Технология получения глирофама из Amorpha fruticosa L. и кавергала из Quercus robur L. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи «Для служебного пользования» Экз. № д>1

ПОЛОТОВ Ибраим Женишбекович

УДК 547.918:615.322 ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИРОФАМА

из амоырна. ршлисоба ь. и кавергала из диЕлсиз новикь.

02.00.10-Биоорганическая химия, химия природных физиологически активных веществ (технические науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Ташкент-1999

Узбекистоп Рсспубликаси

Фанлар Акяпсмияси Усимлик «олязлари кнмёсн ннститути

_К и р и ш р г !•: п м и Зр. /0 О) 1995 й. « % » ¿шьсй

Работа выполнена в Ордена Трудового Красного Знамени Институте химии растительных веществ АН РУз.

Научный руководитель:

кандидат технических наук, ст.и.сотр. ТУРАХОЖАЕВ М.Т.

Ведущая организация:

Узбекский научно-исследовательский химико-

фармацевтический институт им. А.Султанова

Защита диссертации состоится « $ » 1999 г. в 14.00

I гсэЕ на заседании Специализированного совета Д.015.40.01 при Институте химии растительных веществ АН РУз. по адресу: 700170, г. пр. акад. Х.Абдуллаева, 77

Автореферат разослан « £ ¿?__г'

Ученый секретарь Специализированного совета,

Официальные оппоненты:

доктор технических наук кгндидат технических наук, ст.н.сотр.

ЮНУСОВ м.п. САДИКОВ Т.

дсктср химических наук, профессор

Н.А. АЛИЕВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГАБОТЫ

А»дгуяльцость проблемы. В Институте химии растительных веществ АН РУэ ведутся систематические н целенаправленные комплексные исследования растительных веществ флоры Средней Азии с целые) выделения новых филологически агп явных соединений, установления тонкой химической гтруктуры и разработки промышленных способов получения лекарственных препаратов из растительного сырья.

Лекарственные препараты растительного происхождения находят широкое применение для лечения различных заболеваний, в том числе атеросклероза и связанных с ним заболеваний сердца, мозга, кишечника, нижних конечностей.

Последние десятилетия ознаменовались крупными успехами в изучении эбщепатологических и нозологических аспектов атеросклероза. Однако необходимые для успешной борьбы с ним сведения недостаточны, а в ряде направлений - отсутствуют. В связи с этим разработка и внедрение в медицинскую практику новых -эффективных препаратов для лечения заболеваний, обусловленных атеросклерозом, приобретают приоритетное значение..

Учеными ИХРВ АН РУз под руководством Н.К.Аб>бакирова из семян АтогрЬа Аппсоза Ь. выделен ротеноидкый гликозид - аморфин и предложен для применения »-медицине.

(С5Н,04—0-С6Ню04)—о-н2С-С

осн3

Н,0

Аморфин (препарат глирофам)

Исследования А.Г.Курмукова показали что аморфин (глирофам) обладает высокой гипохолестеринемической, гиполнпопротеидемической и щтиатеросклеротической активностью, что подтверждено клиническими испытаниями

З.А.Кулиевым с соавторами выделена очищенная сумма олигомерных и полимерных прочнтоинанидиноз из коры губа и под названием кавергал предложена для применения в медицинской практике.

,ОН

НО

,он

он

он

п = 1-7

ОН

п

Кавергал

А.Г.Курмуковым также была установлена противогипоксическая ] антисклеротическая активность кавергала.

Завершение комплекса работ по выделению глирофама и кавергалн доклинические, клинические исследования, а также разработка промышленио: технологии их получения позволили создать два оригинальны импортозамещающих препарата и тем самым способствовать обеспеченш отечественной медицинской практики доступными лекарственным средствами.

Актуальность проблемы обеспечения населения страны лекарственным препаратами, особенно создание отечественных новых импортозапешающи препаратов отражена в Постановлении Кабинета Министров Республик Узбекистан от 14. 08. 1996 г.

Работа выполнена в соответствии с программой №5Ф Государственног комитета по науке и технике РУз, шифр научного направления 2.29.6, номе регистрации темы до 1996 г. - 01.910027422, с 1997 г. - 01970005111. Тем; "Исследование принципиально новых унифицированных процессов получени биологически активных препаратов растительного происхождение обеспечивающих комплексную переработку сырья и экологическую чистот производства, а также поиск лекформ с высокой доступностью".

Цель и задачи нсгледопания.

Целью исследования является разработка экономически выгодны промышленных технологий производства антисклеротических лека) гвенны препаратов - глирофама из семян АтогрЬа ГшПсоза Ь. и кавергала из кор: (Зиегсиз гоЬиг Ь., обеспечивающих стабильную фармакопейную чистоту.

Основным« задачами являются:

отработка оптимальных режимов проведения технологического процесса и воспроизводимость их на пилотной установке лаборатории, а также промышленной линии опытного производства I1XP13 АН РУз;

наработка достаточного количества образов препаратов для составления фармакопейных статен и обеспечения клинических испытаний;

составление нормативио-техническои докумсшации (НТД) для дальнейшего внедрения вышеперечисленных препаратов в производство.

Научная новизна работы. Изучен процесс экстракции и разработана технология получения глнрофама из семян Amurpha fruticosa L., а также кавергала из коры- Quercos robur L. с применением доступных и дешевых экстрагентов; исследованиями установлена возможность замены ранее предложенных экстрагентов- для. извлечения глирофама, состоящих из смеси дихлорэтана или хлороформа с этиловым спиртом, на 96% этиловый спирт.

Методом математического планировании эксперимента установлена степень влияния основных факторов на процесс экстракции глнрофама 96% этиловым спиртом и кавергала 40% этиловым спиртом.

Установлено, что в динамических условиях время процесса экстракции глирофама и кав^ягала из сырья сокращается в 5 раз по сравнению с проведением процесса в статических условиях.

Воспроизводимость разработанных режимов получения глирофама и каьерга та подтвердилась при наработке серий субстанции препаратов на уровне пилотной и лпытно-лромышленной установок ИХРВ АН РУз.

Для сушки водного раствора кавергала выбрана современная непрерывно действующая распылительная сушилка, которая обеспечивает равномерный гр а ну л о м етр и ч е с к ий состав готового продукта и его фармакопейную чистоту.

Практическая значимость работы. На. основе экспериментальных данных получены необходимые результаты для составления опытно-промышленного регламента щ производство кавергала, составлен опытно-промышленный регламент и временные фармакопейные статьи на глирофам. На базе опытного производства ИХРВ АН РУз смонтирована линия производства глирофама и получено 7 серий субстанции. Глирофам пазрешен к применению в медицине (протокол №4 МЗ РУз от 13.11.1998 г.).

Апробации работы. Результаты исследований доложены на второй и третьей Конференции молодых ученых ИХРВ АН РУз (март 1998-1999 гг.), посвященной памяти академика С.Ю.Юиусова, III Международном Узбекско-Турецком симпозиуме "Химия растительных веществ" (Узбекистан, г. Бухара, 1998 г.), научных семинарах экспериментально-технологической лаборатории (1996-1999 гг.), научно-теоретических семинарах кафедры химии Ошского госудэрственногг университета (1995-1999 гг.,

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ в виде статей и тезисов.

Объем и с un ич ура работы. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит нз введения, 2 глав, выводов, списка литературы, который включает 139 названия. Приложение включает ряд официальных документов, подтверждающих практическое значение работы.

Диссертация содержит 25 таблиц, 6 рисунков и 2 схемы.

Стадии технологии получения препарата кавергал из коры Quercus robur L. разработаны под руководстиом ст.н.сотр. лаборатории химии кумаринов и терпено^дов канд. хим. наук З.А.Кулиева. В этой связи автор выражает ему благодарность за помощь и советы, сделанные в поцессе работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Разработка технологии получения глнрофама нз семни Amorpha frutícosa

С целью выбора оптимальных растворителей для обработки глирофама на различных стадиях, способствующих высокому выходу препарата, Мы исследовали растворимость глирофама в различных органических растворителях и воде при комнатной температуре и температуре кипения данных растворителей. В изученных растворителях глирофам сравнительно лучше растворяется в метаноле, воде и этаноле. В качества экстрагента выбрали этанол, так ак высокое содержание белка в семенах не позволяет использовать воду.

1.1. Исследование процесса экстракции глирофама из ссмя|1 Amorpha frutícosa

На стадиях технологического процесса при выделении, разделении и очистке в качестве растворителя Использовали 96% этиловый спирт. Для опытов взяли по 100 г семян с содержанием глнрофама 1.8% от массы воздушно сухого сырья. Результаты Исследований по выбору метода экстракции приведены в табл. 1.

Таблица 1

Оценка методов экстракциии_

Номер опыта Методы экстракции Температура экстракции, °С Общее время экстракций, ч Количество сливов Зыход глирофЗ(ча от массы сырья, %

технического фармакопейного

1 Настаивание 25 80 10 1.92 1.10

2 Перемешивание 25 42 7 2.11 1.11

3 Настаивание 78 20 5 3.10 1.11

4 Перемешивание 78 9 3 3.21 1.12

Как видно из таблицы, оптимальный результат получен в опыте 4.

Для определения оптимальной степени измельчения сырья мы проводили опыты с сырьем (с содержанием целевого продукта 1.8%) различной степени помола - до ч чстиц, проходящих через сито с диаметром отверстий 1,2,3,4 мм (та'1 т. 2). При экстрагировании сырья крупного помола процесс идет медленно, а количество извлеченных за тот же период веществ невелико. При измельчении до частиц, проходящих через сито с диаметром отверстий 1 мм, образуется большое количество мелких частиц, в связи с чем извлечение получается мутным и трудно осветляется.

Таблица 2

Влияние степени измельчении на процесс экстракции_

Выход

Номер Выход технического фармакопейного

опыта Размер частиц, мм глирофама, г глирофама, % от

массы сырья

1 4-5 8.5 0.37

2 3-4 11.1 0.48

3 2-3 13.2 0.57

4 1-2 13.8 0.60

5 0-1 14.0 0.60

Лучший результат получен при измельчении сырья до частиц, проходящих через сито с диаметром отверстий t-2 мм (опыт 4).

Как' известно, что повышение температуры увеличивает коэффициент диффузии. Поэтому мы исследовали влияние температу ры экстракции на выход глирофама при различных температурных режимах, для чего по 1 кг измельченных семян с содержанием 1.8% глирофама экстрагировали го три раза, затрачивая по 5 л 96% си»рта (табл. 3).

Таблица 3

_Влияние температурного режима на процесс экстракции_

Номер опыта

Температура экстракции, "С

50 60 70 78

Получено технического глирофама, г

17.4 23.1 28.3

32.5

Содержание глирофама в техническом продукте. %

54.3 56.1

49.5

43.6

Получено фармакопейного глирофама, г

8.0 11.1 11,1 11.2

Установили, что проводить экстрактно при тем ¡юр »туре выше 60"С экономически нецелесообразно, поэтому в качестве он ишальной Выбрали температуру 60"С

Важным фактором при экстракции сырья является подбор оптимального значения гидромодуля. С этой целы мы изучили взаимосвязь между соотношениями экстрагента и сырья (гидромодуль) и выходом глирофама При первом контакте фаз в динамических условиях (табл. 4). Пля опытов использовали семена с содержанием глирофама 1.8% от массы воз/у шло сухого сырья.

Таблица 4

Влияние гидромодуля да выход глирофама •

Номер Гидромодуль Выход глирофама, % от г)ассы сырья

опыта технического фармакопейного

1 1:3 0.97 0.54

2 1 :5 1.06 0.60

3 .1:7 1.11 0.63

4 1:9 1.13 0.65

5 1:11 1.15 0.66

<5 1:13 1.36 0.66

Известно, что многократной экстракцией растительного сырья можно добиться более полного его истощения. Учитывая это, мы провели трехкратную экстракцтс семян в динамических условиях при гидромодулях 1:5 и достигли выхода глирофама 1.1 % от массы воздушно сухого сырья.

Для определения времени экстракции и установления момента фазового равновесия изучили кинетику процесса экстракции по чзвестной методике. Результаты проведенных исследований показали, что при трехкратной экстракции в течение 450 мин извлекается 91.7% глирофама от содержания в сырье.

Процесс экстрагирования природных соединений зависит от многих факторов, каждый из которых в большей или ;еньшей степени влияет на выход конечного продукта. Для оценки степени влияния каждого из факторов Ма процесс экстракции мы применили метод математического планирования эксперимента по Боксу-Уилсону.

На основе априорной информации и литературных данных выбрали факторы, в наибольшей степени влияющие на процесс экстракции:

X) - скорость перемешивания, об/мин;

X: - время экстракции, мин;

Хз - температура экстракции, °С;

Ха - число циклов экстракции; - соотношение сырье:экстрагент.

Б качестве параметра оптимизации выбрали выход суммы ротеноидпых гликозидов. После проведения эксперимента типа У=25"2, с генерирующими

соотношениями X» - - X) • Х2 • X] и Х$ = ХрХ: ролучили следующую математическую модель процесса:

, У = 72.75 + З.Ц Х1 +5,72 Х2 + 6.}4Х3+0.36 Х,+8.44 Х5> представляющую собой уравнение регрессии первого порядка.

Из коэффициентов регрессии уравнения после расчета доверительного интервала (Д1»=±1.16) установили, что оснрвными факторами, влияющими на процесс, являются: гидромодуль, температура экстракции, время экстракции и скорость перемешивания. По степени их влияния на процесс они располагаются вряд: Х5>Х1>Х2>Х|,

В результате "оптимизации выход суммы ротеноидных гликозидов достиг 96% от их содержания в сырье, в связи с чем "крутое восхождение" не проводили.

I. 2. Исследование процесса выделении глирофама из экстракта

По разработанной нами технологической схеме глирофам выделяют из сконцентрированного экстракта кристаллизацией и очищают путем перекристаллизации до фармакопейной чистоты.

На выход цзлевого продукта большое влияние оказывают условия процесса упаривания экстракта, т.е. степень упаривания. Чтобы установить влияние степени упаривания экстракта на выход глирофама, мы изучили пронес, выделения технического глнрофама кристаллизацией из кубового остатка. По I кг семян с содержанием 1.2% глирофама трехкратно экстрагировали 96% этанолом при температуре 60еС. Полученные экстракты концентрировали в вак-ууме до различных объемов и кубовые остатки оставляли на кристаллизацию в течение 12 ч. Результаты опытов приведены в табл. 5.

Таблица 5

Получение технического глирос >ама

Номер . Объем кубового Выход технического Чистота технического

опыта остатка, мл глирофама, г глирофама, %

? 1000 32.0 20.31

2 1200 27.5 25 -.9

3 1400 21.4 34.66

4 1600 18.6 38.72

Результаты показывают, что на более концентрированных растворов получается соответственно больше технического глирофама. Однако На стадии получения чистого продукта из-за большой концентрации сопутствующих веществ заметно увеличиваются потери целевого продукта. Оптимальным условием являен.» (опыт 3) концентрирование экстракта до объема 1:10 и кристаллизация при температуре около 20°С в течение 12 ч.

Полученный технический глирофам подвергали перекристаллизации последовательно из 96% спирта и воды. При этом получили 0.74% целевого продукта сгг массы исходного сырья.

Меняя последовательность использования растворителей выход целевого продукта увеличили на 5%, », он достиг 0.78% от массы сырья.

1.3. Описание принципиальной технологической схемы получения глнрофама нз семян АтогрЬа й-ийсоза

Результаты проведенных исследований позволили ьцм разработать рациональную технологию получения глирофама из семян АтогрЬа йиПсоха Ь. (рис. 1).

Семена измельчали на вальцевой мельнице (1) при зазоре между валками 0.5 мм. При этом оболочка семян полностью разрушается. Ротеноидные г-икозиды из семян (50 кг) извлекали 96% этиловым спиртом. Экстракцию вели в экстракторе (3) трижды при 60°С при включенной мешалке при гидромодуле 1:5 по 3 ч. После окончания экстрагирования извлечение (700 л) самотеком поступает в сборник (4). Шрот из экстрактора (3) удаляется и поступает На дальнейшую переработку.

Из сборника (4) извлечение поступает в вакуум-выпарной аппарат (5), где упаривается до 1/10 первоначального объема (70 л). Оггои спирта из приемника выпарного аппарата (5) направляется в сборник спирта для повторного использования.

Упаренный экстракт (70 л) сливают в кристаллизатор (6). После выпадения осадок фильтируют на нутч-фильтре (7), промывают (5 л) этилового спирта и сушат в вакуум-сушильном шкафу (8) при 80-90°С. Высушенный остаток обрабатывают 10 л хлороформа (9) при кипении в течение 1 ч. Осадок отделяют на нутч-фильтре {10), промывают 2.5 л хлороформа и высушивают в вакуум-сушилыюм шкафу (11) при 50-60°С. Полученный 900 г технический глирофам растворяют в реакторе (12) дистиллированной водой (90 л) При кипении. После растворения раствор направляют в кристаллизатор (13). Выпавший осадок отделяют на нутч-фильтре (14), промывают 10 л дистиллированной воды и получают 480 г осадка, который перекристаллизовывагот в реакторе '15) из 24 л этанола. Выпавшие кристаллы отделяют и сушат в вакуум-сушильном шкафу (18) при 50-60°С. Выход составил 390 г или 65% от содержания в сырье.

Данная технологическая схема проверена при переработке 300 кг семян на экспериментальных установках Института химии растительных веществ АН РУз. .•

Рис.1. Принципиальная технологическая схема получения ганрофама:

1-мельница; 2-весы: 3-экстрактор; 4-сборник; 5 - лаку ум - вы п ар н ой аппарат; 6,13,16- кр металл ¡кагоры; 7,10,14,17-нутч-фильтры; 8,11,18-вакуум-суишлыше шкафы; 9,12,15-реакгоры.

готовый продукт

1. 4. Контроль производства глирофама

Контроль производства глирофама по стадиям технологического процесса проводили совместно с н.с. М. Якубовой. В основу анализа положен хроматоспектрофотометрический метод.

Проанализировали сцрье, экстракт, шрот, готовый продукт и полупродукты производства. Выход готового продукта в процессе производства препарата составляет 65% от содержания в сырье. Основные нлтери глирофама происходят На стадии выделения его из спиртового экстракта, при кристаллизации из кубового остатка.

Метод позволяет надежно анализировать растительное сырье, полупродукты производства и готовый продукт.

2. Разработка технологии получения кавергала из коры Оиегси» гоЬиг 2. 1. Изучение процесса экст ракции

В известном способе получения очищенной суммы олигомерных и полимерных проантоцианидинов было установлено что 40% этиловый спирт является оптимальным экстрагентом. Мы при разработке технологии получения кавергала использовали этиловый спирт данной концентрации.

С целью определения оптимальных условий экстракции кавергала изучили влияние степени измельчения сырья, времени настаивания, гидромодуля, те шературы и числа циклоп на выход кавергала из коры дуба.

Опыты по установлению оптимального помола для экстракции показали, что в производственных условиях приемлемым оказался размер частиц 5-6 мм.

Мы также изучили влияние температуры в пределах 20-60°С на процесс экстракции. Установили, что повышение температуры До 50°С приводило к увеличению выхода целевых веществ. Дальнейшее повышение температуры практически не влияло на выход кавергала, поэтому в качестве оптимальной выбрали температуру 50ПС. Результаты опытов (выход с учетом трехкратной экстракции сырья) приведены в табл. б.

Таблица 6

Влияние температуры на процесс экстракции_

Номер опыта Температура экстракции, °С Выход кавергала из 200 г сырья

г %

1 20 13.6 6.8

2 • 30 15.4 7.7

3 40 17.0 8.5

. 4 50 17.6 8.8

5 60 17.6 8.8

Важным фактором при экстракции сырья является полнота извлечения целевых веществ с минимальной затратой экстрагента, что требует подбора оптимального значения гидромодуля. С этой целью мы изучили взаимосвязь между количествами экстрагента и сырья (гидромодуль). Массовую долга экстрагента выбрали с учетом полноты извлечения нелепого продукта а также получения более концентрированного экстракта сопутствующий минимальной затрате энергии при дальнейшей переработке экстракта. По 500 г сырья экстрагировали в динамических условиях и содержание целевого продукта определяли весовым методом в одном сливе (табл. 7),

Таблица 7

Влияние гидромодуля на выход кавергала .____

Номер Гидромодуль Выход кавергала

опыта г % :

1 1 :5 24.0 ■ 4.8

2 1 :7 26.5 .■■■ 5.3

3 1 :9 29.0 5.8

4 1 : 11 31.0 6.2

5 1 : 13 32.5 . 6.5

6 1 :15 33.5 6.1

Как видно из табл. 7, с увеличением гидромодуля наблюдается постоянное повышение выхода кавергала. .

Изучение кинетики экстракции показало, что равновесие наступает при первом контакте фаз через 210 мин, при втором - 180 мин, при третьем - 150 мин. При трехкратной экстракции, продолжавшейся 540 мий, при гидромодуле 1:7 извлечено 96% кавергала от содержания в сырье. •

С целью сокращения числа опытов и для количественной оценю» влияния ряда факторов на экстракцию суммы проаитоциайидинов мы использовали метод математического планирования эксперимента.

. Выбрали следующие факторы:

Xi - гидромодуль (кг/л);

Хг - перемешивание, об/мин;

Хз - число циклов экстракции;

X, - температура, °С;

Xj - время экстракции, мин. *

В качестве параметра оптимизации выбрали суммы проантоцианидиноп Тосле проведения эксперимента типа У = 25"2, с генерирующими »отношениями X» = -Xt ■ Х2 ■ Хз и X? - Х| • Xj получили следующую математическую модель процесса:

У = 67.33 + 8.66 XI + 6.72 Х2 - 3.87 Х3 + 17.36 Х4 + 0.61 Х5, представляющую собой уравнение регрессии первого порядка.

Из коэффициентов регрессии уравнения после расчета доверительной интервала (ДЬ1=±1.59) установили, что значимые коэффициенты располагаютс: в следующем порядке: Х^ > Х1 > Х3;> Хз- При этом 98.7% суммь ироантоцианидинов, содержащихся в сырье, переходит в экстракт Статистический анализ (Рр^ч = 2.0 < Р^ь, - 4.5) полученных данных показал что математическая модель адекватна. "Крутое восхождение" не проводили, та! как на этой стадии получен достаточно высокий результат.

2.2. Исследование процесса к »центрирования экстракта

Обычно экстракты, полученные из лекарственного сырья, концентрирую в вакууме при температуре не более 50-60"С, что обесг-чивает сохранност биологической активности действующих веществ.

Опыты показали, что концентрирование экстракта при температуре Д| 60°С практически не влияет на выход и активность препарата.

В рамках опытного производства ИХРВ ЛИ РУз для концентрировали, экстракта кавергала мы предложил;! вакуум-циркуляционный аппарат ИЗ стекл; фирмы Бтах при следующем режиме концентрирования: давление пара - 1.5 2.0 атм, вакуум - около 600 мм рт. ст., температура - 50-55"С.

Главным условием концентрирования является отсутствие спирта концентрате, так как очистку осуществляли обработкой органическим: растворителями. Опыты показали, что концентрирование водно-спиртовог экстракта до 1/20 объема является оптимальным, так как при конценграци сухих веществ около 10-12% происходит эффективная очистка от примесей.

2.3. Исследование процесса сушки

На основании результатов проведенных опытов но сушке кавергала сравнительных показателей сушилок типа полочные, лиофильньи распылительные для данной технологии выбрали распылительную сушилку. Н полочных сушилках продукт частично осмоляется и требуется дополнительна стадия, связанная с измельченнием и фракциониованием конечного продукт; Примерно равноценные по качеству продукты получены при использованы лиофилыюй сушилки марки Ц£-45 и распылительной сушилки марки /\ngidt №2.

Мы выбрали распылительную сушилку как более производительную экономичную.

Опыты показали, что оптимальным условием сушки является температур теплоносителя на входе не более +200°С и на выходе не более ь81)"С. Пр данном режиме мелкораспыленные частицы сушатся за доли секунды температура высушиваемого материала не превышает <-80"С. Имсмиенны

юдукт состоит из частиц практически одинакового размера (50 микрон) и бет шолнителопой обработки (измельчения и фракционирования) может быть ¡пользован для таблетиропания.

2. 4. Описание принципиальной технологической схемы получения капергаля из коры Оиегсия гоЬиг

На основе проведенных исследований нами разработана оптимальная апологическая схема получения кавергапа из коры (^иегс^ гоЬиг Ь. (рис. 2).

Измельченное на мельнице (1) сырье коры дуба (влажность не более 15%) количестве 5 кг взвешивают на весах (2) и направляют в экстрактор (3). В ¡честве экстрагента используется 40% этанол, который поступает (4) шотеком в экстрактор (3). Экстракцию ведут три раза при температуре 50°С ри включенной • мешалке и гидромодуле 1:7 по Зч. После окончания сстрагирования извлечение (100 л) самотеком поступает в сборник (6). Шрот з экстрактора (3) отделяется на нутч-фильтре (5) и поступает на дальнейшую греработку.

Из сборника (6) извлечение подается в вакуум-выпарной аппарат (7), и ри температуре 50-60°С экстракт упаривается под вакуумом до Нужной энсистенции (водного эклракта). Полученный экстракт (5 л) из сборника (8) аирап..лется на колонку (9) для пятикратной обработки бутанолом. На каждую бработку-затрачивается 2 л. По окончании обработки очищенный экстракт из оорника (11) поступает в распылительную сушилку (15). Получили 440 г это по го продукта или /0,4% от содержания в сырье, который направляется на паковку.

Данная технологическая схема проьерена при переработке 5 кг коры дуба а пилотной установке Института химии растительных веществ АН РУз.

2. 5. Контроль Производства кавергала

Контроль производства кавергала по стадиям технологического процесса роводйли совместно с н.с. Л.Д (Сотенко. В основу анализа положен итриметрическнй метод Левёнталя. Проанализировали сырье, экстракт, шрот, отовый продукт и полупродукты производства. Выход гстового продукта в роцессе производства препарата составляет 70.4% от содержания в сырье.

■ Метод позволяет надежно анализировать растительное сырье, , олупродукты производства и готовый продует.

3. Утилизация отходов производства

В производстве глирофама и кавергала основным по количеству отходом роизводства является истощенное сырье после экстракции спиртом.

Рис.2. Принципиальная технологическая схема получения кавергала:

1-меяы»иаа; 2-весы; 3-эклракгор; 4-мерник; 5-нутч-фпльтр; 6,8,10,11 -сборники; 7-вакуум-аыпарной аппарат; 9-колонка; 12-вакуум васос; 13-вентилятор; . 14-тегагообмгеяик; 15-Распьшительная сушилка

Регенерацию остаточного количества спирта осуществляли двумя юсобами: 1 - сырье загружали в вакуум-барабанную сушилку и спирт ггенериро„али непосредственно из сырья; 2 - спирт из сырья вытесняли водой из водного раствора регенерировали на ректификационной колонке.

Шрот семян амсрфы переработали по первому варианту, так как высокое удержание белковых веществ не позволяет проводить обработку водой, .'равнительно небольшой объем производства глирофама (планируется ереработка от 500 кг семян в год, в последующие годы - до 2 т) позволяет ереработать шрот на существукуем оборудовании опытного производства [нститута химии растительных веществ АЛ РУз.

Объем производства кавергала до 1 т субстанции в год требует :ереработки более Ют шрота.

Для регенерации спирта из шрота коры дуба применили способ ытеснеиия водой с последующей ректификацией. У«итывая относительно [ебольшой объем спирта, подвергаемый ректификации, нами собрана /ектификациогная колонка периодического действия.

Из шрота семян аморфы выход спирта при использовании пакуум-¡арабанной сушилки составил 80% от содержания в шроте. Из шрота коры дуба шход спирта, полученного путем вытеснения водой и ■ реплення на колонке, ¡оставил 85% от содержания шроте.

Работы по утили'^цил масла семян аморфы и остатка бутанольного 1звлеч(.лия из экстракта кори дуба еще не завершены. Проводятся детальное пучение его составных частей и фармакологические И токсикологические «следования. Отходы производства, образующиеся на 'стадиях очйстки лнрофама, - сухие остатки маточмых растворов после кристаллизации и зерекристаллизацшг - не имеют практического значения и после регенерации растворителей направляются в отвал. Сукой шрот семян аморфы и коры дуба ;одержмт белковые вещества, клетчатку, зольные вещества, и, по мнению специалистов, его можно вносить под зимнюю вспашку в качестве удобрения.

ВЫВОДЫ

1. Исследованы процессы экстракции глирофама из семян аморфы кустарниковой 96% этиловым спиртом и кавергала из коры дуба 40% этиловым спиртом в статических и динамических условиях, а также установлено, что при динамических условиях время экстракции сокращается более чем в 5 раз.

2. Найдены оптимальные пара^чры процесса экстракции и получена математическая модель процесса методом математического планирования эксперимента по Боксу-Уилсону. При этом установлены оптимальные значения по глнрофаму: гидромодуль 1:5, температура экстракции 60"С, время кшггакта фаз 180 мин, скорость перемешивания 60 об/мин и число циклов экстракции 3; по кавергалу: температура экстракции 50"С, гидромодуль 1:7, скорое11. перемешивания 60 об/мин, число циклов 3 и время контакта фаз 180 мим.

3. Изучена стадия выделения глирофама из концентрированного экстракта путем кристаллизации и установлено, что оптимальный выход обеспечивается при концентрировании экстракта до соотношении 1.5:1 к массе исходного сырья.

4 Выявлено, что оптимальным условием очистки глирофама является последовательная перекристаллизация технического глирофама из воды и спирта, а также установлено, что высокий выход и фармакопейная чистота целевого продукта обеспечиваются при соотношении растворителей и технического глирофама 10:1 и 5:1 соответственно.

5. Подобраны оптимальные условия сушки очищенного водного раствора кавергала методом распыления, оберпечивающие фармакопейную чистоту и стабильные размеры высушенного продукта в пределах 50 микрон: концентрация сухих веществ в растворе 10-12%, температура теплоносителя на входе в сушилку 180-190°С и на выходе 70-8О°С.

6. На основе проведенных исследований разработаны технологические схемы получения глирофама и кавергала - новых медицинских лекарственных препаратов. Предложенные технологические схемы апробированы на опытно-промышленных установках в Институте химии растительных веществ АН РУз (7 серий по 100 г глирофама) и на пилотной установке лаборатории (кавергал).

7. Разработан опытно-промышленный регламент на производства глирофама и передан на согласование в соответртвующие инстанции, а также получены исходные данные для составления опытно-промышленного регламента на производство кавергала.

8. В результате комплекса работ химиков, фармакологов и результатов проведенных исследований глирофам разрешен к применению в медицинской практике (протокол №4 МЗ РУз от 13.11.1998 г.).

основное СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. Статьи

1. Пологов И.Ж., Турахожаев М.Т., Якубова М. Получение глирофама из а:шш Amorpha irutieo-.a. // Химия природ, соедин. - 1998,- Спец. выпуск. - С. 67-68.

2. Полотов И.Ж., Турахожаев М.Т., Якубова М. Исследование процесса наделения глирофама из семян Amorpha fruticosa L. // Химия природ, соедин. -1999. - Спец. выпуск. - С. 120-122.

3. Полотов И.Ж., Турахожаев М.Т. Оптимизация процесса экстракции ишрофама. //Там же.-С. 125-126.

II. Тезисы докладов

I. Polotov I J., Turakliojaev М.Т., Nigmatullaev A. Cultivating of Amorpha fiuiKosa L. plant and separation of gliropliarn from seeds // Third international

ymposium on the chemistry of natural compound?. Bukhara (Uzbekistan), - 1998 - P. 26.

2. Po'otov I.J., Kotenko L.D., Turakhojaev M.T., Kuliev Z.A. Dry extract ot ortex Quercus and it pharmacopoeian analysis " Third international symposium on le chemistry of natural compounds. Bukhara (Uzbekistan). - 1998,- P. 127.

ХУЛОСА Amorplia fruticosa L. дач глнрофам ва Quercus robur L. дан кавергал олиш технологияси.

Amorplia fruticosa L. дан глнрофам ва Quercus rouur L. дан кавергал жратиб олиш технологии жараёплари ургппилдн. Патижада арзон кстраг ентлар кулланнлган W-W уларниш олиш усуллари шил а б :ик,илди. Экстракция жараёншш оптималлаш эксперимент» мтематик режолаш усули ёрдамидп утка.зи^ди ва экстракцияни штимал шароитлари пипк,\андн. Глпрофамии ажратиш ва тозалаш юс^ичларида сувдап ва спиртдан крпгталлаш усуллари урганилди, ;амда уларни оптимал парпметрлпрп аникданди. Кавергални сувли ритмасини куритпш учу и биринчи марта узликсиз ишлайдиган [уркаб куршувчи мослашма к,улланилди ва Г у жараёнинг к,улай •омонлари аникданди. Глнрофам ва кавергал ишлаб чик,арилишини юск,ичма —боск,ич на?оратй йулга к,уйнлди. Технологик жараёшш ■урли боск,ичлар..да ишлаб чнк;арилиш ва йук,отиш микдорлари ниндацди.

Глнрофам ва кавергал ишлаб чик,арилшХ1 жараёнида хо'сил ^лган чикиндиларнп ^айта ишлаш шароитлари аникданди. Олинган 1атижалар асосида глирофамни ва кавергални олиш технолошяси шхлаб чик;илди. Уз ФА УМКИ нинг к;ошидаги тажриба ишлаб чикдриш ;орхонасида препаратларни ишлаб чикариш ^урилмалари ярателди ва лнрофамни 7 серияси олипди.

SUMMARY Technology of production For glyropham from Amorpha fruticosa L. and cavergal from Quercus robur L.

Technological processes of glyropham isolation from Amorpha fruticosa L. eeds and cavergal from Quercus robur L. barks were г-iudied. As a result it were laborated the methods for its obtaining with rising of accessible and cheap extragents. )ptimisation of extraction processes by the methods of mathematic planning of the xperiment was made, and optima! conditions for extraction were choosed. Stages of uriflcation and isolation of glyropham by crystallisation from water and spirit and its ptimal parameters were studied. For drying of aqueous solution of cavergal for the :rst time it was used continuous acting dryer and optimal parameters of process w as stablished. The method of continuous control of glyropham and cavergal production

was elaborated Quantities of output and loss of preparations at different stages of technological processes were determined. Conditions for utilisation of main wastages of glyropliain and cavergal production were determined.

On the base of obtained results the technologies of glyrophain and cavergal piodiicliun were elaborated. On the base of;experimental factory of Institute of Chemistry of Plant Substances A.S.RUz the production line for glyropham output was established and initial 7 series of preparation substance were obtained.