Свойства ненасыщенных липидных мембранных систем и их компонентов: компьютерное моделирование тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.07 ВАК РФ

На правах рукописи

РАБИНОВИЧ Александр Львович

СВОЙСТВА НЕНАСЫЩЕННЫХ ЛИПИДНЫХ МЕМБРАННЫХ СИСТЕМ И ИХ КОМПОНЕНТОВ: КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ

Специальность 01.04.07 - физика конденсированного

состояния

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

Казань 2005

Работа выполнена в Институте биологии Карельского научного центра Российской академии наук.

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук

Даринский Анатолий Анатольевич

доктор физико-математических наук, профессор Халатур Павел Геннадьевич

доктор физико-математических наук, профессор Фаткуллин Наиль Фидаиевич

Ведущая организация: Институт химической физики РАН,

г. Москва

Защита диссертации состоится «__»_200_ г.

в «_» на заседании диссертационного совета Д 212.081.15 при

Казанском государственном университете им. В.И. Ульянова-Ленина по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета.

Автореферат разослан «_»_200

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор физико-математических наук, профессор М.В. Ерёмин

2264933

l

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из фундаментальных проблем молекулярной физики, физики макромолекул, являющихся составной частью современной физики конденсированных сред (в том числе мягких конденсированных сред, - soft matter), статистической физики, других естественных наук является установление взаимосвязей между структурой и физическими свойствами разнообразных веществ. К числу важнейших, имеющих широкое распространение в природе веществ относятся высокомолекулярные соединения, полимерные материалы, а также многочисленные олигомеры как компоненты для формирования разных структур, в том числе сложных иерархических систем, характеризующихся специфическими свойствами, структурными особенностями, определенным внутренним упорядочением доменов. Развитие физи-ко-химии олигомерных веществ привело к синтезу многих новых материалов со сложной молекулярной архитектурой (полимерных сеток на основе олиго-меров, комплексов олигомерных молекул, полимер-олигомерных щеток), а также к более глубокому пониманию свойств ранее известных в природе молекулярных систем, в том числе мембранных.

В ряду олигомерных молекул очень важную роль играют ненасыщенные цепочки. С одной стороны, такие олигомеры участвуют в процессах комплек-сообразования, полимеризации, в образовании реакционноспособных кластеров, разветвленных и развернутых заряженных цепных молекул, микропористых систем. С другой, - многофункциональность олигомерных цепей, способность претерпевать конформационные перестройки позволяют образовывать на их основе разнообразные (разветвленные, сетчатые) полимерные структуры. Они могут быть исходными продуктами в производстве поверхностно-активных веществ, лакокрасочных изделий, резины, синтетических волокон. Наконец, очень важное значение имеет способность многих олигомерных молекул к самосборке (самоорганизации), с формированием сложных по молекулярной архитектуре образований, мембранных структур. Эта их способность стимулировала развитие "молекулярного дизайна" как научного направления. Получаемые молекулярные образования, как правило, обладают специфической совокупностью свойств, которые позволяют использовать их в современных нанотехнологиях. Одной из характерных особенностей подобных систем являются полости (области межатомного свободного объема) и каналы между ними, в совокупности образующие топологически и морфологически сложные, разветвленные (и иногда уникальные) структуры, подверженные изменениям из-за конформационных изменений молекулярных компонентов. Информация о таких свойствах молекулярных систем крайне важна для практического использования последних; однако в большинстве случаев она отсутствует. Самоорганизующиеся в наноструктуры олигомерные молекулы (являющиеся анизотропными элементами) часто образуют жидкокристаллические системы, имеющие огромный спектр приложений. Знание физических свойств разнообразных олигомерных структур стимулирует развитие

РОС. НАЦИОНАЛЬНА}« БИБЛИОТЕКА

методов направленного синтеза таких структур, разработку специальных методов введения тех или иных молекулярных цепей в конкретные области молекулярной системы.

Поиски соотношений "структура - свойства" позволяют выделить из большого числа возможностей специфические, уникальные молекулярные образования, которые характеризуются необычными (если не уникальными) физическими свойствами. Самостоятельный интерес как с теоретической, так и практической точек зрения представляют биологические мембранные системы, - своего рода молекулярные композиты. При рассмотрении всех упомянутых систем возникает большое число физических проблем, подчас очень сходных как по постановке, так и по методам решения, что является для них важным объединяющим фактором, и изучение их свойств представляет непосредственный интерес для физики конденсированных сред. В настоящее время постоянно расширяются возможности для создания новых олигомерных соединений все более сложного строения, а также структур, состоящих из таких олигомеров. Поэтому растет актуальность разработок различных подходов и методов их исследования, - особенно универсальных, когда опыт, достигнутый для одной группы олигомерных веществ или систем, может быть перенесен на другие группы: фундаментальная проблема в физике конденсированного состояния - развитие новых и/или применение ранее развитых подходов, методов, концепций, обладающих определенной универсальностью, способных описать свойства сложных молекулярных систем разнообразной природы (упорядоченных или неупорядоченных пространственных структур), а также их компонентов.

Среди всех перечисленных систем особой сложностью, неоднородностью, иерархическим строением выделяются молекулярные структуры, способные к самоорганизации в жидком состоянии. Они представляют собой специфические сложные жидкости (complex fluids, soft matter) и, как правило, формируются разнообразными амфифильными (например, липидными) молекулами. Такие системы привлекают все большее внимание и исследуются в физике конденсированного состояния в связи с их многообразными приложениями как в технике, так и в биотехнологии. Однако, несмотря на очевидный прогресс в понимании свойств многих молекулярных образований, большое число вопросов остается невыясненным. Необходимо детальное изучение индивидуальных особенностей строения множества олигомерных молекул, их взаимодействий между собой в разных условиях, свойств образуемых ими агрегационных структур.

Весьма разнообразными системами являются природные мембраны, для понимания молекулярных основ их функционирования требуется знание особенностей структуры, организации, взаимодействия многих компонентов. В мембранах обнаружены различные липидные и смешанные (микро-, нано-, макро-) доменные структуры, и статус отдельной концепции приобрела в настоящее время идея иерархии доменов, их сосуществования на разных про-

странственных масштабах. Как и многие другие перечисленные выше молекулярные системы, природные мембраны существенно гетерогенны как целое, они содержат поры, а также полиморфные липидные структуры или фрагменты, между которыми могут происходить переходы.

Основу мембран образуют молекулы лшщцов, а наиболее распространенными их компонентами являются неразветвленные углеводородные олигоме-ры цепного строения. Последние могут содержать несколько двойных связей (преимущественно конфигурации цис-) в различных положениях. Хотя ненасыщенные (полиеновые) углеводородные цепи играют важнейшую роль в структурной организации и функционировании мембран, как и других затронутых выше молекулярных систем, понимание большинства механизмов на молекулярном уровне не достигнуто. Оценивать относительный вклад отдельных молекул липидов или углеводородных цепей в свойства мембран, прогнозировать возможную их роль можно при изучении разницы в собственных свойствах этих молекул в различных состояниях. Однако, отмеченный выше дефицит экспериментальных данных по различным равновесным и динамическим физическим свойствам олигомерных молекул сказывается и на молекулах липидов: данные о свойствах липидов разного строения (особенно ненасыщенных), а также их ансамблей - липидных слоев, имеются лишь в относительно небольшом числе случаев. С одной стороны, систематические данные отсутствуют вследствие объективных трудностей по выделению, очистке, идентификации и сохранению ненасыщенных молекул, а с другой, - вследствие затруднений по интерпретации регистрируемых в эксперименте спектров (или других характеристик), которые относятся к образцу как целому, и по выделению го них искомой информации о молекулярных компонентах системы. В этой ситуации особую актуальность приобретает задача восполнения существующих пробелов в данных теоретическими методами.

В общем объеме работ по изучению свойств молекулярных систем различной природы теоретическим исследованиям принадлежит важнейшее место, -наряду с исследованиями экспериментальными. Росту их научной и практической значимости способствует резко возросшая прикладная роль фундаментальной науки в целом, как общетеоретической основы изучения явлений различной природы. Прогресс теоретических методов исследования обусловлен, с одной стороны, усовершенствованием аналитических подходов, возникновением новых концепций и представлений, а с другой, - интенсивным развитием имитационного компьютерною моделирования, в частости, методов молекулярной динамики (МД) и статистических испытаний (Монте-Карло, МК). Компьютерное моделирование позволяет получить информацию о свойствах молекулярных систем, иногда уникальную по степени детальности. С подобными исследованиями связаны большие перспективы как в области теоретической разработки основ функционирования макромолекулярных систем, так и разнообразных биомакромолекулярных приложений. Имитационное компьютерное моделирование в настоящее время упрочилось как парадигма,

как мощный общепризнанный инструмент изучения свойств объектов различной природа.

Компьютерное моделирование столь сложных молекулярных образований, как мембранные структуры, следует, в принципе, рассматривать как многоэтапный процесс, в ходе которого необходимо изучить свойства разнообразных молекулярных компонентов мембран, кластеров различных полиморфных образований, гетерогенных структур с включениями, иерархических образований полиморфных гетерогенных структур и переходов между ними; очевидно, такая программа исследований может быть рассчитана лишь на длительную перспективу. Однако, для понимания многих мембранных проблем весьма плодотворными оказываются результаты, которые удается получить уже на этапах моделирования основных компонентов мембран, - различных молекул липидов и их фрагментов, - олигомерных цепей, и моделирования липидных монослойных и бислойных кластеров. Такие исследования позволяют получить информацию о свойствах мембранных структур, могут дать основу для понимания молекулярных механизмов многих процессов, для направленного воздействия на мембраны Связанный с ними круг вопросов и задач, как с теоретической, так и с практической точек зрения, является в настоящее время одним из наиболее актуальных.

Цель работы состояла в разработке основанных на компьютерном моделировании подходов к изучению мембранных систем, в установлении связей и закономерностей между

- химической структурой молекул природных липидов (характеризующихся разным количеством атомов углерода в углеводородных цепях, числом, местоположением и конфигурацией двойных связей) и их равновесными и динамическими физическими свойствами в разных условиях и в разных мембранных системах;

- физическими свойствами липидных компонентов и их возможными функциями в таких системах.

Достижение цели осуществлялось решением ряда задач:

- разработкой модельных представлений для компьютерной имитации конформационного поведения ненасыщенных углеводородных цепных молекул (различных компонентов липидов), изолированных молекул липидов, липидных монослоев, липидных бислоев;

- проведением, на систематической основе, серии компьютерных экспериментов с перечисленными объектами различной структуры, в разных условиях, при разных температурах;

- расчетом различных равновесных и динамических физических характеристик большого числа липидных молекул, отличающихся по структуре, в изолированном состоянии, в монослоях, в бислоях;

- анализом взаимосвязей и закономерностей между химической структурой липидных компонентов и рассчитанными свойствами;

- исследованием взаимосвязей между химическим строением и физиче-

скими свойствами липидных мембранных кластеров;

- изучением и анализом совокупности доступных экспериментальных и расчетных данных, в том числе данных о модификациях жирнокислотного состава ненасыщенных фосфолипидов различных органов и тканей разных биологических объектов в разных условиях, структурных перестроек с изменением внешних факторов (в частности, температуры); выработкой гипотез о возможных связях между физическими свойствами различных липидных компонентов мембраны, рассчитанными по результатам компьютерных экспериментов, и некоторыми их функциями в жидкокристаллических кластерах.

Научная новизна работы определяется тем, что в ней впервые:

- использован комплекс моделей для изучения, с помощью методов компьютерной имитации, свойств липидных систем различных уровней: компонентов липидных молекул (углеводородных олигомерных цепей), изолированных молекул липидов, липидных комплексов (монослоев, бислоев), - как упрощенных, так и реалистических, отражающих химическое строение конкретных молекул и взаимодействия на атом-атомном уровне;

- на систематической основе, с охватом типичных вариантов структуры липидных систем природного происхождения, при соответственно одинаковых условиях, проведено их исследование в сериях взаимно дополняющих друг друга компьютерных экспериментов методами МК и МД;

- при разных температурах рассчитан ряд равновесных физических свойств (средних расстояний между концами, радиусов и квадратов радиусов инерции, протяженностей вдоль главных осей инерции, других параметров формы и размеров, температурных коэффициентов всех величин) для нескольких сотен изолированных олигомерных молекул, различающихся по длине углеводородной цепи, по количеству и местоположению двойных связей; вычислены аналогичные характеристики некоторых олигомерных цепей, в том числе полиеновых, в липидных монослоях и бислоях;

- представлена общая картина соотношений "структура - свойства" для совокупности равновесных характеристик, которая позволяет провести сравнение, идентифицикацию молекул и создает основу для прогнозирования свойств тех цепей, экспериментальные данные для которых отсутствуют;

- рассмотрено понятие внутримолекулярного упорядочения звеньев любой цепной молекулы и предложен подход для расчета его характеристик: выделенными направлениями могут служить оси какой-либо молекулярно-неподвижной (молекулярной) системы координат; наиболее естественными являются главные оси тензора инерции данной молекулы;

- вычислены характеристики внутримолекулярного упорядочения для серий углеводородных олигомеров, большинство го которых является типичными компонентами молекул природных липидов; выявлено качественное сходство с характеристиками упорядочения этих цепей в ассоциатах (монослоях и бислоях);

- отмечен факт зависимости характера ориентационных флуктуаций сег-

ментов от химического строения углеводородных цепей липидных слоев, исследован флуктуационный режим звеньев в различных олигомерах;

- обнаружен "эффект уширения" ориентационных функций распределения С-Н-связей СН2-групп в полиеновых цепях: угловые флуктуации (в липидных монослоях и бислоях - относительно нормали к поверхности, а в олигомерах -относительно главной оси инерции, отвечающей направлению наибольшей вытянутости цепи в пространстве) у С-Н-связей СН2-групп, ближайших к цис-двойным связям С=С, существенно больше по величине, чем угловые флуктуации С-Н-связей во фрагментах Н-С=€-Н;

- в бислоях липидов разной степени ненасыщенности изучены особенности "С=€-эффекта": среднеквадратичные пространственные флуктуации (относительно своих средних положений) атомов углерода, образующих цис-двойную связь С=С в олигомерных цепях, больше по величине, чем у атомов углерода СНггрупп, с двух сторон примыкающих к двойной связи, и у соответствующих по номеру атомов углерода насыщенных цепей;

- дан теоретический прогноз совокупности свойств полиеновых олигомерных цепей с метиленпрерывающимися двойными связями цис-; отмечено, что в сравнении с другими цепями они являются уникальными, что создает физически прозрачную основу для предположений об особых, специфичных мембранных функциях подобных цепей. В частности, показано, что полиеновые цепи в аморфном или жидкокристаллическом состоянии характеризуются наибольшими угловыми флуктуациями связей С-Н во всех СНг-группах вдоль по цепи, наибольшей степенью ориентационного разупорядочения простых связей, соседних с двойными С=С, наибольшими пространственными флуктуациями атомов углерода двойных связей, максимальной равновесной и высокой кинетической гибкостью цепи в целом и каждого ее участка, экстремально низкой чувствительностью геометрических размеров цепи и параметров порядка связей к изменению температуры;

- показано, что толщина углеводородной области бислоя, состоящего из молекул липидов с насыщенной (я«-1) и ненасыщенной (да-2) цепями, в жидкокристаллическом состоянии при нормальном давлении, определяется главным образом насыщенными до-1 цепями;

- в гомогенных гидратированных бислоях, образованных липидными молекулами фосфатидилхолинов (ФХ) разной степени ненасыщенности, изучены свойства межатомного свободного объема: парциальные профили пустого пространства (свободного объема, который принадлежит порам, доступным для зонда указанного радиуса), критические радиусы для перколирующего зоцда и другие характеристики.

Практическая значимость работы состоит, с одной стороны, в эффективности использованных подходов компьютерного исследования липидных систем, предоставляющих возможность массового анализа свойств как широко распространенных молекул или ассоциатов, экспериментальные данные для которых уже имеются, так и ряда пока неизученных молекулярных систем,

а с другой, - в конкретных данных, рассчитанных с помощью компьютерного моделирования для большого количества реалистических молекул и систем.

Выявленные закономерности могут быть использованы при интерпретации экспериментальных данных, - новых или ранее полученных. Некоторые результаты работы, опубликованные в виде предсказаний, получили подтверждение в натурном эксперименте. 'Тонкие" отличия в химической структуре молекул липидов (такие, как появление одной двойной связи в цепи или изменение ее местоположения), которые изучены в настоящей работе, вызывают значимый, "макроскопический" эффект в свойствах молекул не только по результатам компьютерного моделирования, но и в реальных условиях. Данные проведенных расчетов способствуют анализу, обоснованию, генерированию конкретных гипотез о возможной функциональной роли молекул липидов и олигомерных цепей различных типов в мембранных системах.

Понимание важности вклада ближних взаимодействий в формирование свойств олигомерных цепей, продемонстрированной результатами моделирования, позволяет обоснованно применять для изучения свойств липидных слоев обобщенные математические методы (например, метод самосогласованного поля) и комбинации методов. В частности, для исследования бислоев ФХ было использовано сочетание полноатомного компьютерного моделирования методом МД и метода самосогласованного поля, которое способствовало выработке связи между явлениями, протекающими в изучаемой молекулярной системе на наносекундной шкале, и ее равновесными физическими параметрами.

На защиту выносятся:

- результаты компьютерных экспериментов, проведенных методом МК с изолированными олигомерными молекулами разной химической структуры в ©-условиях, позволившие представить для них общую картину взаимосвязей "структура - свойства", создать основу для прогнозирования свойств тех цепей, экспериментальные данные для которых отсутствуют;

- понятие внутримолекулярного упорядочения звеньев любой цепной молекулы; результаты расчетов его характеристик для углеводородных цепных молекул, позволившие установить, что главным фактором, определяющим упорядочение связей цепей в "жидкой" области мембраны, является энергия ближних взаимодействий данной цепи;

- закономерности, установленные для ориентационных флукгуаций сегментов углеводородных олигомерных цепей различной структуры в липидных слоях, бислоях и в невозмущенном состоянии, в том числе "эффект ушире-ния"; закономерности в пространственных флуктуациях атомов в бислоях разной степени ненасыщенности, в том числе "С=С-эффект";

- факт увеличения доли межатомного свободного объема и размера полостей в центре углеводородной области жидкокристаллического липидного бис-лоя с ростом степени ненасыщенности олигомерной цепи (т-2) в молекулах липидов; факт определяющего влияния насыщенных (от-1) цепей на толщину углеводородной области этого бислоя;

- комплекс рассчитанных физических свойств полиеновой цепи с экстремальными значениями большинства характеристик, позволяющий сделать заключение об уникальности олигомерных цепей такого строения, и создающий потенциальные возможности для выполнения ими особых, специфичных функций в природных липидных системах

Обоснованность и достоверность полученных результатов обеспечивалась сочетанием различных методов компьютерного моделирования (сериями взаимно дополняющих компьютерных экспериментов методами МК и МД); представительными объемами выборок в методе МК; повторяемостью результатов при изменении этих объемов, а также молекулярных моделей и использованных в расчетах наборов параметров силовых полей; подтверждением результатов имеющимися в литературе данными натурного эксперимента и результатами моделирования аналогичных систем, полученными другими научными коллективами.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на Международной конференции ' 'Фундаментальные проблемы науки о полимерах" (Москва, 1997); Третьей Всероссийской Каргинской конференции "Полимеры - 2004" (Москва, 2004); International Conference "Problems of Condensed Matter theory" (Moscow, 1997); 2nd International Symposium "Algorithms for macromolecular modeling" (Berlin, 1997); Международной школе "Проблемы теоретической биофизики" (Москва, 1998); I, П, III, IV, V, VI International Workshops on "New Approaches to Hi-Tech: Nondestructive Testing and Computer Simulations in Science and Engineering" (StPetersburg, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002); International Symposium "Nonlinear Phenomena in Biology" (Pushchino, 1998); IX Всесоюзном семинаре "Структура и динамика молекул и молекулярных систем" (Черноголовка, 1992); XI, ХТП, XTV семинарах по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Пущи-но, 1993; Тверь, 1997; Плёс, 2001); X, XT, XII Симпозиумах по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Казань, 1999; Саратов, 2002; Пуидано, 2004); 2nd, 3rd , 4th , 5® International Symposiums "Molecular order and mobility in polymer systems" (St.Petersburg, 1996, 1999, 2002, 2005); European Polymer Congress by European Polymer Federation (Moscow, 2005); Ш, IV, VI, VIII, X, XI Всероссийских конференциях "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 19%, 1997,1999,2001,2003,2004); II и Ш Съездах биофизиков России (Москва, 1999; Воронеж, 2004); 4-й Международной конференции "Математические модели нелинейных возбуждений, переноса, динамики, управления в конденсированных системах и других средах" (Москва, 2000); Всероссийской научной школе "Математические методы в экологии" (Петрозаводск, 2001); V International Congress on Mathematical Modelling (Dubna, 2002); International Workshop "Molecular Simulation Studies in Material and Biological Sciences" (Dubna, 2004); 2nd Conference of the Asian Consortium for Computational Material Science (Novosibirsk, 2004); 8-й Международной конфе-

ренции по химии и физикохимии олигомеров "Олигомеры VITI" (Черноголовка, 2002); 1-й, 2-й, 3-й конференциях "Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины" (http:/Avww.ivtn.ru, 2002, 2003, 2004); III Съезде биохимического общества (С-Петербург, 2002); на заседании Президиума Карельского научного центра РАН (Петрозаводск, 2003); на семинарах Института биологии Карельского научного центра РАН (Петрозаводск, 1990 - 2003), Пущинского научного центра РАН (Пущино, 2003), Wageningen University (Wageningen, 2000), Института биоорганической химии РАН (Москва, 2004).

Публикация результатов исследований. Основные материалы диссертации представлены 50 опубликованными работами: 31 - в центральных российских журналах и 19 - в международных журналах. Кроме того, по теме диссертации опубликовано 25 статей в сборниках статей, а также несколько десятков тезисов Всероссийских и международных конференций.

Личный вклад автора. Материал, включенный в диссертационную работу, получен при непосредственном участии автора как на этапах постановки задач и проведения конкретных компьютерных экспериментов, так и при разработке алгоритмов и программ для расчета различных свойств исследуемых систем, при интерпретации и обсуждении полученных результатов, подведении итогов отдельных этапов работы, обобщении полученных результатов и формулировке выводов, написании научных статей, определении направлений дальнейших исследований. Большинство результатов, описанных в работе, получено непосредственно автором. Расчеты методом МК проведены с использованием пакета программ, разработанного в ИБ КарНЦ РАН, моделирование методом МД осуществлено на основе программного комплекса PUMA (ИМПБ РАН, Пущино). Изучение характеристик свободного объема в липид-ных бислоях осуществлено во взаимодействии с сотрудниками Группы исследования структуры неупорядоченных систем Института химической кинетики и горения СО РАН (Новосибирск).

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, восьми глав и заключения, объем составляет 390 страниц, в том числе 106 рисунков и 16 таблиц. Список литературы включает 672 наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении изложены проблемы, связанные с мембранными структурами и представляющиеся актуальными на современном этапе. Обозначен круг вопросов, рассматриваемых в диссертационной работе, сформулированы цели, задачи, пути их решения, данные о новизне полученных результатов, их практической и теоретической ценности; описана общая структура работы. Указано, что наиболее широко распространенные молекулы природных липидов, составляющие основу мембран, содержат неразветвленные углеводородные

цепи длиной 12-24 атома углерода и до 6 двойных связей (преимущественно конфигурации цис-) в различных положениях. Двойные связи, как правило, являются метиленпрерывакяцимися, т.е. между каждой горой двойных связей расположена одна группа СН2. Для обозначения структуры углеводородной цепи в диссертационной работе используется, кроме специально оговоренных случаев, сокращение N:d(n-j)cis, где N - общее количество атомов углерода, d - количество мстиленпрерывающихся двойных связей, j - количество атомов углерода от концевой группы СН3 цепи до ближайшей двойной связи Конфигурация двойных связей (eis, trans) указывается после закрывающей круглой скобки. Для обозначения цепей с неметиленразделенными двойными связями используется традиционная номенклатура, в которой указываются местоположение и конфигурация каждой двойной связи.

Первая глава посвящена основам компьютерного моделирования - общим концепциям методов МК и МД Перечислены основные понятия, затронуты вопросы о выборе функций взаимодействия и наборах параметров силовых полей, о статистических ансамблях, о контроле температуры и давления, об ограничениях методов.

Предполагается, что все молекулярные системы, изучаемые с помощью данного подхода, могут был. удовлетворительно описаны на основе классической механики. Указано, что метод МК применяется для расчета средних характеристик различных молекул или молекулярных систем, а основная его идея состоит в замене точных статистических интегралов в известных формулах усреднения математическим ожиданием подынтегральной функции, причем для приближенной оценки последнего используется усреднение по достаточно большой выборке значений этой функции. Метод МД используется для расчета равновесных и динамических характеристик молекулярной системы, и его основная идея для системы многих взаимодействующих частиц состоит в решении системы уравнений движения Ньютона для этих частиц. Силовое поле (которое образуют выражения для энергии с соответствующим набором параметров) позволяет при этом решить одну из основных задач, - вычислить потенциальную энергию любой конфигурации молекулярной системы. Обсуждены наиболее распространенные математические выражения для вычисления разных компонентов энергии, перечислено большое количество наборов параметров силовых полей, предложенных в литературе для расчета свойств органических молекул. Приведены таблицы для сравнения параметров основных компонентов энергии нескольких полей, рекомендованных для расчетов свойств липидных систем. Обсуждено несколько известных разностных схем метода МД описаны основные подходы при моделировании методом МК

Вторая глава посвящена описанию метода МК который использован в настоящей работе для анализа конформационного поведения цепных молекул (рис.1). Предварительно представлен обзор различных алгоритмов и вариантов метода МК, имеющихся в литературе для имитации цепных молекул, и отмечены тенденции их развития. Описаны приближения в принятой модели цепи.

В настоящей работе методом МК в ©-условиях при температурах Т = 278,288, 298,303,313,323 и 333 К, а также в различных растворителях изучены

Рис.1. Примеры конформаций углеводородных цепей, - типичных компонентов липидных молекул природных мембран. Цепи являются остатками в жирных кислот:

А - стеариновой, 18:0; В - олеиновой, 18:1(п-9)си"; С - линолевой, 18:2(п-б)с1.^: Б - линоленовой, 18:3(п-3)с1я; с Е - арахидоновой, 20-4(п-6)т;

Р - докозагексаеновой, 22:б(п-3)с!х.

- несколько сотен цепей вида о СНз - (СН2)а - (СН = СН - СН2)а -

(СН2)ь - СН3, содержащих N атомов углерода (Ы = 14 - 22) и (1 е двойных связей цис-

((1 = 1,2,3,4,5,6), первая из которых локализована у второго или более далеких от концов я атомов углерода (а, Ь = 0, 1, ... ), а также цепей = 8-24, <3 = 0;

- все возможные варианты линейных олигомеров с N=18,

с1 = 2, вида СНз - (СН2)а - СН = СН - (СН^ - СН = СН - (СН2)ь - СН3, с парой двойных связей цис-цис- и транс-транс-, т.е. цепи со всеми возможными значениями т количества СН2-групп между двойными связями (т= 1, 2, 3, ..., 12;а,Ь = 0,1,..., 11);

- все возможные варианты олигомерных молекул с N = 18, (1 = 2, общего ввда СНз - (СН2)а - СН = СН - СН2 - СН = СН - (СН2)ь - СН3, с метиленпреры-вающимися двойными связями цис-транс- и транс-цис-, т.е. цепи со всеми возможными их местоположениями (а, Ь = 0,1,..., 11).

Для генерирования конформаций данной цепи на компьютере рассчитывали энергии Щр,, <рп\) всех неэквивалентных молекулярных фрагментов цепи в приближении попарной корреляции углов внутреннего вращения <рр <ргЪ в пределах их изменения от 0 до 360°, с учетом энергии невалентных взаимодействий, торсионной и электростатической энергии:

?У1) = Х1 [-Ач/ги6 + Ву.ехр(-Сч.гу)]^ч + + (У/2).(1 +5.созЗ^)^г+(УП1/2).(1 +5.со83^1).%Уп1 +

+ 139-11[Ч1(1)/егч]^д, (1)

где г,, - расстояние между атомами 1 и j , не связанными валентно; Ач> Вц, Сч, Уу, У^ч - силовые постоянные; 5 = ±1; д, , ц, - парциаль-

ные заряды на атомах у, е - диэлектрическая постоянная; , ^^ь w1J = 1/2 или 1 - коэффициенты. Затем вычисляли "карты" плотности вероятностей ехр[-и5(<ру, <рг+\)/квТ\ при данной температуре Т для молекулярных фрагментов (кв - постоянная Больцмана) и каждую из них по специальному алгоритму разделяли на 1600 состояний, вероятности осуществления которых одинаковы. Генерирование выборки из 100000 - 160000 конформаций каждой цепной молекулы производили поочередно с одного и другого конца цепи.

В третьей главе описаны модели (все приближения, условия моделирования) молекул и систем, которые исследованы методом МД:

- изолированные цепи докозагексаена СН3 - СН2 - (СН = СН - СН2)б - СН2 -СНз (рис. Ш) и докозана СН3 - (СНгЬ - СН3;

- шесть изолированных молекул диацилглицеролипидов (ДГ, рис.2А), - аналогов природных фосфолипидов, полярная головная группа которых была аппроксимирована объединенным "атомом", а строение углеводородных компонентов воспроизведено строго, - 18:0/18:0 ДГ, 18:0/18:1(п-9>38 ДГ, 18:0/18:2(п-6)скДГ, 18:0/18:3(п-3)сл8 ДГ, 18:0/20:4(п-6)а'8 ДГи 18:0/22:6(п-3)с™ ДГ;

- шесть монослоев и шесть бислоев, состоящих из перечисленных молекул ДГ, в жидкокристаллическом состоянии (рис.ЗА, ЗВ);

- шесть гидратированных бислоев (рис.4), состоящих из молекул ФХ (рис.2В), -18:0/18:0 ФХ, 18:0/18: Кп-^в ФХ, 18:0/18:2(п-6)сйФХ, 18:0/18:3(п-3)аз ФХ, 18:0/20:4(п-6)а5 ФХ и 18:0/22:6(п-3)стя ФХ, в жидкокристаллическом состоянии, при строгом воспроизведении химической структуры компонентов.

*-х

Рис.3. Типичные конфигурации монослоя 18:0/22:6(п-3)ск ДГ (А) и бислоя 18:0/18:3(п-3)ск ДГ (В) в процессе построения МД-траекторий. Расчетные ячейки монослоев ДГ содержали 48, а бислоев - 96 липидных молекул

Рис.4. Конфигурации липидного бислоя, состоящего из молекул 18:0/20:4(п-6)аз ФХ: А - исходная и В - в процессе построения МД-траектории. Расчетная ячейка с периодическими по осям X У, 2 граничными условиями содержит 96 молекул ФХ и 2304 молекулы воды, - всего 20352 атома

В конце главы описана схема моделирования щпратиро ванных бислоев ФХ с молекулами включений; она сохраняет преемственность с предыдущими моделями. Для бислоев ДГ и ФХ математические схемы приведены ниже.

БислоиДГ. Расчетная ячейка каждого бислоя ДГ с периодическими по осям X и У (в латеральных направлениях) граничными условиями содержала 96 молекул ДГ данного вида, рис.ЗВ. Внешние поверхности бислоя представляли собой параллельные плоскости, расположенные на расстоянии (I друг от друга по оси Ъ (нормали). Потенциальная энергия липидного бислоя ив тс рассчитана

как сумма энергий его отдельных молекул £ Ц ^, энергии межмолекулярного взаимодействия ит1ег и энергии взаимодействия атомов бислоя с обеими его поверхностями, х и^,

ив Ш = ХЦп*. +ишкг , (2)

суммирование в (2) проводится по всем молекулам ДГ бислоя. Потенциальная

энергия U„ta липидной молекулы ДГ представлена суммой энергии валентных связей Ub = SK,.(1 - lo)2, валентных углов Ua = 2Хо-(9 - воf, торсионной энергии Ut =1Кч,-[1 + 8-cos(no.(p)], энергии неплоских отклонений Uoop=Z Кф-[1 -соз2ф] атомов, примыкающих к двойным связям С=С и группа^ С=0, ^нергии Ван-дер-Ваальса Uvdw=ZS иц(гч).\У«Цгч), где Uu=4е,г[(о1/г!)) - (ст^) ], a W^r,,) - функция сглаживания с параметрами R^,, R^,

, r,jsRon

к\-т2} .{R\-3R2 +2Г21

off lj J ^ oft on 1J J

W . (Г ) = vdw ij'

K-^L)

<«,IJ<Roff <3>

°> VRoff

Если номер i и/или j соответствовал головному "атому" молекулы, то вместо (3) использовали соотношение

[UuV^W^

11 I О, г„>г»Ч (>

Здесь 1 - валентная связь, в - валентный угол, ф - торсионный угол, ф -угол неплоских отклонений, 1о, 9о - равновесные значения валентных связей и углов; К), Kq, К,,, Кф - силовые постоянные; по - целое число; 5 = ±1; г,-расстояние между атомами i и j , не связанными валентно; e,j, а„ - параметры потенциалов Леннард-Джонса для пар атомов i,j.

Энергия межмолекулярных взаимодействий в (2) есть Ujnter — ^wiw > суммирование - по парам атомов из разных молекул ДГ, а энергия взаимодействия атомов одной молекулы ДГ с поверхностями представлена суммой "гидрофобной" и "гидрофильной" энергий, u,urf = £UhJ)hob + UhjhJ ■ Сумма

гидрофобных энергий Ub_^ob - по всем атомам молекулы ДГ, исключая объединенный "атом" головной группы:

Rjrt < Z < d-R^ (5)

где Z - координаты атомов, C^ , Rab - параметры, а энергия UhJhll, наоборот,

вычисляется только для головного "атома":

4^=0/2)CIurf(Z-Z>lrf±)2, (6)

где Gjrf- параметр взаимодействия, Z^ ± - координаты плоскостей

Уравнения движения имели вид

¿V,

т,

1£- = Ж

аии

аг.

-+А

V.

-1

(8)

где / = 1,2, -количествоатомов,щ-ихмассы; а={х,у,г};г(0иу<а-

координаты и скорости атома 1 ,Ха,Рр,Рг - параметры; Ра - компоненты давления; Р^ - давление баростата; Т-температура; Т^-температура термостата.

Гидратированные биспои ФХ. Расчетная ячейка каждого бислоя ФХ с периодическими по осям X, У и Ъ граничными условиями содержала 96 молекул липидов данного вида (по 48 молекул на монослой) и 2304 молекулы воды (по 24 на одну молекулу липида). Химическое строение молекул липидов воспроизведено строго, в том числе головных групп ФХ, явно учтены все атомы водорода. Потенциальная энергия ив рс гидратированного бислоя, образованного молекулами ФХ, была представлена суммами

и„

= £ |£иь+ £и1+ £г^ £ £ (и^+и.)

V

}>1+Ъ

+ и.

£ £ 11(и.

к=1 /Лк I у

(9)

+ 1 Ш

ь. 1 V <»

где N1 и Ы», - количество молекул липидов и воды, соответственно; суммы по /а, '» Ь и 'аср в первых скобках - по числу валентных связей, валентных углов, торсионных углов и двойных связей липидной молекулы, соответственно, а суммы по / иу - по ее атомам, не связанным валентно; сумма по /ь во вторых скобках - по обеим валентным связям молекулы воды; суммирование в третьих скобках ведется по всем парам атомов / и у из разных молекул к и р. Математические выражения для компонентов энергии Ц, иа, Ц, Ц*^ и«** в (9) совпадают с выражениями, приведенными выше при описании энергии ит1га после соотношения (2), а

(10)

О,

где ие - электростатическая энергия, Ше(г?) - экранирующая функция с радиусом Ке;Чь - парциальные заряды на атомах / и у; е- диэлектрическая постоянная. Уравнения движения имели вид

= \а +Ха-Рр- (Ра ~ О'

т,

Ч1Г

Шв

" дг,

(Н) (12)

первое из которых (и все обозначения) совпадают с (7); В уравнении (12) 8(?) -дельта-функция Дирака; / - время; ¡'к - импульсные силы и случайные

моменты времени столкновений атомов с виртуальными частицами термостата. В отличие от уравнения (8) с "термостатом Берендсена", в (12) использован столкновигельный термостат: взаимодействие со средой моделировалось импульсными столкновениями атомов системы с виртуальными частицами массы

щ, с силой удара ^ = 2 т°т' (у - у() . гДе скорость частицы у0а выбирается ти0 + т1

из распределения Гаусса,

т„

2лквТп/ J

•ехр

тгу:

2 квТ^

а моменты вре-

мени, в которые происходят удары, образуют пуассоновский поток случайных событий, определяемый частотой ударов X; кв - постоянная Больцмана; Т^ -температура термостата

Интегрирование уравнений движения (7)-(8) и (11)-{12) в моделях бислоев ДГ и ФХ проведено с шагом 1(Г15 с, использован алгоритм Верле. Применение в расчетах упрощений в моделях с молекулами ДГ позволило резко сократить общее количество атомов в системе и, соответственно, время компьютерного моделирования, поэтому основная задача (сравнение свойств собственно углеводородных цепей липидных молекул, различающихся степенью ненасыщенности и количеством углеродных атомов) могла бьгть рассмотрена в разных системах и условиях. Последующее сопоставление результатов для бислоев ДГ и ФХ доказало правомерность использования упрощенных моделей для этих задач.

В четвертой главе изложены результаты расчетов гибкости олигомеров различного строения при температурах выше температуры плавления молекул (температуры фазового перехода гель-жидкий кристалл мембранной системы). При изучении термодинамической гибкости рассмотрены ©-условия. В качестве меры равновесной гибкости избрано отношение <Ьо>/Ь, где <Ьо> - среднее расстояние между концевыми атомами цепи, Ь - ее контурная длина. Кроме того, приведены температурные коэффициенты сНп<Ьо>/с1Т. Проведен анализ корреляций с экспериментальными данными. Изложены результаты исследования конформационных свойств полиненасыщенных цепей, позволившие обосновать наиболее вероятные их конформации в кристаллическом состоянии. Проанализировано состояние и значение данной проблемы, а также основные экспериментальные данные, имеющиеся в литературе. Приведены также результаты МД-расчетов характеристик кинетической гибкости двух олигомерных цепей, -докозана и докозагексаена.

На рис.5 представлены величины <Ьо>/Ь для совокупности цепных молекул, - в виде групп функциональных зависимостей от специального параметра X, использованого для описания местоположения группы двойных связей в цепи

0.75

-1 I ' М I I ' I ' I I I I I I ' I ' I > I I I ' I ' М I | I | I I | I

12 16 202 6 10 14 184 8 12 16 6 10 14 10 148 12 Местоположение в цепи центра двойных связей, X

Рис5. Характеристики равновесной гибкости, цепей циоСИ3 - (СН^а~

(СН=СН-СЩц (СН^Ь-СН3 в (^-условиях. Параметр X - среднее арифметическое номеров атомов углерода, участвующих в образовании всех й двойных связей цепи, Т= 298 К. Доверительные интервалы, отвечающие 95%-ной надежности согласно распределению Стьюдента, меньше размера символов.

dln<h«>/dT-10000 1 / град

1-|

о------

-1-2-3-4-5-6-

Длина цепи (число атомов С). 14 15 16 17 18 19 20 21 22

-7-

К

к

•о

' 1 I I ' I ' I ' I I ' I I I ' t ' I I ' I ' I ' I 'I ' I ' I ' I I т т- I I ■

0 4 8 1 2 1 6 20 2 6 10 1 4 18 4 8 12 16 6 1 0 14 1 0 14 8 1 2 Местоположение в цепи центра двойных связей, X

Рис.6. Температурные коэффициенты dln^h^/dT средних расстояний <h&> между концевыми атомами углерода невозмущенных цепей цис-СН} - (СМ2)а - (СН=СН - CH^d - (СН^ь - СН} в диапазоне температур Т= 278 - 298 К. Обозначения соответствуют рис.5.

(X - это среднее арифметическое номеров атомов углерода, участвующих в образовании двойных связей). В таблице 1 продемонстрировано соответствие значений параметра X расположению двойных связей в конкретных цепях. Использование этого параметра позволило представить в единых осях данные для групп цепных молекул с одинаковым количеством двойных связей <1 (моноенов, диенов и т.д) и различными длинами цепи N. Кроме того, это же данные были представлены в виде совокупностей функциональных зависимостей от длины цепи N в группах цепей с одинаковым числом двойных связей с! при различных вариантах расположения первой из них в цепи (А), и от количества двойных связей <1 в группах цепей с одинаковым количеством атомов углерода N при всех возможных вариантах расположения Д первой двойной связи. На рис.6 приведены температурные коэффициенты с11п<Ьо>/сГГ, рассчитанные для этих цепей.

Таблица 1 Соответствие значений параметра Xместоположению

метиленпрерывающихся двойных связей в углеводородных цепях

Положение X Положение X Положение X

дв. связей дв связей дв. связей

2 25 4,7 6 7, 10, 13 10.5

3 3.5 5,8 7

4 45 6,9 8 2, 5, 8, 11 7

5 5 5 7, 10 9 3,6,9,12 8

6 65 8, 11 10 4, 7, 10, 13 9

7 7.5 9, 12 11 5, 8,11,14 10

8 8.5 10, 13 12

9 9.5 11, 14 13 2, 5, 8,11, 14 85

10 10.5 12, 15 14 3, 6, 9, 12, 15 95

11 11.5 13, 16 15 4, 7, 10, 13, 16 10.5

12 12.5 14, 17 16 5,8, 11, 14, 17 11 5

13 13.5 6,9, 12, 15, 18 12.5

14 14 5 2, 5,8 5.5

15 15.5 3, 6,9 6.5 2,5, 8, И, 14, 17 10

4, 7, 10 7.5 3, 6,9, 12, 15, 18 11

2,5 4 5, 8, 11 85 4, 7, 10, 13, 16, 19 12

3,6 5 6, 9, 12 9.5

Показано, что замена любой простой связи на цис-двойную в насыщенной олигомерной цепи при N = Const увеличивает ее равновесную гибкость и уменьшает абсолютную величину d]n<h^>/dT. С изменением местоположения двойной связи цис- в цепи любого моноена от концов к центру ее гибкость растет, а абсолютное значение температурного коэффициента dln<ho>/dT уменьшается. Общая причина эффекта состоит в том, что хотя вращение вокруг цис-двойной связи С=С в цепях отсутствует (что уменьшает гибкость), барьер внутренних вращений вотфуг двух простых связей С-С, примыкающих к двойной, значительно меньше такового для вращений вокруг простых связей С-С в насыщенной цепи. Это и приводит к существенно большей, в целом, гибкости не-

насыщенной цепи по сравнению с насыщенной. При N = Const молекулы, содержащие большее количество d двойных связей, как правило, обладают меньшими значениями параметра <ho>/L (исключение составляют молекулы с локализацией центра X вблизи концов цепи) и меньшей абсолютной величиной температурного коэффициента dta<ho>/dT (так, модуль |d]n<ho>/dT| цепи 22:6(п-3)cis на порядок меньше, чем таковой для цепи 22:0), а при одинаковом d гибкость больше у цепей с более близким к середине значением X. При одинаковом количестве d и расположении двойных связей X гибкость увеличивается с ростом N для всех без исключения цепей.

Отметим аналогию с известной идеализированной моделью полимерной цепи с фиксированными валентными углами, но свободным внутренним вращением вокруг всех связей остова. Очевидно, dln<ho>/dT такой идеализированной цепи строго равен нулю (энергия цепи не зависит от углов вращения, т.е. вероятность реализации любой конформации цепи одинакова при любой температуре). Фундаментальная физическая причина заметного уменьшения абсолютной величины dln<ho>/dT псшиненасьпценной цепи природных молекул по сравнению с насыщенной состоит в том, что в участке цепи СН2 - (СН=СН - CH2)d - с цис-двойными связями внутренние вращения вокруг всех простых связей подряд существенно более свободны по сравнению с соответствующим участком насыщенной цепи: проявляется тенденция к уменьшению зависимости величины <ho> (и других геометрических характеристик цепи) от температуры.

Далее, показано, что в случае произвольного расположения двойных связей в цепи ее равновесная гибкость зависит от всех особенностей ее стереохимическо-го строения. Пусть iv, - количество групп СН2, расположенных между парой двойных связей. При d=Const и X = Const большей гибкостью обладают цепи, в которых nm = 1. При nm > 1 гибкость цепи при увеличении d может не только не расти, но в зависимости от X даже уменьшаться (а если увеличивается, то в меньшей степени, чем при 1^ = 1). Общий вывод: участок цис-ненасьпценной цепи структуры СН2 - (СН=СН - CH2)d, т.е. с метиленпрерывающимися двойными связями цис- (Пп, = 1), число которых в цепи максимально, обладает наибольшей гибкостью по сравнению с участками равной длины (N=Const), но с любым иным расположением, X или А, и/или количеством d двойных связей.

Далее в главе рассмотрен вопрос о кристаллическом состоянии цепи с метиленпрерывающимися двойными связями цис-. Приведены теоретические оценки, перечислены данные эксперимента (преимущественно, косвенные), позволяющие сделать вывод о том, что реализуется вытянутая уголковообразная кон-формация, комплементарная конформации транс-зигзага насыщенной цепи.

В последнем разделе главы 4 приведены результаты расчетов флуктуации торсионных углов двух цепей - докозана и цис-докозагексаена - относительно средних положений в различных конформационных состояниях, количества конформационных переходов в них. Показано, что кинетическая гибкость цепи докозагексаена (так же, как и равновесная) больше, чем докозана.

Пятая глава посвящена расчетам параметров размеров и формы цепных мо-

лекул: радиусов инерции и их компонентов, параметров протяженности остовов цепей, их температурных коэффициентов. Расчет параметров формы осуществляли в молекулярной системе координат с началом в центре масс каждой кон-формации и осями вдоль ее главных осей инерции. Для этого при генерировании конформации методом МК были рассчитаны компоненты тензора инерции

(13)

где , х£ - декартовы координаты j-ro атома углерода С,; р, k = 1, 2, 3; -символ Кронекера; Ц - массы атомных ipynn цепи: М = 13, 14 и 15 а.е.м. для групп СН, СН2и СН3,соответственно; (xj)2 ^ (х})2+(х')2 +(xJ3)2. Тензор(13)

каждой конформации стандартными методами был диагонализован, - определены его собственные значения 1ь 12,. 13 и ортонормированная тройка его собственных векторов. Номера собственных значений выбирали с соблюдением соотношения < I2 < 1] , и эти же номера присваивали соответствующим векторам. Пусть , , ^з - главные оси инерции; избранный способ нумерации означал, что ось ^з всегда соответствует максимальной вытянутости конформации цепи, а ось - минимальной. Производили пересчет координат всех атомов в систему с началом в центре масс и осями, параллельными ^, , ¡^.

Для каждой цепи были вычислены: средние значения радиуса и квадрата радиуса инерции <S>, "«S^ и их компонентов^ ¡>, <S^>, <5з>, <S2>, <Sf>, а также отношений компонентов; средние значения максимальных проекций <gi>, <g2>, <gj> ("стоны") углеродных остовов цепей на пивные оси инерции , Еа, Ез, соответственно, а также отношения этих проекций; средние значения "площади поперечного сечения" <gi'g2> углеродных остовов молекул. В интервале температур 278 - 298 К вычислены средние значения температурных коэффициентов всех перечисленных величин: dbr^S^/dT, dliKS^/cfT, djn<g,>/dT (i = 1, 2, 3), dln<gfg2>/dT, и т.д. Итоговые данные по каждому из рассчитанных свойств для всех олигомерных молекул, как и данные в главе 4, представлены в виде совокупностей функциональных зависимостей от разных параметров.

Анализ большого числа данных для нескольких сотен молекул разного строения выявил ряд закономерностей в изменении их свойств с изменением химической структуры цепи. Важнейшие из них: (1) С увеличением количества метиленпрерывающихся двойных связей d в цепи от 1 до 6 при N = Const, Д = Const величины -cS2^ <S3>, <g?> молекул монотонно уменьшаются; температурные коэффициенты компонентов dln<g,>/dT , dbKS^/dT (i = l, 3) и cfln<gi g2>/dT олигомеров уменьшаются по модулю, т.е. термочувствительность всех этих величин с переходом от насыщенных цепей к полиненасыщенным при прочих равных условиях падает; (2) При смещении одной или группы метиленпрерывающихся двойных связей от краев к центру цепи олигомера (при изменении X) при d=Const, N = Const величины <5^, <S^>, <g3> молекул монотонно уменьшаются, a <grg2> растет; температурные коэффициенты компонентов

<g,>, <S?> (i = 1, 3) и <Sb- при этом уменьшаются по модулю. Таким образом, чем ближе двойные связи к концу цепи (при прочих равных условиях), тем более чувствительны величины <g,> , <5,^ (i = 1, 3) и <S2> олигомеров к изменению температуры; (3) Перемещение цис-цис- или транс-транс-двойных связей от концов к середине цепи приводит к монотонному сокращению продольных размеров <g3> молекул и увеличению поперечных только в том случае, когда между двумя двойными связями содержится 1, 2 или 3 метиленовые группы; если же между ними расположено больше 3-х групп СН2 , то монотонность изменения размеров <g,> цепи при перемещении двойных связей нарушается; (4) С увеличением длины цепи N при d=Const, А=Const величины <S^>, <S,2>, <g,> (i = 1,2,3), <gi g2> цепей монотонно растут, температурные коэффициенты компонентов <g>, <S?> (i = 1,3) и <Sb- молекул увеличиваются по модулю. Таким образом, чем больше длина цепи N олишмера данного типа - моноена (d = 1), диена (d=2), триена (d=3) и т. д - с одним и тем же положением мети-ленпрерывающихся двойных связей от конца, тем больше по модулю указанные температурные коэффициенты, но чем большее количество d двойных связей содержится в цепи, тем более слабой становится отмеченная зависимость температурных коэффициентов от длины цепи (уменьшается их модуль); (5) Температурные коэффициенты dln<g3>/dT, dln^^/dT проекций вдоль осей Ез наибольшего протяжения молекул, а также коэффициенты dlrKS^/dT для всех изученных молекул отрицательны по знаку, те. с ростом температуры продольные размеры "минимальных параллелепипедов", и квадратов радиусов инерции всех таких цепочек уменьшаются, что коррелирует с результатами расчета температурных коэффициентов квадратов расстояний между концевыми атомами углерода таких олигомеров (в том же диапазоне температур); (6) Для большинства вычисленных характеристик их компоненты вдоль оси ^ проявляют немонотонное поведение с изменением структуры цепи. В частности, для цепей фиксированной длины (N = Const) и одинакового местоположения А двойных связей существует некоторое количество двойных связей (di), - такое, при котором величина <grg2> молекул достигает максимального значения, а таже некоторое число d2, при котором <gi g2> имеет минимум, т.е. увеличение двойных связей в цепи не всегда ведет к росту ее "площади" <gi g2>: с определенного количества d эффект меняется на обратный, а "переходное" число d зависит также и от величин N и А. В сериях компьютерных экспериментов с цепями олигомеров различного химического строения установлен ряд общих теоретических результатов, сформулированных в разделе Основные выводы.

В шестой главе описаны результаты МД-расчетов свойств пар цепных олигомеров, входящих в состав изолированных молекул ДГ; дано сравнение со свойствами этих же пар олигомеров в молекулах ДГ, из которых образованы монослои. Исследованы свойства, отражающие конформационные и геометрические особенности липвдной молекулы: совокупности функций распределения по расстояниям между парами атомов углерода с одинаковыми порядковыми номерами с 1-го по 18-й, расположенными в разных углеводородных цепях мо-

лекулы; функций распределения рл(А) по углам с вершиной на атоме углерода глицерина, которые образует каждая из вышеуказанных пар атомов углерода цепей; функций распределения рх(%) угла между продольными осями насыщенной и ненасыщенной углеводородных цепей данной молекулы ДГ. В качестве продольных осей цепей избраны главные оси тензоров инерции цепей, отвечающими наибольшей вьггянутосш каждой из них

Наиболее важные результаты состоят в том, что сочленение двух углеводородных цепей в липидной молекуле фрагментом 0-СН2-СН-0 оказывает влияние на конформационные свойства и подвижность обеих цепей, но, как оказалось, корреляция ослабевает после 10 - 12 звеньев цепей от головной группы липидной молекулы. Это взаимное влияние (вследствие которого возникает своего рода "упругость" молекулы), по-видимому, играет существенную роль в слоях и других структурах, которые могут образовывать липидные молекулы.

В седьмой главе рассмотрено понятие внутримолекулярного упорядочения, приведены результаты МК- и МД-расчетов свойств упорядочения связей углеводородных цепей в различных системах. Приведены варианты расчета характеристик упорядочения связей в разных условиях, в олигомерных цепях и мембранах. Представлены и обсуждены результаты расчета однотипных свойств олигомерных цепей во всех исследованных мембранных системах и в свободном состоянии. Изучены характерные особенности профилей параметров порядка, ориентационных функций распределения для насыщенных углеводородных цепей, цис- и транс-ненасыщенных, полинснас ы щенных цепей Проведено сравнение, соотнесение этих характеристик с соответствующими параметрами порядка каждой связи. Представлены результаты расчетов среднеквадратичных пространственных флуюуаций атомов в бислоях.

Использование молекулярной системы координат ^ , ^, ^ позволило обнаружить ряд характерных свойств изолированных углеводородных цепей, вопрос о которых ранее в литературе не поднимался, - свойств, связанных с внутримолекулярным упорядочением. При изучении структурной организации и функционирования мембран одним из центральных является вопрос о характере упорядочения связей в углеводородных цепях липидов. Для описания их состояния обычно служат параметры порядка относительно выделенного направления -нормали п к поверхности бислоя. Основная идея расчета характеристик внутримолекулярного упорядочения молекул состояла в следующем. Известно, что параметр порядка любого звена цепи относительно нормали п в бислое определяется внутренними вращениями вокруг связей С-С молекулы, ее движением как целого, статистически некоррелированным с другими молекулами, а также движениями больших групп молекул, скоррелированными друг с другом. С другой стороны, каждая конформация любой изолированной углеводородной цепи несимметрична, а с укорочением длины цепи степень асимметрии ее формы растет. Следовательно, некоторое выделенное направление изначально существует и в изолированной молекуле. Поэтому была сформулирована задача: используя естественную асимметрию молекул, вычислить методами компьютерного моде-

лирования в некоторых идентичных условиях (например, в условиях, отвечающих их "жидкому" состоянию) аналоги известных характеристик упорядочения связей для разных изолированных цепей относительно их "продольной" оси, рассчитанной определенным образом, - например, главной оси инерции £3. Полученные расчетные данные будут характеризовать внутргшолекулярте упорядочение. Из общих соображений можно априори утверждать, что при температурах выше температуры фазового перехода гель - жидкий кристалл должна иметь место определенная корреляция таких внутримолекулярных характеристик с "мембранными" характеристиками Действительно, асимметричные углеводородные молекулы в среде себе подобных, будучи связанными концевым звеном с полярной головной труппой липида у поверхности мембраны и находясь в "жидком" состоянии, должны оказывать друг на друга взаимно-ориентарующее влияние. Как представлялось, собственные оси отдельных молекул (характеризуемые, например, направлениями осей £#) и формируют в итоге "коллективное" направление нормали п к поверхности, - в соответствии с теми факторами, которые перечислены выше. Так или иначе, о степени обсуждаемой корреляции, разумеется, мог свидетельствовать лишь конечный результат.

На первом этапе расчета для каждой конформации цепи при ее генерировании на компьютере методом МК переходили в систему координат с началом в ее центре масс, вычисляли ее тензор инерции (13) и приводили его к главным осям. После перехода в систему координат с началом в центре масс конформации и осями, параллельными ^ , ^ > ^з. для разных задач проводили расчеты различных величин, характеризующих внутримолекулярное упорядочение связей цепной молекулы, в том числе:

1. Тензоры параметра порядка каждой связи 1р основной цепи молекулы, содержащей N углеродных атомов,

= [з • со^) • совОД) - 6* ]/2, (14)

где сов(1р ), соБ(1р,^к) - направляющие косинусы данной связи 1р; 0Д)> (1^)-углы между связью 1р и осями 1, к =1,2,3-номера осей ;

бк - символ Кронекера, р = 1, 2, 3,..., (N-1) - номер связи. Каждый из компонентов всех тензоров С^. усредняется по всем конформациям данной молекулы, а затем каждый тензор приводится к главным осям. Максимальные собственные значения тензоров являются параметрами порядка связей 1р, а собственные векторы, соответствующие этим максимальным собственным значениям, - директорами связей; далее вычисляются углы, которые образует р-й директор с осями инерции всей цепи 1, 2, з ■

2. Тензор параметра порядка к-й СН2 -группы углеводородной цепи,

[з.со8(0)-со8(Со) - 50]/2, (15)

где cos(£,3,i), cos(^3 j) - косинусы углов между направлением главной оси

инерции цепи, отвечающей ее наибольшей протяженности, и локальными осями координат i и j (где i, j = х, у, z) k-й СН2 -группы с центром на атоме углерода Ct. Локальные оси х, у, z выбирали однотипно: z - ось, параллельная вектору, соединяющему атомы Сы и ; у - ось из по биссектрисе угла СцСЛи перпендикулярно оси z; х - перпендикуляр к осям у и z, т.е. вектор из Ск, перпендикулярный плоскости Qc-iQCk+i; 5¡j - символ Кронекера.

3. Параметры порядка С-Н-связей цепи относительно главной оси

SCH=[3-cos2(CW)-l]/2. (16)

где Ich - вектор связи С-Н, (£3,1СН) - угол между ними.

4. Параметры порядка С-С-связей цепи относительно каяедой оси инерции:

S£=[3-cos2(CX¡)-l]/2> (17)

где 1сс - вектор связи С-С; р = 1, 2, 3 - номер оси £р; (£р,1сс ) - угол между связью С-С и соответствующей осью.

Ниже будут обсуждены только параметры порядка SUb SCc связей С-Н и С-С цепей относительно оси , индекс р=3 будет опущен^ угол межцу связью и осью для упрощения обозначен через 9, S = (3<cos 8>-1)/2, где угловые скобки <, > означают усреднение по ансамблю конформаций. На рис.7,8 для примера представлены параметры -Sen и See внутримолекулярного упорядочения связей нескольких олигомерных цепей, - они являются типичными компонентами молекул природных липидов. Наблюдается ряд закономерностей изменения -Sch и See с изменением структуры цепи: (а) профили -SCh и See насыщенных цепей имеют градиент от середины к краям; (б) если в цепи есть одна или несколько двойных связей цис-, модули I SCh I двух связей С-Н при данной двойной связи С=С меньше по величине, чем параметры | SCh I тех же по номеру связей С-Н в насыщенной молекуле данной длины, и не одинаковы: у той С-Н-связи из пары, которая более удалена от середины цепи, модуль [ Ьсн! оказывается меньшим (иногда параметр порядка -Sch такой связи имеет отрицательный знак); (в) значения Scc последовательных С-С-связей во всех цис-нснасыщенных цепях меняются немонотонно; диапазон изменений величины See намного больше, чем в насыщенных цепях; аналогичный эффект наблюдается и для значений -SCh связей С-Н при последовательных атомах С; (г) параметры Sec цис-двойных связей С=С в несколько раз превосходят таковые у примыкающих к ним простых связей С-С; (д) с увеличением количества двойных связей в цепи данной длины понижается по модулю "средний" по всем ее к связям параметр порядка, т.е. среднее арифметическое ЕISI /к параметров -SCh , либо See. Подчеркнем, что экспериментальные профили I Sch I, имевшиеся на

момент проведения расчетов (для цепей 181 и 18:2), также содержат "прогибы" на участке локализации двойных связей. Теоретические данные позволили указать возможные причины затруднений в получении экспериментальных профилей | SCHI полиненасыщенных цепей: (1) на участке локализации четырех - шести двойных связей параметры порядка -SCh уменьшаются настолько, что оказываются очень близкими друг другу; (2) если часть параметров -SCh оказывается разных знаков, то 2Н-ЯМР-эксперимент "скрадывает" разницу между ними, фиксируя лишь абсолютные значения | SCh I •

Рис.7. Профили параметров порядка Sch Цепа* 18:0, 20:0, 22:0, 18:lAllcis, 18:2A9,12cis, 18:Ш,12,15сш, 20:ЗД5,8,1 las, 20:4А5,8,11,14cis, 20:5А5,8,11,14,17ск, 22:6Д4,7,10,13,16,19 eis в &-условиях относительно их осей инерции 4 Т- 298 К, метод МК Положения двойных связей указаны стрелками. Пунктир - значения моду.ля IScw! т У413' стках, где Sai ^ 0.

Рис.8. Профили параметров порядка Sec изолированных невозмущенных углеводородных цепей относительно их осей инерции Ç3. Метод МК, Т= 298 К. Стрелками указаны положения двойных связей.

Профили параметров порядка не дают возможности установить физическую картину упорядочения каждой связи, поэтому были вычислены ориентационные функции распределения р(Э) каждой связи всех цепей. Все они оказались мономодальными. Для их сравнения были определены: Э™* - значение угла 9, при

се -

о. ' о

т 18:ЗЛ9,12,15 eis 22:0 . 22:6 A4,7,10,13,16,19 eis

: 20:5Д5,8,11,14,17 eis

" ; 20:4^5,8,11,14 eis

: "20:3 45,8,11 eis

3 5 7 9 11 13 15 17 номер атом 18 34 9,12,15cis 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 ia углерода 22-6A4,7,10,13,16,19as

- 18 249,12 as Д д «20 5A 5,8,11,14,17 cts vvnMVVV

- 181Д11 eis . * i-^Hiw . «20 4Д5,8,11,14 eis

.............. . i . 20 ЗД5,8,11 as Л ...... ............ . 1 .

2 4 в 8 10 12 14 16 2 4 в 8 10 12 14 16 18 20 номер связи С-С

котором функция р(9) данной связи достигает максимума, и 59 - угловая ширина функции на половине ее высоты рСЭ"1™). Угол 9™"* имеет смысл геометрического фактора упорядочения связи, а ширина 89 - флуктуационного. Несмотря на то, что два числа не могут передать всех деталей формы конкретных кривых р(9), задачу их сравнения упрощают, дают возможность охарактеризовать в первом приближении механизм упорядочения связи. Например, зги величины для связей С-Н цепей приведены на рис 9 и 10.

Q'

V,

120

£ 80 В- 40

5 0 f 120 <D § 80

Sf 40 о.

5 0

я 120 а.

s

80 -40 О

-&120" S 80 1 40

I О

S

сн

18:ЗД9,12,15 eis

¿ ■I . I I .1—1 ,

: • 22:6^4,7,10.13,16,19 eis

'''»■»'»»■ j I ■ 1 ■''■ 11 '

18:2A9,12as * ■ 1 ' ■ ' ' 1 1 » ' ■ » ' » > '

I^VWV

; 20 5A5,8,11,14,17 eis

18:1A 11 eis

18 0

« * * M 1 » ' ' 1 « 1

а 22 0

' » ■ « ' ' ■ ■ 1

_|„> l -i-.l I I

20'4A5,8,11,14 eis

wf

I 1 • -

а 20:0

■ ' I ■ I i I . Ii I

20.3 Д 5,8,11 eis i i i

3 5 7 9 11 13 15 17 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 номер атома углерода

Рис.9. Углы ■9"*", отвечающие максимумам ориентационных функций распределения рсн(9) связей С-Н , для свободных цепей в &-условиях Расчет методом МК Т= 298 К. Положения двойных связей указаны стрелками.

59,

сг

CD

е-

к

S

=1 ® '

с;

ш

ш

о 2.1

О-1

18 ЗД9,12,15 eis J 22:6А4,7,10,13,16,19 eis 22 0 --------ционных функ- .................... W" распределе-

: i . ния С-Н-связей А'//$ на поло-w вине их высоты : 20 5Д5,8,11,14,17 ds РснО""*) для

1 А 1 Л 1 Л 1 каждой из цепей \ "ЛУ WW^A*4 рис.9. Стрелки указывают по- 120.4Д 5,8,11,14 eis ложения двой-

■ 1 с ■ ............. 1у\ 1 Л20:ЗД5,8,11 eis Hwr™wi j 200^*^^ .....................

3 5 7 9 11 13 15 17 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 номер атома углерода

В насыщенных цепях углы ¿gj* всех связей близки к значению 90° (рис.9),

тогда как флуктуации 5ЭСн монотонно (и существенно) растут от середины к концам цепи (рис.10). Следовательно, исключительно изменением флуюуаци-онного фактора, - амплитуды отклонений векторов С-Н от углов ¿gj", и объясняется наблюдающийся градиент значений параметров порядка -SCH насыщенных молекул к концам цепи (рис.7). Угловые флуктуации 59 сегментов в цепях существенно зависят от химического строения данного участка.

Можно теперь указать и причину того, что параметры порядка -SCH у пар связей С-Н при одной двойной связи С=С неодинаковы. Например, в моноене 18:1Д1 lcis такая пара С-Н-связей характеризуется почти одинаковыми флуктуа-циями 5Эсн (рис. 10), тогда как их геометрические факторы ¿g^* различны

(рис.9). Разницу удобно оценивать по величине |90°- | отклонения угла ¿¡^

в любую сторону от значения 90°, - пунктирных прямых на рис.9, поскольку параметры Sen от угла 9 и угла 180°-9 совпадают. Для данной пары С-Н связей одна из этих разностей вдвое больше другой (16° и 29°, рис.9). Разница в углах возникла из-за наклона связи С=С к оси в цепи 18:1Д1 lcis, она является главной причиной разницы в -SCh- Но хотя "геометрия" и сыграла основную роль в возникновении этого эффекта в сравнении с "гладким" профилем -SCH цепи 18:0, угловые флуктуации связей неодинаковы: 59сн связей С-Н при двойной связи цепи 18:1 существенно отличаются как от59сн в соседних группах СН2, так и от флуктуаций тех же по номеру связей С-Н в свободной цепи 18:0.

Эффект зависимости ширин 59 функций распределения от химической структуры сегментов и их местоположений - эффект общий ("эффект уширения" ориентационных функций распределения), проявляющийся не только в моноене: в диене разница в значениях 59Сц связей С-Н при двойных и в группах СН2 оказалась еще большей, а в полиенах величины флуктуаций 59сн в группах СН2 оказались не только большими (в 1.5 - 2 раза), чем у всех групп СН при двойных связях, но и почти одинаковыми для всех СН2-групп вдоль по цепи: от местоположений в такой цепи эти флуктуации почти не зависят, определяются лишь химической структурой сегментов. По совокупности полученных данных можно определить соотношение параметров порядка с "механизмами" упорядочения и других связей свободных цепей.

Были вычислены параметры -Sch , See. функции распределения p(ß) связей в липидах, входящих в состав монослоев и бислоев ДГ, бислоев ФХ. Расчеты проведены относительно нормали к поверхности слоя, ß - это угол между связью и нормалью; параметр порядка S=(3 <cos2ß> - 1У2, скобки <, > означают усреднение по всем конфигурациям МД траектории.

Результаты для всех видов слоев оказались однотипными. Для примера на рис. 11 приведены расчетные профили параметров -SCh, а на рис.12 - профили Sec в углеводородных цепях липидов бислоев ДГ и ФХ. Легко видеть, что все основные закономерности уже перечислены выше: они вытекали из анализа соответствующих данных для изолированных углеводородных цепей.

"Sc

os

0.3

ot

180(sn-1> l^&m

Вислой 1,8.0/18 О ДГ ' 18 0 («1-2)

• <СНК.

* Среднее

И"

"So,

05 030) -01

18.0

ib'' iV '' ' 2'' é'' ib'' ú'

Номер атома углерода Вислой 18.0/18.1 ДГ

181 -<СН>д

• Среднее

o(CH>,i ■ Среднее

i' "¿ " 'ib'' iV '' é" ib ' ti Номер атома углерода Вислой 18:0/18.2 ДГ

-S,

СМ 05 0301 ■01

2 '10' ' 14' " i" Ь" 'lb 1*

Номер атома углерода Вислой 180/18:3 ДГ 180 = (СН>,1 : 18 3

■ Среднее

■(СН>,2 'Среднее

-S,

см

05 0301 -01

_sa

05 -03 01 -01

Номер атома углерода Вислой 18:0/20.4 ДГ

a(CH>,! J 20 4 »(СН).,!

■ Среднее » Среднее

10 14 2

Номер атома углерода Вислой 18 0/22.6 ДГ

18*0

D(CH>,J " среднее

226

• (CHX*

• Среднее

ЧЛ

Рис.11. Псраметры порядка -Sch цепей липидов биелоевДГ и ФХпри Т= 303 К Метод Щ стрелками показаны положения двойных связей Эксперимент - данные :НЯМР ([¿сп!) для цепи 18:1 в бислое 16:0/18: IMka ФХ Г= 300К

-Sr,

05 03

01-

Бислой 18 0/181 ФХ

•<СН)у " Среди.

- 181

>|2редиее в Эшмр

-s„

180

-S,

'сн 180

TT

-S,,

0503 01

14 2 8 10

Номер агама углерода Бислой 18 0/18 2 ФХ

= (СН)|2 • Сред»

•(СН)1! •Среднее

1« ■ п

Номер атома углерода Бислой 18-0/18.3 ФХ

i. i.. ■ i. ГУ?. i. i.

.(СН)1,з 1 Среднее

183

• ICHKi "Среднее

10 ' 14 ' ' i ' ' ' 4 ' ' Номер атома углерода Бислой 18 (У20-4 ФХ

■.(СН).г • Среднее

204

• (CH)iJ

• Среднее

i ' "é " 1Ö ' '14 ' ' 2 в 10 14 18 Номер атома углерода

14 2

Номер атома углерода Бислой 1.8 0/22 6 ФХ "(CH)'.i •Среднее

• (СН).) •Среднее

ТПТТТ^+ТТТТТТТГТ

Номер атома углерода

Следуя аналогии с изолированными цепями, в каждой мембранной системе для каждой кривой p(ß) были вычислены по два числа - угол ß1™"*, для которого функция p(ß) достигает максимума, p(ßnMX) = шах, и угловая ширина 8ß этой функции при значении р - p(ßmaxy2 , т.е. на половине ее высоты. Как представляется, наиболее важный результат исследования этих характеристик состоит в подтверждении для липидных слоев "эффекта уширения" ориенгационных функций распределения.

На рис.13 представлены значения ширины 8рсн бислоев ДГ и ФХ: угловые флуктуации 5ßcH относительно нормали к поверхности слоев у С-Н-связей СН2-групп, примыкающих к цис-двойным связям С=С в липидных цепях, более высоки, чем угловые флуктуации С-Н-связей при двойных связях С=С. Рассчитанная совокупность разных характеристик упорядочения связей (параметров

порядка, ориентационных функций распределения) свидетельствует о том, что та область липидного бислоя (монослоя), которая несколько удалена вглубь от его поверхности и находится в "жидком" состоянии, качественно подобна невозмущенному состоянию аналогичных свободных олигомерных цепей.

'-'СС-05

03

0 1

-01

Вислой 180/18:0 ДГ S, а 18 0 (sn-1) A18.0(sn-2)

Вислой 18:0/18.3 ДГ

□ 18.0 А 18:3

^СС

05 -

0301 ■ -01 -

^СС

05 -

0301 --01 -

2 4 6 8 10 12 14 16 номер связи С-С

Вислой 18.0/18:1 ДГ

□ 18 0 А 18:1

JCC О 5 -I

2 4 6 8 10 12 14 16 Номер связи С-С Вислой 18:0/18-2 ДГ

□ 18.0 А 18 2

I | I—' I ■ I

t\/r

4 6 8 10 12 14 Номер связи С-С

16

-О 1

5сс

05-ОЭ-01 --01 •

4 6 8 10 12 14 16 Номер связи С-С Вислой 18:0/20:4 ДГ

| □ 18:0

2 4

6 8 10 12 14 16 18 20 Номер связи С-С Вислой 18:0/22:6 ДГ П180 I | ^ А 22:6

2 4

6 8 10 12 14 16 18 20 Номер связи С-С

Рис.12. Профили параметров порядка See цепей липидов бис-лоев ДГ и ФХ. Стрелками показаны положения двойных связей. Метод МД, Г= 303 К

Бислой 18:0/18:3 ФХ

□ 180 А 18 3

°сс

050301 --01

□ 180 А 181

Бислой 18:0/18:1 ФХ

I

4 6 8 10 12 14 16 Номер связи С-С

050301 --01 -

-Г-т-

6 8 10 12 14 Номер связи С-С Бислой 18:0/20:4 ФХ t

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Номер связи С-С Бислой 18.0/22:6 ФХ

□ 18 0

6 8 10 12 14 Номер связи С-С

6 8 10 12 16 18 20 Номер связи С-С

и 160 -* 120-

¡О 40: ОН

Вислой 18:0/18:0 ДГ

■ 180 (вп-1) " 180 (вп-2)

2 4 6 8 10 12 14 16 Номер атома углерода Вислой 18:0/18:1 ДГ

160 |120

. ь80

й£>40

1 ■ I ' I | I I I | I ' I .

2 4 6 8 10 12 14 16 Номер атома углерода

Вислой 18:0/18:2 ДГ

2 4 6 8 10 12 14 16 Номер атома углерода

Вислой 18:0/18:3 ДГ

■ 180 ^ А 18.3 |

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Номер атома углерода Вислой 18:0/20:4 ДГ

1

180 20 4

2 4 8 8 10 12 14 16 18 20 Номер атома углерода

Вислой 18:0/22:6 ДГ ,

180

а 22-е

8 '««'м'ии»'

1 > ■ > I

2 4 6

Номер атома углерода

Рис.13. Значения ширины ЗРсн »а половине высоты ориентащюнтм функций распределения связей С-Н липидных цепей в бислояхДГ и ФХ относительно нормалей. Стрелками показаны положения двойных связей, Т= 303 К.

Вислой 180/18:1 ФХ

160 9120

1 80

х

ее 40

о

160 -3120

о^ 40 10 0

I ' I ' I ' I ' I

4 6 8 10 12 14 16 Номер атома углерода Вислой 18 0/18 2 ФХ

18:0 182

7 I 1 I I I I I 1 I I I I г 4 6 8 10 12 14 16 Номер атома углерода

160 д 120 * 80

о

Вислой 180/18 3 ФХ

■ 180

А 18 3

' I ■ I ' I ' I ■ I ' I ' I I I

2 4 6 8 10 12 14 16 Номер атома углерода Вислой 18 0/20 4 ФХ ■ 18 0 •20 4

■ 111 2 4

I > I ' I | I | I | I | I '

6 8 10 12 14 16 18 20

Номер атома углерода Вислой 18 0/22:6 ФХ £

111' I

4 6 8

Номер атома углерода

10 12 14 16 1 8 20 '

Следовательно, упорядочение связей углеводородной цепи в "жидкой" области липидных слоев определяется главным образом энергией ближних взаимодействий данной цепи, поскольку именно она целиком определяет состояние цепи в ©-условиях. Таким образом, дальние взаимодействия атомов лихшдной цепи, а также взаимодействия атомов с атомами у поверхности слоя и атомами

Рис.14. Пространственные флуктуации вдоль нормали 2 атомов углерода в цепях липидов бислоев ФХ, в зависимости от средних значений Х-координат этих атомов <2= 0 - середина бислоя). Числа на кривых -номера атомов углерода Метод МП, Т= 303 К

„1 5

мо

:об

монослой 1 □ 180

Л 18 3 • 18 3

Бислой 18:0/18:3 ФХ

-20 -10 0 10 20 Ср г-полож. атома С [А]

18

18

18

соседних цепей, в указанной области можно рассматривать как возмущение: они способствуют ориентации липидаых молекул как целого вдоль нормали к поверхности слоев. Этот вывод может служил, обоснованием целесообразности и перспективности расчетов различных свойств мембранных систем методом самосогласованного поля.

Для бислоев из молекул ДГ и ФХ всех типов были вычислены величины среднеквад-раггачных пространственных флуктуаций всех атомов липидных молекул от их средних положений, - вдоль нормали, Ъ, в плоскости бислоев, ХУ, и суммарные, ХУ£ Оказалось, что зависимости величин среднеквадратичных пространственных флуктуаций атомов углерода

цепей во всех исследованных ненасыщенных бислоях ФХ и в бислоях ДГ от номера углеродного атома вдоль по цепи обнаруживают "С=С-эффекг": эти величины больше доя атомов углерода, участвующих в образовании двойных связей, чем для атомов углерода примыкающих к ним групп СН2, а также соответствующих атомов углерода насыщенной цепи. Очевидно, "С=С-эффекг"

21 монослой 2

£ 18.0

монослой 1 □ 180 А 181

Бислой 18 0/18:1 -20 ' -10 6 ' 10 ' 20 Ср &полож атома С [А]

181 ФХ

15

Л0

N05

В

&

о

монослой 1 монослой 2 □ 180 0 180 А 204 ■ 204

Бислой 18:0/20:4 ФХ

-1 5

5,1 О

,05

18

■ А,« 18

12 монослой 1 □ 180 А 182

Бислой 18:0/18:2

V

монослой 2 0 180 ■ 182

20

_1.5

м о

«05

-20 -10 Ь '10 ' 20

Ср г-полож атома С [А] 22

ФХ

-20 -10 ' 0 10 ' 20 Ср г-полож атома С [А]

монослой 1 □ 18 0 А 22 6

монослой 2 0 180 ■ 226

Бислой 18:0/22:6 ФХ '-¿0 -10 ' 6 10 ' 2Ь

Ср. ¿-полож атома С [А]

коррелирует с "эффектом уширения", и оба они являются характерными свойствами ненасыщенных цепей природных липидов (связанными с особенностями внутренних вращений в таких цепях), и потому должны проявляться в различных мембранных системах. Они отражают физический механизм, благодаря которому реализуется (возникает) высокая равновесная гибкость полиненасыщенных цепей в липидных слоях Значения пространственных флуктуаций атомов углерода вдоль нормали Ъ бислоев ФХ, в зависимости от средних значений /^-координат, представлены на рис.14. Оказалось, что средние ¿-положения центров одного -трех концевых атомов С насыщенных (от-1) цепей противоположных монослоев изученных бислоев могут перекрываться (концевые атомы цепей одного монослоя - проникать в другой), тогда как аналогичного перекрывания д тя ненасыщенных (ли-2) цепей не отмечено. В полинснасыщенных бислоях средние положения концевых атомов цепи с двойными связями более удалены от центра бислоя, нежели средние положения концевых атомов насыщенной цепи. Толщина углеводородной области бислоя определяется при этом главным образом насыщенными т-1 углеводородными цепями.

Восьмая глава посвящена результатам расчета распределений плотностей масс атомов и групп атомов вдоль нормали к поверхности различных бислоев ФХ, монослоев и бислоев ДГ, и свойств свободного объема в бислоях ФХ: парциальных профилей свободного объема, распределения радиусов интерстици-альных сфер, критических радиусов для перколирующего сферического зонда.

При вычислении распределений плотности масс атомов и групп атомов вдоль нормали к поверхности всех бислоев ФХ (атомов С, О, N. Р, воды, групп С=0, остатка глицерина) рассчитывали суммы масс атомов каждого вида в узких слоях толщиной 0.01 нм последовательно вдоль нормали, и каждый профиль плотности в итоге усредняли по обеим половинам бислоя (по монослоям). Расстояния вдоль нормали в бислоях отсчитывали в обе стороны от центра Положение центра бислоя вдоль нормали (2=0) определяли в каждой точке траектории (каждой записанной конфигурации) как середину между 2-координатами Р-КГ-векторов (векторов между атомами фосфора и азота) 1-го и 2-го монослоя, усредненными по всем молекулам ФХ соответствующего монослоя. Центрами векторов Р-Ы считали середины расстояний между атомами Р и N. Толщина бислоя оказалась зависящей как от длины углеводородных цепей, так и от их химической структуры. Молекулы воды проникают в бислои достаточно глубоко, вплоть до областей локализации групп С=0 ацилов, но в центральной часта бислоев их не обнаружено.

Профили плотности глицерина несколько перекрываются с профилями головных групп и углеводородных цепей, что и способствует проникновению молекул воды в углеводородную область, прилегающую к глицериновым остаткам. Профили для бислоев ДГ качественно подобны аналогичным профилям бислоев ФХ Для снижения степени влияния разницы в толщине различных бислоев на форму профилей плотности масс, т.е. для унификации кривых, шкала Ъ была приведена к относительным единицам 2УАЛ где А2 - размер расчетной

ячейки вдоль Z. Результирующие профили, действительно, оказываются достаточно однотипными, несколько из них для бислоя 18:0/18: l(n-9)cis ФХ представлено на рис. 15 А. Наиболее существенная разница между бислоями выявляется на профилях плотности атомов углеводородных цепей липидных молекул, -рис. 15В: плотность в центре бислоев уменьшается с ростам степени ненасы-щенносги, она наибольшая для 18:0/18'1(n-9)cis ФХ и наименьшая для 18:0/22:6(n-3)cis ФХ.

А

Вислой 18:0/18:1 ФХ

Рис. 15. А - распределения плотности масс атомов и групп атомов вдоль нормали X (в единицах размера ячейки Аг) к поверхности бислоя 18:0/18:1(п-9)а* ФХ: к -атомы головных групп ФХ, О - атомы кислорода липидов, ■»'—воды, N -атомы азота, g - атомы глицерина и двух групп О-С~0, Ь - атомы углеводородных цепей липидных молекул, без групп С=0. Вертикальные штриховые линии-границы зон и подзон, которыми бислой условно разделен по составу атомов и атомных групп, номера зон - в верхней части рисунка В - распределения пют-ности масс атомов углеводородных цепей липидных молекул вдоль нормали 2 пяти ненасыщенных бислоев ФХ; номера 1, 2, 3, 4иб означают количество двойных связей в ¡¡п-2 цепи молекулы ФХ Профили усреднены по обоим монослоям бислоя.

По суммарной плотности масс атомов липидный бислой неоднороден вдоль нормали; даже при равенстве этих суммарных плотностей в отдельных участках бислоя превалирующие части атомных групп в разных участках существенно различаются (например, Н20 и СН2). Диапазон оси Ъ расчетной ячейки изучаемых бислоев ФХ был разделен на ряд отрезков, а плоскостями, перпенди-

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА Ctllcvo^ipf

п « ш ;

I Ik.1» j/s

кулярными оси Z и проведенными по границам отрезков, ячейка разбита на области (слои, "зоны", "подзоны"). Каждый слой (зона) был выбран таким образом, чтобы состав атоме® или атомных групп в нем был настолько однородным, насколько это возможно.

В итоге в каждом липидном бислое ФХ были выделены три основные области (1 - неполярная липидная, 2 - полярная липидная, 3 - водная фаза) и пять дополнительных (1 а - центр бислоя, lb - область цепей, 2а - глицеринового остатка, 2Ь - атомов головных групп ФХ За - объемной воды). Границы областей на примере бислоя 18:0/18: l(n-9)cis ФХ показаны на рис. 15А.

Проведенные разбиения использованы для изучения характеристик свободного объема в бислоях ФХ: размеров и связанности между собой областей пустого межатомного пространства. Эти свойства мембран могут способствовать или препятствовать диффузии (в разных областях или направлениях бислоя) малых нейтральных молекул. Для их изучения использован анализ многогранников Вороного и симплексов Делоне (усовершенствованная схема классического метода Вороного - Делоне, развитая в Группе исследования структуры неупорядоченных систем Института химической кинетики и горения СО РАН, Новосибирск). Метод основан на общих геометрических теоремах о разделении пространства между атомами; атомы могут быть произвольно расположены в пространстве. Метод производит квантификацию пространства, в итоге проблема анализа трехмерных полостей может быть сведена к более простой задаче - анализу кластеров на сети. Для системы одинаковых шаров в классическом варианте метода вводятся понятия' (1) многогранник Вороного для данного атома - объем пространства, все точки которого расположены ближе к данному атому, считая от центра, чем к любому другому атому данного ансамбля; многогранник называется также ячейкой Вороного; (2) симплекс Делоне - это тетраэдр, определяемый атомами, описанная сфера вокруг центров которых является пустой, т.е. не содержит внутри себя центров других атомов; (3) сетка Вороного рассматриваемого ансамбля атомов - это сетка, образованная ребрами и вершинами многогранника Вороного. Разбиение Вороного - это объемная мозаика, образованная многогранниками (ячейками) Вороного. Важное свойство разбиения Вороного состоит в том, что оно определяет четверки ближайших атомов. Каждая четверка, симплекс Делоне, определяет элементарную полость. Любая сложная полость, существующая в данной системе, построена из таких элементарных полостей. Каждый узел (вершина) сетки Вороного отвечает элементарной полости, а каждое ребро (связь) этой сетки отвечает фарватеру, проходящему через узкое "горло" между тремя атомами: сетка Вороного лежит в "глубине" пустого пространства между атомами и поэтому может быть инструментом исследования структуры свободного объема в таких атомных системах, которые позволяют аппроксимацию в виде совокупности шаров одинакового радиуса.

Все реальные молекулярные системы с геометрической точки зрения представляют собой ансамбли шаров разного размера; некоторые из шаров частично

перекрываются за счет химического связывания атоме». Если в классическом варианте метода Вороного-Делоне расстояние до атома измеряется как расстояние до его центра, то для целей исследования пустого межатомного пространства в реальных молекулярных системах расстояние от любой точки до атома в усовершенствованной схеме измеряют до его поверхности. Вследствие этого области пространства, которые отводятся атомам, в отличие от классических ячеек Вороного, уже не являются многогранниками. Межатомная полость, по определению, - такая часть пустого пространства, которая доступна для сферического зонда данного радиуса Межатомные полости ограничены сферическими поверхностями атомов (определяемыми их радиусами Ван-дср-Ваальса) и плоскими поверхностями 8-симплексов Делоне ("Б" добавляется к названиям геометрических построений в тех случаях, когда они рассчитаны с учетом поверхностей атомов, а не их центров).

В

0.1 П

18:0/18:1 ФХ

'j'iij'j'1'i'i'i'iii 5-0.4-0.3-0 2-0.1 ОД 0.1 02 0.3 0.4 0.3

18:0/18:2 ФХ

42 0.0 |i|i|ijiji|i)i)i|i|ii ? -0.5-0.4-0.3-0.2-0.1 00 01 02 03 0.4 05

е° и 18:0/18:3 ФХ

X 0.0 Jljljl|ljl|l|l|li_l|l| § -0.5-0.4-0.3-0.2-01 0.0 0.1 02 0.3 0.4 0.5

18:0/20:4 ФХ

>.1 02 03 04 05

' -о5 -d.4-о.з-d.a-d.t о'.о o.'i oi о.'з o'4 о.з 2/Az

£0.0 - i | i j i j i I.......

3 -0 5-0 4-0.3-0.2-0 1 00 0 1 0.2 03 04 05 ё Z/Az

Рис. 16. Л - профили доли всего пустого объема (радиус зонда R= 0) и В - парциальные профили доли пустого объема (радиус зонда R^ 0.14 нм) гидратированных бислоев 18:0/18: l(n-9)cis ФХ, 18:0/18:2(n-6)cis ФХ, 18:0/18:3(n-3)cis ФХ, 18:0/20:4(n-6)cis ФХ и 18:0/22:6(n-3)cis ФХ. 0сь2~ в единицах размера ячейки Az. В бислоях проведено усреднение по обоим монослоям.

Были рассчитаны распределения (вдоль нормали к поверхности бислоев ФХ) доли пустого объема, - профили всего пустого объема, содержащегося в данном бислое, и парциальные профили, т.е. профили пустого объема, вклад в которые дают лишь полости вполне определенного размера. Изучены эволюции этих профилей для бислоев при изменении радиуса пробной сферы от 0 до 0.2 нм с шагом 0.01 нм. Профили пяти бислоев ФХ при двух значениях этого радиуса (О и 0.14 нм) для сравнения собраны вместе на рис.16. Профили характеризуются наличием "плато" в области объемной воды (подзона За, рис. 15 А) с высокими

значениями доли свободного объема, и начинают уменьшаться во внутренней части зоны 3. В зоне 2 (области полярных групп) профиль проходит через глубокий минимум, свидетельствующий о большей компактности этой части мембраны; он локализован в подзоне 2а (области групп ФХ), тогда как в подаоне 2Ь (области остатков глицерина и групп ООО) наблюдается уже возрастание доли пустого объема, вплоть до достижения ею небольшого максимума. Последний становится более заметным с ростом величины зонда, что свидетельствует о том, что, в отличие от водной фазы, пустое пространство в этой области образовано относительно мальм числом больших полостей. Во внешней части зоны 1 (неполярная область мембраны) на профилях наблюдается небольшой минимум, который становится более глубоким с ростом степени ненасыщенности углеводородных цепей В подзоне 1а (области концевых групп СН3 углеводородных цепей) профили проходят через минимум, глубина которого уменьшается с ростом количества двойных связей С=С в цепи зп-2 липидных молекул от одной до трех, затем минимум превращается в плато в бислое 18:0/20:4(п-6)а8 ФХ, а в бислое 18:0/22:6(п-3)а8 ФХ вместо минимума в центре бислоя имеет место максимум. Таким образом, центральная часть бислоев достаточно компактна, но с ростом степени ненасыщенности липидных молекул она становится более "рыхлой", что коррелирует с данными о возрастании при этом гибкости цепей. В случае полиненасыщенной цепи гибкость максимальна и поэтому цепь 22:6 не проникает вглубь бислоя столь же глубоко, как насыщенная ли-1 цепь 18:0, даже несмотря на большее число атомов углерода в цепи. То обстоятельство, что благодаря гибкости цепи 22:6 ее концевые группы не могут достигнуть центра бислоя, неявно предполагает, что они в таком случае смещены во внешнюю часть неполярной области бислоя (т.е. зоны 1), повышают в ней плотность масс и, следовательно, уменьшают объем пустого пространства Эти результаты согласуются с экспериментальными данными (отмечено, что скорость проникновения воды через липидные бислои увеличивается с ростом степени ненасыщенности).

Кроме того, были вычислены распределения радиусов пустых сфер и критические радиусы В? и Я/ , которые определяют размер наибольших зондов, которые можно переместить от одной границы расчетной ячейки бислоя до противоположной, соответственно, в латеральной плоскости ХУ и вдоль нормали Ъ. Анализ показал, что заранее сформированные каналы в мембране не столь широки, чтобы дать возможность малым молекулам (таким, как вода) свободно проходить через них; однако, как можно ожидать, они способствуют проникновению, прохождению таких молекул через мембрану. В частности, в зонах 1а, 1с (области углеводородных цепей) величины Яс и /{^ увеличиваются с ростом степени ненасыщенности цепей

В Заключении дана авторская оценка взаимосвязи между структурой, свойствами и функциями изученных олишмерных цепей в мембранах, сформулированы некоторые положения, которые могут быть основой концепции температурной адаптации мембраны. Приведен перечень основных результатов исследований, описанных в диссертационной работе, сформулированы основные выводы.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Характерные особенности свойств олигомерных цепных молекул в мембранной системе (липидном бислое, монослое) или в свободном невозмущенном состоянии при постоянной температуре существенно, в главном, определяются микроструктурой молекул, отражают детали химического строения сегментов: количество атомов углерода в цепи, количество двойных связей, их местоположение и конфигурацию (цне-, транс-). Это позволяет идентифицировать цепь по качественным отличиям в общей картине соотношений "структура - свойства" и создает основу для прогнозирования теоретическими методами свойств тех цепей, экспериментальные данные для которых отсутствуют.

2. Изменения средних характеристик олигомеров в невозмущенном состоянии с изменением температуры неизотропны; пространственная анизотропия воздействия температурного фактора на свойства нсвозмущенной олиго-мерной цепи зависит от структурных особенностей этой цепи столь же существенно, как и ее свойства. С изменением термодинамического качества растворителя любая олигомерная цепь также претерпевает неизотропные изменения размеров и других характеристик.

3. Все связи (звенья) изолированной цепной молекулы обладают свойствами ориентационного упорядочения относительно осей молекулярной (моле-кулярно-неподвижной) системы координат; наиболее естественными осями являются главные оси тензора инерции данной цепи.

4. Упорядочение каждой связи олигомерной цепи может быть охарактеризовано наиболее вероятной ориентацией связи относительно главной оси инерции свободной цепи или нормали к поверхности литтидного слоя (геометрическим фактором упорядочения) и величиной угловых флуктуаций связи относительно данной ориентации (флуктуационным фактором); физический смысл этих факторов наиболее адекватно передается соответственно величиной угла, отвечающего максимуму ориентационной функции распределения вектора-связи, и шириной этой функции на половине высоты.

5. В области, удаленной от поверхности бислоя или монослоя, образованного молекулами липидов, при температурах выше температуры фазового перехода гель - жидкий кристалл, характерные изменения вдоль по цепи (профили) геометрического и флуктуационного факторов упорядочения, а также профили параметров порядка связей С-Н и С-С, как рассчитанные в результате компьютерного моделирования, так и установленные экспериментально, обнаруживают качественное сходство с аналогичными характеристиками внутримолекулярного упорядочения связей, вычисленными для соответствующих свободных олигомерных цепей в невозмущенном состоянии.

6. Упорядочение связей углеводородной цепи липидной молекулы в удаленной от поверхности области липидных слоев (в "жидкой" области мембраны), согласно установленной корреляции этих свойств в слоях и свободных невозмущенных олигомерных цепях, определяется главным образом энергией

ближних взаимодействий данной цепи. Дальние взаимодействия атомов липид-ной цепи, а также взаимодействия ее атомов с головными группами и молекулами воды у поверхности, с атомами соседних цепей в указанной области можно рассматривать как возмущение: они формируют коллективное направление нормали к поверхности слоев по совокупности собственных продольных осей отдельных липидных молекул.

7. Факт определяющего влияния ближних взаимодействий в липидных цепях на свойства последних в слоях является аргументом в пользу применения в расчетах различных свойств липидных слоев метода самосогласованного поля; сочетание результатов применения полноатомного компьютерного моделирования и самосогласованного поля способствует выработке связи между явлениями, протекающими на наносекундной шкале, и равновесными физическими параметрами системы.

8. Угловые флуктуации сегментов, различающихся химическим строением, как в изолированных углеводородных цепях, так и в цепях липидных слоев, неодинаковы. Вследствие этого параметр порядка связи зависит не только от местоположения последней в углеводородной цепи (от расстояния до поверхности слоя) или от наиболее вероятного угла наклона относительно выделенного направления, но и от химического строения сегмента. Разнообразие жирнокислот-ного состава липидов природных мембран не в последней степени может быть обусловлено необходимостью создания определенных флуктуационных режимов в различных локальных областях мембраны. Замещение углеводородных цепей одной химической структуры на другую (с иным числом цис-двойных связей или атомов углерода) в липидных молекулах, которое происходит в природных мембранах при изменении внешних условий, изменяет свойства компонентов мембраны (например, ее гибкость) и может обеспечивать поддержание на должном уровне (или должное изменение) различных характеристик мембраны, - таких, как степень ее жидкостносги.

9. Наиболее заметное влияние среди всех структурных параметров цепи (длина, количество двойных связей, их местоположение) на средние геометрические характеристики и температурные коэффициенты углеводородных оли-гомеров в свободном состоянии в ©-условиях или в составе молекул диацилгли-церолипидов в жидкокристаллических монослоях, оказывает количество двойных связей (степень ненасыщенности). Увеличение количества метиленпреры-вающихся двойных связей цис- до максимально возможного при данной длине цепи приводит к возникновению нового качества: большинство характеристик достигает экстремальных значений, образуя уникальный комплекс физических свойств полиненасыщенной цепи. Это создает потенциальные возможности для выполнения олигомерными цепями такого строения особых, специфичных функций в природных липидных системах.

10. Рост степени ненасыщенности олигомерной цепи, находящейся как в составе липидной молекулы бислоя или монослоя, так и в свободном невозму-

щенном состоянии, приводит к единообразному изменению свойств упорядочения ее звеньев: (а) уменьшается среднее (по связям) значение модуля параметра порядка |Sch| связи С-Н в цепи; (б) уменьшается среднее значение |Scc| для связей С-С. С появлением двойной связи в цепи величина параметров порядка See простых связей С-С, примыкающих с двух сторон к цис-двойной связи С=С, становится существенно меньше, чем значение Sec двойной связи, а также меньше, чем величина Sec соответствующих по номеру простых связей С-С в насыщенной цепи той же длины.

11. Внедрение одной или нескольких цис-двойных связей С=С в олишмер-ные цепи молекул липидов в бислоях приводит к возникновению "С=С-эффекга": среднеквадратичные пространственные флуктуации (относительно своих средних положений) атомов углерода, образующих двойную связь, превышают по величине пространственные флуктуации атомов углерода СНг групп, с двух сторон примыкающих к двойной связи, и флуктуации соответствующих по номеру атомов углерода в насыщенных цепях.

12. Свойства ориентационных функций распределения С-Н-связей в поли-еновых цепях липидов бислоев и монослоев (относительно нормали к поверхности), а также в невозмущенных свободных олигомерных цепях (относительно главной оси инерции, отвечающей направлению наибольшей вытянугосги цепи в пространстве) характеризуются "эффектом уширения": определенные по ширине функций на половине их высоты угловые флуктуации С-Н-связей СНг-групп, примыкающих с двух сторон к цис-двойным связям С=С, существенно больше, чем угловые флуктуации С-Н-связей во фрагментах Н-С=С-Н.

13. В основе "эффекта уширения" и "С=С - эффекта " лежат особенности внутренних вращений вокруг всех простых связей в полистовых цепях с мега-ленпрерывающимися двойными связями цис-: вращения более свободны по сравнению с таковыми в участке насыщенной цепи, что сближает свойства реальной полиеновой цепи со свойствами известной идеализированной полимерной цепи с фиксированными валентными углами, но свободным внутренним вращением вокруг всех связей остова. Эти особенности являются молекулярным механизмом, физической причиной, обеспечивающей высокую гибкость природных полиеновых цепей как в изолированном состоянии, так и в липидных слоях, и низкую температурную чувствительность их геометрических характеристик

14. Толщина углеводородной области бислоя, состоящего го молекул липидов с насыщенной (j«-1) и ненасыщенной (sn-2) цепями, в жидкокристаллическом состоянии при нормальном давлении, определяется главным образом насыщенными .да-1 цепями. Степень ненасыщенности sn-2 цепей липидов в бис-лойной системе, помимо других функций, может являться средством регулирования области взаимопроникновения насыщенных sn-\ цепей липидов противоположных монослоев, "сцепления" последних.

15. Парциальные профили доли пустого пространства, доступного для сфе-

рического зонда заданного радиуса R, вдоль нормали к поверхности гидратиро-ванных липидных бислоев, качественно подобны для различных R. Наибольшей долей пустого объема характеризуется водная фаза, наименьшей - область полярных головных групп липидов; однако, наиболее компактным (образованным полостями большего размера) свободный объем является в области олигомер-ных цепей мембранной системы. Рост степени ненасыщенности одной го оли-гомерных цепей в молекулах липидов (увеличение ее гибкости) вызывает увеличение доли свободного объема и размера полостей в центре углеводородной области бислоя.

16. В липидных бислоях не существует достаточно широких, заранее сформированных каналов, пригодных для свободного прохождения даже малых молекул; однако, имеющиеся в них поры, которые могут перекрывать углеводородную область, или область полярных групп, могут способствовать процессу проникновения, прохождения таких молекул через мембрану.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Рабинович АЛ О структурных свойствах цепочки иолиметилена в аморфном состоянии и в растворе /АЛ Рабинович // Высокомолекулярные соединения Сер Б.-1989.-Т.31.-№7.-С 551-554.

2 Рабинович А. Л. Сравнительное теоретическое исследование структурных свойств и формы в растворах цепей 1,4-транс-полибутадиена и поли-транс-нропенилена / АЛ Рабинович // Высокомолекулярные соединения Сер Б. -1990. - Т 32 - № 2 -

С. 129-132.

3 Рабинович АЛ. Изучение локальных характеристик полиметипеновой цепи в области конформадионного перехода /АЛ. Рабинович// Высокомолекулярные соединения. Сер.А-1990.-Т.32.-№ 3.-С.604-609.

4. Рабинович А Л Теоретическое изучение конформационного перехода в цени полиметилена с использованием кошинуум-модели / АЛ Рабинович // Высокомолекулярные соединения Сер.А-1990.-Т 32.-№ 3.-С.61СМ516.

5 Рабинович АЛ Применение континуум-модели для изучения локальных структурных свойств и формы цепей 1,4-цис-полибутадияи и псши-цис-пропенилена в растворах / АЛ. Рабинович // Высокомолекулярные соединения Сер.А-1990.-Т.32.-№6.-С.1297-1303

6 Рабинович АЛО конформационных свойствах и функциях докозагексаеновой кислоты /АЛ Рабинович, П.О. Рипагш// Доклады АН СССР.-1990 -Т 314.-№3.-С.752-756.

7. Рабинович АЛ Равновесная гибкость природных углеводородных цепей /АЛ Рабинович, П.О. Ринатга//Биофизика.-1990.-Т.35.-Вып. 5 .-С 775-778.

8. Рабинович АЛ Теоретическое изучение гибкости цепей цис-цис-окгадека-диенов /АЛ Рабинович, П.О.Рипатш// Журнал физической химии.-1991.-Т65-Вып. 1-С.245-247.

9. Rabinovich AL On the conformational, physical properties and functions of polyunsaturated acyl chains / AL Rabinovich, P.O Ripatti // Biochimica et Biophysica Acta.-1991 -V1085,-No.l.-P.53-62.

10 Rabinovich A L The flexibility of natural hydrocarbon chains with non-methylene-interrupted double bonds/ AL. Rabinovich, P.O Ripatti // Chemistry and Physics of Lipids-1991 -V 58,-No 3 -P185-192.

11 Rabinovich AL Computerized theoretical study of local structural properties of polyene and pdymethylene chains in solutions The continuum model /AL Rabinovich// Makromolekulare Chemie-1991.-V 192.-No 2 -P 359-375

12 Рабинович A JT Полиненасыщенные углеводородные цепи липидов' структура, свойства, функции /АЛ Рабинович, ПО.Рипатги// Успехи современной биологии -1994 -Т114 -№ 5 -С 581-594.

13 Балабаев НК О кинетической гибкости докозагассаеновой цепи с метиленпрерываю-щимися двойными цис-связями / Н К Балабаев, А Л Рабинович, П О. Рипатти // Журнал физической химии -1994 -Т 68 -№ 2 -С 376-377

14 Балабаев Н К Моделирование динамики полиненасыщенных липидов биологических мембран /Н.К Балабаев, АЛ Рабинович, ПО Рипатти// Биофизика-1994-Т39-ВЫП.2.-С.312-322.

15 Рабинович АЛ Характеристики пространственной формы ненасыщенных жириокис-лотных цепей с метиленпрерывающимися двойными связями / АЛ Рабинович, ПО Рипатш//Биофизика-1995-Т.40.-Вып6.-С 1214-1219

16 Рабинович АЛ О пространственной форме октадекадисновых жирнокислсггных цепей с двойными связями цис-цис-, транс-транс-, цис-транс- и транс-цис- / АЛ Рабинович, П О. Рипатш //Биофизика -1996 -Т 41 -Выл 6.-С. 1221-1226

17 Рабинович АЛ Внутримолекулярная упорядоченность связей углеводородных цепей липидов Имитационное моделирование на ЭВМ / АЛ.Рабинович, ПО.Рипатги// Биофизика.-1997.-Т.42.-Вып.1.-С.138-146

18 Рабинович АЛ Моделирование на ЭВМ внутримолекулярной упорядоченное™ связей цис-октадеценовых цепей /АЛ Рабинович, ПО Рипатш// Биофизика -1997 -Т.42.-Вып.4.-С.874-881.

19 Рабинович АЛ Теоретическое изучение внутримолекулярной упорядоченности связей транс-октадеценовых цепей /АЛ.Рабинович, ПО.Рипатш// Биофизика-1997-Т.42.-Вып.4.-С.882-888.

20 Рабинович АЛ Внутримолекулярная упорядоченность связей цис-октадека-диеновых цепей природных липидов. Моделирование методом М опте-Карло / АЛ Рабинович, ПО. Рипатш //Биофизика.-]998 -Т 43.-Вып.2.-С.292-298

21. Рабинович А Л. Исследование внутримолекулярного упорядочения связей в углеводородных цепях методом Монте-Карло / АЛ Рабинович, П О Рипатш // Журнал физической химии -1998 -Т.72 -№ 4 -С 681-685.

22 Rabinovich AL. Computer simulations of hydrocarbon chains with cis double bonds an investigation of intramolecular bond order characteristics / AL. Rabinovich, P О Ripatti // Proceedings ofSPIE.-1998-V 3345 -P.193-197.

23 BalabaevNK. Molecular dynamics simulations of isolated molecules of polyunsaturated lipids / N К Balabaev, A L. Rabinovich, P О Ripatti // Proceedings of SPIE -1998 -V 3345 -P.202-205.

24 BalabaevNK Molecular dynamics simulations of monolayers containing polyene lipids of

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

biomembranes /N К. Balabaev, AL Rabinovich, PO Ripatti, VV Komilov//Proceedings ofSPIE-1998.-V.3345.-P.198-201.

Балабаев H К Молекулярная динамика монослоев, состоящих из полиненасыщенных липидов /Н К Балабаев, АЛ Рабинович, П О. Рипатти, В В. Корнилов // Журнал физической химии -1998 -T.72.-Xs 4 -С 686-689

Рабинович АЛ О внутримолекулярном упорядочении связей в цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой цепи / АЛ Рабинович, П О Рипатти // Доклады Академии Наук-1999 -Т Зб4.-№ 2.-С.264-267.

Рабинович A JI Исследование на ЭВМ внутримолекулярного упорядочения связей* ненасыщенные цепи природных липидов / АЛ Рабинович, П.О Рипатти// Биологические мембраны -1999.-Т 16 -№ 5.-С.563-576.

Rabinovich AL Molecular dynamics investigation of bond ordering of unsaturated lipids in monolayers/AL Rabinovich, PO. Ripatti, N К Balabaev//Journal of Biological Physics-1999.-V 25 -No.2.-P.245-262.

Rabinovich AX Molecular dynamics simulations of unsaturated lipids in monolayers: an investigation of bond ordering / AL Rabinovich, P О Ripatti, N К Balabaev // Proceedings of SPIE.-l999.-V.3687.-P. 175-181.

Рабинович АЛ. Мсшекулярно-динамическое изучение характеристик молекул полярных диацилглицеролипидов в слоях /АЛ Рабинович, ПО Рипатти, НК Балабаев// Журнал физической химии -2000 -Т.74.-№ 11 -С 1990-1996 Rabinovich AL Molecular dynamics investigation of polar diacylglycerolipid monolayers' bond ordering properties / AL. Rabinovich, PO Ripatti, N К Balabaev// Proceedings of SPIE -2000 -V.4064 -P 144-155

Рабинович АЛ Компьютерное исследование внутримолекулярной упорядоченности в окгадекдариеновых цепях с цис-двойными связями / АЛ Рабинович, П.0 Рипатти// Биофизика-2000-Т 45 -Вып 5.-С.816-822

Рабинович АЛ. Полиненасьпценные углеводородные цепи- изучение на ЭВМ характеристик внутримолекулярной упорядоченности связей / АЛ Рабинович, П О Рипатти // Биофизика -2000-Т.45 -Вып 5.-С.823-830.

Rabinovich AL Monte Cario simulations of hydrocarbon oligomeric chains Shape and dimension characteristics /AL Rabinovich, PО Ripatti// Proceedings of SPIE-2001-V4348 -P.225-236

Rabinovich A L, Molecular dynamics study of C-C bond ordering in diacylglycerolipid monolayers / AL Rabinovich, PO Ripatti, NK Balabaev// Proceedings of SPIE-2001 -V.4348 -P.207-214.

Rabinovich A.L. Molecular dynamics simulations of unsaturated lipid bilayers /AL Rabinovich, N.K Balabaev//Proceedings of SPIE -2001 -V4348.-P 215-224. Рабинович АЛ Изучение свойств углеводородных олигомеров методом Монте-Карло /АЛ.Рабинович, П.0 Рипатт// Журнал физической химии-2002.-Т76-№ 11-С.1997-2001.

Rabinovich A L. Monte Cario simulations of hydrocarbon oligomeric chains' carbon skeleton cross sectional areas / A.L Rabinovich, P О Ripatti // Proceedings of SPIE -2002 -V 4627 -P. 118-128.

39 Корнилов В В Исследование сгруетуры и свойств полиненасыщешшх липидных монослоев методом молекулярной динамики / В В Корнилов, A.JI Рабинович, Н.К Балабаев // Журнал физической химии.-2002 -T.76.-Xa 11 .-С 2002-2006

40 Rabinovich A_L Comparative investigation of lipid membrane systems /АL Rabinovich, PO Ripatti, NK Balabaev, FAM Leeimakers// Proceedings of SPIE-2002-V.4627-P141-153

41 Komilov V V Molecular dynamics study of monolayers consisting of polyunsaturated diacy 1-glycerdipids /VV Komilov, AL Rabinovich, NX Balabaev// Proceedings of SPIE-2002-V.4627-P 129-140

42 Рабинович AJI. Молекулярная динамика липидных биспосв флумуацконные свойства углеводородных цепей / A JI Рабинович, П О Рипатш, Н.К Балабаев // Журнал физической химии.-2002 -Т 76.-№ 11 -С 2007-2011

43 Rabinovich A L Molecular dynamics simulations of hydrated unsaturated lipid bilayers in the liquid-crystal phase and comparison to self-consistent field modeling / AL Rabinovich, P О Ripatti, N К Balabaev, FAM Leeimakers // Physical Review E -2003 -V 67 -No 1 -P.011909_1 - 011909_14

44 LeermakersF AM Self-consistent-field modelling of unsaturated phosphatidylcholine liquid-crystalline bilayers and comparison to all-atom molecular dynamics simulation /FAM Leermakers, AL Rabinovich, NX. Balabaev// Physical Review. E-2003 -V67-No l.-P 0119101 - 011910_17

45 Rabinovich AL Molecular Dynamics study of phosphatidylcholine and diacylglycerolipid bilayers in the liquid-crystal phase / AL Rabinovich, P О Ripatti, N K. Balabaev // Proceedings of SPIE -2003.-V 5127 4>.54-58

46 Рабинович A JI Компьютерное моделирование гидрашрованных бислоев ненасыщенных фосфатидилходинов / A JI Рабинович, П О Ринатга, Н К Балабаев // Журнал физической химии -2004 -Т 78 -№ 7 -С. 1160-1165

47 Корнилов В.В Молекулярно-динамическое изучи ие свойств упорядочения связей ненасыщенных липидов в монослоях при различных условиях моделирования / В В Корнилов, АЛ Рабинович, Н К Балабаев // Журнал физической химии -2004 -Т.78.-№ 7-С 1166-1169.

48 Балабаев Н К Задача о цилиндрической полости в липидном бислое моделирование методом молекулярной динамики / НК Балабаев, АЛ Рабинович// Обозрение прикладной и промышленной математики. -2004 -Т11 -Выл 2 -С 292-293

49 Балабаев Н К, Задача о включениях в липидном бислое моделирование методом молекулярной динамики /Н К Балабаев, АЛ Рабинович// Обозрение прикладной и промышленной математики -2004 -Т. 11 -Вьш.4.-С.750-752

50 Rabinovich AL Computer simulation study of intermolecular voids in unsaturated phosphatidylcholine lipid bilayers /AL Rabinovich, N К Balabaev, MG Alinchenko, VP Voloshin, N N Medvedev, P Jedlovszky // The Journal of Chemical Physics-2005-V122-P 084906 1-084906 12.

Изд лиц №00041 от30 08.99 Подписано в печать 21 11.05 Формат 60x84'/16 Бумага офсетная Гарнитура «Times». Печать офсетная. Уч.-изд л. 3,0 Усл. печ. л 2,6 Тираж 100 экз Изд №81 Заказ №543 Карельский научный центр РАН Редакционно-издагельский отдел 185003, Петрозаводск, пр А Невского, 50

РНБ Русский фонд

2006-4 30060

Введение

§

Глава 1. Основы компьютерного моделирования.

1.1. Введение.

1.2. Силовые поля.

1.3. Математические выражения для энергии.

1.4. Наборы параметров силовых полей.

1.5. Сравнение параметров.

1.6. Метод молекулярной динамики.

1.6.1. Разностные схемы.

1.6.2. Статистические ансамбли.

1.6.3. Контроль температуры и давления.

1.7. Метод Монте-Карло.

1.7.1. Модельные подходы конформационного анализа.

Глава 2. Моделирование цепных молекул методом Монте-Карло.

2.1. Модельные цепи и алгоритмы.

2.2. Моделирование углеводородных полиеновых цепей.

Глава 3. Моделирование мембранных систем методом молекулярной динамики.

3.1. Введение.

3.2. Изолированные углеводородные цепи.

3.3. Изолированные молекулы диацилглицеролипидов.

3.4. Монослои диацилглицеролипидов.

3.5. Бислои диацилглицеролипидов.

3.6. Гидратированные бислои фосфатидилхолинов.

3.7. Гидратированные бислои фосфатидилхолинов с цилиндрической полостью.

3.8. Гидратированные бислои фосфатидилхолинов с молекулами холестерина.

Глава 4. Конформационные свойства и гибкость олигомерных цепных молекул.

4.1. Введение.

4.2. Равновесная гибкость олигомерных цепных молекул.

4.2.1. Цепи с метиленпрерывающимися двойными связями.

4.2.2. Цепи с неметиленразделенными двойными связями.

4.3. Полиненасыщенные цепи в кристаллическом состоянии.

4.4. Характеристики кинетической гибкости олигомерных цепей.

Глава 5. Параметры размеров и формы цепных молекул.

5.1. Расчеты параметров размеров и формы.

5.2. Радиусы инерции и их компоненты.

5.3. Максимальные проекции углеродных остовов.

5.4. Площади поперечных сечений углеродных остовов.

Глава 6. Свойства цепных олигомеров в молекулах липидов.

6.1. Функции распределения по углам и расстояниям между парами атомов в цепях молекул ДГ.

6.2. Функции распределения угла между продольными осями пар углеводородных цепей.

Глава 7. Упорядочение связей углеводородных цепей и флуктуационные свойства звеньев.

7.1. Внутримолекулярное упорядочение связей.

7.1.1. Параметры порядка.

7.1.2. Ориентационные функции распределения.

7.2. Упорядочение связей в липидных слоях.

7.2.1. Параметры порядка.

7.2.2. Ориентационные функции распределения.

7.3. Пространственные флуктуации атомов в бислоях.

Глава 8. Распределения масс атомов в липидных слоях и свойства межатомных полостей.

8.1. Введение.

8.2. Метод Вороного-Делоне для вычисления характеристик межатомных полостей.

8.3. Профили плотности масс атомов.

8.4. Полные и парциальные профили доли пустого пространства в липидных бислоях.

8.5. Распределения радиусов интерстициальных сфер.

8.6. Анализ критических радиусов в бислоях.

Одной из фундаментальных проблем молекулярной физики, физики макромолекул, являющихся составной частью современной физики конденсированных сред (мягких конденсированных сред, - soft matter), статистической физики, других естественных наук является установление взаимосвязей между структурой и физическими свойствами разнообразных веществ. К числу важнейших, имеющих широкое распространение в природе веществ относятся высокомолекулярные соединения, полимерные материалы, а также многочисленные олигомеры как компоненты для формирования разных структур, в том числе сложных иерархических систем, характеризующихся специфическими свойствами, структурными особенностями, определенным внутренним упорядочением доменов. Развитие физико-химии олигомерных веществ привело к синтезу многих новых материалов со сложной молекулярной архитектурой (полимерных сеток на основе олигомеров, комплексов олигомерных молекул, полимер-олигомерных щеток), а также к более глубокому пониманию свойств ранее известных в природе молекулярных систем, в том числе мембранных.

В ряду олигомерных молекул очень важную роль играют ненасыщенные цепочки. С одной стороны, такие олигомеры участвуют в процессах комплексообразования, полимеризации, в образовании реакционноспособ-ных кластеров, разветвленных и развернутых заряженных цепных молекул, микропористых систем. С другой, - многофункциональность олигомерных цепей, способность претерпевать конформационные перестройки позволяют образовывать на их основе разнообразные (разветвленные, сетчатые) полимерные структуры. Они могут быть исходными продуктами в производстве поверхностно-активных веществ, лакокрасочных изделий, резины, синтетических волокон. Наконец, очень важное значение имеет способность многих олигомерных молекул к самосборке (самоорганизации), с формированием сложных по молекулярной архитектуре образований, мембранных структур.

Эта их способность стимулировала развитие "молекулярного дизайна" как научного направления. Получаемые молекулярные образования, как правило, обладают специфической совокупностью свойств, которые позволяют использовать их в современных нанотехнологиях. Одной из характерных особенностей подобных систем являются полости (области межатомного свободного объема) и каналы между ними, в совокупности образующие топологически и морфологически сложные, разветвленные (и иногда уникальные) структуры, подверженные изменениям из-за конформационных изменений молекулярных компонентов. Информация о таких свойствах молекулярных систем крайне важна для практического использования последних; однако в большинстве случаев она отсутствует. Самоорганизующиеся в наноструктуры олигомерные молекулы (являющиеся анизотропными элементами) часто образуют жидкокристаллические системы, имеющие огромный спектр приложений. Знание физических свойств разнообразных олигомерных структур стимулирует развитие методов направленного синтеза таких структур, разработку специальных методов введения тех или иных молекулярных цепей в конкретные области молекулярной системы.

Поиски соотношений "структура - свойства" позволяют выделить из большого числа возможностей специфические, уникальные молекулярные образования, которые характеризуются необычными (если не уникальными) физическими свойствами. Самостоятельный интерес как с теоретической, так и практической точек зрения представляют биологические мембранные системы, - своего рода молекулярные композиты. При рассмотрении всех упомянутых систем возникает большое число физических проблем, подчас очень сходных как по постановке, так и по методам решения, что является для них важным объединяющим фактором, и изучение их свойств представляет непосредственный интерес для физики конденсированных сред. В настоящее время постоянно расширяются возможности для создания новых олигомерных соединений все более сложного строения, а также структур, состоящих из таких олигомеров. Поэтому растет актуальность разработок различных подходов и методов их исследования, - особенно универсальных, когда опыт, достигнутый для одной группы олигомерных веществ или систем, может быть перенесен на другие группы: фундаментальная проблема в физике конденсированного состояния -развитие новых и/или применение ранее развитых подходов, методов, концепций, обладающих определенной универсальностью, способных описать свойства сложных молекулярных систем разнообразной природы (упорядоченных или неупорядоченных пространственных структур), а также их компонентов.

Среди всех перечисленных систем особой сложностью, неоднородностью, иерархическим строением выделяются молекулярные структуры, способные к самоорганизации в жидком состоянии. Они представляют собой специфические сложные жидкости (complex fluids, soft matter) и, как правило, формируются разнообразными амфифильными (например, липидными) молекулами. Такие системы привлекают все большее внимание и исследуются в физике конденсированного состояния в связи с их многообразными приложениями как в технике, так и в биотехнологии. Однако, несмотря на очевидный прогресс в понимании свойств многих молекулярных образований, большое число вопросов остается невыясненным. Необходимо детальное изучение индивидуальных особенностей строения множества олигомерных молекул, их взаимодействий между собой в разных условиях, свойств образуемых ими агрегационных структур.

Весьма разнообразными системами являются природные мембраны, для понимания молекулярных основ их функционирования требуется знание особенностей структуры, организации, взаимодействия многих компонентов. В мембранах обнаружены различные липидные и смешанные (микро-, нано-, макро-) доменные структуры, и статус отдельной концепции приобрела в настоящее время идея иерархии доменов, их сосуществования на разных пространственных масштабах. Как и многие другие перечисленные выше молекулярные системы, природные мембраны существенно гетерогенны как целое, они содержат поры, а также полиморфные липидные структуры или фрагменты, между которыми могут происходить переходы.

Основу природных мембран образуют молекулы липидов, а наиболее распространенными их компонентами являются неразветвленные углеводородные олигомеры цепного строения (как правило, длиной 12-24 атома углерода). Последние могут содержать до 6 двойных связей (преимущественно конфигурации цис-) в различных положениях. Хотя ненасыщенные (поли-еновые) углеводородные цепи играют важнейшую роль в структурной организации и функционировании природных мембран, как и других затронутых выше молекулярных систем, понимание большинства механизмов на молекулярном уровне не достигнуто. Оценивать относительный вклад отдельных молекул липидов или углеводородных цепей в свойства мембранных систем, прогнозировать возможную их роль (по крайней мере, выдвигать и обосновывать гипотезы об их функциях или сужать круг уже имеющихся гипотез) можно при изучении разницы в собственных свойствах этих молекул в различных состояниях. Однако, отмеченный выше дефицит экспериментальных данных по различным равновесным и динамическим физическим свойствам олигомерных молекул сказывается и на молекулах липидов: данные о свойствах липидов разного строения (особенно ненасыщенных), а также их ансамблей - липидных слоев, имеются лишь в относительно небольшом числе случаев. С одной стороны, систематические данные отсутствуют вследствие объективных трудностей по выделению, очистке, идентификации и сохранению ненасыщенных молекул, а с другой, - вследствие затруднений по интерпретации регистрируемых в эксперименте спектров (или других характеристик), которые относятся к образцу как целому, и по выделению из них искомой информации о молекулярных компонентах системы. В этой ситуации особую актуальность приобретает задача восполнения существующих пробелов в данных теоретическими методами.

В общем объеме работ по изучению свойств молекулярных систем различной природы теоретическим исследованиям принадлежит важнейшее место, - наряду с исследованиями экспериментальными. Росту их научной и практической значимости способствует резко возросшая прикладная роль фундаментальной науки в целом, как общетеоретической основы изучения явлений различной природы. Прогресс теоретических методов исследования обусловлен, с одной стороны, усовершенствованием аналитических подходов, возникновением новых концепций и представлений, а с другой, - интенсивным развитием имитационного компьютерного моделирования, в частности, методов молекулярной динамики (МД) и статистических испытаний (Монте-Карло, МК) [1 - 8]. Компьютерное моделирование позволяет получить информацию о свойствах молекулярных систем, иногда уникальную по степени детальности, - информацию, которая подчас едва ли достижима в реальном ("натурном") эксперименте; оно широко применяется и для исследования столь сложных объектов, как мембранные структуры [9 - 20]. Выполненные к настоящему времени работы ярко демонстрируют способность "полноатомного" компьютерного моделирования описывать достаточно сложные мембранные структуры и комплексы с биополимерами. С подобными исследованиями (которые, например, еще 20 лет назад казались едва ли возможными) связаны большие перспективы как в области теоретической разработки основ функционирования макромолекулярных систем, так и разнообразных биомакромолекулярных приложений [21 - 23]. Прогресс в развитии компьютерной техники, рост ее возможностей (резкое увеличение быстродействия, объема памяти компьютеров), реализация идеологии параллельных вычислений позволяют не только исследовать все более сложные системы, но и обеспечивают компьютерному моделированию все большую универсальность. Имитационное компьютерное моделирование в настоящее время упрочилось как парадигма, как мощный общепризнанный инструмент изучения свойств объектов различной природы. Результаты компьютерного моделирования могут быть использованы как для проверки аналитических теорий (если таковые имеются), так и для сопоставления с данными эксперимента натурного. Такие сопоставления позволяют анализировать степень адекватности использованной компьютерной модели, корректировать постановку "компьютерного эксперимента", сближая его с натурным, и помогают интерпретировать результаты, полученные в натурном эксперименте.

Акцентируя внимание, среди перечисленных объектов, на мембранных структурах, следует еще раз отметить, что их состав, соотношения компонентов очень многообразны [24, 25]. История исследования мембранных систем достаточно богата и продолжительна. О возникновении тех или иных моделей мембран и связанных с этим открытиях, ошибках и заблуждениях написано многократно [25 - 34]. Однако, некоторые положения представляются принципиальными и/или наиболее важными в настоящий момент, достойными специального упоминания и более подробного обсуждения. Так, на основе экспериментальных результатов была выдвинута идея [35] о том, что структурной основой мембранной системы является бислой, состоящий из молекул липидов, т.е. два липидных монослоя, обращенных углеводородными цепями молекул липидов друг к другу. Хотя, как оказалось впоследствии, в экспериментах [35] было допущено несколько взаимно компенсирующих технических ошибок, сформулированная концепция бислоя оказалась плодотворной. Затем она неоднократно подвергалась модификации, с учетом текущих достижений, для объяснения тех или иных механизмов функционирования мембран, их динамики, взаимодействия с другими молекулярными образованиями. Модели подчас сосуществовали друг с другом, отмирали и возникали вновь под новыми названиями; например, в модели, предложенной в работе [36], предполагалось, что на обеих поверхностях липидного бислоя в виде монослоев распределены макромолекулы (белки), а спустя три десятилетия была предложена одна из модификаций подобных представлений [37]. Более 30 лет назад была предложена "жидко-мозаичная" модель [38, 39], согласно которой мембранная структура - это двумерный ориентированный раствор белков в вязком бислое, образованном молекулами фосфолипидов. Другими словами, макромолекулы белков погружены в липидный бислой или плавают на его поверхностях, перемещаясь при этом в латеральных направлениях. Именно жидко-мозаичная модель [38, 39] оказала наиболее значительное влияние на последующее развитие большинства областей, так или иначе связанных с изучением мембранных систем, - вплоть до настоящего времени.

По мере накопления экспериментальных данных о мембранных структурах возникли естественные, усложняющие и развивающие модель [38, 39] представления. В ряде работ по компьютерному моделированию мембран (см., напр., обзор [30]), а также в экспериментальных работах, появились обсуждения различных доменных структур. Для объединений (кластеров) из разных молекул липидов, динамически взаимодействующих, движущихся в латеральном направлении, для аналогичных объединений фосфолипидов с другими молекулярными компонентами был предложен целый набор специальных терминов: "rafts" [40, 41], "fluid platforms", "microdomains", "lipid assemblies", "caveolae", "lipid shell" - в настоящее время литература по этим вопросам очень обширна [27, 30, 33, 34, 42 - 64]. Некоторые понятия фактически совпадают друг с другом (или близки) по смыслу, но практически во всех случаях введения или использования этих терминов в литературе они интерпретируются как принципиальные дополнения к представлениям жидко-мозаичной модели [38, 39], не зависящие от нее и имеющие целью ее развить. Как представляется, это не всегда отвечает действительности, поскольку восприятие и понимание модели [38, 39], ввиду объективной сложности реальных мембранных объектов, в разных научных сообществах оказалось неодинаковым. Ясность позволяет внести аналогия бислойной мембранной структуры с "двумерной моделью Изинга", сыгравшей принципиальную роль в развитии статистической физики, но по формальным признакам кажущейся далекой, например, от мембранной тематики, и потому не в полной мере осознанной в ряде смежных областей науки. Аналогию эту можно использовать для описания фазового состояния липидного бислоя, состоящего, например, из двух компонентов (липидов двух типов, или молекул липидов данного типа и молекул включения); так, в работе [65] эта аналогия указана явно, на основании других работ (см., напр, обзор [30]) ее можно провести опосредованно.

Двумерная модель Изинга - это плоская квадратная "решетка" из N узлов, в каждом из которых расположен "диполь" с осью, перпендикулярной плоскости решетки; предполагается, что каждый диполь может находиться в одном из 2-х состояний с противоположными ориентациями, а взаимодействовать друг с другом могут только соседние диполи: энергия взаимодействия одинаково ориентированных диполей равна -и, а противоположно ориентированных +и (где и > 0). Статистическая сумма такой системы вычисляется математически строго [66, 67], что позволяет рассчитать ее термодинамические величины и описать фазовые состояния. Результаты, качественно понятные и из общих соображений, состоят в том, что наименьшей энергией обладает конфигурация с одинаковой ориентацией диполей, существующая при температуре Т = 0 (К), а при Т > 0 возникают противоположные ориентации диполей; при некоторой температуре Т = Т0 обе ориентации оказываются равновероятными. Важно подчеркнуть, что равновесие в этой модельной системе при Т>0 является динамическим: диполи с одной и другой ориентацией расположены на решетке неравномерно, они образуют домены, флуктуирующие по форме и размерам (т.е. динамически возникающие и распадающиеся); известны компьютерные реализации двумерной модели Изинга [68]. Решетку, которая делит плоскость на ячейки, можно интерпретировать как поверхность бислоя, а каждую ячейку решетки - как полярную головную группу липидной молекулы или молекулу включения. В ячейке может располагаться, таким образом, только одна молекула; возможны и другие интерпретации параметров модели Изинга. Если энергию взаимодействия одинаковых молекул положить равной -и, а разных +и, то вид статистической суммы бислойной системы формально математически совпадет с таковым для модели Изинга, и каждый результат двумерной модели Изинга, в том числе и ее существенно микродоменная структура, может быть интерпретирован как результат для модели липидного бислоя.

Важно также отметить, что если бислойную структуру изучать не аналитически, в рамках двумерной модели Изинга, а методами компьютерного моделирования (например, МК), то жесткие условия модели Изинга (при которых и достигается ее строгое аналитическое решение) снимаются. С помощью компьютерного моделирования можно рассмотреть не двух-, а многокомпонентные (трех-, четырех- и более) бислойные системы, а вместо дискретного, решеточного расположения молекул - непрерывное их перемещение в плоскости, использовать сложные правила взаимодействия компонентов, и т.д. Очевидно, природы явления это не меняет, и в итоге будут возникать динамические равновесия между доменами более сложного состава [30]. При этом для имитации многих подобных систем (за исключением специально избранных) не требуется принципиально новых идей, помимо введенных в работах [38, 39] модельных представлений о двумерной системе молекул, между которыми имеется взаимодействие. С формальной точки зрения оказывается, что микродомены (или домены) - это фактически и есть реализация концепции жидко-мозаичной модели бислойной системы в формулировке работ [38, 39], микродомены являются неотъемлемым атрибутом, "способом существования" такого бислоя. Тот факт, что наличие микродоменов в бис-лое не противоречит исходной жидко-мозаичной модели [38], и даже упоминалось в ней, отмечен недавно и ее автором [31]. Однако, следует признать, что акцента на принципиальной важности микродоменов для структуры жидко-мозаичной модели бислоя в работах [38, 39] сделано не было.

Разумеется, структура и функционирование реальных мембранных систем существенно сложнее тех моделей, которые пока используются. При обсуждении новых терминов и понятий, относящихся к доменам (кластерам), при оценке степени их зависимости (или независимости) от модели [38, 39] целесообразно учитывать ряд факторов, - например, пространственные масштабы доменов данного типа и наличие выраженной (функциональной) их роли. Действительно, вследствие упомянутой выше гетерогенности природных мембран будут формироваться не только разнообразные флуктуирующие микродомены (которые фактически вытекают из модели [38, 39]), но и всевозможные, достаточно крупные, сравнительно устойчивые домены, состоящие из молекул различных типов. Существенно, что каждый тип таких нано- или макро-доменов является весьма сложным по устройству, у него прослеживается особая, специфическая роль в мембранной структуре. Мембраны в итоге оказываются "более мозаичными" [27], чем это традиционно представлялось в рамках жидко-мозаичной модели, - обнаружилась более "совершенная" их структура (или "архитектура"), прежнее представление о "пассивном", равновесном двумерном растворе потребовалось заменить представлением о квази-двумерной поверхности мембраны как совокупности различных молекулярных объединений, являющихся "активными игроками" [53]. Обсуждение наблюдаемых явлений в новых терминах протекает в настоящее время активно, бурно, нередко имеет выраженную эмоциональную окраску [50, 54, 58, 60]. Все это, с одной стороны, отражает этапы постепенного осознания реальной сложности мембранных структур как объектов исследования, а с другой, - явно возросшую в последние годы остроту и актуальность мембранной проблематики и, в частности, резкое увеличение интереса научного сообщества к физике разнообразных молекул липидов и ли-пидных систем. Уже отмечены попытки прямого компьютерного моделирования крупных, нано-доменных образований в реалистических моделях бис-лоев, образованных молекулами липидов нескольких типов [69].

Следует более подробно остановиться на вопросе о полиморфизме молекул липидов, т.е. их способности к самосборке (самоорганизации), в зависимости от окружения и условий, не только в бислои, но и в небислойные структуры. Наиболее известными фазами, обнаруженными в системах молекул липидов с водой, являются [70 - 72] мицеллярная с нормальной (1^) и обращенной (Ь2) структурой, ламеллярная бислойная гель- (Ьр) и жидкокристаллическая (Ьа) фазы, нормальная (Н^ и обращенная (Нп) гексагональные жидкокристаллические фазы, различные кубические жидкокристаллические фазы. Как оказалось, эти фазы (например, гексагональная фаза I или II, кубическая или кубическо-подобные фазы) присутствуют и в природных мембранах [29, 73 - 77]. Всесторонне исследуются различные аспекты функциональной роли небислойных (неламеллярных) липидов в мембранных системах [29, 73 - 77]. Изучается влияние разных факторов на образование таких структур [78], гидратацию [79], влияние напряжения, вызванного кривизной этих структур, на мембрану (формы небислойных структур на упаковку в мембране) [80]. Изучаются механизмы взаимодействий неламеллярных липидов с макромолекулами включений [81], склонность некоторых липидов к образованию конкретных неламеллярных структур, - например, гексагональной фазы II [82], влияние неламеллярных липидов на липид-белковые взаимодействия [83], на активность мембранных ферментов [84, 85], на плавление мембраны [86], на различные контакты [87]. Большое число работ посвящено также изучению структурно-функциональных особенностей макромолекул включений и их организации в мембранных системах [88, 89].

Важно, однако, подчеркнуть, что при этом "бислойность" природных мембранных систем в целом сомнению в литературе не подвергается, - исследуются причины дополнения бислойного липидного каркаса мембран небислойными липидами и образованиями, регуляции полиморфных переходов липидного состава мембраны [73, 90].

Таким образом, совокупность большого количества фактов, в том числе перечисленных выше, свидетельствует о сложнейшей организации реальных мембранных структур, и более-менее цельная общая картина, интегрирующая эти факты, лишь начинает складываться. Вместе с тем базовые представления о жидко-мозаичной структуре [38, 39], образующей основу мембраны, т.е. бислойный каркас в качестве важнейшего структурного ее элемента, при всем многообразии и "динамичности" реальных мембран, создали вполне конструктивные предпосылки для их моделирования. Действительно, на каждом достаточно малом участке сложная реальная мембранная система может рассматриваться как липидный бислойный домен (кластер) определенного состава и структуры, и целесообразно вести речь о моделировании различных кластеров мембраны, отражающих те или иные стороны реального объекта.

Для обозначения химической структуры цепей углеводородных олиго-меров (цепей жирных кислот, ЖК), как в свободном состоянии, так и в составе молекул липидов, в настоящей работе будет использоваться, кроме специально оговоренных случаев в разделах 7.1.1 и 7.1.2 главы 7, сокращение

N:k(n-j)cis, где N - общее количество атомов углерода, к - количество двойных связей (в природных полиненасыщенных цепях двойные связи, как правило, являются метиленпрерывающимися, т.е. между каждой парой двойных связей расположена одна группа СН2), j - количество атомов углерода от концевой группы СНз цепи до ближайшей двойной связи. Конфигурация двойных связей (eis, trans) указывается после закрывающей круглой скобки. Для обозначения цепей с неметиленразделенными двойными связями используется традиционная номенклатура, в которой указываются местоположение и конфигурация каждой двойной связи.

В качестве иллюстрации того обстоятельства, что для природных мембранных систем ненасыщенные углеводородные олигомерные цепи имеют существенное значение [91, 92] (а в большинстве случаев на ненасыщенные цепи приходится не менее половины состава ЖК молекул липидов), целесообразно привести ряд конкретных примеров. Установлено, что мононенасыщенные цепи ЖК являются основным компонентом некоторых мембран бактерий [93]; цепь а-линоленовой кислоты, 18:3(п-3)Ыз, является основной ацильной составляющей липидов хлоропластов высших растений [94, 95]; цепь докозагексаеновой кислоты (ДГК, или 22:6(п-3)с1б) важна для установления нормальной структуры и функционирования сетчатки глаз [96, 97], и содержание 22:6(п-3)ш8 составляет до половины остатков ЖК фосфолипидов внешних сегментов палочек сетчатки глаз позвоночных. Высокое содержание цепей (п-З)-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), особенно 22:6(п-3)с1з, является особенностью центральной нервной системы [98, 99]. Цепи арахидоновой 20:4(п-6)с1з, эйкозапентаеновой 22:5(п-3)с1б и докозагексаеновой 22:6(п-3)с1б кислот эффективно поглощались тканями млекопитающих и активно метаболизировались в липиды мозга [100, 101]. Цепь 22:6(п-3)с1б составляет примерно 1/3 жирнокислотного состава молекул фосфатидилэтано-ламина и фосфатидилсерина коры головного мозга человека, обезьяны, крысы [98]; 22:6(п-3)с1Б-содержащие виды молекул фосфолипидов входят в состав спермы [102]. Мембраны метаболически активных тканей и структур, -таких как сетчатка глаз, митохондрии, сперма, синаптические везикулы вообще характеризуются высоким уровнем цепей ПНЖК. Содержание олиго-меров 22:6(п-3)Ыб в молекулах липидов морских и пресноводных видов рыб коррелирует со степенью их двигательной активности: у более активных видов - более высокий уровень 22:6(п-3)с1б [103]. Большое число других примеров, свидетельствующих о необходимости и важнейшем значении различных ненасыщенных ЖК, ПНЖК (и, в частности, 22:6(п-3)с1б) для нормального функционирования различных организмов и отдельных их органов, а также материалы по поиску связей между составом ЖК и возможными функциями двойных связей (цис-) в природных мембранах, можно найти в специальных обзорах, опубликованных в последние годы [91, 94, 96, 98, 99, 104 -113].

В принципе, многие возможные аспекты влияния цепей ненасыщенных ЖК на структуру и динамику природных мембранных систем могут быть указаны из общих физических соображений. В частности, можно утверждать, что олигомерные цепи ненасыщенных ЖК и ПНЖК могут: (1) влиять на упорядочение углеводородных цепей мембраны и ее толщину, (2) влиять на скорости движения атомов углеводородной цепи, (3) способствовать образованию локальных доменов из липидных молекул, (4) специфически взаимодействовать в мембране с макромолекулами включений, (5) влиять на взаимодействия головных групп липидных молекул с ионами и/или олигомерных цепей между собой и с другими молекулами, (6) изменять гибкость бислоев, (7) изменять проницаемость бислоев для малых молекул, (8) влиять на латеральное давление и/или латеральную сжимаемость. Однако, для большинства из этих процессов пока не достигнуто полного понимания механизмов на молекулярном уровне (что и позволило бы выделять основной эффект в каждом конкретном случае).

В настоящей работе будут обсуждаться лишь такие функции олигомерных цепей ЖК (или ПНЖК) в мембранных системах, которые не нарушают собственно химического строения молекул, т.е. их целостности. В этом случае следует ожидать, что если у данной молекулы существуют в мембранной системе какие-то специфические функции, то они должны быть связаны с соответствующими (особыми) физическими свойствами данной молекулы. Как уже отмечено выше, в условиях ограниченности (или отсутствия) экспериментальных данных по свойствам многих олигомерных цепей, молекул липидов различного химического строения, их ансамблей, для получения отсутствующей информации целесообразно использовать компьютерное моделирование. Действительно, в результате осознания научным сообществом важности для функционирования мембранных систем ненасыщенных (и особенно полиненасыщенных) липидных молекул, резко возросшего к ним интереса, объем расчетных данных об их свойствах за последние 10-15 лет увеличился многократно, тогда как соответствующие данные натурного эксперимента (даже "стимулированные" прогнозами компьютерного моделирования) пополнялись значительно реже.

• • •

Компьютерное моделирование столь сложных молекулярных образований, как мембранные структуры, следует, в принципе, рассматривать как многоэтапный процесс, в ходе которого необходимо изучить свойства (1) разнообразных молекулярных компонентов мембран, (2) кластеров различных полиморфных образований, (3) гетерогенных структур с включениями, (4) иерархических образований полиморфных гетерогенных структур и переходов между ними; очевидно, такая программа исследований чрезвычайно трудоемка и может быть рассчитана лишь на длительную перспективу.

С другой стороны, для понимания многих специфических мембранных проблем весьма плодотворными оказываются результаты, которые удается получить уже на этапах моделирования основных компонентов мембран, -различных молекул липидов и их фрагментов, - олигомерных цепей, и моделирования липидных монослойных и бислойных кластеров. Такие исследования позволяют получить информацию о свойствах мембранных структур, могут дать основу для понимания молекулярных механизмов многих процессов, для направленного воздействия на мембранные системы. Связанный с ними круг вопросов и задач, как с теоретической, так и с практической точек зрения, является в настоящее время одним из наиболее актуальных среди множества сложных проблем, затронутых выше.

Цель диссертационной работы состояла в разработке основанных на компьютерном моделировании подходов к изучению мембранных систем, в установлении связей и закономерностей между

- химической структурой молекул природных липидов (характеризующихся разным количеством атомов углерода в углеводородных цепях, числом, местоположением и конфигурацией двойных связей) и их равновесными и динамическими физическими свойствами в разных условиях и в разных мембранных системах;

- физическими свойствами липидных компонентов и их возможными функциями в таких системах.

Достижение цели осуществлялось решением ряда задач:

- разработкой модельных представлений для компьютерной имитации кон-формационного поведения ненасыщенных углеводородных цепных молекул (различных компонентов липидов), изолированных молекул липидов, липидных монослоев, липидных бислоев;

- проведением, на систематической основе, серии компьютерных экспериментов с перечисленными объектами различной структуры, в разных условиях, при разных температурах;

- расчетом различных равновесных и динамических физических характеристик большого числа липидных молекул, отличающихся по структуре, в изолированном состоянии, в монослоях, в бислоях;

- анализом взаимосвязей и закономерностей между химической структурой липидных компонентов и рассчитанными свойствами;

- исследованием взаимосвязей между химическим строением и физическими свойствами липидных мембранных кластеров;

- изучением и анализом совокупности доступных экспериментальных и расчетных данных, в том числе данных о модификациях жирнокислотного состава ненасыщенных фосфолипидов различных органов и тканей разных биологических объектов в разных условиях, структурных перестроек с изменением внешних факторов (в частности, температуры); выработкой гипотез о возможных связях между физическими свойствами различных липидных компонентов мембраны, рассчитанными по результатам компьютерных экспериментов, и некоторыми их функциями в жидкокристаллических кластерах.

В работе были использованы методы МК и МД. Метод МК использован для расчета средних характеристик различных углеводородных олигомеров. В основу алгоритма положена схема приближений, принимаемая при описании цепной молекулы как исходной системы частиц в рамках классической статистической механики [114, 115], алгоритм является развитием работ автора [116 - 118]. Методом МК были изучены в разных условиях различные характеристики нескольких сотен линейных углеводородных олигомеров [118 - 146] с длиной цепи N до нескольких десятков звеньев, с метиленпре-рывающимися и/или неметиленразделенными двойными связями цис- и/или транс-. Изучены равновесная гибкость цепей [127 - 131], конформационные свойства [127, 130], характеристики пространственной формы [122, 123, 126, 132, 133, 144 - 146] и размеров [144, 145], характеристики внутримолекулярного упорядочения [118, 122 - 126, 134 - 143]. Метод МД использован для имитаций конформационного поведения различных липидных систем [147 -168], по результатам которых были затем рассчитаны равновесные и динамические свойства липидных молекул в этих системах: частоты конформацион-ных переходов, профили характеристик упорядочения связей относительно нормалей к поверхности слоев, профили плотности масс атомов, характеристики свободного объема и т.д. Изучены изолированные углеводородные цепи [147, 148]; изолированные молекулы диацилглицеролипидов (ДГ) с углеводородными цепями, содержащими до 6 двойных связей цис- [149]; гомогенные монослои, состоящие из таких же молекул ДГ [150 - 156, 158, 160, 166, 168, 169]; бислои, состоящие как из молекул ДГ [157, 159, 161, 164], так и из молекул фосфатидилхолинов (ФХ) с тем же набором ненасыщенных углеводородных цепей [157, 159, 162- 165, 167, 170, 171]; осуществлено моделирование бислоев ФХ с включениями [171 - 173].

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 8 глав и заключения, объем составляет 390 страниц, в том числе 106 рисунков и 16 таблиц. Список литературы включает 672 наименования.

III. ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ:

1. Характерные особенности свойств олигомерных цепных молекул в мембранной системе (липидном бислое, монослое) или в свободном невозмущенном состоянии при постоянной температуре существенно, в главном, определяются микроструктурой молекул, отражают детали химического строения сегментов: количество атомов углерода в цепи, количество двойных связей, их местоположение и конфигурацию (цис-, * транс-). Это позволяет идентифицировать цепь по качественным отличиям в общей картине соотношений "структура - свойства" и создает основу для прогнозирования теоретическими методами свойств тех цепей, экспериментальные данные для которых отсутствуют.

2. Изменения средних характеристик олигомеров в невозмущенном состоянии с изменением температуры неизотропны; пространственная анизотропия воздействия температурного фактора на свойства невозмущенной олигомерной цепи зависит от структурных особенностей этой цепи столь же существенно, как и ее свойства. С изменением термодинамического качества растворителя любая олигомерная цепь также претерпевает неизотропные изменения размеров и других характеристик.

3. Все связи (звенья) изолированной цепной молекулы обладают свойствами ориентационного упорядочения относительно осей молекулярной (молекулярно-неподвижной) системы координат; наиболее естественными осями являются главные оси тензора инерции данной цепи.

4. Упорядочение каждой связи олигомерной цепи может быть охарактеризовано наиболее вероятной ориентацией связи относительно главной оси инерции свободной цепи или нормали к поверхности липидного слоя (геометрическим фактором упорядочения) и величиной угловых флуктуаций связи относительно данной ориентации (флуктуационным фактором); физический смысл этих факторов наиболее адекватно передается соответственно величиной угла, отвечающего максимуму ориентационной функции распределения вектора-связи, и шириной этой функции на половине высоты.

5. В области, удаленной от поверхности бислоя или монослоя, образованного молекулами липидов, при температурах выше температуры фазового перехода гель - жидкий кристалл, характерные изменения вдоль по цепи (профили) геометрического и флуктуационного факторов упорядочения, а также профили параметров порядка связей С-Н и С-С, как рассчитанные в результате компьютерного моделирования, так и установленные экспериментально, обнаруживают качественное сходство с аналогичными характеристиками внутримолекулярного упорядочения связей, вычисленными для соответствующих свободных олигомерных цепей в невозмущенном состоянии.

6. Упорядочение связей углеводородной цепи липидной молекулы в удаленной от поверхности области липидных слоев (в "жидкой" области мембраны), согласно установленной корреляции этих свойств в слоях и свободных невозмущенных олигомерных цепях, определяется главным образом энергией ближних взаимодействий данной цепи. Дальние взаимодействия атомов липидной цепи, а также взаимодействия ее атомов с головными группами и молекулами воды у поверхности, с атомами соседних цепей в указанной области можно рассматривать как возмущение: они формируют коллективное направление нормали к поверхности слоев по совокупности собственных продольных осей отдельных липидных молекул.

7. Факт определяющего влияния ближних взаимодействий в липидных цепях на свойства последних в слоях является аргументом в пользу применения в расчетах различных свойств липидных слоев метода самосогласованного поля; сочетание результатов применения полноатомного компьютерного моделирования и самосогласованного поля способствует выработке связи между явлениями, протекающими на наносекундной шкале, и равновесными физическими параметрами системы.

8. Угловые флуктуации сегментов, различающихся химическим строением, как в изолированных углеводородных цепях, так и в цепях липидных слоев, неодинаковы. Вследствие этого параметр порядка связи зависит не только от местоположения последней в углеводородной цепи (от расстояния до поверхности слоя) или от наиболее вероятного угла наклона относительно выделенного направления, но и от химического строения сегмента. Разнообразие жирнокислотного состава липидов природных мембран не в последней степени может быть обусловлено необходимостью создания определенных флуктуационных режимов в различных локальных областях мембраны. Замещение углеводородных цепей одной химической структуры на другую (с иным числом цис-двойных связей или атомов углерода) в липидных молекулах, которое происходит в природных мембранах при изменении внешних условий, изменяет свойства компонентов мембраны (например, ее гибкость) и может обеспечивать поддержание на должном уровне (или должное изменение) различных характеристик мембраны, - таких, как степень ее жидкостности.

9. Наиболее заметное влияние среди всех структурных параметров цепи (длина, количество двойных связей, их местоположение) на средние геометрические характеристики и температурные коэффициенты углеводородных олигомеров в свободном состоянии в ©-условиях или в составе молекул диацилглицеролипидов в жидкокристаллических монослоях, оказывает количество двойных связей (степень ненасыщенности). Увеличение количества метиленпрерывающихся двойных связей цис- до максимально возможного при данной длине цепи приводит к возникновению нового качества: большинство характеристик достигает экстремальных значений, образуя уникальный комплекс физических свойств полиненасыщенной цепи. Это создает потенциальные возможности для выполнения олигомерными цепями такого строения особых, специфичных функций в природных липидных системах.

10. Рост степени ненасыщенности олигомерной цепи, находящейся как в составе липидной молекулы бислоя или монослоя, так и в свободном невозмущенном состоянии, приводит к единообразному изменению свойств упорядочения ее звеньев: (а) уменьшается среднее (по связям) значение модуля параметра порядка |Sch| связи С-Н в цепи; (б) уменьшается среднее значение |Scc| Для связей С-С. С появлением двойной связи в цепи величина параметров порядка See простых связей С-С, примыкающих с двух сторон к цис-двойной связи С=С, становится существенно меньше, чем значение Sec двойной связи, а также меньше, чем величина Scc соответствующих по номеру простых связей С-С в насыщенной цепи той же длины.

11. Внедрение одной или нескольких цис-двойных связей С=С в олигомерные цепи молекул липидов в бислоях приводит к возникновению "С=С-эффекта": среднеквадратичные пространственные флуктуации (относительно своих средних положений) атомов углерода, образующих двойную связь, превышают по величине пространственные флуктуации атомов углерода СН2-групп, с двух сторон примыкающих к двойной связи, и флуктуации соответствующих по номеру атомов углерода в насыщенных цепях.

12. Свойства ориентационных функций распределения С-Н-связей в полиеновых цепях липидов бислоев и монослоев (относительно нормали к поверхности), а также в невозмущенных свободных олигомерных цепях (относительно главной оси инерции, отвечающей направлению наибольшей вытянутости цепи в пространстве) характеризуются "эффектом уширения": определенные по ширине функций на половине их высоты угловые флуктуации С-Н-связей СН2-групп, примыкающих с двух сторон к цис-двойным связям С=С, существенно больше, чем угловые флуктуации С-Н-связей во фрагментах Н-С=С-Н.

13. В основе "эффекта уширения" и "С-С - эффекта " лежат особенности внутренних вращений вокруг всех простых связей в полиеновых цепях с метиленпрерывающимися двойными связями цис-: вращения более свободны по сравнению с таковыми в участке насыщенной цепи, что сближает свойства реальной полиеновой цепи со свойствами известной идеализированной полимерной цепи с фиксированными валентными углами, но свободным внутренним вращением вокруг всех связей остова. Эти особенности являются молекулярным механизмом, физической причиной, обеспечивающей высокую гибкость природных полиеновых цепей как в изолированном состоянии, так и в липидных слоях, и низкую температурную чувствительность их геометрических характеристик.

14. Толщина углеводородной области бислоя, состоящего из молекул липидов с насыщенной ($и-1) и ненасыщенной (5/1-2) цепями, в жидкокристаллическом состоянии при нормальном давлении, определяется главным образом насыщенными 571-1 цепями. Степень ненасыщенности £«-2 цепей липидов в бислойной системе, помимо других функций, может являться средством регулирования области взаимопроникновения насыщенных цепей липидов противоположных монослоев, "сцепления" последних.

15. Парциальные профили доли пустого пространства, доступного для сферического зонда заданного радиуса Я, вдоль нормали к поверхности гидратированных липидных бислоев, качественно подобны для различных Я. Наибольшей долей пустого объема характеризуется водная фаза, наименьшей - область полярных головных групп липидов; однако, наиболее компактным (образованным полостями большего размера) свободный объем является в области олигомерных цепей мембранной системы. Рост степени ненасыщенности одной из олигомерных цепей в молекулах липидов (увеличение ее гибкости) вызывает увеличение доли свободного объема и размера полостей в центре углеводородной области бислоя.

16. В липидных бислоях не существует достаточно широких, заранее сформированных каналов, пригодных для свободного прохождения даже малых молекул; однако, имеющиеся в них поры, которые могут перекрывать углеводородную область, или область полярных групп, могут способствовать процессу проникновения, прохождения таких молекул через мембрану.

Заключение

I. Полиеновые углеводородные цепи липидов: структура, свойства, функции

После описания во Введении сложностей поиска связи между структурой, свойствами и функциями ненасыщенных липидных молекул и мембранных систем представляется целесообразным завершить настоящую работу авторской оценкой состояния проблемы на текущий момент.

Согласно традиционной интерпретации [106, 108, 659 - 664], функции ненасыщенных ЖК в фосфолипидах биомембраны состоят исключительно в поддержании ее жидкостности, - такой, которая обеспечила бы возможность нормального функционирования данной мембраны при различных условиях внешней среды, чем и обусловлено наличие огромного разнообразия ацилов липидов природных мембран. Например, экспериментально наблюдается общая тенденция к увеличению степени ненасыщенности липидов при адаптации организма к более низким температурам или высоким давлениям, и, наоборот, повышение температуры среды и понижение давления способствуют понижению концентрации ненасыщенных цепей. Как представляется, при изменении условий (например, температуры) среды мембрана стремится сохранить должный уровень свойств, изменяя свою структуру минимальным образом. Понимание механизма на молекулярном уровне, прежде всего, означает точное знание связей "структура-свойство" для каждой молекулы. Конкретные пути осуществления замены той или иной цепи на другую в природной мембране связаны с комплексом сложнейших биохимических процессов, и в настоящее время прямому компьютерному моделированию фактически не поддаются. Поэтому представляется разумным судить о функциях той или иной молекулы по степени соответствия ее физических (физико-химических) свойств той или иной гипотезе; очевидно, это либо способствует обоснованию конкретных гипотез, либо сужает их круг.

Результаты исследований липидных систем, проведенных методами компьютерного моделирования, в том числе литературные данные, свидетельствуют о том, что картина свойств ненасыщенных липидов (например, свойств упорядочения) достаточно сложна. Наблюдается множество различных деталей, в зависимости от конкретных условий: средней площади поперечного сечения, приходящейся на липидную молекулу, давления, температуры и т.п. Вместе с тем основные особенности всей совокупности свойств цепи ацила данной степени ненасыщенности, представленные в настоящей работе, - например, профилей параметров порядка -Sch , Sec ; ориентационных функций распределения Рсн(Рсн), Рсс(Рсс) или характеризующих эти функции углов Рсн > Р<х и ширин 8Рсн ,

§Рсс ; среднеквадратичных флуктуаций RMS, - в высшей степени характерны. Эти особенности, как "отпечатки пальцев", отражают детали химического строения сегментов вдоль по цепи олигомера. Другими словами, микроструктура цепей ЖК, - длина (количество атомов углерода), количество двойных связей, их местоположение, конфигурация (цис-, транс), - решающим образом определяет их свойства. Как было продемонстрировано, последние воспроизводятся в изолированных цепях, в бислоях ФХ и ДГ, в монослоях ДГ. Вследствие этого установление общей картины взаимосвязи химической структуры и свойств большого класса цепей позволяет прогнозировать свойства тех молекул, экспериментальные данные для которых отсутствуют.

Концепция функциональной связи "ненасыщенные цепи липидов -жидкостность биомембраны ", безусловно, коррелирует с рассчитанными и представленными выше свойствами цепей природных ЖК. Действительно, с ростом числа метиленпрерывающихся цис-двойных связей равновесная гибкость цепи увеличивается. Вопрос состоит лишь в том, липиды с каким числом двойных связей в цепи могут играть в этом наибольшую роль, и только ли жидкостностью ограничиваются функции ненасыщенных ЖК. С формальной точки зрения, для существенного изменения температуры плавления и достижения должной степени жидкостности (в широком диапазоне) достаточно использовать моноеновую и/или диеновую цепи ЖК, которые выполняли бы гомеовязкостные функции и таким образом являлись бы строительным материалом липидной матрицы, наряду с насыщенными цепями. Механизм увеличения жидкостности мембраны с появлением двойных связей цис в углеводородных цепях липидов ясен: это увеличение, вследствие особенностей внутренних вращений в ненасыщенных цепях, угловых флуктуаций СН2-групп, примыкающих с обеих сторон к двойным связям, и увеличение пространственных флуктуаций двойных связей. Однако, факты большой концентрации углеводородных цепей с числом двойных связей d = 4, 5, 6 (т.е. полиненасыщенных, полиеновых) в ряде органов и тканей, отмеченные во Введении, в эту гомеовязкостную схему явно не вписываются. С другой стороны, поскольку увеличение количества d двойных связей цис- до максимально возможного при данной длине цепи N приводит к возникновению нового качества (физические свойства полиеновых цепей оказываются совершенно уникальными), то и функции полиеновых жирнокислотных цепей в биомембране вполне могут (а, возможно, должны) быть более специфичными.

Действительно, большое количество биохимических данных указывает на то, что внутримембранное распределение липидов, содержащих остатки ПНЖК, неоднородно. Представляется важным подчеркнуть, что, как оказалось, цепями ПНЖК могут быть значительно обогащены аннулярные липиды, - липиды, непосредственно связанные с интегральными белками [98, 108, 665] (ряд биохимических данных приведен также в обзоре [91]). В частности, согласно эксперименту, остатки докозагексаеновой кислоты, 22:6(п-3)с1б, в мембранах нервной системы преимущественно связаны с белками [666]. Утверждалось, что полиненасыщенные липиды типа 22:6-фосфатидилсерина или 20:4-фосфатидилэтаноламина могут играть поэтому регуляторную роль во многих клеточных процессах, - например, для встраивания фосфатидилсерина и рецептора опиума [666, 667]. Совокупность подобных данных позволила предположить, что полиненасыщенные липиды, действительно, преимущественно взаимодействуют с внедренными в мембрану ферментами, - это согласуется с концепцией существования различных "кластеров" внутри мембраны. С другой стороны, знание свойств ПНЖК, которые были установлены с помощью компьютерного моделирования и описаны в главах 4-8 настоящей работы, позволяет нам указать наиболее вероятные причины и следствия повышенного содержания цепей ПНЖК в аннулярных липидных слоях, создающих специфическое микроокружение для интегральных белков. Перечислим их [91, 104,119,127, 130,131,162, 587]:

I) при температурах выше температуры Тс фазового перехода гель-жидкий кристалл:

- (а) в цепях ПНЖК наиболее велики, по сравнению с другими цепями, (1) степень ориентационного разупорядочения простых связей, соседних с двойными С=С, (п) угловые флуктуации связей С-Н во всех СН2-группах вдоль по цепи, (ш) пространственные флуктуации атомов С двойных связей, (¡V) равновесная и кинетическая гибкость цепи в целом и каждого ее участка. Все это может способствовать поддержанию надлежащей конформационной подвижности молекул ферментов (окруженных цепями ПНЖК), которая является важнейшей для нормального их функционирования, может давать выигрыш в энергии липид-белковых взаимодействий по всей поверхности контакта молекул, обеспечивать надлежащие условия для согласованного взаимодействия отдельных ферментов сложных энзиматических систем;

- (б) в цепях ПНЖК наиболее стабильны, по сравнению с другими цепями, геометрические характеристики и параметры порядка связей при изменении температуры. Это может стабилизировать или оптимизировать липид-белковые взаимодействия при разных температурах, ослабить негативное воздействие изменений температуры среды на активность ферментов (окруженных цепями ПНЖК), способствовать увеличению их активности при общем повышении уровня метаболизма.

II) При температурах ниже температуры фазового перехода гель -жидкий кристалл цепь ПНЖК образует вытянутую "уголковообразную" конформацию (обнаруженную экспериментально), которая комплементарна себе подобным или насыщенным ЖК цепям. Это может ослаблять разрушительное влияние на мембранные структуры низких температур, поскольку упаковки молекулярных цепей липидов, образуемые при глубоком охлаждении, будут свободны от высоких механических напряжений.

Разумеется, в липид-белковых взаимодействиях существенное значение имеет не только тип липидных молекул, но и структура конкретных белков. Описанная функция связана с изменением структуры сравнительно небольших молекул микроокружения ферментов, а не структуры белковых макромолекул, поэтому реагирование гидробионтов на резкие изменения внешних условий - температуры, давления, солености воды - может быть весьма оперативным. С другой стороны, данная функция может служить примером проявления одного из фундаментальных механизмов биохимической адаптации - "адаптации на уровне микроокружения макромолекул" [662] - для ферментов и их систем, погруженных в фосфолипидный бислой биологических мембран. Наибольшее развитие и распространение данный механизм, по-видимому, получил у определенных видов водных организмов, ткани которых характеризуются высоким содержанием ПНЖК. Выдвинутая концепция, изложенная в [91, 104, 119, 127, 130, 131, 162, 587], используется в литературе для обсуждения и трактовки результатов экспериментальных исследований липидного состава различных биологических объектов, - например, рыб [103], гетеротропных микроорганизмов [668].

Интерпретации соотношений "свойства - функции" и картина причинно-следственных связей, безусловно, развиваются, становятся более ясными при анализе данных для возрастающего количества углеводородных цепей, молекул конкретных липидов, мембранных систем [669 - 672]. Мощным современным средством извлечения данных об этих объектах является компьютерное моделирование. Дальнейшее увеличение информации будет способствовать углублению понимания сути обсуждаемых взаимосвязей.

1. Allen М.Р., Tildesley D.J. Computer Simulation of Liquids. Oxford: Clarendon Press, 1987.385 p.

2. Sadus R.J. Molecular Simulations of Fluids. Theory, Algorithms and Object-Orientation. Amsterdam: Elsevier, 1999. 523 p.

3. Метод молекулярной динамики в физической химии. Ред. Ю.К. Товбин. М.: Наука, 1996.334 с.

4. Биндер К., Хеерман Д.В. Моделирование методом Монте-Карло в статистическойфизике. М.: Наука, 1995. 142 с.

5. Monte Carlo and Molecular Dynamics Simulations in Polymer Science. Ed. Binder K., N.Y.:

6. Oxford University Press, 1995. 578 p.

7. Frenkel D., Smit B. Understanding Molecular Simulation. From Algorithms to Applications.

8. San Diego: Academic Press, 1996. 443 p.

9. Ермаков C.M., Михайлов Г.А. Статистическое моделирование. М.: Наука, 1982. 296 с.

10. Rapaport D.C. The art of molecular dynamics simulation. Cambridge: Cambridge Univ. Press,1995.400 р.

11. Pastor R. W. Molecular dynamics and Monte Carlo simulations of lipid bilayers // Curr. Opin.

12. Struct. Biol. 1994. V.4. pp.486-492.

13. Damodaran K.V., Merz K.M., Jr. Computer Simulation of Lipid Systems. // In: Reviews in Computational Chemistry. V.5. Lipkowitz K.B. and Boyd D.B., eds. N.Y.: VCH Publ., Inc., 1994. pp.269-298.

14. Tobias D.J., Tu K., Klein M.L. Atomic-scale molecular dynamics simulations of lipid membranes // Cuit. Opin. Coll. & Int. Sci. 1997. V.2. pp.15-26.

15. Tieleman D.P., Marrink S.J., Berendsen HJ.C. A computer perspective of membranes: molecular dynamics studies of lipid bilayer systems // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V.1331. pp.235-270.

16. Merz K.M., Jr. Molecular dynamics simulations of lipid bilayers // Curr. Opin. Struct. Biol. 1997. V.7. pp.511-517.

17. Feller S.E. Molecular dynamics simulations of lipid bilayers // Curr. Opin. Coll. & Int. Science. 2000. V.5. pp.217-223.

18. Forrest L.R., Sanson M.S.P. Membrane simulations: bigger and better? // Curr. Opin. Struct. Biol. 2000. V.10. pp.174-181.

19. Tobias D.J., Membrane simulations // In: Computational Biochemistry and Biophysics. Eds. Becker O.H. MacKerell A.D., Jr., Roux В., Watanabe M. N.Y.: Dekker, 2000.

20. Saiz L., Klein M.L. Computer simulation studies of model biological membranes // Acc. Chem. Res. 2002. V.35. No.6. pp.482-489.

21. Berendsen H.J.C., Tieleman D.P., Molecular dynamics: studies of lipid bilayers. // In: R. Schleyer, Editor, Encyclopedia of computational chemistry, Chichester, N.Y. et al.: J. Wiley & Sons, 1998. pp.1639-1650.

22. Biological Membranes. A Molecular Perspective from Computation to Experiment. Merz, K. M., Jr., Roux В., eds. Boston-Basel-Berlin: Birkhauser, 1996. 594 p.

23. Feller S.E. Molecular dynamics simulation of phospholipid bilayers. // In: Katsaras J., Gut-berlet T. Lipid Bilayers. Structure and Interactions. Berlin-Heidelberg-N.Y.: SpringerVerlag, 2001. pp.89-107.

24. Karplus M. Molecular dynamics simulations of biomolecules II Acc. Chem. Res. 2002. Y.35. No.6. pp.321-323.

25. Berendsen HJ.C. Reality simulation observe while it happens // Science. 2001. V.294. pp.23 04-2305.

26. Saiz L., Bandyopadhyay S., Klein M.L. Towards an understanding of complex biological membranes from atomistic molecular dynamics simulations // Bioscience Reports. 2002. V.22.No.2. pp.151-173.

27. Lehninger A.L., Nelson D.L., Cox M.M. Principles of Biochemistry. N.Y.: Worth Publ., 1993. 1013 p.

28. Геннис P. Биомембраны: Молекулярная структура и функции. М.: Мир, 1997. 624 с.

29. De Weer P. A century of thinking about cell membranes // Annu. Rev. Physiol. 2000. Y.62. pp.919-926.

30. Edidin M. Lipids on the frontier: a century of cell-membrane bilayers // Nature Reviews. 2003. V.4. pp.414-418.

31. Jacobson K., Sheets E.D., Simson R. Revisiting the fluid mosaic model of membranes // Science. 1995. V.268. pp. 1441-1442.

32. Mouritsen O.G., Jorgensen K. Small-scale lipid-membrane structure: simulation versus experiment // Curr. Opin. Struct. Biol. 1997. V.7. pp.518-527.

33. Mouritsen O.G., Jergensen K, A new look at lipid-membrane structure in relation to drug research // Pharmaceutical Research. 1998. V.15. No.10. pp.1507-1519.

34. Singer S.J. Some early history of membrane molecular biology. // Annu. Rev. Physiol. 2004. V.66. pp. 1-27.

35. Subczynski, W.K., Wisniewska, A. A. Physical properties of lipid bilayer membranes: relevance to membrane biological functions // Acta Biochimica Polonica. 2000. V.47. No.3. pp.613-625.

36. Wisniewska A., Draus J., Subczynski W.K. Is a fluid-mosaic model of biological membranes fully relevant? Studies on lipid organization in model and biological membranes. // Cell. & Molec. Biol. Lett. 2003. V.8. pp. 147-159.

37. Gorter E., Grendel F. On biomolecular layers of lipid on the chromacytes of the blood // J. Exp. Med. 1925. V. 41. p.439-443.

38. Danielli J.F., Davson H. A contribution to the theory of permeability of thin films // J. Cell Comp. Physiol. 1935. V.5. p.495-508.

39. Robertson J.D. Granulo-fibrillar and globular substructure in unit membranes // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1966. V.137. pp.421-440.

40. Singer S.J. The molecular organization of biological membranes // In: Structure and Function of Biological Membranes, ed. L.I. Rothfield, N.Y.: Academic Press, 1971. pp. 145—222.

41. Singer S.J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model in the structure of cell membranes // Science. 1972. V.175. pp.720-731.

42. De Almeida R.F.M., Fedorov A., Prieto M. Sphingomyelin/phosphatidylcholine/cholesterol phase diagram: boundaries and composition of lipid rafts // Biophys. J. 2003. V.85. No.4. pp.2406-2416.

43. Veatch S.L., Keller S.L. A closer look at the canonical "raft mixture" in model membrane studies // Biophys. J. 2003. V.84. No.l. pp.725-726.

44. Barenholz Y. Cholesterol and other membrane active sterols: from membrane evolution to "rafts" // Prog. Lipid Res. 2002. V.41. pp.1-5.

45. Brown R.E. Sphingolipid organization in biomembranes: what physical studies of model membranes reveal // J. Cell Sci. 1998. V.l 11. pp.1-9.

46. Brown D.A., London E. Structure and origin of ordered lipid domains in biological membranes//J. Membr. Biol. 1998. V.164,pp.l03-114.

47. Brown D.A., London E. Function of lipid rafts in biological membranes // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1998. V.14.pp.lll-136.

48. Fullekrug J., Simons K. Lipid rafts and apical membrane traffic // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. V.1014. pp. 164-169.

49. Gaus K., Gratton E., Kable E.P.W., Jones A.S., Gelissen I., Kritharides L., Jessup W. Visualizing lipid structure and raft domains in living cells with two-photon microscopy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V.100. No.26. pp. 15554-15559.

50. Gruenberg J. The endocytic pathway: a mosaic of domains // Nature Reviews. Mol. Cell Biol. 2001. V.2. pp.721-730.

51. Ikonen E. Roles of lipid rafts in membrane transport // Curr. Opin. in Cell Biol. 2001. V.13. pp.470-477.

52. Jacobson K„ Dietrich C. Looking at lipid rafts? // Trends in Cell Biol. 1999. V.9. pp.87—91.

53. Lommerse P.H.M., Spaink H.P., Schmidt T. In vivo plasma membrane organization: results of biophysical approaches//Biochim. Biophys. Acta. 2004. V.1664. pp.119-131.

54. Maxfield F.R. Plasma membrane microdomains // Curr. Opin. in Cell Biol. 2002. V.14. pp.483-487.

55. Mayor S., Rao M. Rafts: Scale-dependent, active lipid organization at the cell surface // Traffic. 2004. V.5. pp.231-240.

56. Munro S. Lipid rafts: ellusive or illusive? // Cell. 2003. V.l 15. pp.377-388.

57. Ohvo-Rekila H., Ramstedt B., Leppimaki P., Slotte J.P. Cholesterol interactions with phospholipids in membranes // Progr. Lipid Res. 2002. V.41. pp.66-97.

58. Pike LJ. Lipid rafts: heterogeneity on the high seas // Biochem. J. 2004. V.378. pp.281-292.

59. Simons K., Ikonen E. Functional rafts in cell membranes // Nature. 1997. V.387. pp.569-572.

60. Simons K., Ikonen E. How cells handle cholesterol // Science. 2000. V.290. pp.1721-1726.

61. Simons K., Toomre D. Lipid rafts and signal transduction // Nature Reviews. Mol. Cell Biol. 2000. V.l. pp.31-41.

62. Sprong H., van der Sluijs P., van Meer G. How proteins move lipids and lipids move proteins. // Nature Reviews. Mol. Cell Biol. 2001. V.2. pp.504-513.

63. Subczynski W.K., Kusumi A. Dynamics of raft molecules in the cell and artificial membranes: approaches by pulse EPR spin labeling and single molecule optical microscopy // Biochim. Biophys. Acta Biomembranes. 2003. V.1610. pp.231-243 .

64. Van Meer G. Cell biology. The different hues of lipid rafts // Science. 2002. V.296. pp.855857.

65. Zerial M., McBride H. Rab proteins as membrane organizers // Nature Reviews. Mol. Cell Biol. 2001. V.2. pp. 107-119.

66. Anderson R.G., Jacobson K. A role for lipid shells in targeting proteins to caveolae, raits, and other lipid domains.// Science. 2002. V.296. pp.1821-1825.

67. Leermakers F.A.M., Bameveld P.A. Moleculaire Thermodynamica. Wageningen: Landbou-wuniversiteit Wageningen, 1998. pp.99-102.

68. Ландау Л.Д., Лифшиц E.M. Статистическая физика. 4.1. М.: Наука, 1976. с.541.

69. Onsager L. Crystal statistics. I. A two-dimensional model with an order-disorder transition II Phys. Review. 1944. V.65. Nos.3-4. pp. 117-149.68. http://bartok.ucsc.edu/peter/java/ising/keep/ising.html

70. Pandit S.A., Jakobsson E., Scott H.L. Simulation of the early stages of nano-domain formation in mixed bilayers of sphingomyelin, cholesterol, and dioleylphosphatidylcholine // Bio-phys. J. 2004. V.87. No.5. pp.3312-3322.

71. LipowskyR. The conformation of membranes//Nature. 1991. V.349. No.6309. pp.475-481.

72. Collier J.H., Messersmith P.B. Phospholipid strategies in biomineralization and biomaterials research // Annu. Rev. Mater. Res. 2001. V.31. pp.237-263.

73. De Kruijff B. Lipid polymorphism and biomembrane function // Current Opinion in Chemical Biology. 1997. V.l. No.4. pp.564-569.

74. De Kruijff B. Lipids beyond the bilayer // Nature. 1997. V.3&6. pp.129-130.

75. Epand R.M. Lipid polymorphism and protein-lipid interactions // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V.1376. pp.353-368.

76. Epand R.M. Functional roles of non-lamellar forming lipids // Chem. Phys. Lipids. 1996.1. V.81. No. 2. pp.101-104.

77. Dowhan W. Molecular basis for membrane phospholipid diversity: why are there so many lipids? // Ann. Rev. Biochem. 1997. V.66. pp.199-232.

78. Gawrisch K., Holte L.L. NMR investigations of non-lamellar phase promoters in the lamellar phase state // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp.105-116.

79. Mcintosh T.J. Hydration properties of lamellar and non-lamellar phases of phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp.117-131.

80. Janes N. Curvature stress and polymorphism in membranes // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp.133-150.

81. Kinnunen P.K.J. On the molecular-level mechanisms of peripheral protein-membrane interactions induced by lipids forming inverted non-lamellar phases // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp.151-166.

82. Lohner К. Is the high propensity of ethanolamine plasmalogens to form non-lamellar lipid structures manifested in the properties ofbiomembranes? // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp. 167-184.

83. Stubbs C.D., Slater S.J. The effects of non-lamellar forming lipids on membrane protein-lipid interactions // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp.185-195.

84. Yang F. Y., Hwang F. Effect of non-bilayer lipids on the activity of membrane enzymes // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp. 197-202.

85. Cornell R.B., Arnold R.S. Modulation of the activities of enzymes of membrane lipid metabolism by non-bilayer-forming lipids // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp.215227.

86. Chernomordik L. Non-bilayer lipids and biological fusion intermediates // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp.203-213.

87. Wegener J., Galla H.-J. The role of non-lamellar lipid structures in the formation of tight junctions // Chem. Phys. Lipids. 1996. V.81. No.2. pp.229-255.

88. Gil Т., Ipsen J.H., Mouritsen O.G., Sabra M.C., Sperotto M.M., Zuckermann M.J. // Bio-chim. Biophys. Acta. 1998. V.1376. pp.245-266.

89. Гринштейн C.B., Кост O.A. Структурно-функциональные особенности мембранных белков. // В кн.: Успехи биологической химии. Т.41. Пущино, ОНТИ ПНЦ РАН, 2001. С.77-104.

90. Morein S., Anderson A.-S., Rilfors L., Lindblom G. Wild type Escherichia coli cells regulate the membrane lipid composition in a "window" between gel and non-lamellar structures // J. Biol. Chem. 1996. V.271. No.12. pp.6801-6809.

91. Рабинович A.JI., Рипатга П.О. Полиненасыщенные углеводородные цепи липидов: структура, свойства, функции//Успехи совр. биологии. 1994. Т. 114. № 5. С.581-594.

92. Valentine R.C., Valentine D.L. Omega-3 fatty acids in cellular membranes: a unified concept // Prog. Lipid Res. 2004. V.43. pp.383-402.

93. Wilkinson S.G. Gram-negative bacteria // In: Microbial Lipids. Ratledge C., Wilkinson S.G., eds. London: Academic Press, V.l, 1988. pp.299-488.

94. Murphy D.J. The molecular organization of the photosynthetic membranes of higher plants // Biochim. Biophys. Acta. 1986. V.864. No.l. pp.33-94.

95. Laskay G., Lehoczki E. Correlation between linolenic-acid deficiency in chloroplast membrane lipids and decreasing photosynthetic activity in barley // Biochim. Biophys. Acta. 1986. V.849.No.l. pp.77-84.

96. Anderson R.E., O'Brien P.J., Wiegand R.D., Koutz C.A., Stinson A.M. Conservation of do-cosahexaenoic acid in the retina // In: Neurobiology of Essential Fatty Acids. Eds. Bazan N.G.et al. N.Y.: Plenum Press, 1992. pp.285-294.

97. Bazan N.G. Supply of n-3 polyunsaturated fatty acids and their significance in the central nervous system // In: Nutrition and the Brain. V.8. Eds. R.J. Wurtman, J.J. Wurtman. N.Y.: Raven Press, Ltd. 1990. pp. 1-24.

98. Mitchell D.C., Gawrisch K., Litman B.J., Salem N., Jr., The Molecular Structure of Phospholipids and the Regulation of Cell Function // Biochemical Society Trans. 1998. V.26. pp.365-370.

99. Anderson G.J., Connor W.E. Uptake of fatty acids by the developing rat brain // Lipids 1988. V.23. No.4. pp.286-290.

100. Neill A.R., Musters C.J. Metabolism of fatty acids by bovine spermatozoa // Biochem. J. 1972. V.127. No.2. pp.375-385.

101. Shulman G.E., Love R.M. The Biochemical Ecology of Marine Fishes. Advances in Marine Biology, V.36. A.J. Southward , P.A. Tyler, C.M. Young, eds. San Diego etc.: Academic Press, 1999. 351 p.

102. Рабинович A.JI., Рипатти П.О. Имитационное моделирование липидных молекул для изучения адаптационной роли ацилов биомембран //В сб.: Биохимические методы в экологических и токсикологических исследованиях. Петрозаводск: КарНЦ РАН, 1993. С.97-126.

103. Tinoco J. Dietary requirements and functions of linolenic acid in animals // Progr. Lipid Res. 1982. V.21. No.l. pp.1-45.

104. Stubbs C.D., Smith A. D. The modification of mammalian membrane polyunsaturated fatty acid composition in relation to membrane fluidity and function // Biochim. Biophys. Acta. 1984. V.779. No.l. pp.89-137.

105. Brenner R.R. Effect of unsaturated acids on membrane structure and enzyme kinetics // Progr. Lipid Res. 1984. V.23. pp.69-96.

106. Salem N., Jr., Kim H.-Y., Yergey J.A. Docosahexaenoic acid: membrane function and metabolism // In: The health effects of polyunsaturated fatty acids in seafoods. A.P. Simopou-lous, R.R. Kifer, R E. Martin, eds. N. Y.: Acad. Press, 1986. pp.263-317.

107. Bell M.V., Henderson R.J., Sargent J.R. The role of polyunsaturated fatty acids in fish // Сотр. Biochem. Physiol. 1986. V.83B. No.4. pp.711-719.

108. Neuringer M., Anderson G.J., Connor W.E. The essentiality of n-3 fatty acids for the development and function of the retina and brain // Ann. Rev. Nutr. 1988. V.8. pp.517-541.

109. Quinn P.J., Joo F., Vigh L. The role of unsaturated lipids in membrane structure and stability // Progr. Biophys. & Molec. Biol. 1989. V.53. pp.71-103.

110. Everts S., Davis J.H. 'H and 13C NMR of multilamellar dispersions of polyunsaturated (22:6) phospholipids // Biophys. J. 2000. V.79. No.2. pp.885-897.

111. Go N., Scheraga H.A. On the use of classical statistical mechanics in the treatment of polymer chain conformations // Macromolecules. 1976. V.9. No. 4. pp.535-542.

112. Flory P.J. Foundations of rotational isomeric state theory and general methods for generating configurational averages // Macromolecules. 1974. V.7. No. 3. pp.381-392.

113. Рабинович A.JI., Дашевский В.Г. Моделирование структуры полиненасыщенных макромолекул // Высокомолек. соед. А. 1983. Т.25. № 3. С.537-543.

114. Дашевский В.Г., Рабинович A.JI. Конформационный анализ полиненасыщенных макромолекул в растворе. Континуум-модель // Высокомолек. соед. А. 1983. Т.25. № 3. С.544-550.

115. Rabinovich A.L. Computerized theoretical study of local structural properties of polyene and polymethylene chains in solutions. The continuum model // Makromol. Chem. 1991. V. 192. No.2. pp.359-375.

116. Рабинович A.JI., Рипатти П.О., Дашевский В.Г. Температурная зависимость конфор-мационных характеристик природных полиненасыщенных углеводородных цепей // Биофизика. 1985. Т.30. Вып.5. С.802-806.

117. Дашевский В.Г.,Рабинович A.JI. О равновесной гибкости цепей полиметилена. Континуум-модель // Высокомолек.соед. А. 1986. Т.28. № 6. С.1204-1210.

118. Рабинович A.JI., Дашевский В.Г., Рипатти П.О. Изучение термодинамической гибкости макромолекул с двойными связями в основной цепи. Континуум-модель // Высо-комолек. соед. А. 1986. Т.28. № 8. С.1697-1705.

119. Рабинович A.JI. О структурных свойствах цепочки полиметилена в аморфном состоянии и в растворе // Высокомолек. соед. Б. 1989. Т.31. № 7. С.551-554.

120. Рабинович A.J1. Сравнительное теоретическое исследование структурных свойств и формы в растворах цепей 1,4-транс-полибутадиена и поли-транс-пропенилена // Высокомолек. соед. Б. 1990. Т.32. № 2. С.129-132.

121. Рабинович A.JI. Изучение локальных характеристик полиметиленовой цепи в области конформационного перехода // Высокомолек. соед. А. 1990. Т.32. № 3. С.604-609.

122. Рабинович A.JI. Теоретическое изучение конформационного перехода в цепи полиметилена с использованием континуум-модели // Высокомолек. соед. А. 1990. Т.32. № 3. С.610-616.

123. Рабинович A.JT. Применение континуум-модели для изучения локальных структурных свойств и формы цепей 1,4-цис-полибутадиена и поли-цис-пропенилена в растворах // Высокомолек. соед. А. 1990. Т.32. № 6. С.1297-1303.

124. Рабинович A.JI., Рипатти П.О. О.конформационных свойствах и функциях докозагек-саеновой кислоты // Доклады АН СССР. 1990. Т.314. № 3. С.752-756.

125. Рабинович A.JI., Рипатти П.О. Равновесная гибкость природных углеводородных цепей // Биофизика. 1990. Т.35. Вып.5. С.775-778.

126. Рабинович A.JI., Рипатти П.О. Теоретическое изучение гибкости цепей цис-,цис-октадекадиенов//Журн. физической химии. 1991. Т.65. Вып. 1. С.245-247.

127. Rabinovich A.L., Ripatti P.O. On the conformational, physical properties and functions of polyunsaturated acyl chains // Biochim. Biophys. Acta. 1991. V.1085. No.l. pp.53-62.

128. Rabinovich A.L., Ripatti P.O. The flexibility of natural hydrocarbon chains with non-methylene-interrupted double bonds // Chem. Phys. Lipids. 1991. V.58. No.3. pp.185-192.

129. Рабинович A.JI., Рипатти П.О. Характеристики пространственной формы ненасыщенных жирнокислотных цепей с метиленпрерывающимися двойными связями // Биофизика. 1995. Т.40. Вып.6. С.1214-1219.

130. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. О пространственной форме октадекадиеновых жирно-кислотных цепей с двойными связями цис-цис-, транс-транс-, цис-транс- и транс-цис-//Биофизика. 1996. Т.41. Вып.6. С. 1221-1226.

131. Рабинович A.Jl., Рипатти П.О. Внутримолекулярная упорядоченность связей углеводородных цепей липидов. Имитационное моделирование на ЭВМ // Биофизика. 1997. Т.42. Вып.1. С.138-146.

132. Рабинович A.JL, Рипатти П.О. Моделирование на ЭВМ внутримолекулярной упорядоченности связей цис-октадеценовых цепей // Биофизика. 1997. Т.42. Вып.4. С.874-881.

133. Рабинович A.J1., Рипатти П.О. Теоретическое изучение внутримолекулярной упорядоченности связей транс-октадеценовых цепей // Биофизика. 1997. Т.42. Вып.4. С.882-888.

134. Рабинович A.JL, Рипатти П.О. Внутримолекулярная упорядоченность связей цис-октадекадиеновых цепей природных липидов. Моделирование методом Монте-Карло // Биофизика. 1998. Т.43. Вын.2. С.292-298.

135. Рабинович A.JL, Рипатти П.О. Исследование внутримолекулярного упорядочения связей в углеводородных цепях методом Монте-Карло // Журн. физ. химии. 1998. Т.72. №4. С.681-685.

136. Rabinovich A.L., Ripatti P.O. Computer simulations of hydrocarbon chains with cis double bonds: an investigation of intramolecular bond order characteristics // Proceedings of SPIE.1998. V.3345. pp.193-197.

137. Рабинович A.JI., Рипатти П.О. О внутримолекулярном упорядочении связей в цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой цепи // Доклады Академии Наук. 1999. Т.364. № 2. С.264-267.

138. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Исследование на ЭВМ внутримолекулярного упорядочения связей: ненасыщенные цепи природных липидов // Биологические мембраны.1999. Т.16. № 5. С.563-576.

139. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Компьютерное исследование внутримолекулярной упорядоченности в октадекатриеновых цепях с цис-двойными связями // Биофизика.2000. Т.45. Вып.5. С.816-822.

140. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Полиненасыщенные углеводородные цепи: изучение на ЭВМ характеристик внутримолекулярной упорядоченности связей // Биофизика. 2000. Т.45. Вып.5. С.823-830.

141. Rabinovich A.L., Ripatti P.O. Monte Carlo simulations of hydrocarbon oligomeric chains. Shape and dimension characteristics // Proceedings of SPIE. 2001. V.4348. pp.225-236.

142. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Изучение свойств углеводородных олигомеров методом Монте-Карло // Журн. физ. химии. 2002. Т.76. №11. С.1997-2001.

143. Rabinovich A.L., Ripatti P.O. Monte Carlo simulations of hydrocarbon oligomeric chains: carbon skeleton cross sectional areas // Proceedings of SPIE. 2002. V.4627. pp.118-128.

144. Балабаев H.K., Рабинович A.JI., Рипатти П.О. О кинетической гибкости докозагексае-новой цепи с метиленпрерывающимися двойными цис-связями // Журн. физ. химии. 1994. Т.68. № 2. С.376-377.

145. Балабаев Н.К., Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Моделирование динамики полиненасыщенных липидов биологических мембран // Биофизика. 1994. Т.39. Вып.2. С.312-322.

146. Balabaev N.K., Rabinovich A.L., Ripatti P.O. Molecular dynamics simulations of isolated molecules of polyunsaturated lipids // Proceedings of SPIE. 1998. V.3345. pp.202-205.

147. Balabaev N.K., Rabinovich A.L., Ripatti P.O.,Kornilov V.V. Molecular dynamics simulations of monolayers containing polyene lipids of biomembranes // Proceedings of SPIE. 1998. V.3345. pp.198-201.

148. Балабаев H.K., Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Корнилов В.В. Молекулярная динамика монослоев, состоящих из полиненасыщенных липидов // Журн. физ. химии. 1998. Т.72. №4. С.686-689.

149. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K. Molecular dynamics investigation of bond ordering of unsaturated lipids in monolayers // J. Biol. Physics. 1999. V.25. No.2. pp.245262.

150. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K. Molecular dynamics simulations of unsaturated lipids in monolayers: an investigation of bond ordering // Proceedings of SPIE. 1999. V.3687. pp.175-181.

151. Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев H.K. Молекулярно-динамическое изучение характеристик молекул полярных диацилглицеролипидов в слоях // Журн. физ. химии. 2000. Т.74. №11. С. 1990-1996.

152. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K. Molecular dynamics investigation of polar diacylglycerolipid monolayers: bond ordering properties // Proceedings of SPIE. 2000. V.4064. pp.144-155.

153. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K. Molecular dynamics study of C-C bond ordering in diacylglycerolipid monolayers // Proceedings of SPIE. 2001. V.4348. pp.207-214.

154. Rabinovich A.L., Balabaev N.K. Molecular dynamics simulations of unsaturated lipid bi-layers // Proceedings of SPIE. 2001. V.4348. pp.215-224.

155. Корнилов В.В., Рабинович А.Д., Балабаев Н.К. Исследование структуры и свойств полиненасыщенных липидных монослоев методом молекулярной динамики // Журн. физ. химии. 2002.1.16. №11. С.2002-2006.

156. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K., Leermakers F.A.M. Comparative investigation of lipid membrane systems // Proceedings of SPIE. 2002. V.4627. pp.141-153.

157. Kornilov V.V., Rabinovich A.L., Balabaev N.K. Molecular dynamics study of monolayers consisting of polyunsaturated diacylglycerolipids // Proceedings of SPIE. 2002. V.4627. pp. 129-140.

158. Рабинович A.JI., Рипатти П.О., Балабаев Н.К. Молекулярная динамика липидных бислоев: флуктуационные свойства углеводородных цепей // Журн. физ. химии. 2002. Т.76. №11. С.2007-2011.

159. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K. Molecular Dynamics study of phosphatidylcholine and diacylglycerolipid bilayers in the liquid-crystal phase // Proceedings of SPIE. 2003. V.5127. pp.54-58.

160. Рабинович A.JI., Рипатти П.О., Балабаев Н.К. Компьютерное моделирование гидрати-рованных бислоев ненасыщенных фосфатидилхолинов // Журн. физ. химии. 2004. Т.78. №7. С.1160-1165.

161. Корнилов В.В., Рабинович A.JI., Балабаев Н.К. Молекулярно-динамическое изучение свойств упорядочения связей ненасыщенных липидов в монослоях при различных условиях моделирования // Журн. физ. химии. 2004. Т.78. №7. С.1166-1169.

162. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K. Molecular Dynamics simulations of hydrated unsaturated phosphatidylcholine bilayers // J. Comput. Methods in Sciences and Engineering. (JCMSE), in press.

163. Kornilov V.V., Rabinovich A.L., Balabaev N.K. Molecular dynamics simulations of unsaturated diacylglycerolipid monolayers // J. Comput. Methods in Sciences and Engineering. (JCMSE), in press.

164. Rabinovich A. L., Balabaev N. K., M.G Alinchenko, Voloshin V. P., Medvedev N. N., Jedlovszky P. Computer simulation study of intermolecular voids in unsaturated phosphatidylcholine lipid bilayers // J. Chem. Phys. 2005. V.122. pp.084906l 084906J2.

165. Rabinovich A.L., Balabaev N.K., Ripatti P.O. Computer simulations of model lipid membranes // In: Molecular Simulation Studies in Material and Biological Sciences (MSSMBS'04). New York: Nova Science Publishers, Inc., 2005, in press.

166. Балабаев H.K., Рабинович A.Jl. Задача о цилиндрической полости в липидном бислое: моделирование методом молекулярной динамики // Обозрение прикладной и промышленной математики. 2004. Т.П. вып.2. С.292-293.

167. Балабаев Н.К., Рабинович A.JI. Задача о включениях в липидном бислое: моделирование методом молекулярной динамики // Обозрение прикладной и промышленной математики. 2004. Т.П. вып.4. С.750-752.

168. Koynova R., Caffrey М. Phases and phase transitions of the phosphatidylcholines // Bio-chim. Biophys. Acta. 1998. V.1376. pp. 91-145.

169. Allinger N.L. Conformational Analysis 130. MM2. A Hydrocarbon Force Field Utilizing VI and V2 Torsional Terms//J. Am. Chem. Soc. 1977. V.99. pp.8127-8134.

170. Буркерт У., Эллинджер H. Молекулярная механика. М.: Мир, 1986. 364 с.

171. Allinger N.L., Yuh Y.H., Lii J.-H. Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Hydrocarbons. 1. //J. Am. Chem. Soc. 1989. V.lll. No.23. pp.8551-8566.

172. Lii J.-H., Allinger N.L. Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Hydrocarbons. 2. Vibrational Frequencies and Thermodynamics // J. Am. Chem. Soc. 1989. V.lll. No.23. pp.8566-8575.

173. Lii J.-H., Allinger N.L. Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Hydrocarbons. 3. The van der Waals Potentials and Crystal data for Aliphatic and Aromatic Hydrocarbons // J. Am. Chem. Soc. 1989. V.lll. No.23. pp.8576-8582.

174. Allinger N.L. Li F., Yan L. Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Alkenes // J. Сотр. Chem. 1990. V.ll. No.7. pp.848-867.

175. Lii J.-H., Allinger N.L. The MM3 Force Field for Amides, Polypeptides and Proteins // J: Сотр. Chem. 1991. V.12. pp.186-199.

176. Allinger N.L., Chen K., Lii J.-H. An Improved Force Field (MM4) for Saturated Hydrocarbons // J. Comp. Chem. 1996. V.17. Nos.5&6. pp.642-668.

177. Nevens N. Chen K., Allinger N.L. Molecular Mechanics (MM4) Calculations on Alkenes // J. Comp. Chem. 1996. V.17. Nos.5&6. pp.669-694.

178. Nevins N., Lii J.-H., Allinger N.L. Molecular Mechanics (MM4) Calculations on Conjugated Hydrocarbons // J. Comp. Chem. 1996. V.17. Nos.5&6. pp.695-729.

179. Weiner S.J., Kollman P.A., Case D.A., Singh U.C., Ghio C., Alagona G., Profeta S., Jr., Weiner P.K. A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins // J. Am. Chem. Soc. 1984. V.106. No.3. pp.765-784.

180. Weiner S.J., Kollman P.A., Nguyen D.T., Case D.A. An All Atom Force Field for Simulations of Proteins and Nucleic Acids // J. Comp. Chem. 1986. V.7. No.2. pp.230-252.

181. Jorgensen W. L., Tirado-Rives, J., The OPLS Potential Functions for Proteins. Energy Minimization for Crystals of Cyclic Peptides and Crambin // J. Am. Chem. Soc. 1988. V.llO.No.6. pp.1657-1666.

182. Jorgensen W. L.; Maxwell D. S., Tirado-Rives J. Development and Testing of the OPLS All-Atom Force Field on Conformational Energetics and Properties of Organic Liquids // J. Am. Chem. Soc. 1996. V.l 18. No.45. pp.11225-11236.

183. Damm W„ Frontera A., Tirado-Rives J., Jorgensen W.L. OPLS All-Atom Force Field for Carbohydrates//J. Comp. Chem. 1997. V.18. No. 16. pp.1955-1970.

184. Brooks B.R., Bruccoleri R.E., Olafson B.D., States D.J., Swaminathan S., Karplus M. CHARMM: A program for macromolecular energy, minmimization, and dynamics calculations//J. Comp. Chem. 1983. V.4. pp.187-217.

185. MacKerell A.D., Jr., WiorkiewiczKuczera J., Karplus M. An all-atom empirical energy function for the simulation of nucleic acids // J. Amer. Chem. Soc. 1995. V.l 17. pp.1194611975.

186. Pavelites J.J., Gao J., Bash P.A., Mackerell A.D., Jr. A Molecular Mechanics Force Field for NAD+, NADH, and the Pyrophosphate Groups of Nucleotides // J. Comp. Chem. 1997. V.18. No.2. pp.221-239.

187. Schlenkrich M., Brickmann J., MacKerell A.D., Karplus M. Empirical Potential Energy Function for Phospholipids: Criteria for Parameter Optimization and Applications // In:

188. Biological Membranes: A Molecular Perspective from Computation and Experiment. K.M. Merz, B. Roux, eds. Boston: Birkhauser, 1996. pp.31-81.

189. Feller S.E., Yin D, Pastor R.W., MacKerell A.D., Jr. Molecular Dynamics Simulation of Unsaturated Lipids at Low Hydration: Parameterization and Comparison with Diffraction Studies // Biophys. J. 1997. V.73. No.5. pp.2269-2279.

190. Feller S.E., MacKerell A.D., Jr. An Improved Empirical Potential Energy Function for Molecular Simulations of Phospholipids // J. Phys. Chem. B. 2000. V.104. pp.7510-7515.

191. Mayo S.L., Olafson B.D., Goddard III W.A. DREIDING: A Generic Force Field for Molecular Simulation // J. Phys. Chem. 1990. V.94. No.26. pp.8897-8909.

192. Hermans J., Berendsen H.J.C., van Gunsteren W.F., Postma J.P.M. A Consistent Empirical Potential for Water-Protein Interactions // Biopolymers. 1984.V.23. pp.1513-1518.

193. Berendsen H.J.C., van der Spoel D., van Drunen R. GROMACS: A message-passing parallel molecular dynamics implementation // Comput. Phys. Commun. 1995. V.91. pp.43-56.

194. Rappé A.K., Casewit C.J., Colwell K.S., Goddard III W. A., Skiff W.M. UFF, a full periodic table force field for molecular mechanics and molecular dynamics simulations // J. Am. Chem. Soc. 1992. V.114. No.25. pp.10024-10035.

195. Vedani A., Huhta D.W. A New Force Field for Modeling Metalloproteins // J. Am. Chem. Soc. 1990. V.l 12. No. 12. pp.4759-4767.

196. Allured V.S., Kelly C.M., Landis C.R. SHAPES empirical force field: new treatment of angular potentials and its application to square-planar transition-metal complexes // J. Am. Chem. Soc. 1991. V.l 13. No.l. pp.1-12.

197. Root D.M., Landis C.R., Cleveland T. Valence bond concepts applied to the molecular mechanics description of molecular shapes. 1. Application to nonhypervalent molecules of the P-block // J. Am. Chem. Soc. 1993. V.l 15. No.10. pp.4201-4209.

198. Halgren T.A. Merck Molecular Force Field. I. Basis, Form, Scope, Parameterization and Performance of MMFF94 // J. Comp. Chem. 1996. V.17. Nos.5&6. pp.490-519.

199. Halgren T.A. Merck Molecular Force Field. II. MMFF94 van der Waals and Electrostatic Parameters for Intermolecular Interactions // J. Comp. Chem. 1996. V.17. pp.520-552.

200. Halgren T.A. Merck Molecular Force Field. III. Molecular Geometries and Vibrational Frequencies for MMFF94 // J. Comp. Chem. 1996. V.17. pp.553-586.

201. Halgren T.A., Nachbar R.B. Merck Molecular Force Field. IV. Conformational Energies and Geometries // J. Comp. Chem. 1996. V.17. pp.587-615.

202. Halgren T.A. Merck Molecular Force Field. V. Extension of MMFF94 using Experimental Data, Additional Computational Data and Empirical Rules // J. Comp. Chem. 1996. Y.17. pp.616-641.

203. Derreumaux P., Dauchez M., Vergoten G. The structures and vibrational frequencies of a series of alkanes using the SPASIBA force field // J. Mol. Struct. 1993. V.295. pp.203-221.

204. Chhiba M., Vergoten G. The structures and vibrational frequencies of a series of linear alkenes obtained using the spectroscopic potential SPASIBA // J. Mol. Struct. 1994. V.326. pp.35-58.

205. Derreumaux P., Vergoten G. A new spectroscopic molecular mechanics force field. Parameters for proteins // J. Chem. Phys. 1995. V.102. No.21. pp.8586-8605.

206. Chhiba M., Vergoten G. The SPASIBA force field of model compounds related to lipids of biomembranes // J. Mol. Struct. 1996. V.384. No.l. pp.55-71.

207. Nilsson L., Karplus M. Empirical Energy Functions for Energy Minimization and Dynamics of Nucleic Acids // J. Comp. Chem. 1986. V.7. No.5. pp.591-616.

208. Lifson S., Hagler A.T., Dauber P. Consistent Force field Studies of Intermolecular Forces in Hydrogen Bonded Crystals. 1. Carboxylic Acids, Amides, and the C=O.H hydrogen Bonds //J. Am. Chem. Soc. 1979. V.101. No. 18. pp.5111-5121.

209. Hagler, A.T.; Lifson, S.; Dauber, P. Consistent force field studies of intermolecular forces in hydrogen bonded crystals. 2. A benchmark for the objective comparison of alternative force fields // J. Am. Chem. Soc. 1979. V.101. No.18. pp.5122-5130.

210. Stouch T.R., Ward K.B., Altieri A., Hagler A.T. Simulation of Lipid Crystals: Characterization of Potential Energy Functions and Parameters for Lecithin Molecules // J. Cornp. Chem. 1991. V. 12. No.8. pp. 1033-1046.

211. Smith J.C., Karplus M. Empirical force field study of geometries and conformational transitions of some organic molecules // J. Am. Chem. Soc. 1992. V.l 14. No.3. pp.801-812.

212. Kim E.-G., Mattice W.L. Local chain dynamics of bulk amorphous polybutadienes: A molecular dynamics study // J. Chem. Phys. 1994. V.101. No.7. pp.6242-6254.

213. Zhang Y., Venable R.M., Pastor R.W. Molecular Dynamics Simulations of Neat Alkanes: The Viscosity Dependence of Rotational Relaxation // J. Phys. Chem. 1996. V.100. No.7. pp.2652-2660.

214. Nelson D.J., Hermans J., Jr. Non-Bonded Interatomic Potential Functions and Crystal Structure. Correction of the Functions for Use with Macromolecules and Application to Polypeptide Helixes // Biopolymers. 1973. V.12. pp.1269-1284.

215. Полозов P.В. Метод полуэмпирического силового поля в конформационном анализе биополимеров. М.: Наука, 1981. 119 с.

216. Lau K.F., Alper Н.Е., Thacher T.S., Stouch T.R. Effects of Switching Functions on the Behavior of Liquid Water in Molecular Dynamics Simulations // J. Phys. Chem. 1994. V.98. No.35. pp,8785-8792.

217. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J., Madura J.D., Impey R.W., Klein M.L. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water // J. Chem. Phys. 1983. V.79. No.2. pp.926-935.

218. Wallqvist A., Teleman 0. Properties of flexible water models // Mol. Phys. 1991. V.74. No.3. pp.515-533.

219. Dang L.X., Pettitt B.M. Simple intramolecular model potentials for water // J. Phys. Chem. 1987. V.91. No. 12. pp.3349-3354.

220. Egberts E., Marrink S.-J., Berendsen H.J.C. Molecular dynamics simulation of a phospholipid membrane // Eur. Biophys. J. 1994. V.22. pp.423-436.

221. Berendsen H.J.C., Grigera J.R., Straatsma T.P. The Missing Term in Effective Pair Potentials // J. Phys. Chem. 1987. V.91. No.24. pp.6269-6271.

222. Alper H.E., Bassolino D., Stouch T.R. Computer Simulation of a Phospholipid monolayer-water system: The influence of long range forces on water structure and dynamics // J. Chem. Phys. 1993. V.98. No.12. pp.9798-9807.

223. Jorgensen W.L. Transferable intermolecular potential functions for water, alcohols, and ethers. Application to liquid water// J. Am. Chem. Soc. 1981. V.103. No.2. pp.335-340.

224. Verlet L. Computer "experiments" on classical fluids. I. Thermodynamical properties of Lennard-Jones molecules // Phys. Rev. 1967. V.159. pp.98-103.

225. Hockney R.W. The potential calculation and some applications // Methods Comput. Phys. 1970. V.9. pp. 136-211.

226. Egberts E., Berendsen H.J.C. Molecular dynamics simulation of a smetic liquid crystal with atomic detail // J. Chem. Phys. 1988. V.89. pp.3718-3732.

227. Huang P., Perez J.J., Loew G.H. Molecular-dynamics simulations of phospholipid bilayers // J. Biomolec. Struct. & Dynamics. 1994. V.l 1. pp.927-956.

228. Shinoda W., Fukada T., Okazaki S., Okada I. Molecular dynamics simulation of the dipal-mitoylphosphatidylcholine (DPPC) lipid bilayer in the fluid phase using the Nose-Par-rinello-Rahman NPT ensemble // Chem. Phys. Lett. 1995. V.232. pp.308-322.

229. Tu K., Tobias D.J., Klein M.L. Constant pressure and temperature molecular dynamics simulation of a fully hydrated liquid crystalline phase dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer//Biophys. J. 1995. V.69. pp.2558-2562.

230. Chiu S.-W., Clark M., Balaji V., Subramaniam S., Scott H.L., Jakobsson E. Incorporation of surface tension into molecular dynamics simulation of an interface: A Fluid Phase Lipid Bilayer Mambrane // Biophys. J. 1995. V.69. pp. 1230-1245.

231. Feller S.E., Zhang Y., Pastor R.W. Computer simulation of liquid/liquid interfaces. II. Surface tension-area dependence of a bilayer and monolayer // J. Chem. Phys. 1995. V.l03. pp. 10267-10276.

232. Feller S.E., Pastor R.W. On simulating lipid bilayers with an applied surface tension: Periodic boundary conditions and undulations // Biophys. J. 1996. V.71. pp.1350-1355.

233. Sun F. Constant normal pressure, constant surface tension, and constant temperature molecular dynamics simulation of hydrated 1,2-Dilignoceroylphosphatidylcholine monolayer // Biophys. J. 2002. V.82. pp.2511-2519.

234. Jahnig F. What is the surface tension of a lipid bilayer membrane? // Biophys. J. 1996. V.71. pp.1348-1349.

235. Tieleman D.P., Berendsen H.J.C. Molecular dynamics simulations of a fully hydrated dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer with different macroscopic boundary conditions and parameters//J. Chem. Phys. 1996. V.105. pp.4871-4880.

236. Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F., DiNola A., Haak J.R. Molecular dynamics with coupling to an external bath // J. Chem. Phys. 1984. V.81. No.8. pp.36843690.

237. Lemak A.S., Balabaev N.K. On the Berendsen thermostat // Molec. Simul. 1994. Y.13. pp. 177-187.

238. Голо B.Jl., Шайтан K.B. Динамический аттрактор в термостате Берендсена и медленная динамика биомакромолекул // Биофизика. 2002. Т.47. Вып.4. С.611-617.

239. Nose S. A Molecular dynamics method for simulations in the canonical ensemble // Molec. Phys. 1984. V.52. pp.255-268.

240. Nose S. A unified formulation of the constant temperature molecular dynamics methods // J. Chem. Phys. 1984. V.81. pp.511-519.

241. Nose S. Constant temperature molecular dynamics methods // Prog. Theoret. Phys. Supplement. 1991. V.103.pp.l-46.

242. Hoover W. Canonical dynamics: Equilibrium phase-space distributions // Phys. Rev. A. 1985. V.31. pp.1695-1697.

243. Branka A.C., Kowalik M., Wojciechowski K.W. Generalization of the Nose-Hoover approach // J. Chem. Phys. 2003. V.l 19. No.4. pp.1929-1936.

244. Landau A.I. A new method of molecular dynamic computer simulation at constant temperature and pressure // J. Chem. Phys. 2002. V.l 17. No.19. pp.8607-8612.

245. Kalibaeva G., Ferrario M., Ciccotti G. Constant pressure-constant temperature molecular dynamics: a correct constrained NPT ensemble using the molecular virial // Molec. Phys. 2003. V.101. No.6. pp.765-778.

246. Lemak A.S. Collisional dynamics for molecules with constraints // Preprint, Research computing centre of the Russian Academy of Sciences. Pushchino, 1992. 24 p.

247. Lemak A.S., Balabaev N.K. A comparison between collisional dynamics and Brownian dynamics//Molec. Simul. 1995. V.l5. P.223-231.

248. Andersen H.C. Molecular dynamics simulations at constant pressure and/or temperature // J. Chem. Phys. 1980. V.72. No.4. pp.2384-2393.

249. Khalatur P.G. Computer simulations of polymer systems // In: Mathematical Methods in Contemporary Chemistry. Ed. Kuchanov S.I. Amsterdam: Gordon and Breach Science Publ., 1996. pp.487-556.

250. Методы Монте-Карло в статистической физике. Ред. Биндер К. М.: Мир, 1982. 400 с.

251. Applications of the Monte Carlo Method in Statistical Physics. Ed. Binder K. Berlin-Heidelberg-N.Y.-Tokio: Springer, 1984 (Topics in Current Physics, V.36). 310 p.

252. Monte Carlo Methods in Statistical Physics. Ed. Binder K. Berlin-Heidelberg-N.Y.-Tokio: Springer, 1986 (Topics in Current Physics, V.7). 405 p.

253. Хеерман Д.В. Методы компьютерного эксперимента в теоретической физике. М.: Наука, 1990. 176 с.

254. Соболь И.М. Численные методы Монте-Карло. М.: Наука, 1973. 312 с.

255. Markov Chains and Monte Carlo Calculations in Polymer Science. Ed. Lowry G.G. N.Y.: Marcel Dekker, 1970. 329 p.

256. Вуд В. Исследование простых жидкостей методом Монте-Карло // В кн.: Физика простых жидкостей. Экспериментальные исследования. М.: Мир, 1973. С.275-394.

257. Фишер И.З. Статистическая теория жидкостей. М.: ГИФМЛ, 1961. С.247-277.

258. Metropolis N., Rosenbluth A.W., Rosenbluth M.N., Teller A.H., Teller E. Equation of state calculations by fast computing machines // J. Chem. Phys. 1953. V.21. No.6. pp.1087-1092.

259. Дашевский В.Г. Конформационный анализ макромолекул. М.: Наука, 1987. 285 с.

260. Волькенштейн М.В. Конфигурационная статистика полимерных цепей. М.; JL: Изд-во АН СССР, 1959. 466 с.

261. Бирштейн Т.М., Птицын О.Б. Конформации макромолекул. М.: Наука, 1964. 392 с.

262. Флори П. Статистическая механика цепных молекул. М.: Мир, 1971. 440 с.

263. Гросберг А.Ю., Хохлов А.Р. Статистическая физика макромолекул. М.: Наука, 1989. 344 с.

264. Жен П. де Идеи скейлинга в физике полимеров. М.: Мир, 1982. 368 с.

265. Leontidis Е., Forrest В.М., Widmann А.Н., Suter U.W. Monte Carlo algorithms for the atomistic simulation of condensed polymer phases // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1995. V.91. No.16. pp.2355-2368.

266. Hammersley J.M., Morton K.W. Poor man's Monte Carlo // J. Roy. Statist. Soc. B. 1954. V.16. No.l.pp.23-38.

267. Alexandrowicz Z. Monte Carlo of chains with excluded volume. A way to evade sample attrition // J. Chem. Phys. 1969. V.51. No.2. pp.561-565.

268. Wall F.T., Erpenbeck J.J. New method for the statistical computation of polymer dimensions //J. Chem. Phys. 1959. V.30. No.3. pp.634-637.

269. Wall F.T., Windwer S., Gans P.J. Monte Carlo procedures for generation of nonintersecting chains //J. Chem. Phys. 1962. V.37. No.7. pp.1461-1465.

270. Suzuki K., Nakata Y. The three-dimensional structure of macromolecules. I. The conformation of ethylene polymers by the Monte Carlo method // Bull. Chem. Soc. Japan. 1970. V.43.n0.4. pp. 1006-1010.

271. Freire J.J., Horta A. Mean reciprocal distances of short polymethylene chains. Calculation of the translational diffusion coefficient of n-alkanes // J. Chem. Phys. 1976. V.65. No. 10. pp.4049-4054.

272. Rosenbluth M.N., Rosenbluth A.W. Monte Carlo calculationsof the average extension of molecular chains // J. Chem. Phys. 1955. V.23. No.2. pp.356-359.

273. Mazur J., McCrackin F.L. Monte Carlo studies of configurational and thermodynamic properties of self-interacting linear polymer chains // J. Chem. Phys. 1968. V.49. No.2. pp.648665.

274. McCrackin F.L, Mazur J., Guttman C.M. Monte Carlo studies of self-interacting polymer chains with excluded volume. I. Squared radii of gyration and mean-square end-to-end distances and their moments // Macromolecules. 1973. V.6. No.6. pp.859-871.

275. Ельяшевич A.M., Скворцов A.M. Исследование конформационных свойств полимерных цепей различной жесткости методом Монте-Карло //Молек. биол. 1971. Т.5. Вып.2. С.204-213.

276. Бирштейн Т.М., Сарибан А.А., Скворцов A.M. Моделирование поведения макромолекул различной жесткости вблизи ©-точки методом Монте-Карло // Высокомолек. соед. А. 1975. Т.17. № 9. С.1962-1968.

277. Бирштейн Т.М., Скворцов A.M., Сарибан А.А. Влияние асимметрии жесткого участка на свойства макромолекул // Высокомолек. соед. А. 1975. Т.17. № 8. С.1700-1705.

278. Orszagh A., Les J., Kolinski A. Monte Carlo method for statistical thermodynamics of polymer chains // Acta Physica Polonica. A. 1980. V.58. No.4. pp.369-375.

279. Birshtein T.M., Skvortsov A.M., Sariban A.A. Structure of polymer solutions: scaling and modelling on an electronic computer//Polymer. 1983. V.24. No.9. pp.1145-1154.

280. Siepmann J.I., Frenkel D. Configurational bias Monte Carlo: a new sampling scheme for flexible chains // Mol. Phys. 1992. V.75. No.l. pp.59-70.

281. Dodd L.R., Boone T.D., Theodorou D.N. A concerted rotation algorithm for atomistic Monte Carlo simulation of polymer melts and glasses // Mol. Phys. 1993. V.78. No.4. pp.961-996.

282. Harris J., Rice S.A. A lattice model of a supported monolayer of amphiphile molecules: Monte Carlo simulations // J. Chem. Phys. 1988. V.88. No.2. pp.1298-1306.

283. Alexandrowicz Z. Simulation of polymers with rebound selection // J. Chem. Phys. 1998. V.109. No.13. pp.5622-5626.

284. Alexandrowicz Z. Polymers simulated with an improved "rebound selection" // J. Chem. Phys. 1999. V.110. No.24. pp.12202-12210.

285. Consta S., Wilding N.B., Frenkel D., Alexandrowicz Z. Recoil growth: an efficient simulation method for multi-polymer systems // J. Chem. Phys. 1999. V.l 10. No.6. pp.3220-3228.

286. Consta S., Vlugt T.J.H., Hoeth J.W., Smit B., Frenkel D. Recoil growth algorithm for chain molecules with continuous interactions // Mol. Phys. 1999. V.97. No.12. pp.1243-1254.

287. Leontidis E., Suter U.W. Monte Carlo methodologies for enhanced configurational sampling of dense systems: motion of a spherical solute in a polymer melt as a model problem // Mol. Phys. 1994. V.83. No.3. pp.489-518.

288. Vlugt T.J.H., Martin M.G., Smit B., Siepmann J.I., Krishna R. Improving the efficiency of the configurational-bias Monte Carlo algorithm // Mol. Phys. 1998. V.94. No.4. pp.727-733.

289. Escobedo F.A., de Pablo J.J. Extended continuum configurational bias Monte Carlo methods for simulation of flexible molecules // J. Chem. Phys. 1995. V.102. No.6. pp.2636-2652.

290. Escobedo F.A., de Pablo J.J. Monte Carlo simulation of branched and crosslinked polymers // J. Chem. Phys. 1996. V.104. No.12. pp.4788-4801.

291. Vendruscolo M. Modified configurational bias Monte Carlo method for simulation of polymer systems // J. Chem. Phys. 1997. V.106. No.7. pp.2970-2976.

292. Yong C.W., Clarke J.H.R., Freire J.J., Bishop M. The theta condition for linear polymer chains in continuous space and three dimensions // J. Chem. Phys. 1996. V.105. No.21. pp.9666-9673.

293. Chen Z., Escobedo F.A. A configurational-bias approach for the simulation of inner sections of linear and cyclic molecules // J. Chem. Phys. 2000. V.l 13. No.24. pp.11382-11392.

294. Banaszak В. J., de Pablo J.J. A new double-rebridging technique for linear polyethylene 11 J. Chera. Phys. 2003. V.119. No.4. pp.2456-2462.

295. Smit В., Karaborni S., Siepmann J.I. Computer simulations of vapor-liquid phase equilibria of n-alkanes // J. Chem. Phys. 1995. V.102. No.5. pp.2126-2140.

296. Mazars M., Levesque D., Weis J.J. Monte Carlo study of a semiflexible liquid crystal model: the smectic phase // J. Chem. Phys. 1997. V.106. No.14. pp. 6107-6115.

297. Mezei M. Efficient Monte Carlo sampling for long molecular chains using local moves, tested on a solvated lipid bilayer // J. Chem. Phys. 2003. V.l 18. No.8. pp. 3874-3879.

298. Leontidis E., de Pablo J.J., Laso M., Suter U.W. // Adv. Polym. Sci. 1994. V.l 16. p.283.

299. Grassberger P. Pruned-enriched Rosenbluth method: simulations of theta-polymers of chain length up to 100000 // Phys. Rev. E. 1997. V.56. No.3. pp.3682-3693.

300. Combe N., Vlugt T.J.H., Wolde P.R. ten, Frenkel D. Dynamic pruned-enriched Rosenbluth method //Mol. Phys. 2003. V.101. No.ll. pp.1675-1682.

301. Meirovitch H. A new method for simulation of real chains: scanning future steps // J. Phys. A: Math. Gen. 1982. V.15. No.12. pp.L735-L741.

302. Meirovitch H. Computer simulation of self-avoiding walks: testing the scanning method // J. Chem. Phys. 1983. V.79. No.I. pp.502-508; 1984. V.81. No.2. p.1053.

303. Крон A.K. Метод Монте-Карло для статистических расчетов макромолекул // Высо-комолек. соед. 1965. Т.7. № 7. С.1228-1234.

304. Wall F.T., Mandel F. Macromolecular dimensions obtained by an efficient Monte Carlo method without sample attrition // J. Chem. Phys. 1975. V.63. No.I I. pp.4592-4595.

305. Brender C., Lax M. A Monte carlo off-lattice method: the slithering snake in a continuum // J. Chem. Phys. 1983. V.79. No.5. pp.2423-2425.

306. Meirovitch H. Method for estimating the entropy of macromolecules with computer simulation. Chains with excluded volume // Macromolecules. 1983. V.16. No.2. pp.249-252.

307. Meirovitch H. Scanning method with a mean-field parameter: computer simulation study of critical exponents of self-avoiding walks on a square lattice // Macromolecules. 1985. V.18. No.3. pp.563-569.

308. Meirovitch H. Computer simulation technique for calculating the entropy of polymer chains, based on the scanning method with a mean-field parameter // Macromolecules. 1985. V.18. No.3. pp.569-573.

309. Meirovitch H. Scanning method as an unbiased simulation technique and its application to the study of self-attracting random walks // Phys. Rev. A. 1985. V.32. No.6. pp.3699-3708.

310. Meirovitch H. Computer simulation of the free energy of polymer chains with excluded volume and with finite interactions // Phys. Rev. A. 1985. V.32. No.6. pp.3709-3715.

311. Meirovitch H., Scheraga H.A. Computer simulation of the entropy of continuum chain models: The two-dimensional freely jointed chain of hard disks // J. Chem. Phys. 1986. V.84. No.ll. pp.6369-6375.

312. Livne S., Meirovitch H. Computer simulation of long polymers adsorbed on a surface. I. Corrections to scaling in an ideal chain // J. Chem. Phys. 1988. V.88. No.7. pp.4498-45 06.

313. Livne S., Meirovitch H. Computer simulation of long polymers adsorbed on a surface. II. Critical behavior of a single self-avoiding walk // J. Chem. Phys. 1988. V.88. No.7. pp.45074515.

314. Meirovitch H. Statistical properties of the scanning simulation method for polymer chains // J. Chem. Phys. 1988. V.89. No.4. pp.2514-2522.

315. Meirovitch H. Entropy, pressure, and chemical potential of multiple chain systems from computer simulation. I. Application of the scanning method // J. Chem. Phys. 1992. V.97. No.8. pp.5803-5815.

316. Meirovitch H. Entropy, pressure, and chemical potential of multiple chain systems from computer simulation. II. Application of the Metropolis and the hypothetical scanning methods // J. Chem. Phys. 1992. V.97. No.8. pp.5816-5823.

317. White R.P, Meirovitch H. Absolute entropy and free energy of fluids using the hypothetical scanning method. II. Transition probabilities from canonical Monte Carlo simulations of partial systems // J. Chem. Phys. 2003. V.l 19. No.23. pp.12096-12105.

318. Meirovitch H. Scanning simulation procedures for calculation of the entropy, the pressure and the chemical potential of many-chain systems // Makromol. Chem., Makromol. Symp. 1993. V.65. pp. 19-27.

319. Mansfield M.L. Concentrated, Semiflexible Lattice Chain Systems and Criticism of the Scanning Technique // Macromolecules. 1994. V.27. No.17. pp.4699-4704.

320. Lai M. Monte Carlo computer simulation of chain molecules. I. // Molec. Phys. 1969. V.17. No.l. pp.57-64.

321. Madras N., Sokal A.D. The pivot algorithm: A highly efficient Monte Carlo method for the self-avoiding walk//J. Stat. Phys. 1988. V.50. No.1/2. pp.109-186.

322. Clark A.T., Lai M. Configurational properties of model lattice chains under varying solvent conditions // Brit. Polymer J. 1977. V.9. No.2. pp.92-102.

323. Olaj O.F., Pelinka K.H. Pair distribution function and pair potential of lattice model chains under theta conditions. I. Numerical evaluation // Makromol. Chem. 1976. V.177. No.ll. pp.3413-3425.

324. Clancy T.C., Webber S.E. Computer simulation of polymer adsorption at interfaces using the pivot algorithm // Macromolecules. 1993. V.26. No.4. pp.628-636.

325. Stellman S.D., Gans P.J. Efficient Computer Simulation of Polymer Conformation. I. Geometric Properties of the Hard-Sphere Model // Macromolecules. 1972. V.5. No.4. pp.516526.

326. Stellman S.D., Gans P.J. Computer Simulation of Polymer Conformation. II. Distribution Function for Polymers with Excluded Volume // Macromolecules. 1972. V.5. No.6. pp.720729.

327. MacDonald В., Jan N. Hunter D.L., Steinitz M.O. Polymer conformations through "wiggling" // J. Phys. A: Math. Gen. 1985. V.18. No. 13. pp.2627-2631.

328. Harries D., Ben-Shaul A. Conformational chain statistics in a model lipid bilayer: comparison between mean field and Monte Carlo calculations // J. Chem. Phys. 1997. V.106. No.4. pp.1609-1619.

329. Rubio A.M., Freire J.J. Monte Carlo Calculation of Second Virial Coefficients for Linear and Star Chains in a Good Solvent // Macromolecules. 1996. V.29. No.21. pp.6946-6951.

330. Freire J.J., Rey A., Bishop M., Clarke J.H.R. Dimensions and intrinsic viscosities of long linear and star chains in good- and ©-solvent conditions // Macromolecules. 1991. V.24. No.24. pp.6494-6499.

331. Winnik M.A., Rigby D., Stepto R.F.T., Lemaire B. An evaluation of rotational isomeric state model calculations of hydrocarbon chains, with and without excluded volume // Macromolecules. 1980. V.13. No.3. pp.699-704.

332. Крон A.K., Птицын О.Б. Расчет объемных эффектов в макромолекулах методом Монте-Карло. Непересекающиеся цепи на кубической решетке // Высокомолек. соед. Сер.А. 1967. Т.9. № 4. С.759-764.

333. Curro J.G. Monte Carlo simulation of multiple chain systems. Second and fourth moments // Macromolecules. 1979. V.12. No.3. pp.463-466.

334. Okamoto H., Itoh K., Araki T. Scaling relations of two-dimensional athermal multichain systems by computer simulation // J. Chem. Phys. 1983. V.78. No.2. pp.975-979.

335. Baumgärtner A. Orientational ordering of flexible trimers on the square lattice // J. Chem. Phys. 1984. V.81. No.l. pp.484-487.

336. Baumgärtner A., Binder K. Monte Carlo studies on the freely jointed polymer chain with excluded volume interaction // J. Chem. Phys. 1979. V.71. No.6. pp.2541-2545.

337. Baumgärtner A. Statics and dynamics of the freely jointed polymer chain with Lennard-Jones interaction // J. Chem. Phys. 1980. V.72. No.2. pp.871-879.

338. Kremer K., Baumgärtner A., Binder K. Monte Carlo renormalization of hard sphere polymer chains in two to five dimensions // Zeitschrift fur Physik. B. Condensed Matter. 1981. B.40. No.4. S.331-341.

339. Webman I., Lebowitz J.L., Kalos M.H. A Monte Carlo study of the collapse of a polymer chain II Macromolecules. 1981. V.14. No.5. pp.1495-1501.

340. Vacatello M., Yoon D.Y., Laskowski B.C. Molecular arrangements and conformations of liquid H-tridecane chains confined between two hard walls // J. Chem. Phys. 1990. V.93. No.l. pp.779-786.

341. Larson R.G. Monte Carlo lattice simulation of amphiphilic systems in two and three dimensions // J. Chem. Phys. 1988. V.89. No.3. pp.1642-1650.

342. Larson R.G. Monte Carlo simulation of microstructural transitions in surfactant systems // J. Chem. Phys. 1992. V.96. No.ll. pp.7904-7918.

343. Larson R.G. Monte Carlo simulation of the phase behavior of surfactant solutions // J. Phys. II France. 1996. V.6. No.10. pp.1441-1463.

344. Houdayer J. The wormhole move: A new algorithm for polymer simulations // J. Chem. Phys. 2002. V.116. No.5. pp.1783-1787.

345. Torrie G.M., Valleau J.P. Monte Carlo free energy estimates using non-Boltzmann sampling: Application to the sub-critical Lennard-Jones fluid // Chem. Phys. Lett. 1974. V.28. No.4. pp.578-581.

346. Torrie G.M., Valleau J.P. Nonphysical sampling distributions in Monte Carlo free-energy estimation: umbrella sampling // J. Comp. Phys. 1977. V.23. No.2. pp.187-199.

347. Owiski J.C., Scheraga H.A. Preferential sampling near solutes in Monte Carlo calculations on dilute solutions II Chem. Phys. Lett. 1977. V.47. No.3. pp.600-602.

348. Pangali C., Rao M., Berne B.J. On a novel Monte Carlo scheme for simulating water and aqueous solutions // Chem. Phys. Lett. 1978. V.55. No.3. pp.413-417.

349. Rao M., Pangali C., Berne B.J. On the force bias Monte Carlo simulation of water: methodology, optimization and comparison with molecular dynamics // Mol. Phys. 1979. V.37. pp.1773-1798.

350. Rao M., Berne B.J. On the force bias Monte Carlo simulation of simple liquids // J. Chem. Phys. 1979. V.71. No.l. pp.129-133.

351. Cao J., Berne B.J. Monte Carlo methods for accelerating barrier crossing: Anti-force-bias and variable step algorithms // J. Chem. Phys. 1990. V.92. No.3. pp.1980-1985.

352. Hardy B.J., Pastor R.W. Conformational sampling of hydrocarbon and lipid chains in an orienting potential // J. Comput. Chem. 1994. V.15. No.2. pp.208-226.

353. Baschnagel J., Qin K., Paul W., Binder K. Monte Carlo simulation of models for single polyethylene coils // Macromolecules. 1992. V.25. No.12. pp.3117-3124.

354. Rossky P.J., Doll J.D., Friedman H.L. Brownian dynamics as smart Monte Carlo simulations // J. Chem. Phys. 1978. V.69. No.10. pp.4628-4633.

355. Kumar P.V., Rauf J.S., Warakomski S.J., Fichthorn K.A. Smart Monte Carlo for accurate simulation of rare-event dynamics: Diffusion of adsorbed species on solid surfaces // J. Chem. Phys. 1996. V.105. No.2. pp.686-694.

356. Duane S., Kennedy A.D., Pendleton B.J., Roweth D. Hybrid Monte Carlo // Phys. Lett. B. 1987. V. 195. No.2. pp.216-222.

357. Heermann D.W., Nielaba P., Rovere M. Hybrid molecular dynamics // Comput. Phys. Commun. 1990. V.60. No.3. pp.311-318.

358. Mehlig B., Heermann D.W., Forrest B.M. Hybrid Monte Carlo method for condensedmatter systems // Phys. Rev. B. 1992. V.45. No.2. pp.679-685.

359. Miiller-Krumbhaar H., Binder K. Dynamic properties of the Monte Carlo method in statistical mechanics // J. Stat. Phys. 1973. V.8. No.l. pp.1-24.

360. Heermann D.W., Yixue L. A global-update simulation method for polymer systems // Makromol. Chem. Theory and Simul. 1993. V.2. No.3. pp. 229.

361. Brass A., Pendleton B.J., Chen Y., Robson B. Hybrid Monte Carlo simulations theory and initial comparison with molecular dynamics// Biopolymers. 1993. V.33.No.8. pp.1307-1315.

362. Forrest B.M., Suter U.W. Hybrid Monte Carlo simulations of dense polymer systems // J. Chem. Phys, 1994. V.101. No.3. pp.2616-2629.

363. Forrest B.M., Suter U.W. Generalized coordinate hybrid Monte Carlo // Mol. Phys. 1994. V.82. No.2. pp.393-410.

364. Irbäck A. Hybrid Monte Carlo simulation of polymer chains // J. Chem. Phys. 1994. V.101. No.2. pp. 1661-1667.

365. Irbäck A., Potthast F. Studies of an off-lattice model for protein folding: sequence dependence and improved sampling at finite temperature // J. Chem. Phys. 1995. V.103. No.23. pp. 10298-10305.

366. Faller R., de Pablo J.J. Constant pressure hybrid Molecular Dynamics Monte Carlo simulations // J. Chem. Phys. 2002. V.l 16. No.l. pp.55-59.

367. Carmesin I., Kremer K. The bond fluctuation method: a new effective algorithm for the dynamics of polymers in all spatial dimensions // Macromolecules. 1988. V.21. No.9. pp.28192823.

368. Deutsch H.P., Binder K. Interdiffusion and self-diffusion in polymer mixtures: A Monte Carlo study // J. Chem. Phys. 1991. V.94. No.3. pp.2294-2304.

369. Tries V., Paul W., Baschnagel J., Binder K. Modeling polyethylene with the bond fluctuation model //J. Chem. Phys. 1997. V.106. No.2. pp.738-748.

370. Zheligovskaya E.A., Khalatur P.G., Khokhlov A.R. Polymer chain binding with a flat adsorbent in the case of selective adsorption of segments: Monte Carlo simulation // J. Chem. Phys. 1997. V.106. No.20. pp.8598-8605.

371. Hoffmann A., Sommer J.-U., Blumen A. Statics and dynamics of dense copolymer melts: A Monte Carlo simulation study// J. Chem. Phys. 1997. V.106. No. 16. pp.6709-6721.

372. Batie R.D. de la, Viovy J.-L., Monnerie L. Dynamic Monte Carlo simulations of dense polymer systems on the tetrahedral lattice: a liquid glass-type transition // J. Chem. Phys. 1984. V.81. No.l. pp.567-570.

373. Geny F., Monnerie L. Simulation of the brownian motion of macromolecular chains // J. Polym. Sei., Polym. Phys. 1979. V.17. No.l. pp.131-163.

374. Kremer K., Baumgartner A., Binder K, Cillase transition and crossover scaling for self-avoiding walks on the diamond lattice // J. Phys. A.: Math. Gen. 1981. V.15. No.9. pp.28792897.

375. Бирштейн T.M., Гриднев B.H., Готлиб Ю.Я., Скворцов A.M. Моделирование динамического поведения полимерных цепей методом Монте-Карло // Высокомолек. соед. Сер.А. 1977. Т.19. № 6. С.1398-1406.

376. Бирштейн Т.М., Гриднев В.Н., Скворцов A.M. Изучение перехода клубок глобула методом Монте-Карло // Молек. биол. 1981. Т. 15. Вып 2. С.394-402.

377. Ramakrishnan R., Ramachandran В., Pekny J.F. A dynamic Monte Carlo algorithm for exploration of dense conformational spaces in heteropolymers // J. Chem. Phys. 1997. V.106. No.6. pp.2418-2425.

378. Kotelyanskii M.J., Suter U.W. A dynamic Monte Carlo method suitable for molecular simulations // J. Chem. Phys. 1992. V.96. No.7. pp.5383-5388.

379. Baumgartner A. Simulation of polymer motion // Ann. Rev. Phys. Chem. 1984. V.35. pp.419-435.

380. Levine Y.K., Kolinski A., Skolnick J. Monte Carlo dynamics study of motions in cis-unsaturated hydrocarbon chains // J. Chem. Phys. 1991. V.95. No.5. pp.3826-3834.

381. Levine Y.K. Monte Carlo dynamics study of eis and trans unsaturated hydrocarbon chains // Mol. Phys. 1993. V.78. No.3. pp.619-628.

382. Rey A., Kolinski A., Skolnick J. Levine Y.K. Effect of double bonds on the dynamics of hydrocarbon chains //J. Chem. Phys. 1992. V.97. No.2. pp. 1240-1249.

383. Levine Y.K., Kolinski A., Skolnick J. A lattice dynamics study of a Langmuir monolayer of monounsaturated fatty acids // J. Chem. Phys. 1993. V.98. No.9. pp.7581-7587.

384. Van der Sijs D.A., Levine Y.K. A lattice dynamics model of lipid bilayer systems // J. Chem. Phys. 1994. V.100. No.9. pp.6783-6790.

385. Van der Heide U.A., Levine Y.K. A computer simulation study of probe molecule behaviour in lipid bilayer systems // Mol. Phys. 1994. V.83. No.6. pp.1251-1264.

386. Van der Heide U.A., Levine Y.K. A computer simulation study of the relation between lipid and probe behaviour in bilayer systems // Biochim. Biophys. Acta. 1994. V.l 195. pp. 1-10.

387. Гривцов А.Г. Методика численных экспериментов и динамика микрогетерогенных систем // В кн.: Метод молекулярной динамики в физической химии. М.: Наука. 1996. С.16-108.

388. Fluendy M.A.D. Calculation of cyclization probabilities and other configuration properties of alkane-type chains by a Monte Carlo method // Trans. Faraday Soc. 1963. V.59. No.488. Pt.8. pp. 1681-1694.

389. Mitra C.K., Govil G. A Monte Carlo simulation of polyethylene chain // Indian J. Chem. A. 1976. V.14. No.5. pp.297-301.

390. Lai M., Spencer D. Monte Carlo computer simulation of chain molecules. III. Simulation of n-alkane molecules // Mol. Phys. 1971. V.22. No.4. pp.649-659.

391. Lai M., Spencer D. Computer simulation of chain molecules. V. Flexibility of n-alkane molecules //Mol. Phys. 1973. V.26. No.l. pp.1-6.

392. Халатур П.Г. Размеры и форма клубков полиметилена в растворе. Имитация на ЭВМ // Высокомолек. соед. Сер.А. 1979. Т.21. № 12. С.2687-2695.

393. Yoon D.Y., Flory P.J. Moments and distribution functions for polymer chains of finite length. II. Polymethylene chains // J. Chem. Phys. 1974. V.61. No.12. pp.5366-5380.

394. Fixman M., Alben R. Polymer conformational statistics. I. Probability distribution // J. Chem. Phys. 1973. V.58. No.4. pp.1553-1558.

395. Cook R., Moon M. Equilibrium properties of flexible polymer chains // Macromolecules. 1980. V.13. No.6. pp.1537-1541.

396. Халатур П.Г., Папулов Ю.Г. Машинный эксперимент в конформационном анализе полимеров. Калинин: Изд. КГУ, 1982. 87 с.

397. Garel Т., Orland Н. Guided replication of random: a new Monte Carlo method // J. Phys. A: Math. Gen. 1990. V.23. No.12. pp.L621-L626.

398. Grassberger P., Hegger R. Monte Carlo simulations of off-lattice polymers // J. Phys.: Condensed Matter. 1995. V.7. No. 16. pp.3089-3097.

399. Grassberger P., Hegger R. Simulations of three-dimensional 0 polymers // J. Chem. Phys. 1995. V.102. No. 17. pp.6881-6889.

400. Sadanobu J., Goddard III W.A. The continuous configurational Boltzmann biased direct Monte Carlo method for free energy properties of polymer chains // J. Chem. Phys. 1997. V. 106. No. 16. pp.6722-6729.

401. Rapold R.F., Mattice W.L. Introduction of Short and Long Range Energies To Simulate Real Chains on the 2nnd Lattice // Macromolecules. 1996. V.29. No.7. P. 2457-2466.

402. SeparovicF., GawrischK. Effect of unsaturation on the chain order of PC's in a DOPE Matrix //Biophys. J. 1996. V.71. No. 1. pp.274-282.

403. Seelig, J., Waespe-Sarcevic N. Molecular order in cis and trans unsaturated phospholipid bilayers // Biochemistry. 1978. V.17. pp.3310-3315.

404. Дашевский В.Г. Конформационный анализ органических молекул. М.: Химия, 1982. 272 с.

405. Koenig B.W., Strey Н.Н., Gawrisch К. Membrane lateral compressibility determined by NMR and X-Ray diffraction: effect of acyl chain polyunsaturation // Biophys. J. 1997. V.73. No.4. pp.1954-1966.

406. McMullen T.P.W., Lewis R.N.A.H., McElhaney R.N. Cholesterol-phospholipid interactions, the liquid-ordered phase and lipid rafts in model and biological membranes // Curr. Opinion in Coll. Int. Sci. 2004. V.8. pp.459-468.

407. Pandit S.A., Bostick D. Berkowitz M.L. Complexation of Phosphatidylcholine Lipids with Cholesterol // Biophys. J. 2004. V.86. No.3. ppl345-1356.

408. Holte L.L., Peter S.A., Sinnwell T.M., Gawrisch K. 2H Nuclear magnetic resonance order parameter profiles suggest a change of molecular shape for phosphatidylcholines containing a polyunsaturated acyl chain // Biophys. J. 1995. V.68. No.6. 2396-2403.

409. Holte L.L., Separovic F., Gawrisch K. Nuclear magnetic resonance investigation of hydrocarbon chain packing in bilayers of polyunsaturated phospholipids // Lipids. 1996. V.31. Suppl., pp.S199-S203.

410. Wiener M.C., White S.H. Structure of a fluid dioleoylphosphatidylcholine bilayer determined by joint refinement of x-ray and neutron diffraction data. III. Complete structure // Biophys. J. 1992. V.61. No.2. pp.434-447.

411. Slater S.J., Kelly M.B., Yeager M.D., Larkin J., Ho C., Stubbs C.D. Polyunsaturate in cell membranes and lipid bilayers and its effects on membrane proteins // Lipids. 1996. V.31. Suppl. pp. SI89-192.

412. Litman B.J., Mitchell D.C. A role for phospholipid polyunsaturate in modulating membrane protein function // Lipids. 1996. V.31. Suppl. pp. S193-197.

413. Mitchell D.C., Litman B J. Molecular order and dynamics in bilayers consisting of highly polyunsaturated phospholipids // Biophys. J. 1998. V.74. No.2. pp.879-891.

414. Niebylski C.D., Salem N., Jr. A calorimatric investigation of a series of mixed-chain polyunsaturated phosphatidylcholines: effect of sn-2 chain length and degree of unsaturation // Biophys. J. 1994. V.67. No.6. pp.2387-2393.

415. Dumaual A.C., Jenski L.J., Stillwell W. Liquid crystalline/gel state phase separation in do-cosahexaenoic acid-containing bilayers and monolayers // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V.1463. pp.395-406.

416. Rawicz W., Olbrich K.C., Mcintosh T., Needham D., Evans E. Effect of chain length and unsaturation on elasticity of lipid bilayers // Biophys. J. 2000. V.79. No.l. pp.328-339.

417. Heller H., Schaefer M., Schulten K. Molecular dynamics simulation of a bilayer of 200 lipids in the gel and in the liquid-crystal phases // J. Phys. Chem. 1993. V.97. No.31. pp. 83438360.

418. Chiu S.W., Jakobsson E., Subramaniam S., Scott H.L. Combined Monte Carlo and Molecular Dynamics Simulation of Fully Hydrated Dioleyl and Palmitoyl-oleyl Phosphatidylcholine Lipid Bilayers // Biophys. J. 1999. V.77. pp.2462-2469.

419. Murzyn K., Rog T., Jezierski G., Takaoka Y., Pasenkiewicz-Gierula M. Effects of phospholipid unsaturation on the membrane/water interface: a molecular simulation study // Bio-phys. J. 2001. V.81. No.l. pp.170-183.

420. Wilson M.A., Pohorille A. Molecular dynamics of a water-lipid bilayer interface // J. Am. Chem. Soc. 1994. V.116. No.4. pp.1490-1501.

421. Armen R.S. Uitto O.D., Feller S.E. Phospholipid component volumes: determination and application to bilayer structure calculations // Biophys. J. 1998. V.75. No.2. pp.734-744.

422. Hyvonen M.T., Ala-Korpela M., Vaara J., Rantala T.T., Jokisaari J. Effects of two double bonds on the hydrocarbon interior of a phospholipid bilayer // Chem. Phys. Lett. 1995. V.246. No.3. pp.300-306.

423. Hyvonen M.T., Rantala T.T., Ala-Korpela M. Structure and dynamic properties of diunsatu-rated l-palmitoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine lipid bilayer from molecular dynamics simulation//Biophys. J. 1997. V.73. No.6. pp.2907-2923.

424. Saiz L., Klein M.L. Structural Properties of a Highly Polyunsaturated Lipid Bilayer from Molecular Dynamics Simulations // Biophys. J. 2001. V.81. No.l. pp.204-216.

425. Saiz L., Klein M.L. Influence of Highly Polyunsaturated Lipid Acyl Chains of Bioniem-branes on the NMR Order Parameters // J. Am. Chem. Soc. 2001. V.123. No.30. pp.73817387.

426. Saiz L., Klein M.L. Electrostatic interactions in a neutral model phospholipid bilayer by molecular dynamics simulations // J. Chem. Phys. 2002. V.l 16. No.7. pp.3052-3057.

427. Feller S.E., Gawrisch K., MacKerell A.D., Jr. Polyunsaturated Fatty Acids in Lipid Bilay-ers: Intrinsic and Environmental Contributions to Their Unique Physical Properties // J. Am. Chem. Soc. 2002. V.124. No.2. pp.318-326.

428. Huber T., Rajamoorthi K., Kurze V.F., Beyer K., Brown M.F. Structure of docosahexaenoic acid-containing phospholipid bilayers as studied by H NMR and Molecular Dynamics simulations // J. Am. Chem. Soc. 2002. V.124. No.2. pp.298-309.

429. Stillwell W., Wassail S.R. Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid H Chem. Phys. Lipids. 2003. V.126. pp.1-27.

430. Scott H.L. Modeling the lipid component of membranes // Curr. Opin. Struct. Biol. 2002. V.12. pp.495-502.

431. Халатур П.Г. О структуре липидного бислоя. "Машинный эксперимент" и теория "скейлинга" // Высокомолек. соедин. А. 1982. Т.25. № 10. С.2061-2070.

432. Халатур П.Г. Изучение проницаемости бислойных липидных мембран методом Монте-Карло // Биофизика. 1983. Т.28. Вып. 1. С.78-82.

433. Халатур П.Г. Моделирование на ЭВМ структуры мембран и распределение примесных частиц в липидном бислое // Биофизика. 1983. Т.28. Вып. 4, С.647-651.

434. Khalatur P.G., Balabaev N.K., Pavlov A.S. Molecular dynamics study of a lipid bilayer and a polymer liquid // Mol. Phys. 1986. V.59. No.4. pp.753-773.

435. Pearce L.L., Harvey S.C. Langevin dynamics studies of unsaturated phospholipids in a membrane environment // Biophys. J. 1993. V.65. No.3. pp.1084-1092.

436. Rich M.R. Conformational analysis of arachidonic and related fatty acids using molecular dynamics simulations // Biochim. Biophys. Acta. 1993. V.l 178. pp.87-96.

437. Applegate K.R., Glomset J.A. Computer-based modeling of the conformation and packing properties of docosahexaenoic acid // J. Lipid Res. 1986. V.27. pp.658-680.

438. Applegate K.R., Glomset J.A. Effect of acyl chain unsaturation on the conformation of model diacylglycerols: a computer modeling study // J. Lipid Res. 1991. V.32. No. 10. pp. 1635-1644.

439. Applegate K.R., Glomset J.A. Effect of acyl chain unsaturation on the packing of model diacylglycerols in simulated monolayers // J. Lipid Res. 1991. V.32. No.10. pp.1645-1655.

440. Li S., Lin H.-N., Wang Z.-Q., Huang C. Identification and characterization of kink motifs in l-palmitoyl-2-oleoyl-phosphatidylcholines: A molecular mechanics study // Biophys. J. 1994. V.66. No.6. pp.2005-2018.

441. Li S., Huang C. Molecular mechanics simulation studies of dienoic hydrocarbons: from alkenes to l-palmitoyl-2-linoleoyl-phosphatidylcholines // J. Сотр. Chem. 1996. V.l7. No.8. pp.1013-1024.

442. Marcelja S. Chain ordering in liquid crystals // Biochim. Biophys. Acta. 1974. V.367. No.2. pp.165-176.

443. Gruen D.W.R. A statistical mechanical model of the lipid bilayer above its phase transition //Biochim. Biophys. Acta. 1980. V.595. pp.161-183.

444. Gruen D.W.R. A model for the chains in amphiphilic aggregates. 1. Comparison with a molecular dynamics simulation of a bilayer//J. Phys. Chem. 1985. V.89. No.1. pp.146-153.

445. Szleifer I., Ben-Shaul A., Gelbart W.M. Chain statistics in micelles and bilayers: effects of surface roughness and internal energy // J. Chem. Phys. 1986. V.85. pp.5345-5358.

446. Dill K.A., Naghizadeh J., Marqusee J.A. Chain molecules at high densities at interfaces // Ann. Rev. Phys. Chem. 1988. V.39. pp.425-462.

447. Cantor R.S. Lipid Composition and the Lateral Pressure Profile in Bilayers // Biophys. J. 1999. V.76. No.5. pp.2625-2639.

448. Leermakers F.A.M., Scheutjens J.M.H.M. Statistical thermodynamics of association colloids. I. Lipid bilayer membranes. // J. Chem. Phys. 1988. V.89. No.5. pp.3264-3274.

449. Leermakers F.A.M., Scheutjens J.M.H.M. Statistical thermodynamics of association colloids. II. Lipid vesicles. // J. Phys. Chem. 1989. V.93. No.21. pp.7417-7426.

450. Leermakers F.A.M., Scheutjens J.M.H.M. Statistical thermodynamics of association colloids. III. The gel to liquid phase transition of lipid bilayer membranes. // J. Chem. Phys. 1988. V.89. No.ll. pp.6912-6924.

451. Leermakers F.A.M., Scheutjens J.M.H.M., Lyklema J. Statistical thermodynamics of association colloids. IV. Inhomogeneous membrane systems. // Biochim. Biophys. Acta. 1990. V.1024. pp.139-151.

452. Leermakers F.A.M., Scheutjens J.M.H.M. Statistical thermodynamics of association colloids. V. Critical micelle concentration, micellar size and shape. // J. Colloid & Interf. Sci. 1990. V.136. No. 1. pp.231-241.

453. Fattal D.R., Ben-Shaul A. Mean-field calculations of chain packing and conformational statistics in lipid bilayers: comparison with experiments and molecular dynamics studies // Biophys. J. 1994. V. 67. No.3. pp.983-995.

454. Dettenmaier M. Conformation of n-alkane molecules in the melt and in cyclohexane solution studied by small-angle neutron scattering // J. Chem. Phys. 1978. V.68. No.5. pp.23192322.

455. Yoon D.Y., Flory P.J. Small angle neutron scattering by n-alkane chains // J. Chem. Phys. 1978. V.69. No.6. pp.2536-2538.

456. Murawski U., Egge H., Gyorgy P., Zilliken F. Identification of non-methylene-interrupted czs.cis-octadecadienoic acids in human milk// FEBS Lett. 1971. V.18. No.2. pp.290-292.

457. Schmitz B., Murawski U., Pfliiger M., Egge H. Positional isomers of unsaturated fatty acids in rat liver lipids // Lipids. 1977. V.12. No.3. pp.307-313.

458. Plattner R.D., Spencer G.F., Kleiman R. Cis-5-polyenoic acids in Larix leptolepis Seed oil // Lipids. 1975. V.10. No.7. pp.413-416.

459. Madrigal R.V., Smith C.R., Jr. Taxus baccata Seed oil: a new source of cis-5,cis-9-octadecadienoic acid // Lipids. 1975. V.10. No.8. pp.502-504.

460. Zhukova N.V., Svetashev V.I. Non-methylene-interrupted dienoic fatty acids in molluscs from the sea of Japan // Compar. Biochem. Physiol. 1986. V. 83B. No.3. pp.643-646.

461. Pearce R.E., Stillway L.W. Non-methylene-interrupted and 4-dienoic fatty acids of the white Shrimp Penaeus Setiferus II Lipids. 1977. V.12. No.7. pp.544-549.

462. Takagi T., Kaneniwa M., Itabashi Y., Ackman R.G. Fatty acids in Echinoidea: unusial cis-5-olefinic acids as distinctive lipid components in sea Urchins // Lipids. 1986. V.21. No.9. p.558-565.

463. Eisner B.B., Paul P.F.M. Synthesis of cis- and trans-octadecenes. Selective catalytic hydro-genetion of acetylenes // J. Chem. Soc. 1953. No. 10. pp.3156-3160.

464. Christie W.W., Holman R.T. Synthesis and characterization of the complete series of meth-ylene-interrupted cis, cis-octadecadienoic acids // Chem. Phys. Lipids. 1967. V.l. No.5. pp.407-423.

465. Berde C.B., Andersen H.C., Hudson B.S. A theory of the effect of head-group structure and chain unsaturation of the chain melting transition of phospholipid dispersions // Biochemistry. 1980. V.19. No. 18. pp.4279-4293.

466. Baenziger J.E., Jarrell H.C., Hill R.J., Smith I.C.P. Average structural and motional properties of a diunsaturated acyl chain in a lipid bilayer: effects of two cis-unsaturated double bonds // Biochemistry. 1991. V.30. pp.894-903.

467. Deese A.J., Dratz E.A., Dahlquist F.W., Paddy M.R. Interaction of rhodopsin with two unsaturated phosphatidylcholines: a deuterium nuclear magnetic resonance study // Biochemistry. 1981. V.20. No.22. pp.6420-6427.

468. Davis J.H. Deuterium magnetic resonance study of the gel and liquid crystalline phases of dipalmitoylphosphatidylcholine // Biophys. J. 1979. V.27. pp.339-358.

469. Barry J.A., Trouard T.P., Salmon A., Brown M.F. Low-temperature deuterium NMR spectroscopy of phospholipid bilayers containing docosahexaenoyl (22:6 omega 3) chains // Biochemistry. 1991. V.30. No.34. pp.8386-8394.

470. Coolbear K.P, Berde C.B., Keough K.M.W. Gel to liquid-crystalline phase transition of aqueous dispersions of polyunsaturated mixed-acid phosphatidylcholines // Biochemistry. 1983. V.22. No.6. pp. 1466-1473.

471. Keough K.M.W., Giffin B., Kariel N. The influence of unsaturation on the phase transition temperatures of a series of heteroacid phosphatidylcholines containing twenty-carbon chains //Biochim. Biophys. Acta. 1987. V.902. No.l. pp.1-10.

472. Keough K.M.W., Kariel N. Differential scanning calorimetric studies of aqueous dispersions of phosphatidylcholines containing two polyenoic chains // Biochim. Biophys. Acta. 1987. V.902. No.l. pp.11-18.

473. Evans R.W., Tinoco J. Monolayers of sterols and phosphatidylcholines containing a 20-carbon chain // Chem. Phys. Lipids. 1978. V.22. pp.207-220.

474. Evans R.W., Williams M.A., Tinoco J. Surface areas of 1-palmitoyl phosphatidylcholines and their interactions with cholesterol // Biochem. J. 1987. V.245. pp.455-462.

475. Ghosh D., Tinoco J. Monolayer interactions of individual lecithins with natural sterols // Biochim. Biophys. Acta. 1972. V.266. No.l. pp.41-49.

476. Готлиб Ю.Я., Даринский А.А., Светлов Ю.Е. Физическая кинетика макромолекул. JL: Химия, 1986. 272 с.

477. Sole К. Shape ofa Random-Flight Chain //J. Chem. Phys. 1971. V.55. No.l. pp.335-344.

478. Sole K., Stockmayer W. H. Shape of a Random-Flight Chain // J. Chem. Phys. 1971. Y.54. No.6. pp.2756-2757.

479. Sole K. Statistical Mechanics of Random-Flight Chains. IV. Size and Shape Parameters of Cyclic, Star-like, and Comb-like Chains // Macromolecules. 1973. V.6. No.3. pp.378-385.

480. Gobush W., Sole K., Stockmayer W. H. Statistical mechanics of random-flight chains. V Excluded volume expansion and second virial coefficient for linear chains of varying shape // J. Chem. Phys. 1974. V.60. No.l. pp.12-21.

481. Mazur J., Guttman С. M., McCrackin F.L. Monte Carlo Studies of Self-Interacting Polymer Chains with Excluded Volume. П. Shape of a Chain // Macromolecules. 1973. V.6 No.6. pp.872-874.

482. Rubin R.J., Mazur J. Ordered spans of unrestricted and self-avoiding random-walk models of polymer chains. I. Space-fixed axes // J. Chem. Phys. 1975. V.63. No.12. pp.5362-5374.

483. Rubin R.J., Mazur J. Spans of polymer chains measured with respect to chain-fixed axes // Macromolecules. 1977. V.10. No.l. pp.139-149.

484. Nelson P.H., Rutledge G.C., Hatton T.A. On the size and shape of self-assembled micelles // J. Chem. Phys. 1997. V.107. No.24. pp. 10777-10781.

485. Sikorski A., Romiszowski P. Shape of star-branched polymers at various solvent conditions. A computer simulation study // J. Chem. Phys. 1998. V.109. No. 14. pp.6169-6174.

486. Zifferer G. Shape distribution and correlation between size and shape of tetrahedral lattice chains in athermal and theta systems // J. Chem. Phys. 1998. V.109. No.9. pp.3691-3698.

487. Zifferer G. Shape distribution and correlation between size and shape of star-branched tetrahedral lattice chains in athermal and theta systems // J. Chem. Phys. 1999. V.110. No.9. pp.4668-4677.

488. Lai M., Spencer D. "Monte Carlo" computer simulation of chain molecules. IV. Equilibrium shapes of n-alkane molecules // In: The Applications of Computer Techniques in Chemical Research. Ed. Hepple P., 1972. pp.234-250.

489. Sole K. Shape of flexible polymer molecules // Polymer News. 1977. V.4. No.2. pp.67-74.

490. Janszen H.W.H.M., Tervoort T.A., Cifra P. Bimodality in the spatial segment density distribution of Gaussian chains // Macromolecules. 1996. V.29. No.17. pp.5678-5687.

491. Rubio A.M., Freire J.J., Yong C.W., Clarke J.H.R. Conformational properties of polymer chains in the theta region // J. Chem. Phys. 1999. V.l 11. No.3. pp.1302-1307.

492. Халатур П.Г. Влияние объемных взаимодействий на форму полимерного клубка // Высокомолек. соед. А. 1980. Т.22. № 10. С.2226-2233.

493. Mattice W. L., Skolnick J. Conformational properties of bolaform electrolytes // Macro-molecules. 1981. V.14. No.3. pp.863-867.

494. Mattice W.L., Napper D.H. End effects and asymmetries of the distribution of chain atoms in polymethylene chains perturbed by attachment to an impenetrable interface // Macro-molecules. 1981. V.14. No.4. pp. 1066-1071.

495. Mattice W.L., Skolnick J. Trans placements, expansion, and asymmetry of starlike polyeth-ylenes bearing similarly charged ends // Macromolecules. 1981. V.14. No.5. pp.1463-1468.

496. Mattice W.L. Dimensional changes accompanying the formation of poly(oxyethylene) macrocycles // Macromolecules. 1979. V.12. No.5. pp.944-948.

497. Mattice W.L. Size and asymmetry of spatial distributions for unperturbed triglycerides // J. Amer. Chem. Soc. 1979. V.101. No.3. pp.732-736.

498. Mattice W.L. Radius of gyration, asymmetry, and head-group orientation in unperturbed lecithins // J. Amer. Chem. Soc. 1979. V.101. No.26. pp.7651-7654.

499. Mattice W.L. Averaged principal moments of the inertia tensor for unperturbed poly(hydroxybutyl-L-glutamine) as it passes through the helix-coil transition // Macromolecules. 1980. V.13. No.4. pp.904-909.

500. Павлов A.C., Марченко Г.Н., Плетнева С.Г., Папулов Ю.Г., Храпковский Г.М., Халатур П.Г. О форме клубков нитрата целлюлозы в растворе // Высокомолек. соед. А. 1984. Т.26.№ 11. С.2319-2325.

501. Theodorou D.N., Suter U.W. Shape of unperturbed linear polymers: polypropylene // Macromolecules. 1985. V.18. No.6. pp. 1206-1214.

502. Bishop M., Saltiel C.J. Application of the pivot algorithm for investigating the shapes of two- and three-dimensional lattice polymers // J. Chem. Phys. 1988. V. 88. No.10. pp.65946596.

503. Bishop M., Michel J.P.J. The shape of ring polymers // J. Chem. Phys. 1985. V.82. No.2. pp.1059-1061.

504. Bishop M., Michel J.P.J. Polymer shapes in three dimensions // J. Chem. Phys. 1986. V.85. No.10. pp.5961-5962.

505. Bishop M., Saltiel C.J. The shapes of two-, four-, and five-dimensional linear and ring polymers// J. Chem. Phys. 1986. V.85. No.ll. pp.6728-6731.

506. Bishop M., Saltiel C.J. Polymer shapes in two, four, and five dimensions // J. Chem. Phys. 1988. V.88. No.6. pp.3976-3980.

507. Bishop M., Clarke J.H.R. Brownian dynamics study of the shape of star and linear polymers in different regimes // J. Chem. Phys. 1989. V.90. No. 11. pp.6647-6651.

508. Aronovitz J.A., Nelson D.R. Universal features of polymer shapes // J. Physique (Paris). 1986. V.47. No.9. pp. 1445-1456.

509. Rudnick J., Gaspari G. The asphericity of random walks // J. Phys. A.: Math. Gen. 1986. V.19. No.4. pp.L191-L193.

510. Rudnick J., Beldjenna A., Gaspari G. The shapes of high-dimensional random walks // J. Phys. A.: Math. Gen. 1987. V. 20. No.4. pp.971-984.

511. Gaspari G., Rudnick J., Beldjenna A. The shapes of open and closed random walks: a 1/d expansion // J. Phys. A.: Math. Gen. 1987. V.20. No.l 1. pp.3393-3414.

512. Rudnick J., Gaspari G. The shapes of random walks // Science. 1987. V.237. No.4813. pp.384-389.

513. Рабинович A.Jl., Рипатти П.О. Теоретическое изучение параметров формы цис-цис-, транс-транс-, цис-транс- и транс-цис-октадекадиеновых молекул // В сб.: Структура и молекулярная динамика полимерных систем. Йошкар-Ола: Изд. МГТУ, 1995. 4.2. С.6-8.

514. Рабинович A.JL, Рипатти П.О. О пространственной форме углеводородных цепочек, содержащих двойные связи цис- // В сб.: Структура и молекулярная динамика полимерных систем. Йошкар-Ола: Изд. МГТУ, 1995. 4.2. С.9-11.

515. Рабинович A.JL, Рипатти П.О. Гибкость и форма углеводородных цепей природных липидов (имитационное моделирование) // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Йошкар-Ола: Изд. МГТУ, 1996.4.2. С.171-175.

516. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Компьютерное исследование температурных коэффициентов формы цис-,цис-октадекадиеновых цепей // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Йошкар-Ола Казань - Москва: Изд. МГТУ, 1997. 4.2. С.132-136.

517. Рабинович A.Jl., Рипатти П.О. Метод Монте-Карло для исследования свойств олиго-мерных цепей // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Вып. УП1. 4.1.

518. Йошкар-Ола: Изд. МарГТУ, 2001. С.39-42; Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. Приложение номера. http://chem.kstu.ru/butlerovcomm/vol2/cd-a3/data/jchem&cs/russian/n6/appl6/yal2001 /1 sdms 10/1 sdms 10.htm

519. Sundaralingam M. Molecular structures and conformations of the phospholipids and sphingomyelins // Ann. N.Y. Acad. Sci. U.S.A. 1972. V.195. pp.324-355.

520. Рабинович A.JI., Рипатти П.О., Балабаев H.K. Молекулярно-динамическое исследование свойств изолированных липидных молекул // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Йошкар-Ола Казань - Москва: Изд. МГТУ, 1998. 4.1. С.70-75.

521. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике для научных работников и инженеров. Определения, теоремы, формулы. М.: Наука, 1968. 720 с.

522. Seelig J. Deuterium magnetic resonance: Theory and application to lipid membranes // Quart. Rev. Biophys. 1977. V.10. pp.353-418.

523. Seelig J., Seelig A. Lipid conformation in model membranes and biological membranes // Quart. Rev. Biophys. 1980. V.13. No.l. pp. 19-61.

524. Brown M.F. Membrane structure and dynamics studied with NMR spectroscopy // In: Biological Membranes. A Molecular Perspective from Computation to Experiment. Merz, K.M., Jr., Roux В., eds. Boston-Basel-Berlin: Birkhauser, 1996. pp.175-252.

525. Гусев Д.Г. 2Н-ЯМР метод исследования динамического состояния модельных и биологических липидных систем // Биол. мембраны. 1989. Т.6. № 5. С.453-467.

526. Douliez J.-P., Leonard A., Dufourc E.J. Restatement of order parameters in biomembranes: calculation of C-C bond order parameters from C-D quadrupolar splittings // Biophys. J. 1995. V.68. No.5. pp.1727-1739.

527. Lafleur M., Bloom M., Eikenberry E.F., Gruner S.M., Han Y., Cullis P.R. Correlation between lipid plane curvature and lipid chain order // Biophys. J. 1996. V.70. pp.2747-2757.

528. Petersen N.O., Chan S.I. More on the motional state of lipid bilayer membranes: interpretation of order parameters obtained from nuclear magnetic resonance experiments // Biochemistry. 1977. V.16. No. 12. pp.2657-2667.

529. Lipari G., Szabo A. Effect of librational motion on fluorescence depolarization and nuclear magnetic resonance relaxation in macromolecules and membranes // Biophys. J. 1980. V.30. No.6. pp.489-506.

530. Rommel E., Noack F., Meier P., Kothe G. Proton spin relaxation dispersion studies of phospholipid membranes // J. Phys. Chem. 1988. V.92. No. 10. pp.2981-2987.

531. Рабинович A.Jl., Рипатти П.О. Конформации, свойства и биологические функции углеводородных компонентов мембранных липидов // VIII Всесоюзный симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул. Тез. докл. 4.2. Новосибирск, 1990. С.112.

532. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Внутримолекулярная упорядоченность связей поли-еновых цепей липидов. Моделирование на ЭВМ // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Йошкар-Ола: Изд. МГТУ, 1996. 4.2. С. 162-168.

533. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Компьютерное моделирование полиненасыщенных углеводородных молекул: параметры порядка связей и угловые функции распределения // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Йошкар-Ола: Изд. МГТУ, 1996. 4.2. С.168-171.

534. Seelig A., Seelig J. The dynamics structure of fatty acyl chains in a phospholipid bilayers measured by deuterium magnetic resonance // Biochemistry. 1974. V.13. No.23. pp.48394845.

535. Vacatello М., Busico V., Corradini P. The conformation of hydrocarbon chains in disordered layer systems // J. Chem. Phys. 1983. V.78. No.l. pp.590-591.

536. Seelig A., Seelig J. Effect of a single cis double bond on the srtucture of a phospholipid bi-layer // Biochemistry. 1977. V. 16. No. 1. pp.45-50.

537. Gaily H.U., Pluschke G., Overath P., Seelig J. Structure of E.coli membranes: Phospholipid conformation in model membranes and cells as studied by deuterium magnetic resonance // Biochemistry. 1979. V.18. No.25. pp.5605-5610.

538. Gaily H.U., Pluschke G., Overath P., Seelig J. Structure of Escherichia coli membranes. Fatty acyl chain order parameters of inner and outer membranes and derived liposomes // Biochemistry. 1980. V.19. No.8. pp.1638-1643.

539. Ranee M., Jeffrey K.R., Tulloch A.P., Butler K.W., Smith I.C.P. Orientational order of unsaturated lipids in the memranes of Acholeplasma laidlawii as observed by 2H-NMR // Bio-chim. Biophys. Acta. 1980. V.600. No.2. pp.245-262.

540. Rajamoorthi K., Brown M.F. Bilayers of arachidonic acid containing phospholipids studied by 2H and 31P NMR spectroscopy// Biochemistry. 1991. V.30. No. 17. pp;4204-4212.

541. Robinson A.J., Richards W.G., Thomas P.J., Hann M.M. Behavior of cholesterol and its effect on head group and chain conformations in lipid bilayers: a Molecular Dynamics study // Biophys. J. 1995. V.68. No.l. pp.164-170.

542. Lopez Cascales J.J., de la Torre J.G., Marrink S.J., Berendsen H.J.C. Molecular dynamics simulation of a charged biological membrane // J. Chem. Phys. 1996. V.104. No.7. pp.27132720.

543. Berger 0., Edholm O., Jahnig F. Molecular dynamics simulations od a fluid bilayer of dipalmitoylphosphatidylcholine at full hydration, constant pressure and constant temperature // Biophys. J. 1997. V.72. No.5. pp.2002-2013.

544. Damodaran K.V., Merz K.M., Jr. Interaction of the fusion inhibiting peptide carbobenzoxy-D-Phe-L-Phe-Gly with N-methyl Dioleoyl PE lipid bilayers // J. Am. Chem. Soc. 1995. V.117. No.24. pp.6561-6571.

545. Busico V., Vacatello M. Lipid bilayers in the "fluid" state: computer simulation and comparison with model compounds // Mol. Cryst. & Liq. Cryst. 1983. V.97. No.1/4. pp.195-207.

546. Рот Г.К., Келлер Ф., Шнайдер X. Радиоспектроскопия полимеров. М. : Мир, 1987. 380 с.

547. Пецев Н., Коцев Н. Справочник по газовой хроматографии. М.: Мир, 1987. 260 с.

548. Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев Н.К. Исследование упорядоченности ненасыщенных липидных монослоев: метод молекулярной динамики // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Йошкар-Ола Казань - Москва: Изд. МГТУ, 1998. 4.1. С.75-81.

549. Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев Н.К. Моделирование молекулярной динамики бислоев ненасыщенных липидов // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Казань Москва - Йошкар-Ола: Изд. Центр КГУ, Вып.Х, 4.2,2003. С.141 -149.

550. Корнилов В.В., Рабинович А.Л., Балабаев Н.К. Моделирование молекулярной динамики монослоев ненасыщенных диацилглицеролипидов // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Казань Москва - Йошкар-Ола: Изд. Центр КГУ, Вып.Х, 4.2,2003. С.156-161.

551. Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев Н.К. Компьютерное моделирование биологических мембран // Труды Карельского научного центра РАН. 2004. вып.6. Петрозаводск: Изд-во КарНЦ РАН, С.99-137.

552. Slater J.L., Huang С.-Н. Interdigitated bilayer membranes // Progr. Lipid Res. 1988. V.27. pp.325-359.

553. Kinoshita K., Yamazaki M. Organic solvents induce interdigitated gel structures in multilamellar vesicles of dipalmitoylphosphatidylcholine // Biochim. Biophys. Acta. 1996. V.1284. pp.233-239.

554. Hata Т., Matsuki H., Kaneshina S. Effect of local anesthetics on the bilayer membrane of dipalmitoylphosphatidylcholine: interdigitation of lipid bilayer and vesicle micelle transition // Biophys. Chem. 2000. V.87. pp.25-36.

555. Kranenburg M., Venturoli M., Smit B. Phase behavior and induced interdigitation in bilay-ers studied with dissipative particle dynamics // J. Phys. Chem. B. 2003. V.107. No.41. pp.11491-11501.

556. Kranenburg M., Vlaar M., Smit B. Simulating induced interdigitation in membranes // Biophys. J. 2004. V.87. No.3. pp.1596-1605.

557. Langworthy T.A., Pond J.L. Membranes and lipids of thermophiles. // In: Thermophiles: general, molecular, and applied microbiology. Brock T.D., ed. New York: Wiley Intersci., 1986. pp.107-135.

558. Marrink S.J., Berendsen H. J.C. Simulation of water transport through a lipid membrane // J. Phys. Chem. 1994. V.98. pp.4155-4168.

559. Marrink S.J., Berendsen H.J.C. Permeation Process of Small Molecules across Lipid Membranes Studied by Molecular Dynamics Simulations // J. Phys. Chem. 1996. V.100. No.41. pp.16729-16738.

560. Jedlovszky P., Mezei M. Calculation of the Free Energy Profile of H20, 02, CO, C02, NO, and CHCI3 in a Lipid Bilayer with a Cavity Insertion Variant of the Widom Method // J. Am. Chem. Soc. 2000. V.122. No.21. pp.5125-5131.

561. Jedlovszky P., Mezei M. Effect of Cholesterol on the Properties of Phospholipid Membranes. 2. Free Energy Profile of Small Molecules // J. Phys. Chem. B. 2003. V.107. No.22. pp.5322-5332.

562. Marrink S.J., Sok R.M., Berendsen H.J.C. Free volume properties of a simulated lipid membrane // J. Chem. Phys. 1996. V.104. No.22. pp.9090-9099.

563. Alinchenko M.G., Anikeenko A.V., Medvedev N.N., Voloshin V.P., Mezei M., Jedlovszky P. Morphology of Voids in Molecular Systems. A Voronoi-Delaunay Analysis of a Simulated DMPC Membrane // J. Phys. Chem. B. 2004. V.108. pp. 19056-19067.

564. Voronoi G.F. Nouvelles applications des paramétrés continus a la theorie des formes quadratiques. Deuxieme Memorie: Recherches sur les paralleloedres primitifs // J. Reine Andew. Math. 1908. V.134. S.198-287; 1909. V.136. S.67-181.

565. Delaunay B.N. Sur la sphere vide // Proc. of the Int. Math. Congress in Toronto, Aug. 1116,1924. Toronto: Univ. of Toronto press, 1928. pp.695-700.

566. Okabe A., Boots В., Sugihara K., Chiu S.N. Spatial Tessellations: Concepts and applications ofVoronoi diagrams. Chichester: John Wiley, 2000.

567. Медведев H.H. Метод Вороного-Делоне в исследовании структуры некристаллических систем. Новосибирск: Изд. НИЦ ОИГГМ СО РАН, 2000.214 с.

568. Bemal J.D. The Bakerian Lecture, 1962. The Structure of Liquids // Proc. Roy. Soc. London. 1964. V.A280. pp.299-320.

569. Finney J.L. Random Packings and the Structure of Simple Liquids. I. The Geometry of Random Close Packing// Proc. Roy. Soc. London. 1970. V.319. pp.479-494.

570. Finney J.L. Random Packings and the Structure of Simple Liquids. II. The Molecular Geometry of Simple Liquids // Proc. Roy. Soc. London. 1970. V.319. pp.495-507.

571. Hsu C.S., Rahman A.J. Crystal Nucleation and Growth in Liquid Rubidium // J. Chem. Phys. 1979. V.70. No.l 1. pp.5234-5240.

572. Hsu C.S., Rahman A.J. Interaction Potentials and their Effects on Crystal Nucleation and Symmetry//J. Chem. Phys. 1979. V.71. No.12. pp.4974-4986.

573. Hiwatari Y., Saito Т., Ueda A. Structural characterization of soft-core and hard-core glasses by Delaunay tessellation // J. Chem. Phys. 1984. V.81. No.12. pp.6044-6050.

574. Ruff I., Baranyai A., Palinkas G., Heinzinger K. Grand Canonical Monte Carlo Simulation of Liquid Argon // J. Chem. Phys. 1986. V.85. No.4. pp.2169-2177.

575. Medvedev N.N., Naberukhin Yu.I. Shape of the Delaunay Simplices in Dense Random Packings of Hard and Soft Spheres // J. Non-Cryst. Solids. 1987. V.94. pp.402-406.

576. Ruocco G., Sampoli M., Torcini A., Vallauri R. Molecular dynamics results for stretched water // J. Chem. Phys. 1993. V.99. No. 10. pp.8095-8104.

577. Shih J.-P., Sheu S.-Y., Мои C.-Y. A Voronoi Polyhedra Analysis of Structures of Liquid Water// J. Chem. Phys. 1994. V.100. No.3. pp.2202-2212.

578. Oger L, Gervois A, Troadec J-P., Rivier N. Voronoi tessellation of packing of spheres: topological correlation and statistic // Philosophical Mag. B. 1996. V. 74. pp.177-197.

579. Brostow W., Chybicki M., Laskowski R, .Rybicki J. Voronoi Polyhedra and Delaunay simplexes in the Structural Analysis of Molecular-Dynamics-simulated materials // Phys. Rev. B. 1998. V.57. No.21. pp.13448-13452.

580. Yeh Y.-l., Мои C.-Y. Orientational Relaxation Dynamics of Liquid Water Studied by Molecular Dynamics Simulation// J. Phys. Chem. B. 1999. V.103. No.18. pp.3699-3705.

581. Jedlovszky P. Voronoi polyhedra analysis of the local structure of water from ambient to supercritical conditions // J. Chem. Phys. 1999. V.l 11. No.13. pp.5975-5985.

582. Jedlovszky P. The local structure of various hydrogen bonded liquids: Voronoi polyhedra analysis of water, methanol, and HF // J. Chem. Phys. 2000. V.113.No.20. pp.9113-9121.

583. Liao Y.C., Lee D J., He P.J. Microstructural description of packed bed using Voronoi polyhedra // Powder technology. 2002. V.123. No.l. p.1-8.

584. Yang R.Y., Zou R.P., Yu A.B. Voronoi tessellation of the packing of fine uniform spheres // Phys. Rev. E. 2002. V.65. No.4. p.041302l-0413028.

585. Wilson M., Madden P.A. Voids, Layers and the First Sharp Diffraction Peak in ZnCh // Phys. Rev. Lett. 1998. V.80. No.3. pp.532-535.

586. Voloshin V.P., Beaufils S., Medvedev N.N. Void Space Analysis of the Structure of Liquids // J. Mol. Liq. 2002. V.96-97. pp.101-112.

587. Bryant S., Blunt M. Prediction of Relative Permeability in Simple Pore Media // Phys. Rev. A. 1992. V.46. No.4. pp.2004-2011.

588. Thompson K.E., Fogler H.S. Modelling Flow in Disordered Packed Bed from Pore-scale Fluid Mechanics // AIChE Journal. 1997. V.43. No.6. pp.1377-1389.

589. Волошин В.П., Медведев H.H., Фенелонов В.Б., Пармон В.Н. Исследование структуры пор в компьютерных моделях плотных и рыхлых упаковок сферических частиц // Журн. структ. химии. 1999. T.40. №4. С.681-692.

590. Richards F.M. Calculation of Molecular Volumes and Areas for Structures of Known Geometry // Methods in Enzymology. 1985. V.l 15. pp.440-464.

591. Shinoda W., Okazaki S., A Voronoi analysis of lipid area fluctuation in a bilayer // J. Chem. Phys. 1998. V.109. No.4. pp.1517-1521.

592. Angelov В., Sadoc J.-F., Jullien R., Soyer A., Momon J.-P., Chomilier J. Nonatomic solvent-driven Voronoi tessellation of proteins: An open tool to analyze protein folds // Proteins: Structure Function and Genetics. 2002. V.49. No.4. p.446-456.

593. Pandit S.A., Bostick D., Berkowitz M. L., An algorithm to describe molecular scale rugged surfaces and its application to the study of a water/lipid bilayer interface // J. Chem. Phys. 2003. V.l 19. No.4. pp.2199-2205.

594. Jedlovszky P., Medvedev N. N., Mezei M., Effect of Cholesterol on the Properties of Phospholipid Membranes. 3. Local Lateral Structure // J. Phys. Chem. B. 2004. V.l08. No.l. pp.465-472.

595. M. Sega, P. Jedlovszky, N. N. Medvedev, and R. Vallauri, Free volume properties of a linear soft polymer: A computer simulation study // J. Chem. Phys. 2004. V.121. No.5. pp.2422-2427.

596. Anishchik S.V., Medvedev N.N. Three-Dimensional Apollonian Packing as a Model for Dense Granular Systems // Phys. Rev. Lett. 1995. V.75. No.23. pp.4314-4317.

597. Goede A., Preissner R., Froemmel C. Voronoi Cell: New Method for Allocation of Space among Atoms: Elimination of Avoidable Errors in Calculation of Atomic Volume and Density // J. Сотр. Chem. 1997. V.18. p.l 113-1123.

598. Медведев H.H, Волошин В.П. Исследование межатомных пустот в молекулярных системах // В сб.: Структура и динамика молекулярных систем. Казань Москва -Йошкар-Ола: Изд. Центр КГУ. Вып.Х. 4.1. 2003. С.299-304.

599. Dzikovski B.G., Livshits V.A., Marsh D. Oxygen Permeation Pro.le in Lipid Membranes: Comparison with Transmembrane Polarity Profile // Biophys. J. 2003. V.85. No.2. pp.10051012.

600. Ulander J., Haymet A.D.J. Permeation Across Hydrated DPPC Lipid Bilayers: Simulation of the Titrable Amphiphilic Drug Valproic Acid // Biophys. J. 2003. V.85. No.6. pp.34753484.

601. Aurenhammer F. Voronoi Diagrams: A Survey of a Fundamental Geometric Data Structure //ACM Comput. Surveys. 1991. V.23. No.3. pp.345-405.

602. Medvedev N.N. Computational Porosimetry // In: Voronoi's Impact on Modern Science, Engel P., SytaH., eds. Kiev: Institute of Mathematics, 1998. pp.164-175.

603. Gavrilova M., Proximity and Applications in General Metrics, Ph. D. Thesis, University of Calgary, Dept. of Computer Science, Calgary, AB, Canada. 1998.

604. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Ван-дер-Ваальсовы радиусы и их применение в химии // Успехи химии. 1989. Т.58. №5. С.713-746.

605. Lewis В.А., Engelman D.M. Lipid bilayer thickness varies linearly with acyl chain length in fluid phosphatidylcholine vesicles // J. Mol. Biol. 1983. V.166. pp.211-217.

606. Akitsu H., Nagamori T. Conformational analysis of the polar head group in phosphatidylcholine bilayers: a structural change induced by cations // Biochemistry. 1991. V.30. pp.4510-4516.

607. Seelig J., MacDonald P.M., Scherer P.G. Phospholipid head groups as sensors of electric charge in membranes. // Biochemistry. 1987. V.26. pp.7535-7541.

608. Hauser H., Pascher I., Pearson R.H., Sundell S. Preferred conformation and molecular packing of phosphatidylethanolamine and phosphatidylcholine // Biochim. Biophys. Acta. 1981. V.650. pp.21-51.

609. Buldt G., Gaily H.U., Seelig A., Zaccai G. Neutron diffraction studies on phosphatidylcholine model membranes. I. Head group conformation // J. Mol. Biol. 1979. V.134. pp.673691.

610. Peitzsch R.M., Eisenberg M., Sharp K.A., McLaughlin S. Calculations of the electrostatic potential adjacent to model phospholipid bilayers. // Biophys. J. 1995. V.68. No.3. pp.729738.

611. Meijer L.A., Leermakers F.A.M., Lyklema J. Head-group conformations in lipid bilayer membranes // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. 1994. V.l 13. pp.167-173.

612. Olbrich К.С., Rawicz W., Needham D., Evans E. Water Permeability and Mechanical Strength of Polyunsaturated Lipid Bilayers // Biophys. J. 2000. V.79. No.l. pp.321-327.

613. Huster D., Jin A.J., Arnold K., Gawrisch K. Water Permeability of Polyunsaturated Lipid Membranes Measured by 170 NMR // Biophys. J. 1997. V.73. No.2. pp.855-864.

614. Rashin А.А. Electrostatics of ion-ion interactions in solution // J. Phys. Chem. 1989. V.93. No.l 1. pp.4664-4669.

615. Resat H., Marrone T.J., McCammon J.A. Enzyme-inhibitor association thermodynamics: explicit and continuum solvent studies // Biophys. J. 1997. V.72. No.2. pp.522-532.

616. Jedlovszky P., Mezei M. Orientational Order of the Water Molecules Across a Fully Hydrated DMPC Bilayer: A Monte Carlo Simulation Study // J. Phys. Chem. B. 2001. V.l05. No.17. pp.3614-3623.

617. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Динамическая структура липидного бислоя. М.: Наука, 1981. 296 с.

618. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Липидный бислой биологических мембран. М.: Наука, 1982. 224 с.

619. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран. Л.: Наука, 1981. 339 с.

620. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. М.: Мир, 1988. 568 с.

621. Cossins A.R., Macdonald A.G. Homeoviscous adaptation under pressure. III. The fatty acid composition of liver mitochondrial phospholipids of deep-sea fish // Biochim. Biophys. Acta. 1986. V. 860. No.2. pp.325-335.

622. Salmon A., Dodd S.W., Williams G.D., Beach J.M., Brown M.F. Configurational statistics of acyl chains in polyunsaturated lipid bilayers // J. Amer. Chem. Soc. 1987. V.109. No.9. pp.2600-2609.

623. Stubbs C.D., Smith A.D. Essential fatty acids in membrane: physical properties and function//Biochem. Soc. Transact. 1990. V.18. pp.779-781.

624. Abood L.G., Salem N., Jr., MacNeil M., Bloom L., Abood M.E. Enhancement of opiate binding by various molecular forms of phosphatidylserine and ingibition by other unsaturated lipids // Biochim. Biophys. Acta. 1977. V.468. pp.51-62.

625. Abood L.G., Salem N., Jr., MacNeil M., Batler M. Phospholipid changes in synaptic membranes by lipolytic enzymes and subsequent restoration of opiate binding with phosphatidyl-serine // Biochim. Biophys. Acta. 1978. V.530. pp.35-46.

626. J0stensen J.-P. Heterotrophic microorganisms as de novo producers of polyunsaturated fatty acids. Dr. Sci. Thesis. Troms0, Norway, 1998.

627. Mitchell D.C., Niu S.-L. Litman B.J. Enhancement of G protein-coupled signaling by DHA phospholipids // Lipids. 2003. V.38. No.4. pp.437-443.

628. Gawrisch K., Eldho N.V., Holte L.L. The structure of DHA in phospholipid membranes // Lipids. 2003. V.38. No.4. pp.445-452.

629. Benz R.W., Castro-Roman F., Tobias D.J., White S.H. Experimental Validation of Molecular Dynamics Simulations of Lipid Bilayers: A New Approach // Biophys. J. 2005. V.88. No.2. pp.805-817.

630. Doeven M.K., Folgering J.H.A., Krasnikov V., Geertsma E.R., van den Bogaart G., Pool-man B. Distribution, Lateral Mobility and Function of Membrane Proteins Incorporated into Giant Unilamellar Vesicles // Biophys. J. 2005. V.88. No.2. pp.1134-1142.