Теоретическое исследование азагетероциклов: анализ реакционной способности и биологической активности тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГРИШИНА Мария Александровна

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ: АНАЛИЗ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

02.00.03 — Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2003

Работа выполнена в вузовско-академической лаборатории теоретических проблем органической химии ЧелГУ - ИОС УрО РАН

Научные руководители Кандидат химических наук, доцент

Потемкин В.А.

Кандидат химических наук, с.н.с. Русинов Г.Л.

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Дьячков П.Н.

доктор химических наук, профессор Салоутин В.И.

Ведущая организация Институт физиологически активных веществ РАН,

г. Черноголовка

Защита состоится 15 декабря 2003 г. на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете, по адресу: ул. Мира 28, третий учебный корпус УГГУ, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета института, тел. (3432)75-45-74.

Автореферат разослан « /5 » 2003 г.

Ученый секретарь специализированного совета, с.н.с., кандидат химических наук,

Т.А. Поспелова

[ 1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Исследование путей синтеза соединений является важнейшей задачей органической химии. Однако выбор условий проведения реакции, того или иного реагента зачастую подбираются интуитивно и не всегда оптимальны. Поэтому для предсказания наилучших путей синтеза новых соединений необходимо развитие и создание новых подходов к оценке реакционной способности соединений с учетом реальных условий проведения синтеза (растворителя, среды, катализатора и т.д.). Важным направлением является синтез новых перспективных лекарственных средств, что требует теоретического изучения механизмов биологического действия соединений, выявления факторов, влияющих на этот процесс, создания и развития алгоритмов для анализа и прогноза биологической активности. Особый интерес вызывает теоретическое исследование реакционной способности и биологической активности азиновых гетероциклов, поскольку многие из них являются аналогами природных пуриновых оснований, что обеспечивает высокую биологическую активность значительного ряда данных соединений.

Цель работы. Развитие теоретических методов анализа и прогноза реакционной способности и биологической активности азотсодержащих гетероциклических соединений с учетом конформационного, таутомерного и протолитического состояния, а также возможности ассоциации.

Научная новизна. Разработаны алгоритмы для комплексного анализа реакционной способности в зависимости от конформационного и таутомерного состояния вещества, а также условий проведения синтеза (влияние катализатора, растворителя, протолитических свойств среды и т.д.). Это позволило определить и уточнить закономерности протекания реакций азиновых гетероциклов.

Разработан ЗО-С^ЛЯ алгоритм позволяющий производить молекулярный докинг, оценку взаимодействий в системе "рецептор-лиганд" и количественный прогноз биологической активности с учетом конформационного и таутомерного состояния соединений. На основе данного алгоритма предложен новый метод направленного молекулярного дизайна перспективных лекарственных средств.

Практическая значимость работы. Результаты исследований могут быть использованы для прогноза путей направленного синтеза новых азотсодержащих гетероциклов с заданной биологической активностью.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей в центральной печати, 3 статьи в региональной печати, 17 тезисов докладов, представленных на международных и российских койс^^нэд^Т^н^Г ;«идя '

библиотека |

С. Петербурга.,. '

09 Щ2»*т-р/ I.

Апробация. Основные положения диссертации доложены на Молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 1999, 2000, 2002), 13lh European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships (Germany, Dusseldorf, 2000), 2-ой и 3-й Всероссийских конференциях "Молекулярное моделирование" (Москва, 2001, 2003), XIV Семинаре по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Плёс, 2001), 33rd crystallographic course "From Genes to Drugs via Crystallography" (Italy, Erice, 2002), конференциях "Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины" (Москва, 2002, 2003), IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство"(Москва,

2002), X и XI Симпозиумах по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Казань, 1999; Саратов, 2002), Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (Germany, Berlin, 2002), DPhg- Doktorandentagung (Germany, Dusseldorf,

2003), Fock School on computational and quantum chemistry (Novgorod, 2003), III Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2003), IX International Seminar on Inclusion Compounds (ISIC-9) (Novosibirsk, 2003).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 223 страницы состоит из введения, четырех глав, выводов, списка используемой литературы, включающего 239 наименований. Диссертация содержит 35 таблиц, 81 рисунок, 7 приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Первая глава посвящена критическому рассмотрению методов теоретического исследования реакционной способности соединений. Для оценки электрофильных и нуклеофильных свойств соединений, а также прогноза направлений атак используются методы квантовой химии. При этом очевидно, что на реакционную способность вещества оказывает влияние состав реакционной смеси (растворитель, катализатор, реагент, среда и т.д.). Учет влияния растворителя в рамках квантовых методов производится с использованием континуумного и полуконтинуумного подходов (модель Кирквуда-Онзагера, модель континуальной поляризуемости (РСМ), методы точечных диполей и зарядов и т.д.). Однако применение данных моделей ограничено необходимостью включения ряда эмпирических параметров как растворителя, так и реагентов (диэлектрическая проницаемость, плотность, параметры потенциала ван-дер-ваальсовых взаимодействий и т.д.). Рассмотрение реакционной способности молекул производится, как правило, в конформациях, соответствующих глобальному минимуму полной энергии. Однако не вполне

очевидно, что данная конформация определяет свойства и реакционную способность соединения. Таким образом, важной задачей является развитие методов, а также создание новых подходов, позволяющих оценивать влияние взаимодействий в реальной реакционной смеси с учетом конформационных и таутомерных состояний.

Для оценки биологической активности соединений используются различные варианты установления функциональных взаимосвязей структурных характеристик с активностью (регрессионные, полиномиальные, PLS-методы и др.), различные варианты классификации с использованием кластер-анализа, нейронных сетей, методов распознавания. Одной из наиболее известных систем является алгоритм PASS. Важным направлением исследований является создание и использование 3D QSAR методов (HASL, PARM, CoMFA), молекулярного докинга (AutoDock, FlexX), позволяющих оценивать взаимодействия в системе "рецептор-лиганд" или "модельный рецептор - лиганд". Однако ряд методов не учитывает конформационную подвижность как рецептора, так и лекарственного средства, а также динамику их взаимодействия. Многие алгоритмы требуют априорного предположения ориентации молекулы в полости рецептора. Поэтому важным является создание комбинированного подхода, позволяющего решать данные проблемы.

Вторая глава посвящена описанию новых методов теоретического исследования реакционной способности. В п.п. 2.1 предложен алгоритм Mech для определения структур ассоциатов молекул. Подход является модификацией методов Монте-Карло, позволяющей существенно снизить время расчетов за счет использования генетических алгоритмов оптимизации при поиске структуры, отвечающей минимуму потенциальной энергии. Для построения ассоциата двух молекул в алгоритме Mech определяется расположение и ориентация второй молекулы относительно первой. Строение ассоциата задается в сферических координатах. Оптимизация по угловым ориентационным параметрам производится для ассоциата любой сложности в рамках генетических алгоритмов с последующей оптимизацией линейных параметров. Для каждого ассоциата / вычисляется доля (р,) в веществе среди всех прочих структур:

¿ехр(-£,/кТ )

1=1

Е, - потенциальная энергия /-ой структуры.

Для проверки алгоритма использована выборка из 137 соединений различных классов (карбоновые кислоты, спирты, амины, алканы и т.д.). Примеры полученных

структур ассоциатов приведены на Рис.1. Показано, что расчетные энергии образования парных ассоциатов коррелируют с экспериментальными энтальпиями испарения (коэффициент корреляции [<=0.856).

а) б) в) г)

Рис. 1. Ассоциаты, полученные в алгоритме МесЬ: а) водородносвязанные димеры, наблюдаемые для карбоновых кислот, спиртов, аминов; б) и в) ассоциаты ароматических соединений с параллельным и ортогональным расположением плоскостей ароматических колец; г) ассоциаты н-алканов с параллельным расположением углеводородных цепей.

В п.п. 2.2 предложен метод РгоК для прогноза кислотно-основных свойств соединений. Для описания величин рКА и рКв моделируется взаимодействие молекулы с совокупностью пробных зарядов (протонов и противоионов) на поверхности молекулы в рамках модели MERA (Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Велик A.B., Журн. физ. химии, 1998, 72, 650 - 656). Энергия взаимодействия с каждым ионом (£,), включающая кулоновскую и ван-дер-ваальсову составляющие, определяется по формуле:

*i=I i-1

/ -2 ил Г*;] 6 +i/„ 12 \ + чл>

¥ \ 1л J ч 4 ягг„Л,

(2)

N - число атомов молекулы, q¡ - заряд атома j, Ru - расстояние от точки i до атома j. Глубина минимума потенциальной энергии (UtJ) и равновесное расстояние контакта в потенциале Леннард-Джонса (R,/) определяются в модели MERA Полная энергия взаимодействия молекулы с совокупностью пробных зарядов равна:

££,ехр (~Е,!кТ)

(3)

£ехр(-£, /кТ)

На примере выборки, включающей около 300 органических соединений разных классов (амины, спирты, аминокислоты, гетероциклические соединения и т.д.), показано, что рКв коррелирует с величиной Е ^=0.873).

В п.п.2.3 предложен алгоритм MultiGen, позволяющий рассматривать соединения во всем множестве конформаций. Алгоритм осуществляет поиск конформеров вдоль каждой моды гессиана в прямом и обратном направлениях в заданном энергетическом интервале. Вероятность обнаружения /-го конформера (р,) определяется по формуле (1), в которой Е, - энергия /-го конформера. Свойство (Л) вещества определяется как суперпозиция свойств конформеров (А,):

1=1

Для проверки алгоритма произведено сопоставление расчетных свойств веществ с экспериментальными. Для выборки из 137 молекул (углеводороды, спирты, амины, кетоны, карбоновые кислоты, эфиры) показана корреляция экспериментальной и расчетной плотности (R=0.9978). То есть, учет конформационного многообразия позволяет значительно улучшить качество моделирования свойств соединений.

Таким образом, показано, что разработанные алгоритмы Mech, ProK, MultiGen позволяют оценивать значительный комплекс физико-химических свойств соединений и могут быть использованы для рассмотрения характеристик азагетероциююв.

Третья глава посвящена комплексному анализу реакционной способности азагетероциклов, содержащих 1 - 4 атома азота в кольце, а также их аннелированных производных с использованием как квантовохимических методов, так и методов, предложенных в данной работе. Рассмотрено более 200 соединений. Для оценки электрофильных свойств азинов произведены расчеты ab initio (STO-3G и МР2/6-31G(d,p)'). Качество оценки электрофильных свойств азинов проверено при сопоставлении энергий НСМО с потенциалами восстановления (1), определенными в ацетонитриле, для выборки 35 соединений (схема 1). Обнаружено, что f линейно взаимосвязан с энергией НСМО (R = 0.92). Распределение электронной плотности коррелирует (R=0.95) с хим. сдвигами в ЯМР |3С.

Качество прогноза нуклеофильных свойств соединений, среди которых присутствуют важнейшие нуклеофилы (амины, спирты, С-нуклеофилы), проверено при сопоставлении потенциалов ионизации с энергиями ВЗМО, рассчитанными ab initio (STO-3G и MP2/6-31G(d,p)). Для выборки 130 соединений найдено, что потенциал ионизации коррелирует с энергией ВЗМО (R = 0.87).

Таким образом, энергии НСМО и ВЗМО адекватно описывают электрофильные

1 Расчеты выполнены на кластере СКИФ Союзного Государства России и Белоруссии

•rS- N^N X,, X5 =CH, N. R3=N3, 4,5-дикарбометокси-1,2,3-триазол-1-ил, SMe, NH2, ДМП1, 4-С1-ДМП, 4-Вг-ДМП, Ph Ré=N02, ДМП, 4-С1-ДМП, 4-Вг-ДМП, Ph,NH2,NH-N=CH-Ph, H

, 1 '/ N I V^y^5 ï X,,X4, X5 = CH,N R6=N02, h, Br, Cl, морфолинил-1, ДМП, 4-С1-ДМП, 4-Вг-ДМП Y, =N, CH, C-CH3, C-Ph, C-SCH3 Y2=N,CH, C-Ph, C-SCH3, C-CF3 Y3=N,CH, C-COOEt

Производные триазинона 8-Н-1,2,4-триазоло-[4,3-Ь]-1,2,4-триазин-7он 2-Н-3-фенил-1,2,4-триазин-5-он 2-Н-З-этилмеркапто-1,2,4-триазин-5-он

и нуклеофильные свойства рассмотренных реагентов, и в случае орбитально контролируемых реакций распределение данных орбиталей должно выделять потенциальные реакционные центры соединений. Рассмотрение реакций азинов с нуклеофилами показало, что реакционными центрами действительно во многих случаях являются атомы с наибольшим распределением НСМО (для азинов выделены на схемах 2-7) и ВЗМО.

Рассмотрение энергий НСМО азинов показало, что с увеличением числа атомов азота в азиновом кольце происходит понижение энергии НСМО азинов, а значит усиление электрофильных свойств в ряду пиридины<диазины<триазины<тетразины. Значительное понижение энергии НСМО происходит при аннелировании и введении таких электроноакцепторных заместителей, как нитро и циано-группы. Повышение реакционной способности гетероциклов возможно при протежировании или образовании четвертичной соли, приводящих к понижению энергии НСМО.

Для оценки влияния протонирования на реакционную способность азинов произведено рассмотрение потенциала (Îh+), определенного в кислой среде (система ацетонитрил-трифторуксусная кислота) для 35 азинов (на схеме 1). Обнаружено, что fH+ не коррелирует с энергией НСМО как молекулярных, так и протонированных форм соединений (Рис.2а). Причина отклонений заключается в различной степени протонирования азинов, которая определяется их основными свойствами. Учет величины рКв азинов в рамках алгоритма РгоК в совокупности с энергией НСМО

1 ДМП - 3,5-диметилпиразол-1-ил

ГРЬ N0. N К

N0

Х^КСРЬ N0

о

N0

Я

Схема 3.

Ыи

/^'Лт^ + ^ /к .К

"N11

Х=СН, СБМе, ССР,, N " Н

У-СН, СССХЖ, N К 2 д*°

Я=Н,Ы02,Вг,С1, К1 (Г'ЧЧ /=\

Схема 4.

Лр;1-0 ^ О и^ I ; Т«Ъ О-

Схема 5.

НО. л ОН ОН

101 н нс^соов ХТ А. „Л

СООЫ С000 (^Н^СН, || ||

* ¡г"1

х-„-Ч, X—N"4 "нО^^ОН

X_м-'Ч. X-М'

•О' -ОЕ, ог I |

1ВиОК/ТНГ н ^Л^

Х=СН^ о ^ он

г НМи нм""*«) АД ^

1Г"ТМ" (КС0^° дЛЛ +Н' *ЛАо

N

гГ 1Г-!'"Г'

XI XI N N I

н

Схема 6.

К' ^О N Й 0

н н

позволяет сделать оценку величины потенциала 1н+ (Рис.2б), а, следовательно, и реакционной способности соединений в кислой среде.

При рассмотрении реакций следует учитывать, что протонированию в кислой среде подвергается и нуклеофил. При этом происходит понижение энергии ВЗМО, а значит - ослабление нуклеофильных свойств. Очевидно, что активация кислотой является эффективной в случае большей основности азина, нежели основность нуклеофила. В ином случае может быть использована активация нуклеоф ила за счет проведения реакции в основной среде. Возможность учета кислотно-основных свойств азина и нуклеофила, предложенная в данной работе, позволяет определить эффективность кислотной или основной активации в процессе взаимодействия.

Таким образом, использование квантово-химических методов при учете кислотно-основных свойств реагентов по предложенному алгоритму РгоК позволяет оценить влияние среды на электрофильные и нуклеофильные свойства азинов и нуклеофилов, производить оценку возможности протекания процессов в различных средах и прогнозировать эффективный способ активации. Произведен анализ реакционной способности отдельных классов гетероциклических систем с 1-4 атомами азота в кольце.

Рассмотрение реакционной способности производных пиридина показало, что вследствие низких электрофильных свойств протекание реакций пиридинов требует активации. Расчетные значения потенциала восстановления в кислой среде показывают малую эффективность активации большинства производных пиридина в

„о8 О О в

О 8

О о

л О О

о о о

$ н<=0.0443-Ю.0979рКв-0.526Е н

оз 00 >. -03

I -06

ц? -09 -I 2 -I 5

о о 8 ^

О о ✓ О О о '-Vе соо о о О

ЕнсмоН+.еУ

-О 8 -06 -04

Г„+(Рге<1), V

а)

б)

Рис.2. Зависимость потенциала восстановления в кислой среде Гц, от: а) энергии НСМО (Ецсмо) протонированных форм азинов, б) энергии НСМО (ЕНсмо) и рКв

азинов.

кислой среде. Более эффективной для реакций пиридинов с нуклеофилами является активация нуклеофила основанием. Действительно, многие реакции нуклеофильного замещения пиридинов протекают в основных средах (схема 8). Активация путем образования четвертичной аммониевой соли приводит к понижению энергии НСМО вплоть до отрицательных значений, и скорость реакции замещения хлора в хлорпиридинах на этоксигруппу максимальна для четвертичных солей (выделены на Рис.За). Энергия и распределение НСМО на реакционном центре хорошо коррелируют с константой скорости процесса (Я= 0.91).

Схема 8.

Расчетные характеристики показывают, что для диазинов в зависимости от характера заместителя и нуклеофила эффективными могут быть оба способа активации. В кислых средах возможно протекание реакций с С-нуклеофилами (индолами, фенолами, эфирами фенолов), нуклеофильные свойства которых мало изменяются при добавлении кислоты, зато в этом случае обеспечивается активация диазина. Действительно, реакции диазинов с С-нуклеофилами протекают в кислых средах, как показано на схеме 9 на примере производных пиримидина. В основных средах протекание реакций диазинов характерно со спиртами, алифатическими аминами (Схема 10). Однако квантово-химические расчеты характеристик реагентов с учетом влияния кислотно-основных свойств в рамках алгоритма РгоК показывают, что конкуренция в основных свойствах нуклеофила и азина может приводить к

понижению скорости реакции их взаимодействия. Обнаружено, что консташа скорости реакции нуклеофильного замещения хлора на метокси-группу ряда хлорпроизводных пиридина и диазинов (Схема 10) понижается с усилением основных свойств азинов и понижением электрофильности (Рис.Зб).

Схема 9.

N11=

1е к=4.47-1.27Енсмо+8.61 ^нсмо

181с=9.83-1.89Енсм0-1.96рКв

-7-6-5-4 -3 -2 -I

^ к (Рге<1.) к (Ргес1.)

а) б)

Рис.3. Расчетные и экспериментальные константы скоростей реакции замещения хлора: а) на этоксигруппу производных пиридина, б) на метоксигруппу производных пиридина и диазинов (Схема 10)

Схема 10.

СН.ОН

АгС1=

"ТГ С1

>г "О^Т)' "С1 - « С1

При рассмотрении производных триазина, для которых характерны более выраженные электрофильные свойства, чем для пиридинов и диазинов, в особую группу стоит выделить производные триазинона. Для данных соединений расчетные значения рКА показывают возможность диссоциации по кислотному типу, поэтому

их реакции с нуклеофилами протекают, как правило, в кислых средах (СР3СООН) или в присутствии ангидридов кислот (СТ3СООИ / (ЯС0)20):

Для остальных производных триазина и тетразина характерны достаточно низкие энергии НСМО, что предполагает высокую электрофильность данных соединений. Поэтому ряд реакций с ними не требует активации и протекает в нейтральных средах. Вследствие низкой энергии НСМО протекание реакций может лимитироваться не орбитальными характеристиками, а рядом других причин: конформационное состояние, стерические препятствия, строение комплекса "реагент-субстрат" и т.д.

Анализ таутомерного и конформационного состояния аддуктов реакции производных триазина с резорцином, выполненный в рамках алгоритма МикЮеп, показывает, что более выгодными являются формы К1 аддуктов с внутримолекулярной водородной связью. Для неаннелированных аддуктов имеется возможность образования формы К2, удобной для внутримолекулярной циклизации. Более того, в данной форме происходит резкое возрастание энергии ВЗМО системы, что вызывает нуклеофильную атаку атома кислорода на реакционный центр (С6). Низкое значение энергии ВЗМО аннелированных аддуктов в любой конформации не дает возможности протекания аналогичного процесса.

Показано, что реакционная способность тетразинов во многом определяется способностью к ассоциации. Обнаружено, что направление, региоселективность и возможность протекания реакций в данном ряду зависят от структур ассоциатов

н

\

н

н

тетразинов с реагентом и растворителем. Моделирование комплексов тетразинов с реагентами в рамках алгоритма МесЬ показало возможность образования как водородносвязанных комплексов, так и л-комплексов (Рис.4), многие из которых зарегистрированы экспериментально (Рис.4в).

В случае первичных и вторичных аминов характерно образование водородносвязанных комплексов, что способствует замещению ДМП-группы. Для енаминов и ряда других диенофилов характерно образование я-комплекса, что способствует протеканию реакции Карбони-Линдсея (Схема 7). В случае возможности образования нескольких близких по энергии комплексов реакция может протекать по нескольким направлениям. Тогда региоселективность процесса

определяется как стабилизацией комплексов в данном растворителе, так и распределением орбиталей, которое также может изменяться под влиянием растворителя, что показано на примере реакции, приведенной на схеме 11. Соотношения продуктов I и II в зависимости от растворителя приведены в Таблице 1.

Рис.4. Структуры комплексов производных тетразина с аминами: а) водородносвязанный комплекс; б) и в) я-комплексы.

Схема 11.

С-1

С-П

Моделирование .комплексов "субстрат-реагент" и "реагент-растворитель", проведенное в рамках алгоритма МесЬ с учетом влияния растворителя, показало, что выход продукта I увеличивается с увеличением избытка спиновой плотности на

реакционном центре С сольватированного енамина (ab initio UHF STO-3G) и с понижением энергии стабилизации комплекса C-I, приводящего к образованию продукта I (Рис.5а).

Таблица 1.

Соотношения выходов продуктов I и II, энергии стабилизации комплекса C-I и значения спиновой плотности на атоме С* енамина реакции, приведенной на схеме 11

Растворитель 1:11 Esolv (C-I) Spinc.

н-Гексан 78:22 -13.16 1.190

Толуол 41:59 -13.28 1.191

Тетрагидрофуран 20:80 -14.01 1.1909

Метил ацетат 14:86 -13.79 0.0002

Ацетон 7:93 -14.93 0.8236

Пиридин 4:96 -14.11 0.0007

Дихлорметан 3:97 -17.74 1.1898

Ацетонитрил 3:97 -16.90 0.7784

я-Комплексы, как правило, менее стабильны по сравнению с водородносвязанными комплексами, поэтому их образование определяется стабилизацией сольватным окружением. Так, константа скорости реакции, приведенной на Схеме 12, увеличивается с уменьшением энергии стабилизации к-комплекса "тетразин-реагент" сольватным окружением и понижением энергии НСМО Р орбитали триплетного состояния тетразина (ab initio UHF STO-3G) (Рис.5б).

Схема 12.

15 20 25 30 In Ym (Pred.)

а)

-08 -04

00 04 08 Igk(Calc-)

б)

Рис.5. Влияние растворителя: а) на соотношение выходов продуктов I и II (Схема 11); б) на скорость реакций Карбони-Линдсея (Схема 12).

Процессы образования комплексов "тетразин-реагент" и "тетразин-растворитель" в ряде случаев могут быть конкурирующими, что может приводить как к изменению реакционных центров в тетразине, так и протеканию реакции с растворителем. Протекание реакций тетразинов с енаминами в метаноле по направлению [3+2]-циклоприсоединения (Схема 7) объясняется возможностью взаимодействия енамина в метаноле с иминной формой тетразина. Данная форма является менее выгодной по сравнению с аминной, однако в протонном растворителе происходит стабилизация иминной формы за счет образования водородносвязанного комплекса с метанолом. Образование еще более прочного ассоциата с растворителем приводит к протеканию реакции с ним (например, замещение ДМП-группы на метоксигруппу), что показано на схеме 7.

Таким образом, проведен теоретический анализ реакционной способности азагетероциклов с использованием комбинации квантовохимических методов и методов, предложенных в данной работе. Выделены факторы, определяющие протекание реакций, что позволяет давать рекомендации к синтезу новых соединений, в том числе, перспективных лекарственных средств на основе рассмотренных гетероциклов. С целью направленного синтеза перспективных структур необходимо изучение механизмов действия известных препаратов. Для теоретического исследования биологической активности предложен алгоритм BiS.

В четвертой главе рассматривается новый 3D-QSAR алгоритм BiS для анализа биологической активности соединений. В основе алгоритма лежит предположение о комплементарности поля биологически активных соединений полю рецептора, на котором они осуществляют действие. Для определения поля молекул в алгоритме BiS используются потенциалы кулоновских и ван-дер-ваальсовых взаимодействий, наводимые на точку / поверхности молекулы. Кулоновский потенциал определяется из известного уравнения (5). Потенциал ван-дер-ваальсовых взаимодействий рассчитывается по аналогии с кулоновским по уравнению (6).

= 1^(5) ЧГ- гХ^Чб)

М Kt Kv

r¡ - ван-дер-ваальсов радиус атома у", определяемый в модели MERA, а - коэффициент пересчета в СИ.

Определение потенциалов поля производится для первой из молекул выборки. Из потенциалов рассчитываются характеристики псевдо-атома (пробной сферы) с центром в точке i (заряд q¡ и радиус г,), который обеспечивает максимальную

комплементарностъ рассматриваемой молекуле в данной точке поля:

Набор пробных сфер является псевдо-атомной моделью рецептора.

В поле модельного рецептора производится оптимизация ориентации второй молекулы выборки до достижения максимума совокупной вероятности контакта (Р) ее атомов со всеми точками модельного рецептора:

Р = 1 - ]~[ (1 - р,), где pt =ех , Е, рассчитывается по соотношению (2).

В найденной ориентации уточняются потенциалы поля рецептора путем добавки потенциалов второй молекулы (<pj' и <p*DW')

tp] =<р' + <р]'\ <p"D№ = <p\DW + <р™*' (tpl' и <p™w' рассчитываются по формулам (5,6)).

Аналогичная процедура осуществляется для последующих молекул выборки. По окончании ориентации строится зависимость величины биологической активности соединения от энергий и сил взаимодействий модельного рецептора с молекулой.

В рамках алгоритма BiS произведен анализ 28 видов биологической активности соединений. Определено строение комплексов "модельный рецептор - лиганд", найдены уравнения, позволяющие с высокой точностью описать величину активности соединений. Для каждого вида активности выделены фармакофорные части молекул, определяющие процесс биологического действия соединений.

Установление ориентации молекул в полости модельного рецептора по алгоритму BiS позволяет определить ориентацию молекул в реальном рецепторе. Данный подход проверен на выборках ДНК и ДНК/РНК-антиметаболитов, ингибиторов риновируса HRV14, термолизина, эластазы и киназ. Обнаружено, что расчетная ориентация хорошо согласуется с данными РСА и ее точность существенно превосходит имеющиеся аналоги, что на примере ингибиторов термолизина показано в таблице 2 (названия молекул соответствуют Protein Data Bank). При этом псевдоатомы модельного рецептора соответствуют активным центрам реального рецептора, что показано на Рис.6 на примере ДНК-антиметаболитов.

Найдены уравнения зависимости биологической активности от параметров взаимодействия в реальном рецепторе. Активность ДНК-антиметаболитов (pGI5o«/0) зависит от энергии стабилизации комплексов "молекула лекарственного средства -ДНК" водным окружением (Eaq) согласно уравнению pGl5o%=2.26-0.073Eaq.

/-1

и

Таблица 2.

Среднеквадратичные отклонения истинных и предсказанных координат атомов молекул (а), максимальное смещение координат атомов (Дгмах)> а также углы между

главными осями вращения экспериментально определенной ориентации и предсказанной (а|, а2, а3) для ингибиторов термолизина (стандартом является 51шп).

Molecule CT, Á ArMAX, Á 0 ai, a2,ü 0 аз, a, A АГМАХ , A

lthl 0.87 1.93 2.2 1.8 1.8 0.83 1.43

ltmn 0.45 0.92 4.0 4.3 3.9 0.77 1.50

ltlp 0.80 1.71 6.0 4.4 6.6 0.54 0.75

5tln 1.26 2.25 7.7 2.5 7.6 7.33 11.14

4tmn 0.18 0.31 6.5 2.7 6.3 1.85 3.65

3tmn 0.94 1.66 5.0 5.0 3.2 0.79 1.19

5tmn 0.00 0.00 0.0 0.0 0.0 0.00 0.00

6tmn 0.01 0.02 0.1 0.1 0.1 0.12 0.16

Комплексное использование алгоритмов MultiGen и BiS позволяет производить мультиконформационный анализ биологической активности. На примере агонистов 5-НТ,л рецептора показано, что качество прогноза активности веществ с учетом конформационного состояния существенно превосходит результаты работ (Guccione S. et a///J.Comput-Aided Mol. Design.-2000.-14.-p.647-657.). Полученное уравнение имеет коэффициент корреляции 0.9958 по оценке "скользящий контроль".

Важным результатом мультиконформационного рассмотрения является

возможность определения высоко- и низкоактивных конформеров, установления * &

О.

н

Но,

Но

oC 0е? / \ / \ Sk

oH

a

О О

о о г?

С Н 0

0°

Рис. 6. Модельный рецептор (а) и активные центры фрагмента ДНК (выделены на рисунке б) на примере ДНК-антиметаболита 1<137. © атомы кислорода и азота.О атомы углерода, О атомы водорода

' *- по данным работы Cosgrove D А . Boyada D М, Johnson А Р // J. Comput.-Aided Mol Design.- 2000.-14 - Р 573 -591.

вклада каждого конформера в активность вещества в целом. На примере туберкулостатической активности подандов показано, что их биологическое действие определяет конформер с параллельным расположением ароматических систем, как это представлено на Рис.7. Такая геометрия молекул позволяет катионам металлов встраиваться в молекулярную полость, формируя с гетероатомами цепи (Ы, О, Б и др.)

донорно-акцепторные связи. Это согласуется с экспериментальными данными исследований структуры комплексных соединений подандов с катионами металлов. Данная особенность строения молекул подандов может играть важную роль при транспорте через липофильные каналы из

внутриклеточного пространства бактерий катионов меди и железа. Показано, что минимальная ингибирующая концентрации коррелирует с энергией взаимодействия в комплексе "рецептор-лиганд" (11=0.973). Произведенный в рамках алгоритма В18 анализ биологической активности производных тетразина в отношении СОК4 показал их способность встраиваться в полость белка и хорошую взаимосвязь (Я=0.992) ингибирующей концентрации (р1С) с параметрами взаимодействия в системе "рецептор-лиганд". Кроме того, обнаружена зависимость активности от энергии НСМО данных соединений, что позволяет предположить, что механизм их биологического действия может включать стадию ковалентного связывания путем нуклеофильного замещения. При этом в комплексе с « рецептором наблюдается отклонение ДМП-группы тетразина от плоскости

тетразиновой системы, как это происходит в реакциях нуклеофильного замещения.

Анализ данных РСА комплексов циклин-зависимой киназы с известными лекарственными средствами показал, что активным центром рецептора в большинстве случаев является аминогруппа лейцина 75, которая образует водородные связи с лекарственным средством (Рис.8). Для производных тетразина образование такого водородносвязанного комплекса действительно может приводить к реакции нуклеофильного замещения.

Анализ комплексов "модельный рецептор - лиганд", полученных в рамках алгоритма В^Я для антибактериальных средств ряда хинолона, показал, что высокоактивные соединения встраиваются в полость модельного рецептора хинолоновым атомом азота (Рис.9а). Конкурирующее влияние атома азота

Рис.8. Ориентация молекулы лекарственного средства около остатка лейцина 75 циклин-зависимой киназы.

*

4 Г

заместителя в положении 7 или стерически затрудняющий

заместитель хинолонового азота приводит к невозможности встраивания молекулы в полость модельного рецептора и понижению активности (Рис 9Ь). Полученные закономерности дают возможность прогноза

биологической активности новых соединений. Для направленного поиска перспективных

>1.

.-UVv

-г

♦ -

X

Рис. 9. Модельный комплекс производного хинолона с рецептором: а - для высокоактивных соединений; b - для низкоактивных соединений лекарственных средств предложен алгоритм DesPot. осуществляющий генетическую вариацию топологических матриц смежности высокоактивных соединений с последующей оптимизацией геометрии полученных структур. Найденные структуры помещаются в полость модельного рецептора, полученного в рамках алгоритма BiS. Для них рассчитываются величины активностей. Для повышения надежности прогноза одновременно производится расчет биологической активности в рамках сеточных 3D QSAR методов, аналогичных известным алгоритмам HASL, PARM. Произведен прогноз новых перспективных лекарственных средств азинового ряда по 28 видам биологической активности.

Таким образом, использование предложенных в работе алгоритмов позволило количественно описать величины биологических активностей, определить строение

комплексов "рецептор - лиганд", выделить факторы, ответственные за процесс

биологического действия соединений, произвести прогноз новых перспективных

лекарственных средств.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы Mech, ProK, MultiGen, позволяющие достоверно оценивать влияние среды, конформационного и таутомерного состояния, способности к ассоциации на реакционную способность органических соединений.

2. С использованием квантово-химических методов и методов, предложенных в данной работе, произведена оценка реакционной способности азотсодержащих гетероциклов и нуклеофилов.

- установлены зависимости констант скоростей реакций производных пиридинов и диазинов от кислотно-основных свойств и орбитальных характеристик.

- определена зависимость направления и возможности протекания реакций триазинов от конформационного, таутомерного состояния и орбитальных характеристик.

- установлено влияние орбитальных характеристик и структур ассоциатов производных тетразина с реагентом и растворителем на региоселективность и скорость протекания процессов.

3. Предложен комбинированный 3D-QSAR алгоритм BiS, позволяющий производить количественную оценку биологической активности и молекулярный докинг соединений с учетом конформационной подвижности как молекул лекарственных средств, так и рецептора.

4. Произведен анализ биологического действия и прогноз перспективных лекарственных средств, включающих фрагменты азагетероциклов, по 28 видам биологической активности.

Основные содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Potemkin V.A., Bartashevich E.V., Grishina M.A., Guccione S. An Alternative Method for 3D-QSAR and the Alignment of Molecular Structures: BiS (Biological Substrate Search)// Rational Approaches to Drug Design. Proceedings of the 13th European Symp. on Quantitative Structure-Activity Relationships, QSAR 2000. Düsseldorf, Germany, 27 August-1 September, 2000.- Barcelona: Prous Science Publishers, 2001.- P. 349 - 353.

2. Потемкин B.A., Гришина M.A., Велик A.B., Чупахин O.H. Исследование количественной взаимосвязи структура - антибактериальная активность производных хинолона// Хим.-фарм. журн.- 2002,- Т. 36.- № 1.- С. 22-25.

3. Барташевич Е.В., Потемкин В.А., Гришина М.А., Велик A.B. Метод мультиконформационного моделирования пространственной формы молекулы// Журн. структ. химии. -2002 - Т. 43,- № 6,- С. 1120 - 1127.

4. Гришина М.А., Барташевич Е.В., Потемкин В.А., Велик A.B. Генетический алгоритм для прогноза строения и свойств молекулярных агломератов в органических веществах// Журн.структ.химии,- 2002.- Т.43,- №6.- С. 1128 - 1133.

5. Потемкин В.А., Арсламбеков P.M., Барташевич Е.В., Гришина М.А., Белик A.B., Перспикаче С., Гуччионе С. Мультиконформационный метод анализа биологической активности молекулярных структур// Журн. структ. химии - 2002.Т. 43.- № 6.- С. 1134- 1138.

6. Mikuchina К., Potemkin V., Grishina М., Laufer S. 3D QSAR analysis and pharmacophore modelling of p38 MAP kinase inhibitors using BiS algorithm// Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.- 2002,- V. 335,- № 1,- P. C74.

7. Федорова O.B., Русинов Г.Л., Гришина М.А., Потемкин В.А., Овчинникова И.Г., Попова В.А., Жидовинова М.С., Чупахин О.Н. Синтез и исследование мембраноактивных противотуберкулезных препаратов/ В сб.: "Актуальные проблемы химии и технологии органических веществ. История, проблемы органического синтеза, перспективы" под ред. В.И. Салоутина, О.В. Федоровой.-Екатеринбург: УрО РАН, 2002,- С. 321 - 340.

8. Потемкин В.А., Гришина М.А., Федорова О.В., Русинов Г.Л., Овчинникова И.Г., Ишметова Р.И. Теоретическое исследование противотуберкулезной активности мембранотропных подандов// Хим.-фарм. журн.- 2003.- Т. 37.- № 9.- С. 24 - 28.

9. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Гришина М.А., Белик A.B., Зырянов Г.В., Русинов B.JI., Чупахин О.Н. Теоретическое исследование стереоспецифических процессов взаимодействия 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она с /-ментолом// Вестник Челябинского университета. Серия 4. Химия.- 2001.- N 1.- С. 64 - 72.

Ю.Потемкин В.А., Гришина М.А., Белик A.B., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Теоретическое исследование реакций синтеза полициклических фторхинолонов// Вестник Челябинского университета. Серия 4. Химия.- 2001.- N 1.- С. 73 - 81.

11. Гладкощекова М. А., Потемкин В. А., Белик A.B. Теоретическая оценка антибактериального действия фторхинолонов// Молодежная научная школа по органической химии, Екатеринбург, 10-12 февраля 1999. Тез. Докл.- Екатеринбург, 1999,- С. 146.

12. Гришина М.А., Береснев Д.Г., Потемкин В.А., Белик A.B. Исследование реакций нуклеофильного присоединения фенолов к производным 1,2,4-триазина в

растворах кислот// Молодежная научная школа по органической химии, Екатеринбург, 2-5 мая 2000.-Тез. Докл.- Екатеринбург, 2000.- С. 313.

13.Ициксон H.A., Гришина М.А., Береснев Д.Г., Потемкин В.А. Взаимодействие азолоаннелированных 1,2,4-триазинов с СН-активными соединениями и квантово-химическое исследование окисления о11 аддуктов// Молодежная научная школа по органической химии, Екатеринбург, 2-5 мая 2000.-Тез. Докл.-Екатеринбург, 2000.-С.314.

14.Potemkin V.A., Bartashevich E.V., Beccari A.R., Grishina M.A., Guccione S. An Alternative Method for 3D-QSAR and the Alignment of Molecular Structures: BiS (Biological Substrate Search)// 13й1 European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships, Düsseldorf, Germany, 27 August-1 September, 2000.- Book of Abstracts.- Dusseldorf, 2000,- P. 110.

15. Гришина M.A., Потемкин B.A., Велик A.B. Новый метод прогноза направлений и энергий активации реакций в ангармоническом приближении// 2-я Всероссийская конф. "Молекулярное моделирование", Москва, 24 - 26 апреля 2001. Тез. Докл.-Москва, 2001,-С. 63.

16.Потемкин В.А., Гришина М.А., Русинов Г.Л., Федорова О.В., Чупахин О.Н., Гуччионе С. Новый 3D-QSAR алгоритм BiS для моделирования ориентации и прилегания молекул к рецептору. Анализ противотуберкулезной активности подандов// 2-я Всероссийская конф. "Молекулярное моделирование", Москва, 2426 апреля 2001. Тез.Докл,- Москва, 2001,- С.95.

П.Гришина М.А., Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Ганебных И.Н. Теоретическое исследование реакций нуклеофильного замещения в 6^-3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-8-тетразинах N-нуклеофилами// V Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 22 - 26 апреля 2002. Тез. Докл.-Екатеринбург, 2002.- С. 146.

18. Ганебных И.Н., Гришина М.А., Ишметова Р.И. Теоретическое исследование реакций взаимодействия 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов с енаминами// V Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 22 - 26 апреля 2002. Тез. Докл.-Екатеринбург, 2002,- С. 130.

19. Погребной A.A., Рябинин В.Е., Барташевич Е.В., Гришина М.А. Прогноз возможности метаболизма веществ на изоформах цитохрома Р-450// Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины:

Тез докл. Москва, 9-12 апреля 2002,- М.: Научный и учебный методический центр, 2002,- С. 40.

20. Гришина М.А., Потемкин В.А., Арсламбеков Р.М., Велик А.В. 3D QSAR метод мультиконформационного анализа биологической активности соединений// Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины: Тез докл. Москва, 9-12 апреля 2002,- М.: Научный и учебный методический центр, 2002.С.22-23.

21. Погребной А.А., Рябинин В.Е., Барташевич Е.В., Гришина М.А. Прогноз субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450// Человек и лекарство: Тез. докл. IX Российский национальный конгресс, Москва, 10-11 апреля 2002 г. - М.: Эхо, 2002. - С.678-679.

22.Grishina М.А., Potemkin V.A., Rusinov G.L., Bartashevich E.V., Guccione S., Perspicace S, Chupakhin O.N. Comparing a BiS (Biological Substrate Search) alignment of anticancer DNA and DNA/RNA antimetabolites into their active sites with .pdb co-ciystals// "From Genes to Drugs via Crystallography", 33"1 crystallographic course, Erice, Italy, 23 May - 2 June 2002,- Book of Abstracts.- Erice, 2002 - P. 48.

23. Гришина M.A., Потемкин В.A., Микушина K.M., Велик A.B. Мультитаутомерный анализ биологической активности в рамках алгоритма BiS// I Российская школа-конференция "Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине", Саратов, 18-20 сентября 2002.- Тез. докл.- Саратов, 2002.- С. 42-43.

24. Гришина М.А., Потемкин В.А., Русинов Г. JI., Слепухин П.А. Теоретическое исследование реакций нуклеофильного замещения солей 1-алкил-2-морфолил-3-хлорпиразиния С-нуклеофилами в присутствии оснований// 3-я Всероссийская конф. "Молекулярное моделирование", Москва, 15 - 17 апреля 2003. Тез. Докл.-Москва, 2003,- С. 59.

25. Потемкин В.А., Гришина М.А., Гуччионе С., Перспикаче С. Определение ориентации ДНК антиметаболитов в полости реального рецептора в рамках 3D QSAR метода BiS// 3-я Всероссийская конф. "Молекулярное моделирование", Москва, 15 - 17 апреля 2003. Тез. Докл.- Москва, 2003,- С. 100.

26. Потемкин В.А., Гришина М.А., Велик А.В. Моделирование комплексов "рецептор-лиганд" и сопоставление с данными рентгеноструктурного анализа// III Национальная кристаллохимическая конференция, Черноголовка, 19-23 мая 2003, Тез. Докл.- Черноголовка, 2003.-С.71-72.

Подписано в печать 04.11.2003. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1.5. Тираж 120 Заказ № 33

Размножено с готового оригинал-макета в «Копи центре» 454000, г. Челябинск, пр. Ленина, 57-104.

l&Zfj

P 1 8 274

Введение

Глава 1 Литературный обзор методов оценки реакционной 8 способности и биологической активности соединений

1.1. Характеристики для оценки реакционной способности

1.1.1. Применение методов квантовой . химии и молекулярной механики для оценки реакционной способности

1.1.1.1. Оценка термодинамических аспектов реакционной способности

1.1.1.2. Оценка энергии активации процесса

1.1.2. Учет влияния среды методами квантовой химии и 17 молекулярной механики

1.1.2.1. Приближение супермолекулы

1.1.2.2. Дискретные модели для учета влияния 19 растворителя.

1.1.2.3. Учет влияния растворителя в рамках 20 континуумных моделей

1.1.2.4. Оценка кислотно-основных свойств 25 соединений

1.1.3. Методы оценки пространственной формы и 26 размеров молекул

1.1.3.1. Модель DENSON для определения ван-дерваальсовых радиусов атомов

1.1.3.2. Модель MERA для учета пространственных характеристик молекул

1.1.4. Методы оценки стерических факторов

1.1.4.1. Эмпирические и полуэмпирические подходы к 31 оценке стерических факторов

1.1.4.2. Теоретические методы оценки стерических 33 факторов

1.1.5. Учет динамики систем методами молекулярной 36 динамики и Монте-Карло

1.2. Методы оценки биологической активности соединений

1.2.1. Алгоритмы QSAR. Методы классификации 1.2.1.1 Алгоритмы BIBIGON

1.2.1.2. Алгоритм PASS

1.2.1.3. Предсказание биологической активности соединений с помощью функции радиального распределения 1.2.2.3D QSAR-алгоритмы 1.2.2.1. Алгоритмы HASL и CoMFA 1.2.2.2.3D QSAR алгоритм PARM 1.2.3. Алгоритмы молекулярного докинга лекарственных средств в полости рецептора (AutoDock и FlexX)

Глава 2 Алгоритмы прогноза кислотно-основных свойств, конформационного состояния соединений, строения и свойств молекулярных ассоциатов

2.1. Генетический алгоритм Месн для прогноза строения и свойств молекулярных ассоциатов в органических веществах

2.2. Алгоритм ProK для прогноза кислотно-основных свойств соединений.

2.3. Алгоритм MultiGen для учета мультиконформационного состояния соединений.

Глава 3 Комплексная оценка реакционной способности азотсодержащих гетероциклических соединений азинового ряда

3.1. электрофильные и нуклеофильные свойства азиновых гетероциклов и нуклеофилов

3.1.1. Оценка качества прогноза нуклеофильных свойств соединений

3.1.2. Оценка качества прогноза электрофильных свойств соединений

3.1.3. Сопоставление распределения орбиталей с экспериментально наблюдаемыми реакционными центрами азинов и нуклеофилов

3.1.4. Оценка электрофильных свойств азинов в кислых средах в рамках квантово-химических методов

3.1.5. Оценка взаимосвязи основности и электрофильности азинов в рамках алгоритма prok

3.2. Сравнительный анализ электрофильных и 95 нуклеофильных свойств азиновых гетероциклов

3.2.1. Анализ ВЗМО

3.2.2. Анализ НСМО

3.2.3. Анализ разности энергий НСМО и ВЗМО

3.3. Особенности реакционной способности производных пиридина, диазинов, триазинов и тетразинов.

3.3.1. Способы активации производных пиридина и 108 диазинов. Прогноз электрофильных свойств данных соединений с использованием алгоритма ProK

3.3.2. Анализ реакционной способности производных 116 диазинов

3.3.2.1. Исследование реации взаимодействия 116 пиримидинов с индолами. Влияние стерического фактора на реакционную способность пиримидинов

3.3.2.2. Оценка влияния электрофильных свойств, 120 ассоциации и конформационного состояния на протекание реакций с производными пиразина с использованием комбинации квантово-химических методов, а также алгоритмов Месн и MultiGen

3.3.3. Оценка влияния стерического фактора и 122 возможности диссоциации по кислотному типу на реакционную способность производных триазинона (использование алгоритмов Connolly и ProK)

3.3.4. Влияние конформационного состояния на 129 реакционную способность производных триазина

3.3.5. Влияние ассоциации на реакционную способность 134 производных тетразина

3.3.5.1. Моделирование комплексов тетразинов с аминами в pamkax алгоритма месн

3.3.5.2. Сопоставление результатов моделирования с 138 данными элементного анализа и ИК-спектроскопии

3.3.5.3. Влияние структур комплексов тетразинов с реагентом и растворителем на протекание реакций

Глава 4 Анализ и прогноз биологической активности азотсодержащих гетероциклических соединений

4.1. Основные принципы 3D QSAR алгоритма BiS для анализа биологической активности соединений

4.1.1. Анализ антибактериальной активности 153 производных фторхинолона в рамках алгоритма BiS

4.1.2. Классификация fXa-ингибиторов по механизму их 157 биологического действия в рамках алгоритма BiS.

4.1.3. Анализ противотуберкулезной активности подандов в рамках алгоритма BiS

4.2. Сопоставление расчетной ориентации молекул в 166 рецепторе, определенной в рамках алгоритма BiS, с данными рса

4.3. Теоретическое изучение комплексов "рецептор- 169 лиганд", полученных в рамках алгоритма BiS

4.3.1. ДНК и ДНК/РНК антиметаболиты

4.3.2. Биологическая активность производных тетразина 172 в отношении циклин-зависимой киназы

4.4. Мультиконформационное рассмотрение биологически 175 активных соединений с использованием комбинации алгоритмов BiS и MultiGen (BiS/MC)

4.4.1. Анализ биологической активности агонистов 5- 176 НТ,А рецептора

4.4.2. Анализ биологической активности ингибиторов р38 180 МАР-киназы

4.5. Прогноз биологической активности гетероциклов 186 азинового ряда

4.6. Алгоритм дизайна новых перспективных 191 лекарственных средств (Despot)

Выводы

Актуальность исследования. Исследование путей синтеза соединений является важнейшей задачей органической химии. Однако выбор условий проведения реакции, того или иного реагента зачастую подбираются интуитивно и не всегда являются оптимальными. Поэтому для предсказания наилучших путей синтеза новых соединений необходимо развитие и создание новых комплексных подходов к оценке реакционной способности соединений с учетом реальных условий проведения синтеза (температуры, растворителя, среды, катализатора и т.д.). Важным направлением в органической химии является синтез новых перспективных лекарственных средств. Для повышения эффективности направленного синтеза биологически активных соединений требуется теоретическое изучение механизмов биологического действия соединений, выявление факторов, влияющих на этот процесс, создание новых алгоритмов прогноза биологической активности.

Азотсодержащие гетероциклические соединения являются аналогами природных нуклеозидов и пуриновых оснований, что обеспечивает высокую биологическую активность значительного ряда данных соединений. В связи с этим они являются перспективными синтонами в создании новых лекарственных средств. Поэтому особый интерес вызывает теоретическое исследование реакционной способности и биологической активности гетероциклических систем азинового ряда.

Целью работы является развитие теоретических методов анализа и прогноза реакционной способности и биологической активности азотсодержащих гетероциклических соединений с учетом конформационного, таутомерного и протолитического состояния, а также возможности ассоциации.

Из поставленной цели вытекают следующие задачи:

- создать алгоритм мультиконформационного представления молекул

- разработать методы оценки протолитических свойств соединений

- предложить метод моделирования структур ассоциатов

- произвести сопоставление результатов моделирования по предложенным алгоритмам с известными экспериментальными данными

- с использованием данных подходов произвести комплексный анализ реакционной способности гетероциклических соединений азинового ряда.

- разработать алгоритм анализа биологической активности, включающий возможность молекулярного докинга, моделирование взаимодействий в системе рецептор-лиганд, количественно связанных с активностью.

- произвести исследование механизмов биологического действия азагетероцикпов. произвести прогноз новых перспективных лекарственных средств азинового ряда.

Научная новизна. Разработаны алгоритмы для комплексного анализа реакционной способности в зависимости от конформационного и таутомерного состояния вещества, а также условий проведения синтеза (влияние катализатора, растворителя, протолитических свойств среды и т.д.). Это позволило определить и уточнить закономерности протекания реакций азиновых гетероциклов.

Разработан 3D-QSAR алгоритм BiS, позволяющий производить молекулярный докинг, оценку взаимодействий в системе "рецептор-лиганд" и количественный прогноз биологической активности с учетом конформационного и таутомерного состояния соединений. На основе данного алгоритма предложен новый метод направленного молекулярного дизайна перспективных лекарственных средств.

Практическая значимость. Результаты исследований могут быть использованы для прогноза путей направленного синтеза новых азотсодержащих гетероциклов с заданной биологической активностью.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 1999, 2000, 2002), 13th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships (Germany, Dusseldorf, 2000), 2-ой Всероссийской конференции "Молекулярное моделирование" (Москва, 2001, 2003), XIV Семинаре по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Плёс, 2001), 33rd crystallographic course "From Genes to Drugs via Crystallography" (Italy, Erice, 2002), конференциях "Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины" (Москва, 2002, 2003), IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство"(Москва, 2002), I Российской школе-конференции "Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине" (Саратов, 2002), X и XI Симпозиумах по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Казань, 1999; Саратов, 2002), Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (Germany, Berlin, 2002), DPhg- Doktorandentagung (Germany, Dusseldorf, 2003), Fock school on computational and quantum chemistry (Novgorod, 2003), III Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2003), IX International Seminar on Inclusion Compounds (ISIC-9) (Novosibirsk, 2003)

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы МесИ, РгоК, МиНЮеп, позволяющие достоверно оценивать влияние среды, конформационного и таутомерного состояния, способности к ассоциации на реакционную способность органических соединений.

2. С использованием квантово-химических методов и методов, предложенных в данной работе, произведена оценка реакционной способности азотсодержащих гетероциклов и нуклеофилов.

- установлены зависимости констант скоростей реакций производных пиридинов и диазинов от кислотно-основных свойств и орбитальных характеристик.

- определена зависимость направления и возможности протекания реакций триазинов от конформационного, таутомерного состояния и орбитальных характеристик.

- установлено влияние орбитальных характеристик и структур ассоциатов производных тетразина с реагентом и растворителем на региоселективность и скорость протекания процессов.

3. Предложен комбинированный ЗО-С^АЯ алгоритм В18, позволяющий производить количественную оценку биологической активности и молекулярный докинг соединений с учетом конформационной подвижности как молекул лекарственных средств, так и рецептора.

4. Произведен анализ биологического действия и прогноз перспективных лекарственных средств, включающих фрагменты азагетероциклов, по 28 видам биологической активности.

1. Дашевский В.Г. Конформации органических молекул.- М.: Химия, 1974.- 432 с.

2. Дашевский В.Г. Конформационный анализ макромолекул.- М.: Наука, 1987.- 288 с.

3. Буркерт У., Эллинджер Н.Л. Молекулярная механика.- М.: Мир, 1986. 364 с.

4. Кларк Т. Компьютерная химия,- М.: Мир, 1990.- 383 с.

5. Brooks B.R., Bruccoleri R.E., Olafson B.D. et al. CHARMM: A Program for Macromolecular Energy, Minimization, and Dynamics Calculations// J. Comput. Chem.-1983. V. 4.- P. 187-217.

6. Mahamadi F., Richards N.G.J., Guida W.C. et al. MacroModel: An Integrated Software System for Modeling Organic and Bioorganic Molecules Using Molecular Mechanics// J. Comput. Chem.- 1990.- V. 11.- P. 440-467.

7. Allinger N.L., Yuh Y.H., Lii J.-H. Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Hydrocarbons//J. Am. Chem. Soc.- 1989.- V. 111.- P. 8551-8566.

8. Allinger N.L., Chen K., Lii J.-H. An Improved Force Field (MM4) for Saturated Hydrocarbons//J. Comput. Chem.- 1996.- V. 17.- P. 642-668.

9. Halgren T.A. Merck Molecular Force Field. I. Basis, Form, Scope, Parameterization, and Performance of MMFF94//J. Comput. Chem.- 1996,- V. 17.- P. 490-516.

10. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Квантовая химия органических соединений. Механизмы реакций. М.: Химия. 1986.- 248 с.

11. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. М.: Высш.шк., 1979.- 407 с.

12. Фларри Р. Квантовая химия. М.: Мир, 1985.- 472 с.

13. Заградник Р., Полак Р. Основы квантовой химии. М.: Мир, 1979,- 504 с.

14. Дьюар М., Догерти Р. Теория возмущенных молекулярных орбиталей в органической химии. М.: Мир, 1977.- 695 с.

15. Салем Л. Электроны в химических реакциях. М.: Мир, 1985.- 285 с.

16. Эткинс П. Кванты: Справочник концепций. М.: Мир, 1977. 496 с.

17. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций.- Л.: Химия, 1977.359 с.

18. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters// J. Am. Chem. Soc.- 1977.- V. 99,- P. 4899.

19. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods. I-Method// J. Comp. Chem.-1989.- V. 10.- P. 221.

20. Миняев P.M. Градиентные линии на многомерных поверхностях потенциальной энергии и механизмы химических реакций// Усп. Химии.-1994.-Т.63.-№11.-С.939-961

21. Гришина М.А., Потемкин В.А., Велик A.B. Новый метод прогноза направлений и энергий активации реакций в ангармоническом приближении// 2-я Всероссийская конф. "Молекулярное моделирование", Москва, 24 — 26 апреля 2001. Тез. Докл.-Москва, 2001.- С. 63.

22. Стромберг А.Г., Семченко Д.П. Физическая химия. М.: Высш. шк., 1988.-496 с.

23. Денисов Е.Т. Новые эмпирические модели реакций радикального отрыва // Усп. Химии.-1997.-Т.66.-№10.-C.953-971.

24. Кузнецов М.Л. Теоретические исследования нитрильных и изонитрильных комплексов переходных металлов// Усп. Химии.-2002.-Т.70.-№4.-с.307-326.

25. Pullman A. The theory of chemical reactions/ Daudel R., Pullman A., Salem L., Veillard A., 1981.- Reidel: Dordrecht.-V.2.-p.l.

26. Абронин И.А., Бурштейн К .Я., Жидомиров Г.М. Квантовохимические расчеты влияния растворителя на электронную структуру и реакционную способность молекул// Журн. Структ. Химии.-1980.-№2.-с. 145-164

27. Рабинович A.JI., Рипатти П.О. Монте-Карловское исследование межмолекулярных взаимодействий в углеводородных цепях// Журн. физ. химии.- 1998.- Т. 72.- № 4.- С. 590-594.

28. Рабинович АЛ., Рипатти П.О., Балабаев Н.К. Молекулярно-динамическое исследование характеристик диацилглицеролипидов в монослоях// Журн. физ. химии.-2000.- Т. 74.- № 11.- С. 1809 1815.

29. Наберухин Ю.И., Лучников В.А., Маленков Г.Г., Желиговская Е.А. Пространственная локализация и динамика молекул воды с хорошим тетраэдрическим окружением// Журн. структ. химии.-1997.- Т. 38.- № 4.- С. 593 600.

30. Зоркий П.М., Соколов Е.В., Маленков Г.Г., Ланшина Л.В Компьютерное моделирование больших кластеров и квазипериодических моделей бензола, имитирующих структуру жидкой фазы.// Журн. физ. Химии.- 2000.-V. 74.- № 11.- С. 1951 1956.

31. Molecular association in biology/ Pullman В., 1968,-New York: Academic Press.-p.472

32. Гиршфельдкр Дж., Кертисс Ч., Берд Р. Молекулярная теория газов и жидкостей. -М.: ИЛ, 1961.-930с.

33. Cossi M., Barone V., Mennucci В., Tomasi J. Ab initio study of ionic solutions by a polarizable continuum dielectric model// Chem. Phys. Lett.-1998.-V.286.-p.253-260

34. Cossi M., Barone V., Cammi R., Tomasi J. Ab initio study of solvated molecules: a new implementation of the polarizable continuum model// Chem. Phys. Lett.-1996.-V.255.-p.327-335.

35. Тупицын И.Ф., Попов A.C., Шибаев А.Ю. Ароматические гетероциклы как СН-кислоты. 1. Метальные производные пяти- и шестичленных гетероциклов//Журн. общей химии.- 1992.-Т.62-№9.-с. 2100-2111

36. Тупицын И.Ф., Попов А.С., Шибаев А.Ю. Ароматические гетероциклы как СН-кислоты. 2. Незамещенные пяти- и шестичленные гетероциклы// Журн. Общей химии 1992.-Т.62.-№ 10.-с. 2319-2328

37. Pauling L. Nature of the chemical bond.- Cornell University Press, 1960

38. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Ван-дер-ваальсовы радиусы и их применение в химии// Усп.химии.- 1989.- Т. 85.- N 5.- С. 713-746.

39. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Новые применения ван-дер-ваальсовых радиусов в химии// Усп.химии,- 1995.- Т. 64.- N 5.- С. 446- 461.

40. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Расчет атомных радиусов с поправкой на электростатические взаимодействия// Журн. физ. химии.- 1995.- Т. 69.- № 1.- С. 106 -109.

41. Белик А.В., Потемкин В.А. Модифицированная модель DENSON в оценке относительной плотности веществ// Журн. физ. химии.- 1992.- Т. 66.- № 1.- С. 140 -142.

42. Белик А.В., Потемкин В.А. Новый подход к компьютерному моделированию атомных радиусов//Журн. общ. химии.- 1993.- Т. 63.- Вып. 6.- С. 1201- 1203.

43. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Новые представления об объемной форме молекул// Журн. общ. химии.- 1995.- Т. 65.- № 2.- С. 205 208.

44. Белик А.В., Потемкин В.А., Михайлов И.Ю. Способ учета влияния температуры на эффективные радиусы в модели DENSON// Журн. физ. химии.- 1993.- Т. 67.- № 2. С. 327.

45. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Новые подходы к прогнозу термодинамических параметров веществ по молекулярным данным// Журн. физ. химии.- 1996.- Т. 70.- № 3.- С. 448 452.

46. Connolly M.L. Analytical Molecular Surface Calculation// J. Appl. Cryst.- 1983.- V. 16.- P. 548-558.

47. Connolly M.L. Computation of Molecular Volume// J. Am. Chem. Soc.- 1985.- V. 107.- P. 1118-1124.

48. Grant J.A., Pickup B.T. A Gaussian Description of Molecular Shape// J. Phys. Chem.- 1995.-V. 99.-P. 3503 -3510.

49. Потемкин B.A., Барташевич E.B., Белик A.B. Модель расчета атомных объемных характеристик в молекулярных системах// Журн. Физ. химии,- 1998,- Т. 72.- № 4.- С. 650 656.

50. Шильников В.И., Кузьмин B.C., Стручков Ю.Т. Вычисление объемов и поверхностей атомов н молекул// Журн.структ.химии.- 1993.- Т. 34.- N 4. С. 98-106.

51. Галкин В.И., Саяхов Р.Д., Черкасов P.A. Стерический эффект: проблема количественной оценки и проявления в реакционной способности элементорганических соединений//Усп. Химии.- 1991.-Т.60.-№8.-с.1617-1644.

52. Пальм В.А. Основы количественной теории органических реакций. Л.: Химия, 1977.360 с.

53. Пространственные эффекты в органической химии /Ньюмен М.С., 1960.-М.:Изд-во иностр. Лит., С.562.

54. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии//Усп. Химии.-1988.-Т.57.-с.337-366

55. Кузьмин В.Е., Камалов Г.Л., Лозицкая Р.Н. и др. Структура органических соединений и механизмы реакций. Киев: Наук. Думка, 1986. С.62.

56. Захаров Л.Н., Домрачев Г.А., Стручков Ю.Т. Структурный аспект термической устойчивости металлорганических соединений//Журн. Структ. Химии.-1983.-Т.24.-№3.-С.75-82

57. Лобковский Э.Б. Кристаллическая и молекулярная структура диметоксиэтано-трис(тетрагидробората) иттрия (III). Количественная оценка величины пространственных затруднений //Журн. Структ. Химии,-1983.-Т.24.-№2.-С.66-73

58. Alder В. J., Wainwright Т. Е. Phase transition for a hard sphere system// J. Chem. Phys.-1957.- V. 27.- P. 1208- 1209.

59. Alder В. J., Wainwright Т. E. Phase transition in elastic disks// Phys. Rev.- 1962.- V. 127.- P. 359-361

60. Metropolis N., Rosenbluth A.W., Rozenbluth M.N., Teller A.H., Teller E. Equation of state calculations by fast computing machines//J. Chem. Phys.- 1953.- V. 21.- P. 1087- 1092.

61. Allen M.P. Brownian Dynamics Simulation of a Chemical Reaction in Solution// Mol. Phys.-1980.-V. 40.- P. 1073- 1087.

62. Van Gunsteren W.F., Berendsen H.J.C. Algorithms for Brownian Dynamics// Mol. Phys.-1982.-V. 45.-P. 637-647.

63. Guarnieri F., Still W.C. A Rapidly Convergent Simulation Method: Mixed Monte Carlo/Stochastic Dynamics//J. Comput. Chem.- 1994.- V. 15.- P. 1302 1310.

64. Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., Van Gunsteren W.F. et al. Molecular Dynamics with Coupling to an External Bath// J. Chem. Phys.-1984.- V. 81.- P. 3684 3690.

65. Hoover W.G. Canonical Dynamics: Equilibrium Phase-space Distributions// Phys. Rev. A.-1985.-V. 31.- P. 1695- 1697.

66. Morales J.J., Toxvaerd S., Rull L.F. Computer Simulation of a Phase Transition at Constant Temperature and Pressure// Phys. Rev. A.- 1986.- V. 34.- P. 1495 1498.

67. Levitt M.L. Molecular Dynamics of Native Protein: Computer Simulation of Trajectories// J. Mol. Biol.- 1983.- V. 168.- P. 595 620.

68. Балеску P. Равновесная и неравновесная статистическая механика. 2 т. М.: Мир, 1978.808 с.

69. Франклин Т., Сноу Дж. Биохимия антимикробного действия. -М: Мир, 1984.-238с.

70. Гальберштам Н.М., Баскин И.И, Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Нейронные сети как метод поиска зависимостей структура-свойство органических соединений// Усп. Химии.-2003.-Т.72.-С.706-727.

71. Кумсков М.И. Перспективы использования программной системы BIBIGON для предсказания физико-химических свойств фторсодержащих органических соединений// Журн. органич. химии.- 1995,-Т. 31.-№ 10.-С. 1495 1498.

72. Глориозова Т.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков В.В. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых соединений// Хим.-фарм. журн.- 1998,- Т. 32.- № 12.- С. 33 39.

73. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Степанчикова А.В. и др. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности// Хим.-фарм. журн.- 1996.- Т. 30.-№9.- С. 20-23

74. Филимонов Д.А., Поройков В.В., Караичева Е.И. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS// Эксп. клин, фармакол.- 1985.- Т. 58.- № 2.- С. 56 62.

75. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ// Усп. Химии.-1999.-Т.68.-№6.-с.555-575.

76. Doweyko A.M. The Hypothetical Active Site Lattice Approach to Modeling A ctive Sites from Data on Inhibitor Molecules// J. Med. Chem.-l 988.- V. 31.- P. 1396.

77. Tishler M., Doweyko A.M. The Synthesis and Biological Activity of S-Alkyl Phosphohomocysteine Sulfoximides// Phosphorus and Sulfur.-1989.- V. 43.- P. 183.

78. Doweyko A.M. The Hypothetical Active Site Lattice In Vitro and in Vivo Explorations Using a Three-Dimensional QSAR Technique// J. Math. Chem.-1991.- V. 7.- P. 273.

79. Doweyko A.M., Mattes W.B. An Application of 3D-QSAR to the Analysis of the Sequence Specificity of DNA Alkylation by Uracil Mustard// Biochemistry.- 1992.- V. 31.- P. 9388.

80. Doweyko A.M. Three Dimensional Pharmacofores from Binding Data// J. Med. Chem.-1994.- V. 37.- P. 1769.

81. Guccione S. PARM, a new genetic algoritm for 3D QSAR Studies // The QSAR and Modeling Society Newsletter.- 1998,- No. 9.- P. 17 -18.

82. Chen H.M., Zhou J.J., Xie G.R et al. PARM: A genetic evolved algoritm to predict bioactivity //J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1998.- V. 38.- P. 243 250.

83. Cramer R.D., DePriest S.A., Patterson D.E. 3D QSAR in drug design: Theory, Methods and Applications/ Ed. Kubinyi H.- Leiden: ESCOM, 1993.- P. 443 485.

84. Cruciani G., Clementi S., Baroni M. 3D QSAR in drug design: Theory, Methods and Applications/ Ed. Kubinyi H.- Leiden: ESCOM, 1993.- P. 551 564.• 90. Oprea T.I., Но C.M.W., Marshall G. De Novo Design.- in: Computer-Aided Molecular

85. Design/ Eds. Reynolds C.H., Holloway M.K., Сох H.K.- Proc. ACS Symp.- 1995.- P. 589.

86. Morris G. M., Goodsell D.S., Halliday R.S. et al. Automated Docking Using a Lamarckian Genetic Algorithm and Empirical Binding Free Energy Function// J. Сотр. Chem.- 1998.-V. 19.-P. 1639- 1662.

87. Lemmen C., Lengauer Т., Klebe G. FLEXS: A Method for Fast Flexible Ligand Superposition// J. Med. Chem.- 1998.- V. 41.- P. 4502 4520

88. Hoffmann D„ Kramer В., Washio T. et al. Two-Stage Method for Protein-Ligand Docking// J. Med. Chem.- 1999.- V. 42.- P. 4422 4433

89. Ekdawi-Sever N.C, Conrad P.B.; de Pablo J.J. Molecular Simulation of Sucrose Solutions near the Glass Transition Temperature// J. Phys. Chem. A.- 2001.-V. 105,- № 4.- P. 734 -742.

90. Wales D.J., Hodges M.P. Global minima of water clusters (НгО)п, n<21, described by an empirical potential // Chem. Phys. Lett.- 1998.-V. 286, P. 65 72.

91. Zacharias C.R., Dal Pino A., Lemes M.R. Combining genetic algorithm and simulated annealing: a molecular geometry optimization study.// J. Mol. Struct. (Theochem).- 1998.- V. 430.- P. 29-39.

92. Keser M., Stupp S.I.A genetic algorithm for conformational search of organic molecules:• implications for materials chemistry// Computers Chem.- 1998.-V. 22,- P. 345-351.

93. Гришина M.A., Барташевич E.B., Потемкин B.A., Велик А.В. Генетический алгоритм для прогноза строения и свойств молекулярных агломератов в органических веществах// Журн.структ.химии.- 2002.- Т.43.- №6.- С. 1128 1133.

94. Allinger N.L., Li F., Yan L Molecular Mechanics. The MM3 Force Field for Alkenes.// J. Comput. Chem.- 1990.-V. 11.- P. 848 867.

95. Allinger N.L., Li F., Yan L., Tai J.C. Molecular Mechanics (MM3) Calculations on Conjugated Hydrocarbons //J. Comput. Chem.- 1990.-V. 11.- P. 868 895.

96. Гринева О.В., Зоркий П.М. Агрегация атомов галогена в галогенорганических кристаллах с малым содержанием галогена.// Журн. физ. химии.- 2000.-V. 74,- № 11.-С. 1937- 1943.

97. Справочник химика / Под ред. Б.П.Никольского.- J1.: Химия, 1964.- Т.2.- С. 3981153.

98. Свойства органических соединений / Под. ред. А.А.Потехина.- JL: Химия, 1984. -520с.

99. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник.- Л.: Химия, 1978.392 с.

100. Tashiro Tatsuo. The ionization constants of 2-substituted 4,6-diamino-s-triazines: The applicability to the Hammett and Taft equations// J. Heterocycl. Chem.-2002.-V. 39.-N4.-pp.615-622.

101. Chipman, Daniel M. Computation of pKA from Dielectric Continuum Theory// J.Phys.Chem.A.-2002.-V. 106.-N 32.-pp.7413 7422.

102. Mortier W.J., Van Genechten К., Gasteiger J. Electronegativity equalization: application and parametrization//J. Am. Chem. Soc.- 1985.- V. 107.- P. 829 835.

103. Гришина M.A., Потемкин B.A., Арсламбеков P.M., Белик A.B. 3D QSAR метод мультиконформационного анализа биологической активности соединений//

104. Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины: Тез докл. Москва, 9-12 апреля 2002.- М.: Научный и учебный методический центр, 2002.С.22-23.

105. Барташевич Е.В., Потемкин В. А., Гришина М.А., Велик А.В. Метод мультиконформационного моделирования пространственной формы молекулы// Журн. структ. химии. -2002 Т. 43.- № 6.- С. 1120 - 1127.

106. Потемкин В.А., Арсламбеков P.M., Барташевич Е.В., Гришина М.А., Велик А.В., Перспикаче С., Гуччионе С. Мультиконформационный метод анализа биологической активности молекулярных структур// Журн. структ. химии — 2002.- Т. 43.- № 6.- С. 1134-1138.

107. Piela L., Kostrowicki J., Scheraga H. A. The Multiple-Minima Problem in the Conformational Analysis of Molecules. Deformation of the Potential Energy Hypersurface by the Diffusion Equation Method //J.Phys.Chem. -1989.-V.-93.-N 8.-pp. 3339-3346.

108. Pappu R.V., Hart R.K., Ponder J.W. Analysis and Application of Potential Energy Smoothing and Search Methods for Global Optimization // J.Phys.Chem.B.-1998.-V. 102.- N 48.-PP. 9725-9742.

109. Griewank A. O. Generalized Descent for Global Optimization // J. Opt. Theor. Appl.-1981.-N34.-pp. 11-39.

110. Butler R. A. R., Slaminka E. E. An Evaluation of the Sniffer Global Optimization Algorithm Using Standard Test Functions // J. Comput. Phys.- 1993.-N. 99.- 28-32.

111. J. W. Rogers and R. A. Donnelly, Potential Transformation Methods for Large-Scale Global Optimization, SIAM J. Optim.- 1995.-N 5,-pp. 871-891.

112. Dembo R. S., Steihaug Т., Truncated-Newton Algorithms for Large-Scale Unconstrained Optimization//Math. Prog.- 1983.-N 26.-pp. 190-212.

113. Derreumaux P., Zhang G., Schlick Т., Brooks B. R. A Truncated Newton Minimizer Adapted for CHARMM and Biomolecular Applications// J. Comput. Chem.- 1994.-N 15.-pp. 532-552

114. Kearsley S. J. An Algorithm for the Simultaneous Superposition of a Structural Series // J. Comput. Chem.- 1990.-N 11 .-pp. 1187-1192 .

115. Noguti Т., Go N. A Method of Rapid Calculation of a Second Derivative Matrix of Conformational Energy for Large Molecules// J. Phys. Soc. Japan.- 1983.-V. 52.-pp. 36853690.

116. Abe H., Braun W., Noguti Т., Go N. Rapid Calculation of First and Second Derivatives of Conformational Energy with Respect to Dihedral Angles for Proteins: General Recurrent Equations // Computers & Chemistry.- 1984.-N. 8.- 239-247.

117. Grant J.A., Gallardo M.A., Pickup B.T. A fast method of molecular shape comparison: a simple application of a gaussian description of molecular shape // J. Comput. Chem.-1996.-V.17.-N 14.-pp. 1653-1666.

118. Барташевич E.B., Потемкин В.А., Белик A.B. Новый метод прогнозирования проводниковой анестезии// Изв. АН. Сер. Хим.-1997.- № 10.- С. 1781 1784.

119. Белик А.В., Потемкин В.А., Белоусов Д.В. Новый индекс, позволяющий определить направление перегруппировки Боултона-Катрицкого// Изв. вузов. Химия и хим. технология.- 1992.- Т. 35,- № 3.- С. 49 52.

120. Порай-Кошиц М.А., Кузьмин B.C. О связи между молекулярной структурой и плотностью органического вещества// Докл.АН СССР.- 1991.- Т. 317,- N 5.- С. 11481149.

121. Китайгородский А.И. Органическая кристаллохимия.- М.: Изд-во АН СССР, 1955.559 с.

122. Китайгородский А.И. Молекулярные кристаллы.- М.: Наука, 1971.- 424 с.

123. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. -М.: Высшая школа, 1978.559 с.

124. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов, М.: Наука, 1985

125. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений, 1996.-М.: Мир, 463 с.

126. Comprehensive Heterocyclic chemistry II. A review of the literature 1982-1995. V. 6/ ed. Katritzky A.R., Rees C.W., Scriven E.F.V.-N.Y.: Pergamon Press.-pp. 901-954.

127. Маррел Дж., Кеттл С., Теддер Дж. Химическая связь. М.:Мир, 1980.-384 с.

128. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Л.:Химия, 1979.-520 с.

129. Нефедов В.И., Вовна В.И. Электронная структура органических и элементорганических соединений. М.:Наука, 1989.-197 С.

130. Нефедов В.И., Вовна В.И. Электронная структура химических соединений. М.:Наука, 1987.-346 С.

131. M.W. Schmidt, К.К. Baldridge, J.A. Boatz, S.T. Elbert, M.S. Gordon, J.H. Jensen, S. Koseki, N. Matsunaga, K.A. Nguyen, S.J. Su, T.L. Windus, M. Dupuis, J.A. Montgomery//J. Comput. chem.-1993.- 14.-pp. 1347-1363

132. Криволапое В.П., Денисов А.Ю., Гатилов Ю.В., Маматюк В.И., Мамаев В.П. Азидо-тетразольная таутомерия в 2,4- и 2,6-диазидопиримидинах // Докл. Акад. Наук СССР. Сер. Хим.-1988.-Т. 300.-е. 115-119.

133. Михайлов B.J1. Взаимодействие азолоаннелированных динитропиридинов с С-нуклеофилами// Молодежная научная школа по органической химии, Екатеринбург, 10-12 февраля 1999. Тез. Докл.- Екатеринбург, 1999.-С. 152.

134. Русинов Г.Л., Плеханов П.В., Русинов В.Л., Чупахин О.Н., Александров Г.Г. Синтез и кольчато-цепная таутомерия аддуктов 6-нитроазоло1,5-а.-пиримидинов с метилгетероциклами.// Журн. Органич. Химии.-1998.-Т.34.-№2.- с 290-297.

135. Rusinov G. L., Plekhanov P.V., Ponomareva A.U., Chupakhin O.N. First example of cine-substitution for halogens in azolopyrimidines. // Mendeleev communication.- 1999.- V 9.- N 6.- pp. 233-234.

136. Плеханов П.В., Пономарева А.Ю. Первый случай кине-замещения остатками индолов в ряду азолопиримидинов // Молодежная научная школа по органической химии, Екатеринбург, 10-12 февраля 1999. Тез. Докл.- Екатеринбург, 1999.-С. 151.

137. Русинов Г. Л., Береснев Д.Г., Чупахин О.Н. Прямое арилирование и гетарилирование некоторых производных 1,2,4-триазина // Журн. Органич. Химии.-1998.- Т. 34.-№ З.-с. 450-454.

138. Русинов Г.Л., Ициксон H.A., Береснев Д.Г., Кодесс М.И., Чупахин О.Н. Snh-Реакция азолоаннелированных 1,2,4-триазинов с СН-активными соединениями // Изв. АН. Сер. Хим.-2001.-№ 11.-е. 2084-2088.

139. Benson S.C., Gross J.L., Snyder J.K. Indole as a Dienophile in Inverse Electron Demand Diels-Alder Reactions: Reactions with 1,2,4-Triazines and 1,2-Diazines // J. Org.Chem.-1990.- V.55.-N10.-pp. 3257-3269.

140. Rusinov V.L., Pilicheva T.L., Zyryanov G.V., Chupakhin O.N., Neunhoeffer H. Direct introduction of heterocyclic residues into l,2,4-triazin-5(2H)-ones //J. Heterocycl. Chem.• 1997.-V. 34.-N3.-pp. 1013-1019.

141. Зырянов Г.В., Пиличева T.JI., Русинов BJL, Чупахин О.Н., Нойнхеффер Г. Нуклеофильное замещение водорода в 1,2,4-триазин-5(2Н)-онах при взаимодействии с индолами //Журн. органич. Химии.-1997.-Т.ЗЗ.-№ 4.-C.612-614.

142. Coburn M.D., Buntain G.A., Harris B.W., Hiskey M.A., Lee K.-Y., Ott D.G. An improved synthesis of 3,6-diamino-l,2,4,5-tetrazine from triaminoguanidine and 2,4-pentanedione. // J.Heterocycl.Chem. 1991. Vol. 28. N 8. P. 2049-2050

143. Diels-Alder reaction in polymer synthesis. Part 4. The preparation and crystal structures of some bis(1,2,4,5-tetrazines)// J.Chem.Soc. Perkin Trans. I.- 1997.- p.l 167-1174.

144. Русинов Г.Л., Ишметова Р.И., Латош Н.И., Ганебных И.Н, Чупахин О.Н., Потемкин В. А. Реакция 4+2.-циклоприсоединения 3,6-бис(3,5-диметил-4^-пиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов с алкенами// Изв.АН. Сер. Хим.- 2000.- № 2.- С. 354 360.

145. Бобровский С.И., Лушников Д.Е., Бундель Ю.Г. Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов. 5. Ацилирование 2-метилиндолизина// Химия гетероцикл. соед.- 1989.-№ 12.-е. 1634-1638

146. Бобровский С.И., Бабаев Е.В., Бундель Ю.Г. Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов. 4. Динитроиндолизины И Вестник МГУ, сер.2, Хим.-1989.-№4.-С.389-397.

147. Швехгеймер М.-Г. А. Синтез галогенопиридинов// Химия гетероциклич. Соед.-1996.-№9.-с.1155-1187.

148. G. В. Barlin. The Pyrazines. New York: Wiley-Interscience, 1982.

149. Беленький Л.И. Влияние кислотно-основных свойств гетероароматических соединений на их реакции электрофильного замещения// Химия гетероцикл. соед.-1986.-№6.-с.749-773

150. Десенко С.М. Дигидроазолопиримидины с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия// Химия гетероцикл. соед.- 1995.-№2.-с. 147-159

151. Пожарский А.Ф., Гулевская A.B. Нуклеофильное замещение атомов водорода в ряду пиридазина//Химия гетероцикл. Соед.-2001.-№12.-с.1611-1640.

152. Басюк В.А. Имидазо1,2-а.пиразины //Усп.химии.-1997.-Т.66.-№3.-с. 207-224.

153. X. ван дер Плас. Перманганат калия в жидком аммиаке — эффективный реагент для аминирования азинов по Чичибабину// Химия гетероцикл. соед.- 1987.-№8.-с.1011-1027

154. Теренин В.И., Румянцев А.Н., Кабанова Е.В. Перегруппировка Коста-Сагитуллина// Вестник МГУ, серия 2, химия.-1992.-Т.ЗЗ.-№3.-с. 203-220.

155. Барташевич Е.В. Непараметрическая модель расчета атомных радиусов органических молекул/ Дисс. канд хим. наук.- Челябинск: ЮурГУ.-2002.-с.146.

156. Русинов В.Л., Постовский И.Я., Петров А.Ю., Сидоров Е.О., Азев Ю.А. Синтез и исследование ковалентной сольватации 6-нитроазолопиримидинов// Химия гетероциклич. Соед.-1981.-№11.-С. 1554-1556

157. Русинов В.Л., Тумашов A.A., Пиличева Т.Л., Крякунов М.В., Чупахин О.Н. Нитроазины. 10. Присоединение многоатомных фенолов к 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинам // Химия гетероциклич. Соед.-1989.-№6.-С.811-816

158. Пиличева Т.А., Русинов В.Л., Тумашов A.A., Чупахин О.Н. Нитроазины. 8. Взаимодействие 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов с пирролами // Химия гетероциклич. Соед.-1988.-№9.-С. 1251-1255

159. Русинов B.J1., Чупахин О.Н. Нитроазины.-Новосибирск: Наука, 1991

160. Rusinov G.L., Slepukhin P.A., Charushin V.N., Chupakhin O.N. 1,3-DichIoro-l-alkylpyrazinium tetrafluoroborates: the synthesis and reactions with nucleophiles// Mendeleev commun.-2001 .-p. 1 -3.

161. Еремин C.A., Самсонова Ж.В., Егоров A.M. Иммунохимические методы анализа гербицидов группы сим-1,3,5-триазинов//Усп. Химии.-1994.-Т.63.-№7.-С. 638-649

162. Азев Ю.А., Гусельникова O.JI., Клюев H.A., Шоршнев C.B., Русинов B.JI., ЧупахинО.Н. Продукты превращений азидопроизводных s-триазина с некоторыми О-и N-нуклеофилами// Журн. Органич. Химии.-1995.-Т.31 .-№10.-С. 1566-1572

163. Шастин A.B., Годовикова Т.И, Корсунский Б.Л. Нитропроизводные 1,3,5-триазина. Синтез и свойства// Усп. Химии.- 2003.-№3.-С.311-320.

164. Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Beresnev D.G., Neunhoeffer H. Reactions of 1,2,4-Triazin-5(2H)-ones with Phenols and Aromatic Amines // J.Heterocycl. Chem.- 1997.- V. 34.-N 2.-pp.573-578

165. Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Превращения 1,2,4-триазинов под действием С-нуклеофилов//Журн. Органич. Химии.-1998.-Т.34.-№3.-С.327-358.

166. Ковалев Е.Г., Постовский И.Я., Русинов Г.Л., Шегал И.Л. Циклоприсоединения к симм-тетразинам (Реакция Карбони-Линдсея)// Химия гетероциклич. соед. —1981.-№ П.-с. 1462-1478

167. Sauer J. The structure — reactivity problem in cycloaddition reactions to form heterocyclic compounds// Химия гетероцикл. соединений.-1995.- № 10.- С. 1307 1322.

168. Sigworth W.D., Расе E.L.// Spectrochimica Acta.- 1971.- IIA.- №6.- P. 747.

169. Пожарский А.Ф. Гетероциклические соединения в биологии и медицине// Соровский образовательный журнал.-1996.-№6.-с. 25-32

170. Masek В.В., Merchant A., Matthew J.B. Molecular Shape Comparison of Angiotensin II Receptor Antagonists//J. Med. Chem.- 1993.-V. 36.-N 9.- P. 1230- 1238.

171. Alper H.E., Stouch T.R. Orientation and Diffusion of a Drug Analogue in Biomembranes: Moleclar Dynamics Simulations // J. Phys. Chem.- 1995.- 99.- P. 5724 — 5731.

172. Ripka A.S., Satyshur K.A., Bohacek, R.S., Rich D.H. Aspartic Protease Inhibitors Designed from Computer-Generated Templates Bind As Predicted// Org. Lett.- 2001.- 3.- N 15.- P. 2309-2312.

173. Lemmen C., Lengauer Т., Klebe G. FLEXS: A Method for Fast Flexible Ligand• Superposition // J. Med. Chem.- 1998.-41.- N 23.- P. 4502 4520.

174. Hoffmann D., Kramer В., Washio Т., Steinmetzer Т., Rarey M., Lengauer Т. Two-Stage Method for Protein-Ligand Docking // J. Med. Chem.- 1999.- 42.- N 21.- P. 4422 4433.

175. Cosgrove D.A., Bayada D.M., Johnson A.P. A novel method of aligning molecules by local surface shape similarity//J. Comput.-Aided Mol. Design.- 2000.-14.- P. 573 591.

176. Mikuchina К., Potemkin V., Grishina M., Laufer S. 3D QSAR analysis and pharmacophore modelling of p38 MAP kinase inhibitors using BiS algorithm// Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem.- 2002.- V. 335.- № 1.- P. C74.

177. Потемкин В.А., Гришина М.А., Велик A.B., Чупахин О.Н. Исследование количественной взаимосвязи структура — антибактериальная активность производных хинолона// Хим.-фарм. журн.- 2002.- Т. 36.- № 1.- С. 22 25.

178. Погребной A.A., Рябинин В.Е., Барташевич Е.В., Гришина М.А. Прогноз субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450// Человек и лекарство: Тез. докл. IX Российский национальный конгресс, Москва, 10-11 апреля 2002 г. М.: Эхо, 2002. - С.678-679.

179. Потемкин B.A., Гришина M.A., Федорова O.B., Русинов Г.Л., Овчинникова И.Г., Ишметова Р.И. Теоретическое исследование противотуберкулезной активности мембранотропных подандов// Хим.-фарм. журн,- 2003.- Т. 37.- № 9.- С. 24 28.

180. Пожиленкова Г.В., Потемкин В.А. Прогноз спектра биологической активности в рамках 3D QSAR методов// V Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 22 — 26 апреля 2002. Тез. Докл.- Екатеринбург, 2002.- С. 356.

181. Гладкощекова М.А., Потемкин В.А., Велик A.B. Теоретическая оценка антибактериального действия фторхинолонов// Молодежная научная школа по органической химии, Екатеринбург, 10-12 февраля 1999. Тез. Докл.- Екатеринбург, 1999.- С. 146.

182. Мокрушина Г. А., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор)// Хим.-фарм. Журнал.-1995.-Т. 29.-№9.-с.5-19.

183. Фадеева Н. И., Шульгина М. В., Глушков Р. Г. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолона-З-карбоновой кислоты (обзор)// Хим.-фарм. Журнал.- 1993.-Т. 27.-№5.-с.4-19.

184. Буш В., Даилхофф А., Цайлер X. И. Настоящее и будущее хинолонов// Антибиотики и химиотерапия.- 1993.-Т. 38.-№2-3.-с. 3-8.

185. Нью Г. С. Применение новых фторхинолонов// Антибиотики и химиотерапия.-1993.-Т. 38.-№2-3.-с. 8-14

186. Потемкин В.А., Гришина М.А., Велик А.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Теоретическое исследование реакций синтеза полициклических фторхинолонов// Вестник Челябинского университета. Серия 4. Химия.- 2001.-N 1.- С. 73 81.

187. Heron D.K., Goodson Т. Jr., Wiley M.R. 1,2-dibenzoamidobenzene inhibitors of human factor Xa// J. Med. Chem.- 2000.-V. 43.-N5.-pp.859-872

188. Yee K.Y., Tebbe A.L., Linebarger J.H. N2-aroylanthranilamide inhibitors of human factor Xa// J. Med Chem.- 2000.- V. 43.-N5.-pp.873-882

189. O.B. Федорова, Г.Г. Мордовской, Г.Л. Русинов, Зуева М.Н., Овчинникова И.Г. Поиск соединений с туберкулостатической активностью среди синтетических ионофоров — подандов// Хим.-фарм. журн,- 1996.-Т. 30.-№ Ю.-с. 6-7

190. Федорова О.В., Овчинникова И.Г., Русинов Г.Л., Корякова О.В. Катионтранспортные и комплексообразующие свойства гидразоно-подандов// Ж. общ. Химии.- 1996.-Т. 66.-№8.-с. 1384-1386

191. Альберт А. Стратегия химиотерапии. М: Иностранная литература, 1960.

192. Федорова О.В., Корякова О.В., Русинов Г.Л., Овчинникова И.Г. Исследование комплексообразующих и катионтранспортных свойств тиокарбогидразонного макрогетероцикла//Ж. общ. Химии.- 1996.-Т. 66.-№9.-с. 1567-1569

193. Berman Н.М., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H„ Shindyalov I.N., Bourne P.E. The protein data bank//Nucleic Acids Research.- 2000.- 28.- P. 235 242.

194. Guccione S., Doweyko A.M., Chen H.M., Uccello Barretta G., Balzano F.3D-QSAR using "multiconformer" alignment: the use of HASL in the analysis of 5-HTia thienopyrimidinone ligands//J. Comput-Aided Mol. Design.- 2000.- 14.- P. 647-657.

195. Kubinyi H. Strategics and recent technologies in drug discovery// Pharma/ic.- 1995.-V". 50.p. 647 662.

196. Van Drie J.H., Lajiness M.S. Approaches to virtual library design// Drug Discovery Today.- 1998.-V. 3.-p. 274 283.

197. Golender V.E., Rosenblit A.B. Logical and Combinatorial Algorithms for Drug Design, L.: Wiley&Sons, 1983.

198. Murcko M.A., Caron P.R., Charifson P.S., Structure-based drug design// Ann. Rep. Med. Chem.-1999.-V. 34.-p. 297 306.

199. Bohm II.J., Stahl M., Structure-based library design: molecular modeling merges with combinatorial chemistry// Curr. Op. Chem. Biol.-2000.-V. 4.-p. 283 286.

200. Hasegawa K., Funatsu K., GA strategy for variable selection in QSAR studies: GAPLS and D-optimal designs for predictive QSAR model, J. Mol. Struct. (Theochem), 1998, 425, 255-262.

201. Gasteiger J., Rudolph C., Sadowski J., Automatic generation of 3D atomic coordinates for organic molecules, Tetrahedron "Comp. Method, 1990,3, 537 547.

202. Nakamura S., Hirose H., Ikeguchi M., Doi J., Conformational Energy Minimization Using a Two-Stage Method, J. Phys. Chem., 1995,99,8374-8378.

203. Ponder J.W., Richards F.M., An Efficient Newton-like Method for Molecular Mechanics Energy Minimization of Large Molecules, J. Comp. Chem., 1987,8, 1016-1024.