Тандемные превращения гексагидроазепиноиндолов и тетрагидро-1,4-бензокса-, бензотиазепинов и диазепинов под действием активированных алкинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АКБУЛАТОВ СЕРГЕЙ ВАДИМОВИЧ

ТАНДЕМНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ГЕКСАГИДРОАЗЕПИНОИНДОЛОВ И ТЕТРАГИДРО-1,4-БЕНЗОКСА-, БЕНЗОТИАЗЕПИНОВ И ДИАЗЕШШОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АКТИВИРОВАННЫХ АЛКИНОВ

(02 00 03 - Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2008

003170197

Работа выполнена на кафедр? органической химии факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор Транше В Г доктор химических наук, профессор Юровская М А

Ведущая организация. Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится Щ> июня 2008 г в 15 ч 30 мин на заседании диссертационного совета Д212 203 11 в Российском университете дружбы народов по адресу 117923, Москва, ул Орджоникидзе, д 3, зал № 2

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу 117198, Москва, ул Миклухо-Маклая, Д 6

Автореферат разослан «/5* »мая 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат химических наук, доцент

Курилкин В В

Общая характеристика работы Актуальность темы. Разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений является актуальной задачей органической химии При этом, кроме новых фундаментальных знаний, становятся доступными для всестороннего изучения новые гетероциклические структуры Особый интерес представляют так называемые «средние» восьми-, девяти- и десятичленные азотсодержащие гетероциклы, которые входят в состав алкалоидов, а некоторые находят применение в медицинской практике, например, анальгетик «Нефопам», является бензоксазоцином

Методы синтеза гидрированных средних гетероциклов конденсированных с ароматическим или гетероароматическим фрагментом весьма ограничены, что обусловлено термодинамическими факторами их образования из алициклических предшественников

Недавно на кафедре органической химии РУДН была открыта оригинальная реакция тандемных превращений тетрагидропирроло[3,2-¡?]пиридинов и тетрагидро-/?- и у-карболинов под действием активированных алкинов, которая позволила разработать препаративные методы синтеза тетрагидропирроло[2,3-^азоцинов, тетрагидроазоцино[4,5-Ь]- и [5,4-6]индолов Определение синтетических границ этой реакции, изучение закономерностей ее протекания важно для установления механизма реакции и определения строения образующихся продуктов

В настоящем исследовании впервые сделана попытка осуществления в условиях реакции тандемных превращений расширения конденсированных семичленных - азепинового, диазепинового, окса- и тиазепиновых циклов в соответствующие девягичленные циклы под действием ацетилендикарбонового эфира (АДКЭ) и терминальных алкинов Работа выполнена ' в соответствии с планом НИР РУДН в рамках тематического плана Министерства науки и

') В руководстве работы принимал участие к х н , доцент Воскресенский Л Г

образования РФ (тема 021421-1-173, номер гос регистрации 0120 0 603 888) и грантом РФФИ 03-05-32211 Цель работы:

1 Осуществить синтез гексагидроазепино[4,3-й]- и [3,4-6]индолов, тетрашдро-1,4-бензодиазепинов, тетрагидро-1,4-бензотиа- и оксазепинов

2 Изучить их взаимодействие с метилпропиолатом, тозил- и ацетилацетиленами, а также ацетилендикарбоновым эфиром.

Научная новизна Вся полученная в рамках выполнения настоящей работы информация является оригинальной и принципиально новой Показано, что гексагидроазепино[4,3-6]- и [3,4-6]индолы под действием терминальных алкинов в метаноле и ацетонитриле при 20-25 °С превращаются в результате тандемного расширения азепинового кольца в гексагидроазонино[5,6-5]индолы, изомерные по расположению кратной связи в девятичленном кольце

При взаимодействии с АДКЭ в метаноле, кроме расширения азепинового кольца, происходит его расщепление с участием молекулы растворителя При этом образуются смеси соответствующих гексагидроазониноиндолов и 3-метоксиметил-2-(диметоксикарбонилвиниламинопропил)индолов Установлено, что АДКЭ менее активен в реакциях тандемных превращений, чем терминальные алкины

Найдено, что направление тандемных превращений тетрагидро-1,4-бензодиазепинов, тетрагидро-1,4-бензокса- и тиазепинов под действием алкинов зависит от типа второго гетероатома в азепиновом кольце Тетрагидро-1,4-бензотиазепин при действии метилпропиолата превращается в гексагидробензотиазонин, тетрагидробензоксазепины в аналогичных условиях в результате расщепления оксазепинового цикла превращаются в о-метоксиэтил- (или о-метоксибензил)замещенные диметоксикарбонил-виниламиноэтилфениловые эфиры Бензодиазепиновый цикл с ацетильным, этильным и замещенным винильным радикалом у Ni оказался устойчивым к действию АДКЭ и метилпропиолата в метаноле В ацетонитриле при взаимодействии 1-ацетил-4-метилтетрагидробензодиазепина с

метшшропиолатом имеет место деметилирование азота N4, что приводит к образованию 1 -ацетил-4-метоксикарбонилвинилбензодиазепина

Практическая значимость работы. Разработаны оригинальные препаративные методы синтеза гексагидроазепино[5,6-Ь]индолов, изомерных по расположению кратной связи в азониновом кольце Изучена биологическая активность гексагидроазепиноиндолов и азониноиндолов Установлено, что азониноиндолы проявляют высокую ингибирующую активность относительно ацетил- и бутирилхолинэстераз

Апробация. Результаты работы докладывались на 20 гетероциклическом конгрессе по химии гетероциклов (2005 г, Палермо, Италия), на международной конференции по химии гетероциклических соединений «Кост 2005» (МГУ, 2005 г), на Х1Л и ХЫИ Всероссийских конференциях по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, 2005 и 2007 г)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 4 тезисов докладов на конференциях

Структура и объем работы. Диссертация объемом 146 страниц состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов работы, экспериментальной части и выводов Содержит 10 таблиц, 107 схем и 2 рисунка Библиография включает 101 наименование

Основное содержание работы 1 Синтез гсксагидроазепнно[4,3-£]- и [3,4-й]индолов Исходными соединениями для синтеза гексагидроазепино[4,3-6]- и [3,4-6]индолов служили тетрагидрокарбазол-4- и 1-оны 1а-в и 2 соответственно, которые синтезировали по описанным в литературе методикам Карбазол-4-оны 1а-в получали индолизацией по Фишеру замещенных монофенилгидразонов 1,3-циклогександиона

la, За, 4a, 5a, 6a,7a,6 R=H, 16,36,46,56,66,7в,г R=Me, Ib, 3b, 4b, 5b, 6b, 7д,е R=F, 6a,вд, 7a,вд R'=Me, 66,г,е, 76,r,e, R'-Ph, 8a R=C6H4-F-o, 86 R=C6H3-OMe-o,-Cl-n, 8в R=CsH4-F-n, r»

8rR=C6H4-CF3-n,8AR=C6H4-(CH2NEt1)-n>8eRC6H4-[CHrl{g:H2)4]-n (' '

8a-e

Оксокарбазолы 1а-в действием гидроксиламина были превращены в соответствующие оксимы За-в, перегруппировка которых по Бекману при действии полифосфорной кислоты протекала стереоспецифично с образованием лактамов 4а-в Восстановлением последних L1AIH4 в кипящем диоксане получали М1-гексагидроачепино[4,3-й]индолы 5а-в Восстановлением TV-ацетил- и iV-бензоилзамещенных азепиноиндолов ба-е, синтезированных ацешлпрованкем и бензоилированием 5а-в, L1AIH4 приводило к УУ-этнл- и N-бепзилзамещенным гексагпдроазепино[4,3-6]индолам 7а-е Для целей биологического скрининга из гексагидроазепиноиндола 5в в режиме one-pot, без выделения промежуточных Лг-ацильных производных, были синтезированы 6-фторгексашдроазепиноиндолы 8а-е

б-Фтортетрагидрокарбазол-1-он 2 получен индотизацией по Фишеру соответствующего гидразона М1-Гексагидроазепино[3,4-Ь]индол 10 получен из 2 аналогично 5а-в перегруппировкой оксима 9 с последующим восстановлением полученного лактама Из 10 через //-ацетил- и N-бензоилпроизводные 11 а,б синтезированы соответствующие гексагидроазепино[3,4-£]индолы 12а,б

11а,бК.=Ме, 12а,6 К=РЬ

2. Тандемные превращения гексагидроазепино[4,3-й]- и [3,4-й]индолов под действием активированных алкииов

Ранее на кафедре органической химии РУДН была разработана оригинальная методика расширения тетрагидропиридинового фрагмента в тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинах, тетрагидро-/?- и у-карболинах до восьмичленного азоцинового под действием алкинов с электроноакдепторными заместителями Представляло интерес использовать эту методику для расширения азепинового цикла до девятичленного азонинового

Установлено, что гексагидроазепино[4,3-й]индолы 7а-с легко взаимодействуют с активированными алкинами при 20-25 °С и в МеОН, и в МеСК На примере взаимодействия азепиношгдола 7а с метилпропиолатом установлено, что выход продукта такдемной трансформации в МеСИ на 20 % ниже, чем в МеОН Поэтому последний был использован нами в качестве растворителя в изучаемых превращениях Гексагидроазепино[4,3-6]индолы 7а-е в метаноле количественно реагируют с метилпропиолатом, а 7а,в,г с ацетилацетиленом и тозилацетнленом давая только продукты расширения азепинового фрагмента -гексагидроазонино[5,6-6]индолы 13а-м

9-Фторзамещепный азепиноиндол 7е реагировал с метилпропиолатом медленнее, чем незамещенные и 9-метилзамещенные 7а-г, что, вероятно, обусловлено электроноакнепторным эффектом атома фтора Предполагаемый

химизм расширения азепинового цикла, представленный на схеме 1, включает образование цвиттер-иона А, в котором связь С]-Ы разрыхлена и поляризована Последующее нуклеофильное содействие метанола через переходное состояние Б приводит к целевым продуктам 13а-е Схема 1

" '^Ч' МеОН

13а,б,ж,к Я=Н, 13в,г,1,и,л,м К-Мс, 13д,е К=К, 13а,в,ц,.к,з,к,л К.'=Ме, 136,г,е,и,и Я^РЬ, 13а-е Х=С02Ме, 13ж-и Х=Ас, 13к-м Х=Тз

Специфичность протекания тандемных превращений азепиноиндолов 7а-е под действием терминальных алкинов, по сравнению с их структурными аналогами - тетрагидро-)'-карболинами, обусловлена, вероятно, большим напряжением гидрированного азепинового кольца, по сравнению с тетрагидропиридиновым в карболинах Это приводит к большему разрыхлению связи СрИ Поэтому для завершения реакции тргбуется лишь пуш-пульнос содействие растворителя

7-Фторзамещенные гексагидроазепино[3,4-£фшдолы 12а,б также легко, как и их изомеры 7а-е, реагируют с терминальными алкинами -

У

14а-е

14а,вд Я=Ме, 146,г,е Е=РЬ,

14а,б Х=С02Ме, 14в,г Х=Лс, 14д,е Х=Т8

метилпропиолатом, ацетилацетиленом и тозилацетиленом в метаноле при 20-25 °С давая продукты расширения азепинового кольца - гексагидроазонино[5,6-6]индолы 14а-е, изомерные 13а-е по расположению кратной связи в азониновом фрагменте

Ацетилендикарбоновый эфир (АДКЭ) менее активен в реакциях с азепиноиндолами, чем терминальные алкины, что по-видимому обусловлено делокализацией анионного центра в промежуточном цвиттер-ионе на двух сложноэфирных группах

При взаимодействии азепиноиндолов 7а,в-е с АДКЭ в метаноле образуются смеси азониноиндолов 15а-д и соответствующих 3-метоксизамещенных индолов 16а-д, продуктов тандемного расщепления гексагидроазепинового кольца

15а-д(21-25%)

15а, 16а К=Н, 156,в, 166,в К=Ме, 15гд, 16г^ 15а,6,г, 16а,б,г К.'=Ме, 15в,ц 16вд К'=РЬ

По-видимому, из-за меньшей реакционной способности АДКЭ в реакции реализуются два переходных состояния А и Б Первое обуславливает расширение азепинового кольца, второе - его расщепление Ипдолы 16а,б,г,д образовывались с выходами 23-32 % При хроматографировании на силикагеле индолы 16а-д частично циклизовались в соответствующие азониноиндолы 15а-

д, поэтому соединение 16в выделить в чистом виде не удалось В условиях же хромато-масс-спектрометрии (LCMS) циклизация протекает количественно

Строение азониноиндолов 13а-м, 14а-е и 15а-д, а также 3-метоксиметилиндолов 16а-д подтверждено с помощью ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и масс-спектрометрии В их спектрах ЯМР 'Н наблюдались сигналы от всех протонов, имеющихся в их молекулах с химическими сдвигами и КССВ соответствующими их положению В спектрах ЯМР 13С наблюдались сигналы всех атомов углерода Спектры ЯМР 'Н азониноиндолов 13а-м и 14а-е характеризовались наличием в слабопольной части спектра в области 7 59-7 80 м д синглетного сигнала от протонов 3-Н и 5-Н соответственно енаминного фрагмента По данным РСА (на рис 1 приведена молекулярная структура азониноиндола 13в) азониновый фрагмент имеет конформацию твистванны Связь N-Сз короче, чем связь N-C5 (1 366 и 1 442 Á соответственно), что указывает на сопряжение в енаминном фрагменте

^-конфигурация кратной связи в енаминном фрагменте 3-метоксиметилиндолов 16а-д была приписана по аналогии с 3-метоксиэтилпирролами, полученными расщеплением тетрагидропирроло[3,2-с]пиридинов алкинами в метаноле

Рис 1 Молекулярная структура азониноиндола ХЗв

3. Синтез 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензокса-, тиа- и диазепинов и изучение их взаимодействия с активированными алкинами

После разработки эффективной методики расширения азепинового цикла в азепиноиндолах, было необходимо установить будет ли влиять наличие второго гетероатома в азепиновом кольце на направление трансформации таких гетероазепинов под действием алкинов Кроме того, было интересно попытаться синтезировать конденсированные азонины с двумя гетероатомами в девятичленном частично гидрированном кольце В качестве объектов исследования были выбраны 1,4-бензокса-, тиа- и 1,4-бензодиазепнны 3 1. 2,3,4,5-Тетрагидро-1,4-бензоксазепины Синтез оксазепинов 21а-в осуществляли по реакции Бишлера-Напиральского используя на ключевой стадии циклизации в качестве исходного соединения диметилфеноксиэтиламин 17, синтезированный по известной методике из 3,5-диметилфенола

1 ВгСН,СК / К2С03 / ацетон

2 1лА1Н. / диоксан

он ^ о

17

Р0С1, / МеСИ

18а-в (78-93 %)

О'

О О'

гь-в (66-79 %) 20а-в(66-73 %) (13-50 %)

Амин 17 превращали в Л'-ацилпроизводпьте 18а-в, циклизация которых приводила к оксазепинам 19а-в Последние действием метилйодида превращали в четвертичные соли 20а-в Восстановление солей приводило к 1,4-оксазепинам 21а-в Соединения 18а-в, 19а-в, 20а-в и 21а-в синтезированы впервые

^ , _,хо,Мс | ОМе

АЛн^Г_гГ-г^к

II 21а"в 23а-в СО.Ме

22о-в С02Ме 2

а К=РЬ, б Я=С6Н4-К02-п, в

Оксазепикы 21а-в в МеСЫ не реагировали с метилпропиолатом и АДКЭ даже при кипячении и большом избытке алкина В МеОН при 20-25 °С реакции протекали легко давая продукты раскрытия оксазепиновго кольца - о-метоксиэтил и о-метоксибензилфенилдиметоксикарбонилвиниламиноэтиловые эфиры 22а-в и 23а-в соответственно АДКЭ в реакциях с оксазепинами менее активен, чем метилпропиолат Оксазепины по уменьшению реакционной способности располагаются в ряду 21в>21а>21б Это позволяет предполагать, что после образования промежуточного цвиттер-иона А происходит образование катиона за счет расщепления связи СгЫ и реакционная способность оксазепинов хорошо коррелирует с возможностью К стабилизировать этот катион

ОМе „„ „, -- 22,23

^ Л-

0-А

В реакциях оксазепинов 21а,б с метилпропиолатом кроме 22а,б (выход 26-39 %), образовывался еще один продукт Оп был выделен хроматографически в индивидуальном виде Однако установить его строение не удалось Строение соединений 22а-в и 23а-в подтверждено с помощью ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и масс-спеетрометрии В ЯМР 'Н спектрах имелись сигналы от всех протонов имеющихся в их молекулах Спектры соединений 22а-в характеризовались наличием двух дублетов обусловленных протонами енаминного фрагмента в области 4 51-4 60 м д и 7 49-7 55 м д с КССВ 7=13 0 Гц Величина КССВ свидетельствует о транс-расположении взаимодействующих протонов В спектрах соединений 23а-в

характеристичным являтся синглетный сигнал в области 4 60-4 68 м д, обусловленный терминальным протоном енаминного фрагмента молекул 3.2. 2,3,4,5-Тетрагидро-1#-1,4-бензодиазепины Существует множество методов синтеза бензодиазепинов поскольку на их основе создан ряд лекарственных препаратов - азепамов, которые используются в медицинской практике Синтез 1,4-бензодиазепинов 26а,б осуществляли по приведенной ниже схеме

О

К

о

я.

о

ОН трифосгвн

1МН,

ОС

СИ,

№

24а,б

1лА1Н4 / диоксан

1:

саркозин / пиридн

СН,

К1'

25а,б Н О

1лА1Н, / диоксан

СН,

СН,

28

26а,б

27а,б О-а Я=Н, б Л-р

о-Аминобензойные кислоты действием трифосгена превращали в диоксооксазины 24а,б Действием саркозина в пиридине из них получали бензодиазешшоны 25а,б, восстановление которых приводило к 1,4-бензодиазепштм 26а,б Ацетилирование последних уксусным ангидридом давато А'-ацетилзамещенные 27а,б Амид 27а действием 1лА1Н,< в диокс-ане был превращен в 4-метия-1-этил-2,3,4,5-тетрагадро-1Я-1,4-бензодиазспин 28 Бензодиазепины 26а,б при взаимодействии с метилпропиолатом и АДКЭ в метаноле винилировались по второму атому азота с образованием азепинов 29а-в Лг-Ацетилзамещенные диазепины 27а,б не реагировали с АДКЭ и метилпропиолатом в МеОН, а 27а и в МеСЫ при кипячении и большом избытке алкина

,СЩ

Я

26а,6 Н

29а-в

X

29а К=Н, 296,в Я=р, 29а,б Х=Н, У=С02Ме, 29в Х=У=С02Ме

Лишь 276 при кипячении с большим избытком мегилпропиолата в течение 5 дней в результате элиминирования метальной группы от атома азота было получено Лг-метокспкарбонилвинил производное 30 Образование последнего происходит, по-видимому, в результате элиминирования метила из промежуточного аммонийного цвиттер-иона

Нам не удалось ввести Л^У-диалкилдиазепин 28 в реакцию с АДКЭ и метилпропиолатом ни в метаноле, ни в ацетонитриле даже при кипячении и большом избытке алкина Это было для нас неожиданным

Строение диазепинов 26а,б, 27а,б, 28, 29а-в и 30 однозначно

В их масс-спектрах наблюдались пики молекулярных ионов, соответствующие их брутто-формулам В спектрах ЯМР 'Н наблюдались сигналы от всех протонов, имеющихся в их молекулах с соответствующими химическими сдвигами и КССВ Енаминный фрагмент в соединениях 29а,б и 30 имеет трансконфигурацию, на что указывает величина КССВ винильных протонов 3У равная 13 0 Гц Конфигурацию енаминному фрагменту диазепина 29в приписали по аналогии с ранее опубликованными работами 3.3. 2,3,4,7-Тетрагидро-1,4-бензотиазоиин

Бензо-1,4-тиазепин 31, синтез которого приведен на схеме 2, в отличие от бензокса- и бензодиазепинов 21а-в и 27,28, реагирует с метилпропиолатом в

ССШе

276

30 (34 %')

подтверждено с помощью ЯМР 'Н и ПС спектроскопии и масс-спектрометрии

метаноле при комнатной температуре за 3 дня, давая в результате расширения цикла тетрагидро-1,4-бензотиазонин 32. Схема 2

С1СНгСМ 5Н К2С03 / ацетон кипячение, 1В ч_

86 %

¡^М иА|Н4/эфир 20 - 25 °С, 18 ч

ВгС1, КгСОэ

ЫаВН4/МеОН/ая. ЕЮН 0-10°С, 2 ч

32%

РОС!3/СН3СЫ NN кипячение, 3 ч

.Ж

Строение тиазонина 32 установлено с помощью ЯМР 'Н и |3С и подтверждено данными РСА.

Мы ещё не можем однозначно объяснить поведение бензокса-, тиа- и диазепинов в реакциях с активированными алкинами. Возможно это различие обусловлено разными электроотрицательностями й, О и N. возможно наличием ОСНз группы в бензотиазепине.

Рис.2 Молекулярная структура тиазонина 32

4 Изучение биологической активности

Биологическая активность синтезированных азонинов 13в,г,з, 15а была изучена на фармацевтическом факультете Университета в г Бари (Италия), а азепиноиндолов 8а-е в Институте фармакологии Томского научного центра СО РАМН Установлено, что азепиноиндолы способны достаточно эффективно ингибировать ацетилхолинэстеразу ГС50 4 82-7 74*10"5 моль У азепиноиндола 8д с п-диэтиламинобензильным заместителем у азепинового атома азота ингибирующая активность примерно на порядок ниже (1С50 1 1 * 104 моль) Ингибирующая способность азониноиндолов 13в,г,з относительно ацетилхолинэстеразы значительно выше ГС50 11 б-19 7*10"6 моль Они также эффективно ингибируют бутирилхолинэстеразу 1С5о 3 4-9.7*10"6 моль У диметоксикарбонилзамещенного азониноиндола 15а ингибирующая активность ниже и составляет 33 1 р.М относительно ацетилхолинэстеразы и 89 1 цМ относительно бутирилхолинэстеразы Таким образом азониноиндолы могут служить основой для создания препаратов против болезни Альцгеймера

Таблица 1 Ингибирование азониноиндолами ацетил- и бутирилхолинэстераз

№ соед Ацетилхолинэстераза Бутирилхолинэстераза

% ингиб (конц 50 рМ) 1С», рМ 1С50, рМ

13в 72 + 4 5 19 1 9 70

р1С50 4 72 ± 0 09 р1С50 5 01 ±0 12

13г 76+1 0 11 6 3 41

р1С50 4 93 ± 0 05 р1С5с 5 47 ± 0 20

13з 76 + 1 0 19 7 4 20

р1С504 71 +0 20 р1С,0 5 37 ± 0 20

15а 70 ±0 5 33 1 89 1

Р1С5о4 48±0 16 р1С50 4 05 ± 0 20

Таблица 2 Ингибирование азепиноиндолами ацетилхолинэстеразы

№ соединения 1С5о, моль

8а 7 74*10"'

86 5 84*10"5

8в 4 82*105

8г Плохая растворимость

8д 1 то-4

8е бО^Ю"'

Выводы

1 Осуществлен синтез гексагидроазепино[4,3-6]- и [3,4-6]индолов, тетрагидро-1,4-бензокса- и тиазепинов, тетрагидро-1,4-бензодиазепинов и впервые систематически изучены их реакции с активированными алкинами

2 Установлено, что гексагидроазепино[4,3-6]- и [3,4-6]индолы под действием метилпропиолата, ацетил- и тозилацетиленов при 20-25 °С в результате расширения азепинового цикла превращаются в гексагидроазонино[5,6-6]индолы, изомерные по расположению кратной связи в азонииовом кольце

3 Показано, что при действии на гексагидроазепиио[4,3-Ь]индолы АДКЭ в метаноле, наряду с расширением азепинового кольца, происходит его расщепление с участием молекулы растворителя, в результате чею образуются смеси соответствующих гексагндроазонино[5,6-6]индолов и 3-метоксиметил-2-(диметоксикарбонялвинил)амшгопро1шлиндолов

4 Впервые осуществчен синтез тетрагидро-1,4-бензотиазошша из тетрагидробензотиазепина и метилпропиолата в метаноле

5 Найдено, что 5-метил(арил)тетрагидро-1,4-оксазепины при действии АДКЭ и метилпропиолата в метаноле в результате расщепления оксазепинового кольца превращаются в о-метоксиэтил(о-мегоксибензил)амияоэтил-фениловые эфиры Тетрагидро-1,4-бензодиазепины с алкинами не реагировали

6 Показано, что азонино[5,6-Ь]индолы обладают высокой способностью

ингибировать ацетил- и бутиритхолинэстеразы

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. AV Varlamov, SV Akbulatov, LG Voskressensky, Т N Bonsova Tandem cleavage of azepinomdoles under the action of activated alkynes - a novel synthesis of azomnomdoles Thes of report In book 20 International congress of heterocyclic chemistry Book of Abstracts p 262 Palermo, Italy, 2005

2 L G Voskressensky, S V Akbulatov, T N Bonsova, A V Varlamov A novel synthesis of hexahydroazomnoindoles using activated alkynes in an azepme ring expansion Tetrahedron, 2006, vol 62, pp 12392-12397

3 Л Г Воскресенский, С В Акбулатов, А Старцева, А В, Варламов Тандемные превращения конденсированных тетрагидроазепинов под действием активированных алкинов. Тез доклада в книге Международная конференция по химии гетероциклических соединений "Кост 2005", У5, стр 43. Москва, МГУ, 2005 г

4 Л Г Воскресенский, С В. Акбулатов, Т Н Борисова, А В Клейменов, А В Варламов Синтез гехсагидроазоняно[5,6-Ь]индолов из гексагидроазепино[4,3-Ь]- и [3,4-Ь]индолов и активированных алкинов Известия АН, серия химическая, 2007, № 11, стр 2244-2250

5 Акбулатов С В , Старцева А, Воскресенский Л Г, Варламов А В Первый пример синтеза гексагидроазонино[5,6-6]индола Тез доклада в книге XLI Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии Секг/ия химическая, стр 87- 88 Москва, РУДН, 2005 г

6 Акбулатов С В Взаимодействие тетрашдро-1,4-бензоксазепина с активированными алкинами Тез доклада в книге XLIII Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии Секция химическая, стр 15 Москва, РУДН, 2007 г

Акбулатов Сергей Вадимович Тандемные превращения гексагидроазепиноиндолов и тетрагидро-1,4-бензокса-, бензотиазепинов и диазепинов под действием активированных алкинов

Осуществлен синтез гексагидроазепино[4,3-6]- и [3,4-6]индолов, тетрагидро-1,4-бензокса- и тиазепинов, тетрагидро-1,4-бензодиазепинов и изучены их реакции с активированными алкинами Показано, что гексагидро[4,3-6]- и [3,4-Ь]индолы под действием терминальных алкинов превращаются в результате тандемного расширения азепинового цикла в гексагидроазонино[5,6-Ь]индолы Тетрагидро-1,4-бензотиазешш также реагирует с метилпропиолатом с образованием девятичленного тетрагидро-1,4-бензотиазонина Тетрагидро-1,4-бензоксазешшы в реакциях с активированными алкинами претерпевают лишь расщепление оксазепинового кольца Тетрагидро-1,4-бензодиазепины с алкинами не реагировали Установлено, что азон и н о [5,6-6]индолы обладают высокой способностью ингибировать ацетил- и бутирилхолинэстеразы

Sergey V. Akbulatov Tandem transformations of hexahydroazepinoindoles and tctrahydro-1,4-Ьепгоха-, bcnzothiazepincs and diaze pines under the action of activated alkynes Hexahydroazepmo[4,3-£]- and [3,4-6]indoles, tetrahydio-l,4-benzoxa- and thiazepmes, tetrahydro-l,4-benzodiazepmes were synthesized and their reactions with activated alkynes were studied Tandem ring expansion of hexahydroazepmo[4,3-6]-and [3,4-6]indoles under the action of terminal alkynes provided hexahydroazonmo[5,6-6]indoles Tetrahydro-1,4-benzothiazepine also reacted with methylpiopiolate to yield nme-membered tetiahydro-l,4-benzothiazonme Tetrahydro-1,4-benzoxazepines underwent only the cleavage of oxazcpine ring in reactions with activated alkynes Tetrahydro-l,4-benzodiazepmes did not react with alkynes It is established that azonmo[5,6-6]indoles inhibited well acetyl- and butyrylcholm esterases

\

Подписано в печать^. О К, формат 60x84/16. Тираж {00 экз. Усл. печ. л. У . Заказ

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

1. Введение.

2. Литературный обзор

2.1. Азонины

2.1.1. Алкалоиды индольного ряда, содержащие азониновый фрагмент. Методы синтеза, свойств и биологическая активность

2.1.1.1 Введение. Стрихнин, винбластин, ибогаин и их аналоги.

2.1.1.2 Методы синтеза стрихнина и родственных ему алкалоидов.

2.1.1.3 Методы синтеза винбластина, ибогаина, акуамицина.

2.1.2. Синтез азонинов расщеплением мостиковой связи • бициклических систем

2.1.2.1 Восстановительное расщепление.

2.1.2.2 Окислительное расщепление.

2.1.2.3 Расщепление с использованием цианобромида.

2.1.2.4 Фотосольволиз.

2.1.3. Синтез азонинов из ациклических систем

2.1.3.1 Циклизация по Хекку.

2.1.3.2 Циклизация Дикмана.

2.1.3.3 Другие циклизации.

2.1.4. Синтез азонинов путем перегруппировок циклов меньшего размера

2.1.4.1 Перегруппировка Соммле-Хаузера (Sommelet

Hauser).

2.1.4.2 Перегруппировка Стивенса.

2.1.4.3 Сигматропные перегруппировки 2-винил замещенных пиперидинов.

2.1.4.4 Перегруппировки с использованием активированных ацетиленов.

2.2. Оксазонины и диазонины

2.2.1. Синтез диазонинов из ациклических систем.

2.2.2. Синтез оксазонинов, тиазонинов и диазонинов из бициклических систем.

2.2.3. Синтез оксазонинов и диазонинов перегруппировкой Соммле-Хаузера.

3. Обсуждение результатов.

4. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

Моноциклические и аннелированные средние азотсодержащие гетероциклы являются одним из важнейших классов соединений, встречающихся во многих природных и синтетических молекулах. Благодаря особенностям своего строения, данные системы способны выступать в качестве лигандов для различных рецепторов. Они обладают значительной конформационной гибкостью, дающей им возможность селективно взаимодействовать со многими функциональными группами. Термин "средний цикл" изначально был предложен для описания алициклических соединений, имеющих цикл с числом атомов углерода от 8 до 11. Однако сейчас этот термин используют для описания и гетероциклических систем. Многочисленные экспериментальные факты свидетельствуют о трудностях построения циклов среднего размера. Прямой синтез данных систем, в особенности с 9-членным циклом, из ациклических исходных термодинамически и кинетически невыгоден. Поэтому в последнее время поиск эффективных методов синтеза колец среднего размера представляет особый интерес. В настоящем обзоре рассмотрены методы синтеза подобных систем. Особое внимание уделено 9-ти членным конденсированным гетероциклам и их свойствам. I 5

2. Литературный обзор

2.1 Азонины

5. Выводы

1. Осуществлен синтез гексагидроазепино[4,3-6]- и [3,4-£]индолов, ь ч тетрагидро-1,4-бензокса- и тиазепинов, тетрагидро-1,4-бензодиазепинов и 'впервые систематически изучены их реакции с активированными г 4 с алкинами.

2. Установлено, что гексагидроазепино[4,3-6]- и [3,4-6]индолы под действием метилпропиолата, ацетил- и тозилацетиленов при 20-25 °С в результате расширения азепинового цикла превращаются в L гексагидроазонино[5,6-6]индолы, изомерные по расположению кратной связи в азониновом кольце.

3. Показано, что при действии на гексагидроазепино[4,3-6]индолы АДКЭ'в метаноле, наряду с расширением азепинового кольца, происходит его расщепление с участием молекулы растворителя, в результате чего образуются смеси соответствующих гексагидроазонино[5,6-6]индолов и 3-метоксиметил-2-(диметоксикарбонилвинил)аминопропилиндолов'.

1 »

4. Впервые осуществлен синтез тетрагидро-1,4-бензотиазонина ' из тетрагидробензотиазепина и метилпропиолата в метаноле. 1 •

5. Найдено, что 5-метил(арил)тетрагидро-1,4-оксазепины при действии АДКЭ и метилпропиолата в метаноле в результате расщепления оксазепинового кольца превращаются в о-метоксиэтил(о-метоксибензил)аминоэтилфениловые эфиры. Тетрагидро-1-,4-бензодиазепины с алкинами не реагировали.

6. Показано, что азонино[5,6-6]индолы обладают высокой способностью

S "S ингибировать ацетил- и бутирилхолинэстеразы. ^ <

- * г J tti'U

•At ■ 1 j

4 . ,-.1

1. Kuehne, М. Е.; Bornman, W. G.; Marko, I.; Oin, Y.; LeBoulluec, К. L. Syntheses and biological evaluation of vinblastine congeners // Org. Biomol. Chem.-2003.-Vol. 1.-P.2120

2. Magnus, P.; Ladlow, M.; Elliot, J. Models for a hypothetical mechanism of actions of the anticancer agent vinblastine // J. Am. Chem. Soc.-1987.-Vol. 109.-PP. 7929-7930

3. Glick, S. D.; Kuehne, M. E. Ibogaine congeners for treating drug addiction // Patent, W097/05869 PCT/US 96/12627

4. Kuehne, M.; He, L.; Jokiel, P.; Pace, C. J. Synthesis and biological evaluation of 18-methoxycoronaridine congeners. Potential antiaddiction agents // J. Med. Chem.-2003.-Vol. 46.-P. 2716

5. Magnus, P.; Melvyn, G.; Roger, G.; Kim, C. S. Synthesis of strychnine via the Wieland-Gumlich aldehyde // J. Am. Chem. Soc.-1992.-Vol. 114.-P. 4403-4405

6. Magnus, P.; Giles, M.; Bonnert, R.; Johnson, G. Synthesis of strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde // J. Am. Chem. See.-1993.-Vol. 115.-P. 8116-8129

7. Kaburagi, Y.; Tokuyama, H.; Fukuyama, I. Total synthesis of (-)-strychnine //J. Am. Chem. Soc.-2004.-Vol. 126.-P. 10246

8. Ban, Y.; Yoshida, K.; Goto, J.; Oishi, T. Novel Photoisomerization of 1-Acylindoles to 3-Acylindolines: General Entry to the Total Synthesis of Strychnos and Aspidosperma Alkaloids // J. Am. Chem. Soc.-1981.-Vol. 103.-PP. 6990-6992

9. Ban, Y.; Yoshida, K.; Goto, J.; Oishi, Т.; Takeda, E. A Synthetic Road to the Forest of Strychnos, Aspidosperma, Schizozygane and Eburnamine Alkaloids by Way of the Novel Photoisomerization I I Tetrahedron.-1983.-Vol. 39.-PP. 3657-3668

10. Kuehne, M.; Frasier D.; Spitzer T. Total syntheses of tubotaiwine and 19,20-dihydro-20-^z-akuammicine // J. Org. Chem.-1991.-Vol. 56.-PP. 2696

11. Bornman, W. G.; Kuehne, M. A common intermediate providing syntheses of \|/-tabersonine, coronaridine, iboxyphylline, ibophyllidine, vinamidine, and vinblastine// J. Org. Chem.- 1992,-Vol. 57.-PP. 1752-1760

12. Bandarage, U.; Kuehne, M. Glick, S. D. Total syntheses of racemic albifloranine and its anti-addictive congeners, including 18-methoxycoronaridine//Tetrahedron.-1999.-Vol. 55.-PP. 9405-9424

13. Kuehne, M.; Wilson, Т.; Bandarage, U.; Dai, W.; Yu, Q. Enantioselective syntheses of coronaridine and 18-methoxycoronaridine // Tetrahedron.-2001.-Vol. 57.-PP. 2085-2094

14. Kuehne, M.; Matson, P. A.; Bornman, W. G Enantioselective syntheses of vinblastine, leurosidine, vincovaline, and 20'-epi-vincovaline // J. Org. Chem.- 1991.-Vol. 56.-PP. 513-528

15. Magnus, P.; Ladlow, M.; Elliot, J.; Kim, C. S. Non-oxidative methodology for the synthesis of vinblastine and vincristine models // J. Chem. Soc, Chem. Commun.- 1989.-Vol. 8.-P. 518

16. Magnus, P.; Stamford, A; Ladlow, M. Synthesis of the Antitumor Bisindole Alkaloid Vinblastine: Diastereoselectivity and Solvent Effect on the Stereochemestry of the Crucial C-15 C-18" Bond // J. Am. Chem. Soc.-I990.-Vol. 112.-PP. 8210-8212

17. Magnus, P.; Mendoza, J. Stereospecific Synthesis of the Top-Half Precursor to the Antitumor Agent Vinblastine and a Simple Bisindole Analog // Tetrahedron Letters.-1992.-Vol. 33.-PP. 899-902

18. Magnus, P.; Ladlow, M.; Elliot, J. Models for hypothetical mechanism of action of the anticancer agent vinblastine // J. Am. Chem. Soc.-1987.-Vol. 109.-PP. 7929-7930

19. Calverley, M.J. Chloroformate Ester-included Reductive 1,2-Bond Cleavage of Some 1,2,3,4-Tetrahydro-p-carboline Derivatives // J. Chem. Soc., Chem. Comun.-1981.-Vol. 23.-PP. 1209-1210

20. Lai, В.; Bhedi, D.N.; Gidwani, R.M.; Sankar, C. A Novel Entry Into l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocine-4,6-dion and 2-Substituted-2,5,6,7-Tetrahydro-4-benzazonine-l,3-(4f/)-dione // Tetrahedron.-1994.-Vol. 50.-PP. 9167-9174

21. Takemoto, M.; Iwakiri, Y.; Suzuki, Y; Tanaka, K. A Mild Procedure for the Oxidative Cleavage of Substituted Indoles Catalized by Plant Cell Cultures // Tetrahedron Letters.-2004.-Vol. 45.-PP. 8061-8064

22. Browne, E.J. Synthesis of 4H-thieno2,3-d.azonine and thieno[2,3-d]azecine derivatives //Aust. J. Chem.-1984.-Vol. 37.-PP. 367-379

23. Browne, E.J. Synthesis of lH-l.benzothieno[3,2-d]azonine and [l]benzothieno[3,2-d]azecine derivatives // Aust. J. Chem.-1985.-Vol. 38.-PP. 765-776

24. Bremner, J.B.; Iwakiri, Winzenberg, K,N. Photosolvolysis of Bridgehead Quaternary Ammonium Salts. Synthesis of Some 3-Benzazonine Derivatives //Aust. J. Chem.-1984.-Vol. 37.-PP. 1203

25. Gibson, S.E.; Midleton, R.J. Synthesis of 7-, 8- and 9-Membered Rings via endo Heck Cyclisations of Amino Acid Derived Substrates // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1995.-PP. 1743-1744

26. Gibson, S.E.; Guillo, N.; Midleton, R.J.; Thuilliez, A.; Tozer, M.J. Synthesis of conformationally constrained phenylalanine analogues via 7-, 8- and 9-endo Heck cyclisations I I J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-1997.-PP. 447-455

27. Gibson, S.E.; Jones, J.O.; McCague, R.; Tozer, M.J.; Whitcombe, N.J. A Bromoarene Based Approach to Phenylalanine Analogues Hie and Nic // Synth. Lett.-1999.-Sl.-PP. 954-956

28. Ikemoto, Т.; Ito, Т.; Nishiguchi, A.; Tomimatsu, K. Facile Synthesis of 7-10 Membered Rings by Intramolecular Condensation Using Dialkylcarbonate as Solvent //Tetrahedron Letters.-2004.-Vol. 45.-PP. 9335-9339

29. Larock, R.C.; Tu, C.; Pace, P. Synthesis of Medium-Ring Nitrogen Heterocycles via Palladium-Catalized Heteroannulation of 1,2-Dienes // J. Org. Chem.-1998.-Vol 63.-PP. 6859-6866

30. Padwa, A.; Dimitroff, M.; Waterson, A.G.; Wu, T. IMDAF Cycloaddition as a Method for the Preparation of Pyrrolophenanthridine Alkaloids // J. Org. Chem.- 1998.-Vol. 63.-PP. 3986-3997

31. Smith, M.B.; March, J. March's advanced organic chemistry: reactions, mechanisms, and structure. 5th ed. // Wiley Interscience.-2001.-P. 877

32. Li, J.J. Name Reactions: a collection of detailed reaction mechanisms // Springer.-2002.- P. 349

33. Lednicer, D; Hauser, C.R. A Novel Ring Enlargement Involving the ortho Substitution Rearrangement by Means of Sodium Amide in Liquid Ammonia//J. Am. Chem. Soc.- 1957.-Vol. 79.-P. 4449-44511 "X

34. Benattar, A.; Barby, D.; Haiak, B. Applications of С Nmr Spectroscopy to Structural Assigment of Derivetives of 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-177-2-benzazonine//J. Heterocyclic Chem.-1981.-Vol. 63.-№ 18.-PP. 63-65

35. Shirai, N.; Sumia, F.; Sato, Y.; Hori, M. Rearrangement of l-Methyl-2-(substituted-phenyl)piperidinium 1-Methylides in Neutral Medium // J. Org. Chem.-1989.-Vol. 54.-PP. 836-840

36. Shirai, N.; Sumia, F.; Sato, Y.; Hori, M. A stable Intermediate in the Sommelet-HauservRearangement of l-Methyl-2-phenylpiperidinium 1-Methylides: The improved Sommelet-Hauser Rearrangement // J. Chem. Soc, Chem. Commun.- 1988.-P. 370

37. Sato, Y.; Shirai, N. Rearrangement of 1,6,7-Trisubstituted 2-Methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium 2-Methylides // J. Org. Chem.-1992.-Vol. 54.-PP. 6711-6716

38. Cotelle, P.; Hasiak, В.; Barbry, D.; Couturier, D. An efficient synthesis of derivatives of hexahydrothieno3,2-c. (or [2,3-c]) azocine and azonine // Synthetic Communications.-1987.-Vol 17.-№ 8.-PP. 935-941

39. Cotelle, P.; Hasiak, В.; Barbry, D.; Couturier, D. Formation of spirocompounds by rearrangement of N,N-dimethylhexahydrothienoazocinium or azoninium ylides // Chem. Letters.-1987.-P. 105

40. Elmasmodi, A.; Cotelle, P.; Barbry, D.; Hasiak, В.; Couturier, D. One-carbon ring enlargement by rearrangement of ammonium halides // Synthesis.-1989.-Vol. 4.-PP. 327-329

41. Vedejs, E.; Hagen, J.P.; Roach, B.L.; Spear, K.L. Ring Expansion by 2,3. Sigmatropic Shift: Conversion of Five-Membered into Eight-Membered

42. Heterocycles // J. Org. Chem.-1978.-Vol.43.-PP. 1185-1190

43. Vedejs, E.; Arco, M.J.; Powell, D.W.; Renga, J.M.; Singer, S. Ring Expansion of 2-Vinyl Derivetives of Thiane, N-Benzylpiperidine, and Thiepane by 2,3. Sigmatropic Shift // J. Org. Chem.-1978.-Vol. 43.-PP. 4831-4837

44. Bailey, T.S.; Bremner, J.B.; Carver, J.A. 2,3. Sigmatropic Rearrangement of 1-Vinylic Tetrahydroisoquinoline N-Ylides and //-Oxides // Tetrahedron Letters.- 1993.-Vol.34.-PP. 3331-3334

45. Nisole, C.; Uriac, P.; Huet, J. Synthese de Dihydro-6,7 benzo-6 1H. azonines par Extension de Cycle de Dihydro-4,5 benzo-6 [1H] azepin // J. Het. Chem.-1989.-Vol. 26.-P. 1719

46. Fried, F.; Taylor, J.B.; Westwood, R., J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1971.-P. 1226

47. Frew, A.J.; Proctor, G.R.; Silverton, J.V. Reactions of the Sodium Salts of Some Heterocyclic /MCetoesters with Dimethyl Acetylenedicarboxylate // J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1.-1980.-P. 1251

48. Yang, Т.; Lin, C.; Fu, H.; Jiang, Y.; Zhao, Y. Copper-Catalyzed Synthesis of Medium- and Large-Sized Nitrogen Heterocycles via N-Arylation of Phosphoramidates and Carbamates // Organic Letters.-2005.-Vol. 21.-№ 7.-PP. 4781-4784

49. Ventrice, Т.; Campi, E.; Jackson, W.; Patti, A. A new route to medium and large heterocyclic compounds // Chem. Commun.-1999.-PP. 1463-1464

50. Klapars, A.; Parris, S.; Anderson, K.W.; Buchwald, S.L. Synthesis of Medium Ring Nitrogen Heterocycles via a Tandem Copper-Catalyzed C-N Bond Formation-Ring-Expansion Process // J. Am. Chem. Soc.-2004.-Vol. 126.-PP. 3529-3533

51. Gatta, F. Sodium Periodate Oxidation of Tetrahydro-/?-carboline Derivatives //J. Het. Chem.-1989.-Vol. 26.-PP. 537-539

52. Demerson, C.; Humber, L. The synthesis of 5,6-dihydro-3,3-dimethyl-4,l-benzoxazonine-2,7(li/,3//)dione and its conversion into l,3-dihydro-3,3-dimethylfuro3,4-6. quinolines//Can. J. Chem.-1979.Vol 57.-PP. 3296-3300

53. Bose, A.K.; Hoffman, W.A.; Manhas, M.S. Studies on ^-Lactams. Part 46. Synthesis of Nine-membered Heterocycles via /^-Lactams // J. Chem. Soc, Perkin. Trans. 1.-1976.-PP. 2343-2348

54. Bremner, J.; Thirasasana, N. Synthesis of Some 2,5-Benzoxazocine and 2,6-Benzoxazonine Derivatives from co-(DihydroisoindoI-2-yl)alkanol Precursors by Means of Cyanogen Bromide // Aust. J. Chem.-1982.-Vol. 35.-PP. 2307-2314

55. Bremner, J.; Browne, E.; Chohan, V.; Yates, B. Synthesis of Thieno2,3g.l,4]oxazonine and Thieno[2,3-h] [1,5]oxazecine Derivatives by Cyanogen-Bromide-Induced Ring Expansion // Aust. J. Chem.-1984.-Vol. 37.-PP. 1043-1047

56. Rexall Drug and Chemical Co., Neth. Appl. 6,606,390 (Chem. Abstr., 1967, 66, 55535w)

57. Demerson, C.A.; Humber, L.G., U.S. Pat. 4,100,277 (Chem. Abstr., 1979, 90, 38974s)

58. Kitano, Т.; Shirai, N.; Sato, Y. Rearrangement of 3-Aryl-4-methylmorpholinium-4-methylides // Synthesis.-1991.-Vol. 11.-PP. 996-998

59. Bremner, J.B.; Browne, E.J.; Gunawardana, I.W.K. // Heterocycles.-1982.-Vol. 19.-P.709

60. Clemo, G.R.; Felton, D.J.I. The Chemistry of the Carbazoles // J. Chem. Soc.-1951.-PP. 700-702

61. Fatiadi, A.J. Conversion of Certain Cyclic Phenylhydrazino Derivatives into Phenylazo Compounds with Periodic Acid // J. Org. Chem.-1970.-Vol. 35.-PP. 831-833

62. Hester, J.B. Azepinoindoles // J. Org. Chem.-1967.-Vol. 32.-PP. 3804-3808

63. Bascop, S.I.; Laronze, J.-Y.; Sapi, J. New Dimethylaminoalkyl Substituted Auxine Derivatives // Monatshefte fur Chemie.-1999.-Vol. 130,- PP. 11591166

64. Bisagni, E. et al. // J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1.-1979.-P. 1706

65. Шведов В.И., Алтухова Л.Б., Гринев A.H. Исследования в области енаминов//ЖОХ.-1965.-Стр. 879-884

66. Chakraborty, D.B., Islam, A., Bhattacharyya, P. Sinthesis of Murrayacine // J. Org. Chem-1973.-Vol. 38.-PP. 2728-2730

67. Органические реакции. Сборник 10. Москва, Иностранная литература, стр. 163 (1963)

68. Яхонтов JI.H., Глушков Р.Г. Синтетические Лекарственные средства // Москва, Медицина, стр.240 (1983)

69. Varlamov, A.V.; Borisova, T.N.; Voskressensky, L.G.; Soklakova, T.A.; Kulikova, L.N.; Chernyshev, A.I.; Alexandrov, G.G. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrrolo2,3-d.azocines // Tetrahedron Lett.-2002.-Vol. 43.-P. 6767

70. Varlamov, A.V.; Borisova, T.N.; Voskressensky, L.G.; Nsabimana, В.; Soklakova, T.A. Acetylation and trifluoroacetylation reactions of tetrahydropyrrolo3,2-c.pyridines // Mendeleev Commun.-2002.-Vol. 4.-PP. 162-163

71. Voskressensky, L.G.; Borisova, T.N.; Kulikova, L.N.; Varlamov, A.V.; Catto, M.; Altomare, C.; Carroty, A. // Eur. J. Org. Chem.-2004.-PP. 31283135

72. Voskressensky, L.G.; Borisova, T.N.; Kostenev, I.S.; Kulikova, L.N.; Varlamov, A.V. // Tetrahedron Lett.-2006.-Vol. 47.-PP. 999-1001

73. Воскресенский, Л.Г.; Борисова, Т.Н.; Воробьева, Т.А.; Чернышев, А.Н.;86