Сверхвысокочастотная стерилизация растворов лекарственных препаратов тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.13 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ШХЕНЕРНО-ШЗИЧЕСКИИ ИНСТИТУТ _ (ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)

Р Г Б ОД

На правах рукописи

ЕВ

с.

СЕРГЕЕВ СЕРГЕИ ВЛАДИМИРОВИЧ

СВЕРХВЫСОКОЧАСТОТНАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

'01.0^.13 - Электрофизика .. 01.04.14 - Теплофизика и молекулярная физика .

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Автореферат

Москва, 1995

г

Работа выполнена в Государственном опытно-конструкторском бюро "Горизонт".

Научный руководитель:доктор технических нар, профессор., Собенин H.H.

Сфициальные оппонентагдоктор-технических наук, вед.н.с... Зверев Б.В.

кандидат технических наук, ст.н.с. Завэдцев A.A. Ведущая организация: ГНШ1 "ТОРКИ"

Защита состоится "// " % 199£>т. в/т_ч ^Акш на заседании диссертационного совета KQ53.03.07 в Московском Государственном инженерно-физическом институте (техническом университете) по адресу: 115409, Москва, Каширское шоссе 31, тел.323-9!-67, 324-84-98.

С диссертацией можно ознакошться в библиотеке института.

Автореферат разослан "¿£>п С>{ 199^г.

Просим принять участие е работе совета или прислать отзыв в одном экземпляре, заверенный печатью.

Ученый секретарь

диссертационного совета А.В.Нестерович

Подписано к печати-гг1 '/бзказ 1ХИ_ Tupas Ite'-.-■у.

Типографий ШШ, Каширское пассе,31

" ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ

■ В настоящее время повышенное внимание уделяется вопросам здравоохранения, что побуждает искать новые, нетрадиционные подходы, к решению ряда медикобиологических проблем. Связано это, в частности, с необходимостью удовлетворения специфическим требованиям, труднодостижимым при использовании общепринятых методов.

Одной из таких проблем является обеспечение высокой степени стерильности при возможно., более полном сохранении лечебной ценности инъекционных препаратов. Дело в том, что классический способ термической стерилизации препаратов в конечной упаковке, заключающийся в воздействии на лекарственные Бещества, герметично укупоренные в предварительно простерилизованные флаконы или ампулы, насыщенным водяным паром при температуре 120°С и избыточном давлении 0.11 МПа, имеет, по крайней мере, два существенных недостатка. Во-первых, в настоящее время в ряд фармакопей введено требование о надежности стерилизации растворов инъекционных препаратов на уровне 10°, что соответствует допустимой остаточной обсеме-ненности 1 жизнеспособный микроорганизм на 100см3 раствора. В случае же значительной обсеменениости стерилизуемого препарата спорами термостойких штаммов микроорганизмов, указанный в фармакопеях стандартный режим стерилизации не обеспечивает требуемой надекнсс-ти. Во-вторых, для большого числа препаратов стандартный режим тепловой стерилизации принципиально недопустим, поскольку приводит к их полному или частичному разложению, либо потере активности.

Количество таких термочувствительных (термолабильных) препаратов составляет значительную долю в общем объеме выпускаемых лекарственных средств. Лишь около 20% инъекционных препаратов, особенно нуждающихся в надежной стерилизации, достаточно устойчивы при обработке по классическому способу.

В этой связи перспективным представляется использование метода кратковременной высокотемпературной (КВВТ) стерилизации растворов лекарственных препаратов,базирующегося на подтвержденном экспе . риментально биофизическом эффекте резкого отличия скоростей термоинактивации микроорганизмов и терморазлокения лекарственного препарата. Идея метода состоит в том', что возможен режим стерилизации, заключающийся в дозированном по времени и температуре разогреве раствора препарата с высоким'темпом и последующим его интенсивным охлаждением, при котором одновременно достигаются гибель наиболее термостойких видов микроорганизмов и практически полная • сохраняемость стерилизуемого объекта. Показано, что метод КВВТ . стерилизации позволяет обеспечить надежность не менее 10е при разложении термочувствительной составляющей препарата не более 1-2%, что удовлетворяет сегодняшним требованиям фармакопеи и медицинской промышленности.

Настоящая работа посвящена исследованию возможности применения сверхвысокочастотного нагрева для стерилизации растворов, термолабильных лекарственных препаратов в ампулах с использованием метода кратковременной высокотемпературной стерилизации, определению оптимальных режимов обработки различных лекарств, с учетом факторов, влияющих на эффективность взаимодействия электромагнит-

&

ной волны с,объектом стерилизации, и последующим их форсированном охлаждением с целью создания установки для микроволновой стерилизации термолабильных лекарственных препаратов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

, Проведен уточненный расчет кинетик термоинактивации микроорганизмов и терморазложения лекарственных препаратов при обработке их с использованием метода КЕВТ и проанализированы особенности применения энергии СВЧ для форсированного нагрева.

Разработана и алпробирована методика измерения диэлектрических характеристик растворов на сверхвысоких частотах в широком диапазоне температур. В о;нове методики - использование теории малых возмущений при измерении методом объемного резонатора. Методика позволяет определять е' на уровне 50 - 80 с точностью не ху,/з 1% и в" на уровне 3 - 50 с точностью не хуже 5% для двух частот: 915 и 2100 МГц в. диапазоне температур до 100°С. •

Проведены исследования динамики нагрева и охлаждения фармпрепаратов. Определены способы достижения необходимого теша охлаждения, предложена и испытана конструкция охладителя, обеспечивающего темп охлаждения ампулы до 50 градусов в течение первой секунды.

• Предложена и испытана конструкция стерилизационной камеры ■ на основе прямоугольного волновода с закороткой, сочетающая простоту конструкции с высокой эффективностью использования СВЧ энергии. Достигнутый теш нагрева обеспечивает возможность применения • метода КББТ стерилизации даже для препаратов с малым поглощением СВЧ энергии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

По результатам проведенных исследований изготовлен опытный образец микроволнового стерилизатора, и проведены его испытания, показавшие соответствие его характеристик (темпа нагрева и охлаждения , точности измерения температуры ампул) требованиям, предъявляемым при использовании метода кратковременной высокотемпературной стерилизации. Работа выполнена в отделе 330 Государственного опытно-конструкторского бюро "Горизонт" в период с 1990 по 1995 года.

АВТОР ЗАЩИЩАЕТ:

методику определения диэлектрических характеристик-растворов лекарственных препаратов на сверхвысоких частотах в широком диапазоне температур;

результаты исследования динамики сверхвысокочастотного нагрева растворов препаратов в ампулах;

результаты исследования динамики охлаждения стерилизуемой жидкости при различных способах воздействия на нее теплоносителя;

конструктивное исполнение волноводной стершшзационной камеры с максимально эффективным использованием энергии СВЧ.

ПУБЛИКАЦИИ "

По результатам диссертационной работы опубликованы 3 статьи, получено 2 патента. Результаты диссертационной работы представлялись на мевдународной выставке ФАРМБИ0ПР0М-92.

СТРУКТУРА И ОБШ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из .введения, четырех разделов к заключения, всего страниц. 129, рисунков 36, таблиц 7. Список литературы из 58 наименований. .

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе приведено обоснование перспективности применения сверхвысокочастотного нагрева в методе КВВТ стерилизации растворов лекарственных препаратов в ампулах. Показано, что для многих инъекционных лекарственных препаратов, которые не выдерживают стандар-

i

тной тепловой стерилизации перегретым паром, могут быть предложены такие режимы обработки с использованием метода КВВТ стерилизации, при которых возможно обеспечение надежности стерилизации на уровне 10е при сохранности препарата 97 -98 %. Рассмотрен вопрос о целесообразности использования энергии СВЧ для быстрого равномерного объемного разогрева стерилизуемого препарата. Приведены соотношения, связывающие СВЧ-мощность, поглощенную, обрабатываемым веществом, с темпом нагреЕа последнего.. Получены выражения, позволяющие оценить время нагрева, если известны диэлектрические характеристики обрабатываемого ЕещестЕа, частота и мощность СВЧ-генератора или, наоборот,'определить необходимые параметры режима нагреЕа для данного препарата с нужной скоростью в заданном интервале темп-р-тур:

е'0 1 -ы

(П

для N не равного 1

Ь ¿п £ (2)

для N=1. N - .экспериментально определяемый показатель степени. - значение мнимой составляющей комплексной диэлектрической проницаемости при начальной температуре Т0> К - коэффициент, зависящий от частоты и мощности СВЧ-генератора и удельной теплоемкости обрабатываемой жидкости, 1 - время.

Проведен расчет кинетик термоинактивации микроорганизмов и тёрморазложения лекарственных препаратов в процессе СВЧ-нагрева. ■ Получены выражения для расчета изменения концентрации за время, нагрева, выдержи при достигнутой температуре и за Бремя охлаждения препарата. В заключение приведены некоторые данные, характеризующие динамику термоинактивации споровых форм некоторых термостойких штаммов микроорганизмов и терморазложения ряда термолабильных препаратов, в частности, инсулина и натрия аденозинтрифос-фата. Полученные результаты показывают реальную возможность одновременно удовлетворить требованиям по надежности стерилизации и малому терморазложению.

Затем рассмотрены результаты исследований диэлектрических характеристик растворов лекарственных препаратов.на сверхвысоких частотах в диапазоне температур 20-100°С. Исследования проводились с использованием резонансных методов измерения, основанных на методе малых возмущений. Их идея состоит в наблюдении резонансной частоты и добротности полого резонатора сначала.без диэлектрического образца, а затем с образцом, помещенным в резонатор. Диэлектрические характеристики исследуемого вещества £' и выражаются

э

в этом случае следующим образом:

^""Мг) (4 "а.) си

Здесь а и Ь - радиусы резонатора и образца соответственно, Г и 10 - резонансные частоты резонатора без образца и с образцом, <30и С^-добротностя резонатора без образца и с образцом, А и В - коэффициенты (А=0.539, В=0.26Э при возбуждешш резонатора на виде колебаний Е010 и А=0.231, В=0.116 для мода Еого). Погрешность измерения е'-1%, - 5.5%. Разработанная установка позволила получить большой объем экспериментальных данных го диэлектрическим характеристикам растворов инъекционных препаратов, проследить динамику их изменения в широком диапазоне температур на частотах, близких к используемым в промышленности, что в конечном счете помогло определить пути практической реализации метода КВВТ стерилизации. На . установке получены следующие результаты, е' всех■исследованных жидкостей падает с ростом температуры почти линейно.поведение

() зависит от типа жидкости: в случае растворов солей (витамин 312 растет с ростом температуры как степенная функция (показатель степени 3-4), в случае сложных органических Ееществ либо растет слабо№АТФ), либо даже падает (инсулин). Основная часть термолабильных препаратов относится ко второй и третьей группе, 1 что создает дополнительные сложности при реализации их СВЧ разогрева. Чтобы определить на практике как происходит взаимодействие жидкости в ампуле с бегущей электромагнитной волной, распрострэня-

{О

щейся по волноводу, была подготовлена и проведена серия экспериментов по микроволновому нагреву при уровне средней мощности СВЧ порядка 600 Вт. Исследования выполнялись на стенде,/обеспечивающем . нагрев одиночной ампулы с жидкость» в прямоугольном волноводе в поле бегущей волны. Полученные зависимости исследованных препаратов (В12, КаАТФ, инсулин) носят характер близкий к полученным на "холодных" измерениях.

Метод КВВТ стерилизации в качестве Еакного составного элемен- . та включает процесс интенстЕного охлаждения обработанного препарата. Поэтому были проведены исследования динамики охлаждения ампул с целью нахождения оптимального технологического режима. Было выяснено, что кривые охлаждения сходны с кривыми экспоненциального' затухания, т.е. в начальный момент имеется участок почти линейного ' падения температуры. Эксперименты показали значительное увеличение темпа охлаждения ампулы при механическом воздействии на нее с ' целью возбуждения турбулентного движения жидкости (до 40 - 60 градусов за первые 1 - 2 секунды). Одним.из вариантов организации такого_воздействия является использование гидроциклона, имеющего форму конуса в основании которого выполнены тангенциальные отверстия для подачи охлаждающей воды. При Ебрасывании в охладитель ампулы жидкость захватывает ее, приводя во вращательное движение с частотой 15-20 Гц, что обеспечивает интенсивное охлаждение содержимого ампулы с темпом 40-50 градусов в течение первой секунды.

В последующем изложении основное внимание было уделено вопросам, связанным с практической реализацией метода КВВТ стерилизации с использованием сверхЕЫсокочастотного нагрева. Проанализиро-

Баш различные варианты исполнения стерилизационной камеры: -нагрев в прямоугольном ЕолноЕоде в поле бегущей волны, -нагрев в объемном резонаторе, возбуждаемом на виде колебаний

Еою'

-нагрев в периодической замедляющей структуре, в частности, исследовалась бипериодическая структура с боковыми ячейкам сеязи. Исследования показали невысокую эффективность нагрева в волноводе и резонаторе и высокую - в замедляющей структуре, однако из-за сложности последней было решено провести серию исследований по повышению эффективности волноводной камеры, в результате которых была предложена конструкция на основе короткозамкнутого отрезка прямоугольного волновода, в котором нагреваемая ампула играла роль балластной нагрузки. Полученный здесь теш нагрева более, чем вдвое выше, чем при нагреве в волноводе в поле бегущей еолны при одинаковом уровне подводимой мощности.

" Еще одна проблема при реализации метода КВВТ стерилизации -.проблема точного- измерения температуры. Описана конструкция и принцип действия специально разработанного в НПО "Плаюта" по нашему заданию инфракрасного пирометра, обеспечивающего индивидуальный контроль температуры ампул с точностью +1.5 град в диапазоне 150 - 180°С.

В заключение, в качестве итога проделанной работы, рассмотрены основные особенности конструкции микроволнового стерилизатора, реализующего метод КВВТ. Стерилизатор обеспечивает обработку жидких препаратов, упакованных в стеклянные ампулы с объемом заполнения 1 и 2 мл. Время обработки одной ампулы 4 - 5 с. Теш нагрева

до 50 град/с,, темп охлаждения - не менее 45 град/с в течение пер- ■■ бой секунды. Микроволновый Тракт стерилизатора образуют камера на основе короткозамкнутого отрезка прямоугольного волноеодэ, ферри- | товый Т-циркулятор, водяная нагрузка и .адаптер, служащий для пере- ! дачи СВЧ-мощности "от магнетрона в волновод; Опытный образец стерилизатора, описанный здесь, был изготовлен и успешно испытан в ГОКБ- ; "Горизонт" в 1995 году. Г

ВЫВОДЫ. :•

1.Проведен расчет кинетик термоинактивации микроорганизмов и терморазложения лекарственных препаратов при обработке их с использованием метода кратковременной высокотемпературной стерилизации.-

2.Разработана и апробирована методика измерения диэлектрических . характеристик растворов на сверхвысоких частотах в широком диапазоне температур. В основе методики - использование теории малых возмущений при измерениии методом объемного резонатора. Методика ■ позволяет определять е[ растворов (е1 порядка 50 - 80)с'точностью не хуке \% и а" (на уровне от 3 до 50) с погрешностью не более 5.5% на частотах 915 и 2100 МГц в диапазоне температур 20 - 100°0.

3.Проведены исследования динамики нагрева растворов с использованием энергии СВЧ, подтвердившие полученные .зависимости е(^).

4.Проведены исследования различных вариантов быстрого охлаждения ампул. Предложено в качестве наиболее эффективного охладителя использовать гидроциклон, обеспечивающий темп охлаждения не ниже 40

- 50 градусов в течение первой секунды. —

5.Проанализированы различные варианты конструктивного исполнения

стерилизационной камеры. Экспериментально обнаружено, что наилучшее сочетание простоты конструкции и эффективности использования СВЧ энергии обеспечивает камера на осноеэ прямоугольного волновода с ззкороткой, где нагреваемая ампула выполняет роль нагрузки, "б.По результатам проведенных исследований изготовлен опытный образец микроволнового стерилизатора и проведены его испытания.

'Основные публикации по результатам диссертации:

1.Микроволновой стерилизатор ВМТАГОР./И.И.Лейфман,С.В.Сергеев, И.Я.Маргулев//Нэука-Техника-Бизнес. Вестник Российского информационного агенства "Новости", й 17, 1993..

2.Установка для измерения диэлектрической проницаемости и угла диэлектрических потерь жидкостей на сверхвысока частотах в диапазоне температур 20 - 100°С./С.В.Сергеев//СВЧ-техника, N 4, 1994. •

3.Способ термической стерилизации ампулировзнных инъекционных препаратов и устройство для его осуществления./И.И.Лейфман, И.Я.Маргулев,ВХМунблкт,С.В.Сергеев,В.И.Трофимов//Патент РФ II 2036663,М.кл. А61Ь2/12 Б.М. К 16,1995.

4.Устройство для осуществления термической стерилизации эмулированных инъекционных препаратов./Я.И.Водонос,М.И.Лейфман,И.Я.Маргулев, С.В.Сергеев//Тешени9 о выдаче патента Р5 по заявке 5009347/13 от 17.11.94,?,1.кл.А6112/12.

5.Установка для СВЧ-стеридгаацки инъекционных препаратов в ампулах/С .В.Сергеев,И.И.Лей^лэн,И.Я.Маргулев,//СВЧ-техникз,N2,1995. ■