., 1961. 383 p.

95. Семенистая T.B., Воробьев E.B. Конспект лекций по учебной дисциплине «Коллоидная химия». Таганрог: ТТИ ЮФУ, 2010. 106 с.

96. Трифонов Е.В. Пневмапсихосоматология человека // tryphonov.ru: русско-англо-русская энциклопедия 14-е изд., 2011.URL. http://www.tryphonov.ru/tryphonov5/terms5/wat.htm (дата обращения 22.09.2010)

97. Ефимов Ю.Я. Симметричны ли молекулы воды в жидкой воде? //Электронный журнал "Исследовано в России". Новосибирск, 2001. С. 1388-1398.

98. Т. Tuseyev. Radiation defects on BeO surface // Известия MH-AH PK. (Алматы). 1998. № 6. C.63-67.

99. Лютоев В.П., Глухов Ю.В., Лысюк А.Ю. Спектроскопия примесных дефектов в минералах из эндогенных и экзогенных объектов: композиции примесных центров, мониторинг посткриталлизационных преобразований. Сыктывкар: Геопринт, 2006. 58 с. ч1.l

100. Динамика взаимодействия молекул воды с пористым кремнием / E.H. Лукьянова и др. // Структура и динамика молекулярных систем. 2003. Вып. X, ч. 3. С. 41-44.

101. Комплексный физико-химический анализ термического поведения промышленных образцов оксидов лантана и неодима / А.Л. Новожилов и др. // Физико-химия. Вып. 3. С. 43-52.

102. Карбонизация порошковой целлюлозы, модифицированной диоксидами кремния и циркония / А.Б. Шишмаков и др. // Химия растительного сырья. 2009. №1. С. 49-52.

103. Ларина Г.В., Иванов A.A., Казанцева H.A. Групповой состав органического вещества торфов горного Алтая и некоторые структурные характеристики гуминовых кислот // Вестник 11 НУ. 2009. Вып. 3, № 81. С. 110-115.

104. Синтез, структура и свойства гибридных нанокомпозитов на основе мономерного и полимерного метакрилата гуанидина и слоистых алюмосиликатов / С.Ю. Хаширова и др. // Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2009. Т. 51, № 9. С. 1-6.

105. Термический и ИК- спектральный анализ 1.6 — дибром — 16 — дидезоксиманнита / Г.Г. Сироткина и др. // Вестник ВГУ. Химия. Биология. Фармация. 2005. № 2. С. 200-204.

106. Москалев Е.В. Как кожа заботится об организме // Химия и жизнь. (М.). 2002. №8.28-31с.

107. Каменчук Я.А. Отработанные нефтяные масла и их регенерация (на примере трансформаторных и индустриальных масел): Автореферат дис. . канд. хим. наук. Томск, 2007.23 с.

108. Состояния воды, адсорбированной на кристаллах периндоприла / В. А. Степанов и др. // Журнал физической химии. 2011. Т. 85, № 10. С. 18761880.

109. Gibaldi М. Biopharmaceutics // The Theory and the Practice of Industrial Pharmacy. Philadelphia, 1970. P. 226-300.сS^

110. Haleblian I. McCrone W. Pharmaceutical Applications of Polymorphism // J. Pharm. Sei. 1969. V. 58, № 8. P. 911-928.

111. Bouche R., Draguet-Brughmans M. Le polymorhisme des substances organiques médicamenteuses // J. Pharm. Belg. 1977. V. 32, № 1. P. 23-51.

112. Gindy N.A., Ebian A.R. Codeine Crystal Forms II. Thermodynamics, Stabilization and Tabletting // Sei. Pharm. 1978. V. 46, № 1. P. 8-16.

113. Mullins J.D., Macek T.J. Some Pharmaceutical Properties of Novobiocin // J. Am. Pharm. Assoc. Sei. 1960. V. 49. P. 245-248.

114. Тенцова А.И., Ажгихин П.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.: Медицина, 1974. С. 194-208.

115. Biopharmaceutieal Studies of Sulphadimidine Modifications / Adbel Hadi I. et al. // Pharmazie. 1977. V. 32, № 12. P. 791-793.

116. Воюцкий C.C. Курс коллоидной химии. M.: Химия, 1975. 512 с.