Транс-гидроксилированные пиперидины - новые анти-ВИЧ средства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова Химический Факультет

На правах рукописи

д

ЧУМАКОВ Тарас Иванович

ТРАНС-ГИДРОКСИЛИРОВАННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ -НОВЫЕ АНТИ-ВИЧ СРЕДСТВА

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва 2000

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Г.В. Гришина

Научный консультант: академик РАН, профессор Н.С. Зефиров

Официальные оппоненты:

док-гор химических наук, профессор A.B. Аннсимов доктор химических наук, профессор В.П. Литвинов

Ведущая организация: НИИ Фармакологии РАМН

Защита состоится «14» декабря 2000 г. в 16 часов 15 минут на иселании диссертационного совета Д.053.05.58 на Химическом факультете Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова но адресу: 119899, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, Химический факультет, аудитория № 337. ,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова

Учёный секретарь диссертационного совета

кандидат химических наук

Э.А. Шокова

\ 9 'АО^.9 о О

Общая характеристика работы Актуальность темы

Проблема профилактики и терапии ВИЧ-инфекции является в настоящее время актуальной во всем мире в связи с тем, что масштабы распространения этой инфекции приобрели характер пандемии, а связанное с ней заболевание - СПИД - неизлечимо. Поиск аитн-ВИЧ препаратов, специфически блокирующих вирусную инфекцию, является важной и сложной задачей.

В конце 80-х годов появились сообщения об обнаружении нового класса ингибиторов репликации ВИЧ, выделенных из плодов австралийского каштана Castanospermus australe - алкалоида каштаноспермина 2 и его аналогов - ноджуэримицнна 3, свансонина 4 и других, принадлежащих к классу аминосахаров.

В результате рассмотрения стереохимическн сложного семейства каштаноспсрминовых алкалоидов мы выделили одну общую для данных структур деталь - транс-3,4-дигидроксн-фрагмент. Далее мы предположили, что выбранный стереохимический фрагмент - «транс-3,4-дигидроксигруппа» - может оказаться потенциальным фармакофором, а соединения пнперидинового ряда, включающие этот фрагмент -перспективными для получения средств с высокой аитн-ВИЧ активностью. В качестве таких структурно более простых аналогов алкалоидов группы каштаноспермина для поиска соединений с высокой анти-ВИЧ активностью выбраны транс-днгидроксипнперидины.

Цель работы

В соответствии с выбранной стратегией синтеза структурно более простых аналогов каштаносперминовых алкалоидов целью работы является:

1. Выбор струетурио и стереохимическн более простых, чем алкалоид каштаиоспермин, транс-гидроксипиперидинов и осуществление их синтеза

2. Разработка стереоселектнвных путей синтеза дигидроксилированных производных пиперидина с

использованием в качестве исходных соединений серии 1,2,5,6-тетрагидропиридинов

3. Исследование конформационного состава и предпочтительных коиформаций целевых соединений

4. Исследование м-уйго анти-ВИЧ активности и токсичности транс-дигидроксипиперидинов

5. Выявление на основании полученных данных возможной структурно-функциональной связи среди исследованных соединений по анти-ВИЧ активности.

Научная новизна и практическая значимость работы

Синтезированы серии исходных 1,2,5,6-тетрагидропиридинов:

1. Серии ахиральных 1Ч-алкнл- и бензилтетрагидропиридинов получена гидридным восстановлением соответствующих пиридиниевых солен - серия ахиральных ГЧ-алкнл- и Гч-бензил-1,2,5,6-тетрагидропиридинов

2. Переаминированием соли Цинке хиральными аминоспиртами с последующим борогидридным восстановлением в этаноле -серия оптически активных тетрагидропиридинов с хиральным заместителем на атоме азота

3. Серия О-замещёниых тетрагидропиридинов, содержащих О-бензильную или О-дифенил/яре/л-бутилсилильную группировки для возможного увеличения селективности гидроксилирования, получена О-алкилированием тетрагидропиридинов, содержащих хиральный заместитель на азоте

4. Серия оптически активных 1,6-замещённых тетрагидропиридинов с хиральным заместителем на атоме азота и асимметрическим центром при С« получена переаминированием соли Цинке хиральными аминоспиртами с последующим борогидридным восстановлением в системе днэтиловый эфир - вода и реакцией с различными реактивами Гриньяра. Выделены диастереомерно чистые мажорные диастереомеры указанных тетрагидропиридинов, методом ПМР установлена аксиальная ориентация заместителя при С«.

Исследованы различные способы окисления

тетрагидропиперидииов разнообразного строения. Транс-

гидроксилирование всей серии синтезированных тетрагидропиридинов проведено следующими методами:

1. С помощью над муравьиной кислоты - окисление ахиральных М-алкил- и бензилтетрагидропиридинов с получением соответствующих 3,4-транс-днгидроксипнперндннов

2. С помощью разработанного в работе нового метода окисления борфторидов соответствующих тетрагидропиридинов трифторнадуксусной кислотой - окисление серий оптически активных 1,2,5,6-тетрагндропиридннов с получением

соответствующих хиральпых 1- и 1,6-замещённых 3,4-транс-днгидроксипнперидинов.

В соответствиин с данными конформационного анализа полученных транс-гндроксилированных пиперидинов с использованием 'н, 13С ЯМР и ИК спектроскопии установлены пространственная ориентация заместителей в пиперидиновом цикле, копформационный состав и предпочтительные конформации всех исследованных соединений:

- диэкваторнальная ориентация дигидрокси-фрагмента в N-алкил-и бензилдигидроксипнперидинах и 1-бензил-2-метил- и 1-бензил-4-метил-3,4-дигидроксипнперндинах

- днаксиальная ориентация дигидроксифрагмента - в 1-бензил~4-фенил-3,4-днгидроксииипериднне, содержащем объёмистый фенильный заместитель, и в 1-бензил-3-метил-3,4-дигидрокеншшериднпе

установлено наличие сильной внутримолекулярной водородной связи ОН—N в днаксиальных днгидроксипиперидинах и почти полное отсутствие внутримолекуряного связывания - в диэкваториальных дигпдроксипиперидинах.

Найдено, что транс-3,4-дигидроксплированные пиперидины являются биомиметиками алкалоидов семейства каштаноспермина и проявляют заметную анти-ВИЧ активность и низкую токсичность in vitro. Выбраны соединения-лидеры, для которых величина терапевтического индекса составляет более 1000 и свидетельствует о потенциальной высокой перспективности данных соединений в качестве анти-ВИЧ средств для более углубленных испытаний.

Публикации и апробация работы

По материалам работы опубликовано 4 научных работы. Результаты работы докладывались на международных конференциях «AIDS, Cancer and Related problems» в 1995, 1996 и 1997 годах.

Объём и структура работы

Диссертационная работа изложена на 204 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 46 таблиц и 37 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 154 названий.

Содержание работы

1. Синтез исходных 1,2,5,6-тетрагидропиридинов

1.1.1-Замещённые-1,2,5,6-тетрагидропиридины Практически вся серия необходимых 1-замещённых 1,2,5,6-тетрагидропиридинов 5-13 синтезирована восстановлением соответствующих пиридиииевых солей 14-21 борогидридом натрия в этаноле при 0°С (14-20) или в метаноле при кипячении (21) по следующей схеме:

Р?На1

СН3СЫ или ЕЮН

14-21

№ВН4

ЕЮН или МеОН

N 5-13 N

Я В

где И = Ме, Е^ п-Рг, п-Ви, Вп; Я1 = 2-Ме, З-Ме, 4-Ме

Исходные солн пиридшшя 14-21 получены с хорошим выходом кватернизацией пиридина и 2-, 3- и 4-пиколинов алкилгалогенидами или бензилхлоридом в абсолютном этаноле (1-метил- и 1-этилпиридинийгалогениды) или в абсолютном ацетонитриле (для всех остальных пиридиииевых солей).

При восстановлении 1-бензнл-З-метилпиридиний хлорида 19 теоретически возможно образование как 1-беизил-3-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридина 10, так и 1-бензил-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина 22.

По данным ПМР образуется единственный (термодинамически более устойчивый) изомер 10.

Восстановление 1-бензил-2-метилпиридиний хлорида 21

сопровождается образованием смеси 1-бензил-6-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридина 12, 1-бензил-2-метил-1,2,5,6-тетрагидропирвдина 13 и 1-бензил-2-метилпиперидина 23 в соотношении 8:1: 3.3, что, вероятно, связано с экранированием метальной группой одного из а-положений пиридинового кольца, в результате чего 1,2-присоединение, являющееся первой стадией восстановления, легче протекает по более открытому а-положению.

МаВН,

МеОН. кип.. Зч.

Р(1

С1 ■

сн.

12

13

3)

сн.

23

3)

Хроматографическое разделение тетрагидропрндинов 12, 13 и пиперидина 23 на силикагеле привело к отделению соединения 23 и получению смсси 6-метнл-1,2,5,6-тетрагидропирндина 12 и 2-метил-1,2,5,6-тетрагидропирндн!1а 13 в соотношении 8 : 1. Предпочтительная конформацин мажорного 6-метил-1,2,5,6-тетрагидропирндина 12 по данным ПМР представлена конформацией полукресла с псевдоаксиальной ориентацией 2-метилыюй группы:

1-Бензил-4-фенил-1,2,5,б-тетрагидропир1щин 26 получен

дегидратацией 4-гидрокси-4-фенилпиперидина 25 смесью соляной и уксусной кислот:

1.2.1Ч-хиралЫ1ые-1-замещённые-1,2,5,6-тетрагндропиридины

ГЧ-хиральные 1-(1-К-2-гидроксн)этил-1,2,5,6-тетрагидропиридины 3840 и 1-(2-гидрокси)этил-1,2,5,б-тетрагидропиридин 37 получены восстановлением соответствующих пиридиниевых солей 33-36 :

N

Я'

37-40

он

N0,

Где К = Н (37), Ме (38), РЬ (59), СН2РЬ (40)

Исходные соли пиридиния 33-36 образуются при переаминировании 1-(2,4-динитрофенил)пиридиний хлорида 28 (соль Цинке) оптически активными аминоспиртами: 8-(+)-аланинолом 30, (К)-(-)-фенилглицинолом 31, (К)-(+)-фенилаланинолом 32 и моноэтанола.мином 29.

Выбранный путь является простым и практически единственным методом введения хирального заместителя, содержащего гидроксильную группу, в положение «1» пиридинового цикла.

Для возможного увеличения селективности гидроксилирования тетрагидропиридинового цикла на основе тетрагидропиридинов 38-40 синтезированы соответствующие О-замещённые тетрагидропиридины 4245, содержащие О-бензильную (42-44) или О-дифенилтрет-бутилсилильную (45) группировки:

Иа, ТГФ, кип.

ОН

38: 1*=Ме 39:

40\ Я=СНгРЬ

РИСН,Вг

42 : Л=Ме ((Б)-«)

43 : И=РЬ ((К)-(-))

44 : Я=СН2Р|1((И)-(+))

1-Ви РЬ

Бензиловые эфиры 42-44 получены О-алкилированием натриевых солей (А) тетрагидропиридинов 38-40 бензилбромидом. Дифенил/ярет-бутилсилиловый эфир 45 образуется при взаимодействии тетрагидропиридина 39 с дифенилтре/я-бутнлхлорснланом в дихлорметане в присутствии имидазола.

1.3. ^хиральные 6-замещённые 1-(1-К.-2-гидрокси)этил-1,2,5,6-тетрагидропиридины

Второй моделью для изучения стереоселективного гидроксилирования были выбраны хиральные б-замещённые тетрагидропиридины 49-52, содержащие заместители различного стерического объёма в положении "6". Мы предполагали синтезировать необходимые хиральные б-замещенные тетрагидропиридины и затем провести транс-гидроксшшрование индивидуальных диастереомеров.

Из изомерных пиколинов только 3-пиколины образуют соли Цинке при реакции с 2,4-динитрохлорбензолом 27, 2- и 4-пиколины дают

неидентифицирусмые смеси продуктов. Поэтому хиральные 1,2-дизамещённые тетрагидропнриднны 49-52 получали реакцией реактивов Грииьяра с оксазолидииами 47-48, образующимися при восстановлении в двухфазной системе пиридиниевых солен 35 и 36:

а

Р!МдХ, Е^О

Я,

496: Н=СН3, К,=РЬ 49а: 11=СН3, К,=Р11

506: И=Е1, 5Па: Н,=РЬ

516: Я=СН2РЬ, 51а: 11=СН,РЬ, 526: К=СН,, И^СНгРИ 52а: Я'СН^ К,=СШРЬ

47: Я,=РЬ 48: Я,=СНгРЬ

Попытка ввести в эту реакцию пиридиниевые соли 33 и 34, в которых I*! = Н или Ме соответственно, привела к неидентифицнруемой смеси продуктов.

Реакция реактивов Гриньяра с 47, 48 по данным ПМР приводит к днастереомерным парам 49а,б - 52а,б (таблица 1), различающимся конфигурацией нового асимметрического центра в положении «6» тетрагидропиридинового цикла.

Таблица 1. 6-Замещённые 1,2,5,6-тетрагидропнридины

Соединение 49 50 51 52

Соотношение диастереомеров а : 6 4.8 : 1 | 5:1 4.8 : 1 1.5 : 1

Диастереомеры 51а и 516 разделены методом колоночной хроматографии. Мажорный диастереомер 49а выделен из смеси 49а,б кристаллизацией хлоргидрата исходной смеси диастереомеров. Мажорный диастеремер 50а выделен кристаллизацией соответствующего оксалата. Разделение диастереомерной пары 52а а 526 не достигнуто ввиду одинаковой хроматографнческой подвижности диастереомеров и сокристаллизации их солей (хлорпшрат и оксалат). Днастереомерная чистота индивидуальных изомеров 49а, 50а, 51а и 516 подтверждена методом 'Н ЯМР 400 МГц.

По данным ПМР анализом КССВ протонов в положении "5" и "6" установлена псевдоаксиальная ориентация заместителей в положении «6» тетрагидропиридинового цикла соединений 49-51:

6-(8)-Конфигурация 6-алкилзамещённых и 6-(Я)-конфигурация 6-бензилзамещённых мажорных изомеров 49а-52а установлена методом стереохимического сравнения с данными для (5)-(+)-коннина. Минорные днасгереомеры являются соответственно 6-(1Я)- н 6-(5)-производными.

2. Синтез транс-3,4-дигидроксипнперидинов

2.1. 1-Алкил и 1-бензил-3,4-дигидроксипиперндины и 1-(2-гидрокси)этил -1,2,5,6-тетрагнлропнрндин

Транс-3,4-дигидроксипипериднны 56-63 получены

гидроксилированием тетрагидропиридинов 5-9, 26 и 37, а также смеси 12 и 13 в соотношении 8:1 надмуравышой кислотой, образующейся in situ из Н2С>2 и муравьиной кислоты. В этих условиях блокируется атом азота и предотвращается его окисление.

но.

[НСОООН]

5-9,12,26, 37 КУ (НСООН + НЛ) k у> 56-63

R

R

Дигидроксипиперидин 56 57 58 59 60 61 62 63

Исходный тетрагидропиридин 5 6 7 S 9 12+13 8 : 1 26 37

R Me Et n-Pr n-Bu Bn Bn Bn CH2CH2OH

R' - - - - - 2-Me 4-Ph —

Реакция протекает медленно в течение нескольких суток.

Высокая растворимость в воде 1-алкил замещённых диолов 56-59 и 63 потребовала использования специальной методики их выделения из реакционной смеси без использования водной среды, а их сильная сорбирующая способность к этанолу, входящему в состав элюэнта при хроматографической очистке, - тщательного удаления этанола молекулярными ситами 4 А.

Гидрогенолизом 1-бензил-3,4-дигидроксипиперндина 60 на палладиевой черни получен 3,4-дигидроксипиперидин 64:

он он

Ph

Конфирмационный анализ всей серии 3,4-дигидроксипиперидинов 56-63, выполненный методами ПМР (анализ КССВ протонов при Сг, С], С4 и С5), и ИК-спектроскопии (растворы в ССЬ), показал, что:

а). Соединения 56-60 и 63 являются транс-3,4-днгидроксипиперидинами, конформационное равновесие в которых практически полностью сдвинуто в сторону диэкваториального конформера:

б). Конформационное равновесие 1-беизил-2а-метил-транс-Зе,4е-днгидроксипипериднна практически полностью сдвинуто в сторону конформера 61а, в котором 2-Ме группа ориентирована аксиально:

а

он

в). Другая картина наблюдается для 4-фенил-транс-3,4-днгндрокснпроизводного 62: диаксиальная ориентация транс-гидрокснльных групп и экваториальная - 4-фенильного заместителя. Конформационное равновесие практически полностью сдвинуто в сторону диаксналыюго конформера с внутримолекулярной двойной связью:

он

г). Для 1-бензил-3-метнл-транс-3,4-дигидроксипнперидина 65, также как и для дигидроксипиперидина 62, установлена диаксиальная ориентация транс-гидроксильных групп. З-Метильная группа экваториальна. Но в отличие от 62 для соединения 65 существует конформационное равновесие 65а- 656, где доля конформера, содержащего внутримолекулярную водородную связь, сравнима с долей конформера без водородной связи:

д). Среди всех диэкваториальных транс-3,4-дигидроксипиперидинов только 1-бензил-4-метил-транс-3,4-дигидроксиниперидин 66 существует в конформации кресла, включающей внутримолекулярную водородную связь.

2.2. Синтез хиральных 1-(1-К-2-бензокси)этил-3,4-дигидроксипиперидинов и (К)-(+)-1-(1-фенил-2-(дифенил-трет-бутил)силокси)этил-3,4-дигидроксипиперидина.

Окисление тетрагидропиридинов 42-45, имеющих хиральный заместитель на атоме азота, надмуравьиной кислотой протекает с выходами не более 10%.

О О 0 0.

42 43 44 45

В связи с этим разработан новый метод окисления 42-45 гидроксилированием борфторидных комплексов тетрагидропиридинов трифторнадуксусной кислотой в хлористом метилене:

СГ3С03Н, СР3СОгНЫ(Е1)3 СН^С^. кип.

ВР.

42: Я=Ме (<5)-(-)) 43: Я^РЬ ((К)-(~)) 44: Я=СНгРЬ((К)-{+))

ВР,

45

СР3С03Н, СРзСОгНМ(Е0з СН^С^, кип.

Р|>

I

-ЭИРИ

I

1-8и

72: Я=Ме ((ЭН")) 73: Я=РЬ ((Я)-(-)) 74: Я=СН2РМ(К)-<+)) ,0.

Сочетание трифторнадуксусной кислоты в качестве окислителя и борфторндной защитной группы на атоме азота позволило достичь удовлетворительных выходов (48-58%) диолов 72-75.

По данным спектроскопии ЯМР ПС для всех дигидроксипиперндинов 72-75, в которых возникают новые стереогенные центры, установлено образование смеси двух диастереомеров в соотношении 1 : 1.2, которые не разделяются хроматографически и с помощью кристаллизации солей.

Низкая диастереоселективность объясняется слабой 1,3-асимметрической индукцией хиральнон группировки на атоме азота на процесс гидроксилирования.

По данным ПМР в соединениях 72-75 конформационное равновесие практически полностью сдвинуто в сторону диэкваториального конформера:

н

72-75

2.3. Синтез 1,2-замещённых-4,5-дигидрокснпиперидииов. (2К)-2-метил-(Я)-1-(1-фенил-2-гидрокси)этил-транс-4,5-дигидроксипипериднн и (28)-2-бензил-(Н)-1-(1-фенил-2-гидрокси)этил-траис-4,5-дигидрокс1Шиперидин.

Гидроксилирование борфторидов диастереомерио чистых 1,6-дизамещённых тетрагидропирндииов 49а и 51а проведено также трифторнадуксусной кислотой и привело к образованию 4,5-дигидроксипиперидинов 76 и 77:

О-!

I) ^^

49а: ИСН, 51а: И=СН:РЬ

:Р,соон<У/^,1 ОН",

"ет " >Г "я

76: Я=СН3 77: Я'СНгРЬ

Ввиду прекрасной растворимости в воде соединений 76 и 77, содержащих три гидроксильных группы, выделение их из реакционной смеси проводили без использования водных растворов, как это было реализовано ранее для 1-алкнльных диолов 56-59 и триода 63.

По данным ПМР установлено, что 76 и 77 образуются в виде диастереомерных пар, как результат возникновения двух новых стереогенных центров при Сз и С4. Диастереомеры имеют одинаковую хроматографическую подвижность и не разделяются хроматографически и с помощью кристаллизации солей, как и в случае диолов 72-75. Однако по

данным хроматомасс-спектров соотношение диастереомеров в диастереомерных парах 76а,б и 77а,б составляет 1.2 : 1 в обоих случаях. Таким образом, асимметрическое влияние хирального заместителя при С2 на стереоселективность гидроксилирования оказалось слабым.

Из величин КССВ протонов при Сг - С6 найдено, что в 76а,б и 77а,б конформационное равновесие практически полностью сдвинуто в сторону 4,5-диэкваторнального конформера с аксиальной ориентацией заместителя в положении «2»:

но

н ПН

иГ^'

н

R^CHj (76) R=CH¡Ph (77)

3. Исследование анти-ВИЧ активности транс-3,4-

гидроксилированных пиперидинов

Заключительная часть работы связана с анализом результатов испытаний трех серий транс-гидроксилированных пиперидинов структурно и стереохимически более простых биомиметиков алкалоидов семейства каштаноспермина - для выяснения возможной связи структуры и предпочтительной конформации соединений с анти-ВИЧ активностью и токсичностью. Испытания проводились в лаборатории вирусологии института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН под руководством зав. лаборатории Э.В.Карамова. Для трех серий транс-дигидроксилированных пиперидинов, полученных согласно выбранной стереохимической модели, были исследованы антивирусные и цитотоксические свойства.

Общее рассмотрение полученных результатов показало, что интуитивно выбранные транс-3,4-дигцдроксипиперидины действительно можно рассматривать биомиметиками семейства алкалоидов каштаноспермина, а транс-3,4-дигидрокси-группа в пиперидинах является фармакофорной.

На основании сравнительного анализа экспериментальных данных по токсичности и анти-ВИЧ активности транс-гидроксилированных пиперидинов и данных коиформационного анализа для всей серии гидроксилированных пиперидинов оказалось возможным сделать некоторые выводы относительно связи структуры и предпочтительной конформации соединений с токсичностью и анти-ВИЧ активностью.

Общие выводы

1. Главным результатом работы является выделение группы транс-дигидроксипроизводных пиперидина, проявляющих в эксперименте достаточно явную анти-ВИЧ активность и низкую токсичность.

2. Внутри этой группы удалось выявить рацемические соединения-лидеры с кодовыми номерами Г-1/1 и Г-8, представляющие практический интерес для более углубленных исследований, включая и механизм ингибирования вируса ИД.

3. Следует также подчеркнуть большие перспективы развития этой работы, т.к. результаты испытаний на анти-ВИЧ активность и токсичность энантиомеров соединений-лидеров могут оказаться весьма впечатляющими и привести к серьезному возрастанию анти-ВИЧ активности.

Ниже приведены результаты испытаний анти-ВИЧ активности, токсичности и химиотерапевтический индекс (индекс селективности) для наиболее перспективных соединений-лидеров, которые рекомендованы для дальнейших углубленных исследований анти-ВИЧ активности in vitro и in vivo и данные для уже применяемых анти-ВИЧ средств.

Поскольку все данные по испытаниям представлены в виде заявки на патент "Способ подавления репродукции вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ I)", оказалось необходимым представить закодированные структуры соединений.

Результаты испытаний на анти-ВИЧ активность некоторых производных

пиперидина.

№ п/п КОД препарата Развитие инфекции в вирус-клеточной системе СЕМ/ВИЧ-1Вщ, (% инфекции при кони. Препаратов, мкг/мл) EDjo мкг/ил CD» м кг/мл » Индекс Селективное ти (CDso/EDjo)

100 10 1 0,1 0,01

1 Г-1/1 15,0 16,0 76,0 93,0 - 2,8 1309 460

2 Г-8 14,0 48,0 37,0 102.0 - 0,6 650 1080

3 Стазулин* 400

4 Азидотими дин (AZT)* ■ 1000

* Литературные данные

Необходимо отметить, что значение терапевтического индекса больше 1000, достигнутое для соединения Г-8, согласно общепринятой в фармакологии практике является достаточным для проведения исследований in vivo и указывает на хорошую перспективность данного соединения для дальнейших исследований.

Таким образом, одна из основных целей настоящей работы -получение новых 3,4-транс-дигидроксипиперпдинов, обладающих высокой анти-ВИЧ активностью, перспективных для дальнейших испытаний in vivo, выполнена.

Выводы

1. Найдено, что транс-3,4-дигидроксилированные пиперидины являются биомиметиками алкалоидов семейства каштаиоспермнна и проявляют заметную анти-ВИЧ активность и низкую токсичность.

2. Синтезирована и охарактеризована большая серия стартовых 1,2,5,6-тетрагидропнридинов, включая и оптически активные, с помощью:

а). Гидрндного восстановления соответствующих пнридиниевых солей;

б). Переаминирования пиридиниевых солей хиральными аминоспиртами с последующей их обработкой реактивами Гриньяра.

3. Исследованы различные способы окисления 1,2,5,6-тетрагидропиперидинов разнообразного строения. Транс-гидроксилирование всей серии синтезированных 1,2,5,6-тетрагидропиридинов проведено с помощью надмуравышой кислоты и разработанным в работе новым методом окисления борфторидов соответствующих 1,2,5,6-тетрагидропиридинов трифторнадуксусной кислотой.

4. В соответствии!! с данными конформационного анализа полученных транс-3,4-дигидроксипиперидинов с использованием 'Н, 13С ЯМР и ИК спектроскопии установлены пространственная ориентация заместителей в пиперидиновом цикле, конформациоиный состав и предпочтительные конформации всех исследованных соединений.

5. Проведено испытание трех серий транс-3,4-дигидроксипиперидинов на жизнеспособность клеток и анти-ВИЧ активность, Показано, что транс-3,4-дигидроксигруппа в соединениях пиперидина действительно является фармакофорной.

6. Установлено возрастание токсичности для 3- или 4-замещенных транс-3,4-дигидроксипиперидинов, существующих предпочтительно в конформации с диаксиальной ориентацией гидроксильных групп.

7. Рацемические соединения-лидеры с кодовыми номерами Г-1/1 и Г-8, имеющие высокие значения индекса селективности, рекомендованы для более углубленных исследовании, включая и механизм ингибирования вируса ИД.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Pashkova Т.А, Schelkanov M.Yu., Karamov E.V., Grishina G.V., Smolensky

E.A., Nosov K.S., Chumakov T.I., Zefirov N.S. « Anti-HIV activity of piperidine derivatives» 3 th International conference " AIDS, Cancer and Related problems", St.Peterburg, Russia, May, 1995. In Abstract book of 3 th International conference " AIDS, Cancer and Related problems, 1995 , p. 76.

2. Grishina G.V., Chumakov T.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Pashkova T.A.,

Abelian A.V., Karamov E.V. « Anti-HIV activity and conformftional analysis of some piperidine derivatives» 4 tb International conference " AIDS, cancer and Related problems", St.Peterburg, Russia, May, 1996. In Abstract book of 4 th International conference " AIDS, Cancer and Related problems, 1996, p. 81.

3. Grishina G.V., Chumakov T.I., Gaidarova E.L., Zefirov N.S., Pashkova T.A.,

Karamov E.V. " Anti-HIV activity of functionally substituted piperidine derivatives. The relation of conformation compounds and anti-HIV activity". 5 th International conference " HIV/AIDS, cancer and related problems", S-Peterburg, May, 1997. In Russian Jornal of HIV/AIDS and related Problems, 1997 , p. 274.

4. Корнилаева Г.В., Гришина Г.В., Зильберштейн T.M., Чумаков Т.И.,

Ярославцева Н.Г., Зефиров Н.С., Карамов Э.В. «Производные

пиперидина подавляют хроническую ВИЧ-инфекцию», 7 международная конференция «ВИЧ-СПИД и родственные заболевания», С-Петербург, май 1999, В книге тезисов 7 международной конференции «ВИЧ-СПИД и родственные заболевания», 1999, т.З №1, с. 56.

Считаю необходимым выразить благодарность заведующему Лаборатории вирусологии Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН Э.В.Карамову и с.н.с. Корнилаевой Г.В. за проведение всех биологических испытаний синтезированных в работе соединений, сотрудникам группы н.с. Ашкинадзе Л.Д. за помощь в выполнении!! ИК-исследований, и с.н.с. Борисенко A.A. - за помощь в проведении ЯМР-исследований.

1. Cervinca О. // Chem. Listy - 1965 - R.59 - № 9 - pp. 1058-1062.

2. Lukes R., Ferles M. // Chem. Listy 1956 - R.50 - № 9 - pp. 14711473.

3. Lukes R. // Chem. Listy 1959 - R.42 - № 3 - pp. 51-54.

4. Lukes R., Zvonkova J.N., Mironov A.F., Ferles M. // Coll. Chem. Comm. 1960 - V. 25 - №10 - pp. 2667-2668.

5. Lukes R., Pliml J. // Chem. Listy 1958 - R. 52 - № 6 - pp. 663-667.

6. Lukes R., Pliml J. // Chem. Listy 1950 - R. 44 - № 3 - pp. 297-300.

7. Ferles M. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. 1959 - V. 24 - № 5 - pp. 2221-2225.

8. Ferles M. // Chem. Listy 1958 - V. 52 - №3 - pp. 674-682.

9. Ferles M. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. 1959 - V.24 - №10 -pp. 3326-3334.

10. HolikM., Ferles M. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. 1967 - V.32 -№8-pp.3067-3071.1 l.Silkanhova A., Holik M., Ferles M. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. -1968-V. 33 №8-pp. 2294-2301.

11. Ferles ML, Kolian O., Silkanova A. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. -1974 V. 39 - №12 - pp. 3532 - 3537.

12. Elderfield R.C., Ficher В., Lagovski J.M. // J. Org. Chem. 1957 - V. 22-№11- pp. 1376-1380.

13. Wenkert E., Wassy-Westroff R.A., Lewis R.C. // J. Am. Chem. Soc. -1962 V. 84 - №19 - pp. 3732-3736.

14. Rotts K.T., Liyegren D.R. // J. Org. Chem. 1963 - V. 28 - №11 - pp. 3066- 3068.

15. Panouse JJ. // Academie de sciencies de Paris Compt. Rend. 1951 -233-№5-pp. 260-262.

16. Panouse J ,J. I I Academie de sciencies de Paris Compt. Rend. 1951 -V. 233 -№21-pp. 1200-1203.

17. Lyle R.E., Nelson P.A., Anderson P.S. // Tetrahedron Lett. 1962 -V. 13-pp. 553-557.

18. Anderson P.S., Kryeger W.E., Lyle R.E. // Tetrahedron Lett. 1965 -V.16-№45-pp. 4011-4017.

19. Fry E.M. // J. Org. Chem. 1964 - V. 29 - №6 - pp. 1647-1650.

20. Hutahins R.O., Natal N.R. // Synthesis 1979 - №4 - pp. 281-283.

21. Ferles M. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. 1958 - V.23 - №3 - pp. 479-484.

22. Silkankova A., Lavicka J., Katka S., Ferles M. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. 1983 - V.48 - №5 - pp. 1435 - 1439.

23. Casini A., Di Ruenso В., Moracci F.M., Tortorella S., Liberatore F. // Tetrahedron Lett. 1978 - №24 - pp. 2139-2142.

24. Lyle R.F., Perlowski E.F., Troscianiec HLyle G.G. // J. Org. Chem.- 1955 V. 20 - №12 - pp. 1761-1766.

25. Saito S., May E.L. // J. Org. Chem. 1962 - V. 27 - №3 - pp. 948951.

26. Ferles M. // Chem. Listy 1958 - R. 52 - pp. 668-673.

27. Ferles M., Prystas M. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. 1959 - V. 24 -pp. 3326- 3334.

28. Wawzonek S., Nelson M.F., Thelen P.J. // J. Am. Chem. Soc. 1952V. 74 №11 - pp. 2894-2896. 34.0shiro S. // J. Pharm. Soc. Japan - 1955 - V. 75 - pp. 658 - 662.

29. Werner J.A., Cerbone L.R., Frank S.A., Ward J.A., Labib P., Tharp-Taylor R.W., Ryan C.W. // J. Org. Chem. 1996 - V. 61 - №2 - pp. 587-597.

30. Paul R., Tchelitcheff S. // Bull. Soc. Chim. France 1954 - V. 28 -№7-pp. 982- 985.

31. Barnett C.J., Copley C.R., Мал J. // J. Org. Chem. 1989 - V. 54 -№20 - pp. 4795-4800.

32. Haku V., Cerkovnikov E., Prelog V. // Helv. Chim. Acta 1933 - V. 16-pp. 1132-1142.

33. Renshaw R.R., Conn R.C. // J. Am. Chem. Soc. 1938 - V. 60 - № 4 -pp. 745-747.

34. Comins D.L., Goehring R.R., Joseph S.P., O'Connor S. // J. Org. Chem. 1990 - V. 55 - № 9 - pp. 2574 - 2576.

35. Comins D.L., Abdullah A.H. // J. Org. Chem. 1982 - V. 47 - № 22 -pp. 4315-4319.

36. Comins D.L., Mantlo N.B. // J. Org. Chem. 1985 - V. 50 - № 22 -pp.4410-4411

37. Comins D.L., Myoung Y.Ch. // J. Org. Chem. 1990 - V. 55 - № 1 -pp. 292-298.

38. Comins D.L., Mantlo N.B. // Tetrahedron Lett. 1983 - V. 24 - № 35 -pp. 3683-3686.

39. Gnecco D., Marazano Ch., Das B.C. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991 - № 3 - pp. 625 - 626.

40. Mehmandoust M., Marazano Ch., Das B.C. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989 - № 16 - pp. 1185 - 1187.

41. Hoare J.H., Policastro P.P., Berchtold G.A. // J. Am. Chem. Soc. -1983 V. 105 - № 20 - pp. 6264 - 6267.

42. Chakravorty P.N., Levin R.H. // J. Am. Chem. Soc. 1942 - V. 64 -№10- pp. 2317-2322.

43. Fringuelli F., Germani R., Pizzo F., Savelli G. // Tetrahedron Lett. -1989 V. 30 - №11 pp. 1427-1428.

44. Mohamadi F., Spees M.M. // Tetrahedron Lett. 1989 - V. 30 - № 11 -pp. 1309-1310.

45. Emmons W.D., Pagono A.S. // J. Am. Chem. Soc. 1955 - V.77 - № 1 - pp. 89-92

46. He Zh-M., Rice J.E., LaVoie E.J. // J. Org. Chem. 1992 - V. 57 -№6-pp. 1784-1788.

47. Halterman R.L., McEvoy M.A. // Tetrahedron Lett. 1992 - V. 33 -№6-pp. 753 -756.

48. Mahanadi F., Spees M. // Tetrahedron Lett. 1989 - V. 30 - № 11 -pp. 1309- 1310.

49. Schweiter M.J., Shapless K.B. // Tetrahedron Lett. 1985 - V. 26 -№21-pp. 2543-2546.

50. Tanner D., Almario A., Hodberg T. // Tetrahedron 1995 - V. 51 -№21-pp. 6061-6070.

51. Aiai A., Robert A., Baudy-Floch M., LeGrel P. // Tetrahedron Asymmetry 1995 - V. 6 - № 9 - pp. 2249 - 2252.

52. Takashi K., Tetsuga H., Tsumomu V. // Chem. Lett. 1995 - №5 - pp. 339-340.

53. Sparzewski J., Gupta A., Vogt A. // J. Mol. Catal. A: Chem. 1995 -Y. 103 -№ 2 -pp. 63-68.

54. Flynn B.L., Funke F.J. // Synlett 1991 - №10 - pp. 691 - 692.61 .Brandes B.D., Jacobsen E.N. // J. Org. Chem. 1994 - V. 59 - № 16 -pp. 4378-4380.

55. Lee N-H., Muci A.R., Jacobsen E.N. // Tetrahedron Lett. 1991 - V. 32-№38-pp. 5055-5058.

56. Asensio G., Mello R., Boix-Bernardini C., Gonzales-Nunes M.E., Castellano G. // J. Org. Chem. 1995 - V. 60 - № 12 - pp. 3692 -3699.

57. Ferrer M., Sanchez-Baeza F., Messeguer A., Dies A., Rubiralta M. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995 - № 3 - pp. 293 - 294.

58. Diez A., Vitaseca L., Lopez I., Rubiratta M. // Heterocycles 1991 -V. 32-№11-pp. 2139-2149.

59. Меуег A., Aumann R. // Monatsh. Chem. 1993 - V. 124 - № 11-12 -pp. 1207- 1209.

60. Saavedra J. // J. Org. Chem. 1979 - V. 44 - № 25 - pp. 4516-4518.

61. Burgess L.E., Gross E.K.M., Jurka J. // Tetrahedron Lett. 1996 - V. 37-№19-pp. 3255-3258.

62. Lule R.E., Kraeger W.E. // J. Org. Chem. 1965 - V. 30 - № 2 - pp. 394-396.

63. Boyd D.R., Doritty M.J., Hamilton L., Molone J.F., Smith A. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1994 - № 19 - pp. 2711 - 2714.

64. Amat M., Llor N., Hidalgo J., Bosh J., Molins E., Miravitlles C. // Tetrahedron Asimmetry 1996 - Y. 7 - № 9 - pp. 2501 - 2504.

65. Emmons W.D., Pagano A.S., Freeman J.P. // J. Am. Chem. Soc. -1954 V. 76 - № 13 - pp. 3472-3474.

66. Piatt K.L., Oesch F. // Synthesis 1977 - № 7 - pp. 449-450.

67. Park Ch. Y., Kim B.M., Sharpless К. B. // Tetrahedron Lett. 1991 -V. 32 -№ 8 - pp. 1003-1006.

68. Lohray B.B., Kalantar Т.Н., Kim M.B., Park Ch.Y., Shibata Т., Wai J.S.M., Sharpless K.B. // Tetrahedron Lett. 1989 - V. 30 - № 16 -pp. 2041-2044.

69. Jacobsen E.N., Marko I., Mungall W.S., Schroder G., Sharpless K.B. //J. Am. Chem. Soc.-1988-V. 110-№ 6-pp. 1968-1970.

70. Wai J.S.M., Marko I., Svendsen J.S., Finn M.G. Jacobsen E.N., Sharpless K.B. // J. Am. Chem. Soc. 1989 - V. Ill - № 3 - pp. 1123 -1125.

71. Dubey S.R., Knaus E.E. // Can. J. Chem. 1983 - V. 61 - № 3 - pp. 565-572.

72. Backvall J.E., Bjorkman E.E. // J. Org. Chem. 1980 - V. 45 - № 14 - pp. 2893-2898.

73. Backvall J.E., Bustrom S.E. // J. Org. Chem. 1982 - V. 47 - № 6 -pp. 1126-1128.

74. Daffe V., Smets M.N., Fastrez J. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. -1981-№12- pp. 2479-2483.

75. Rehwinkel H., Seglich W. // Synthesis 1982 - pp. 826-829.

76. Wagner G. // Chem. Ber. 1888 - Bd. 21 - S. 1230.

77. Wagner G. // Zh. Russ. Fiz-Khim. Obstichest 1885 - Bd. 27 - S. 290.

78. Boeseken J. //Rec. Trav. Chim. 1921 - Bd. 40 - S. 553.

79. Starks C.M. //J. Am. Chem. Soc. 1971 - V. 93 - № 1 - pp. 195-199.

80. Sala Т., sargent M.V. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1978 - № 6 -pp. 253-254.

81. Sam D.J., Simmons H.E. // J. Am. Chem. Soc. 1972 - V. 94 - № 11 -pp. 4024-4025.

82. Lee G.D., Chang V.S. // J. Org. Chem. 1978 - V. 43 - № 8 - pp. 1532-1536.

83. Ogino Т., Mochizuki K. // Chem. Lett. 1979 - pp. 443.

84. Harris J.M., Case M.J. // J. Org. Chem. 1983 - v. 48 - № 26 - pp. 5390-5392.

85. Bhushan V., Rathore R., Chandrasekaran S. // Synthesis 1984 - № 5 - pp. 431-433.

86. Starks C.M., Liotta C. // Phase Transfer catalysis 1978 - N.-Y.: Academic Press.

87. Pederson J. // J. Am. Chem. Soc. 1967 - V. 89 - № 26 - pp. 70177036.

88. Lee D.G., Karaman H. // Can. J. Chem. 1982 - V. 60 - pp. 24562460.

89. Harris M.J., Case M.G. // J. Org. Chem. 1983 - V. 48 - № 26 - pp. 5390-5392.

90. Karaman H., Barton R.J., Robertson B.E., Lee D.G. // Ibid. 1984 -V. 49 - pp. 4509.

91. Lee D.G., Brown K.C. // J. Am. Chem. Soc. 1982 - V. 104 - № 19 -pp. 5076-5081.

92. Petrov V., Stephenson O. // J. of Pharmacy and Pharmacology 1962 -V. 14-№5-pp. 306-314.

93. Hayman D.F., Petrov V., Stephenson O., // J. of Pharmacy and Pharmacology 1962 - V. 14 - № 8 - pp. 522-533.

94. Борисова Т.Н., Сергеева Н.Д., Еспенбетов A.A., Юфит Д.С., Варламов А.В., Елисеева И.В., Простаков Н.С. // ХГС 1986 - № 9-с. 1200-1206.

95. Backenstrass F., Streith J., Tschamber Т. // Tetrahedron Lett. -1990-V. 31- №15-pp. 2139-2142.

96. Tschamber Т., Backenstrass F., Neuburger M., Zehnder M., Streith J. // Tetrahedron 1994 - V. 50 - № 4 - pp. 1135-1152.

97. Natsume M., Wada M. // Chem. Pharm. Bull. 1976 - V. 24 - pp. 2651.

98. Cheng H., Lee Sh. // Yaoxue Xuebao 1991 - V. 26 - № 8 - pp. 572-577.

99. Максимова Т.Н., Мочалин В.Б., Унковский Б.В. // ХГС 1980 - № 6 - с. 783-786.

100. Солдатенков А.Т., Берко И.А., Мамурбекова З.А., Солдатова С.А., Темесген А., Сергеева Н.Д., Кулешова JI.H., Хрусталёв В.Н. // ХГС 1996 - № 2 - с. 222-226.

101. Солдатенков А.Т., Берко И.А., Солдатова С.А., Темесген А., Гловер Е., Кулешова JI.H., Хрусталёв В.Н., Сергеева Н.Д. // Russ. Chem. Bull. 1997 - V. 46 - № 11 - pp. 1916-1919.

102. USSR SU 1.712.351 (CI. C07C29/03 ) 15 Feb. 1992

103. Rousselet G., Chassagnard P.C., Maumy M. // Tetrahedron letters -1996 Vol. 37 - № 47 - pp. 8497-8500

104. Nasa R.J., Fellows L.E., Plant A.C., Fleet T.V.J., Derome A.E., Bairol P.D., Hegarty M.P., Scofield A.M. // Tetrahedron 1988 - Vol. 44-№ 18-pp. 5959-5964

105. Bernotas R.C., Papandreou G., Urbach J., Ganem B. // Tetrahedron Lett. 1990 - V. 31 - № 24 - pp. 3393-3396.

106. Sun L., Li P., Landry D.W., Zhao K. // Tetrahedron Lett. 1996 -V.37 - pp. 1547-1549

107. Kajimoto Т., Chen L., Liu К. K.-C., Wong Ch-H. // J. Am. Chem. Soc. 1991 - V. 113- №7 - pp. 6678-6680.

108. Igarashi Y., Ichikawa M., Ichikawa I. // Bioorganic & Medicinal Chemistry 1996 - V. 6 - № 5 - pp. 533-558.

109. Rajamkanth D.J., Szavek W.A. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 -1992 -№17 -2151 -2152.

110. Provencher L., Steensma D.H., Wong Ch-H. // Bioorganic & Medicinal Chemistry 1994 - V. 2 - № 11 - pp. 1179-1188.

111. Ernholt B.V., Thomson Ib.B., Jensen H.B., Bols M. // Synlett -1999-№6-pp. 701-704.

112. Smith R.D., Thomas N.R. // Synlett 2000 - № 2 - pp. 193-196.

113. Bergers D.A., Zhang N., Hong L. // Tetrahedron 1999 - Vol. 55 -pp. 14251-14260.

114. Effenbergen F., Null V. // Liebigs Ann. Chem. 1992 - V. 11 -1211-1212.

115. Cossy J., Dumas C., Michel P., Pardo D.G. // Tetrahedron lett. -1995 V. 36 - № 4 - pp. 549-552.

116. Sun H., Millar K.M., Yang J., Abboud K., Horenstein B.A. // Tetrahedron Lett. 2000 - Vol. 41 - pp. 2801-2804

117. Bernotas R.C., Ganem R. // Tetrahedron Lett. 1984 - Vol. 25 - № 2-pp. 165-168.

118. Setoi H., Takeno H., Hashimoto H. // Tetrahedron Lett. 1985 -Vol. 26 - № 38 - pp. 4617-4620.

119. Anzeveno P.R., Angel P.T., Greemer L.J., Whalon M.R. // Tetrahedron Lett. 1990 - Vol. 31 - № 30 - pp. 4321-4324.

120. Fairbanks A.J., Carpenter N.C. // Tetrahedron 1992 - Vol. 48 -№16-pp. 3365-3376.

121. Буркет У., Эллинджер H. Молекулярная механика. // М., «Мир» 1986 - с. 364.

122. Резаков Д.А., Дас С.К., Фомичёв А.А., Простаков Н.С. // ХГС -1986 -№ 10-с. 1367-1370.

123. Чичибабин А.Е. // ЖРФХО 1927 - Т. 59 - № 5-6 - с. 477-482.

124. Alvarez-Builla J., Trigo G.G., Ezguerra J., Forbella M.E. // J. Heterocyclic Chem. 1985 - V. 22 - № 3 - pp. 681-685.

125. Zincke Th. // Ann. 1904 - B. 333 - pp. 296-345.

126. Kost A.N., Gromov S.P., Sagitulin R.S. // Tetrahedron 1981 - V. 37-№20-pp. 3423-3455.

127. Lukes R. // Coll. Czechosl. Chem. Comm. 1947 - V. 12 - № 5 -pp. 263-277.

128. Катвалян Г.Т., Мистрюков Э.А. // Изв. АН СССР, сер. хим. -1969-Вып. 8-с. 1809-1812.

129. Звонок A.M., Луговский А.П., Машенков В.А., Станишевский Л.С. // ЖорХ 1982 - Т. 18 - № 10 - с. 2108-2111.

130. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. // Применение УФ- , ИК- , ЯМР- и Масс — спектрометрии в органической химии — М. ; Изд. Моск. Унив. 1979 - с. 211.

131. Гордон А., Форд Р. // Спутник химика М., «Мир» - 1976.

132. Oediger Н., Joop N. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1972 - V. 764 -pp. 21-27.

133. Moriconi, Misher // J. Org. Chem. 1969 - Y. 34- № 32 - pp. 3671-3676.

134. Lukes R. // Collect. Czechosl. Chem. Comm. 1947 - V. 12 - pp. 71-74.

135. Leonard N.J., Gash V.W. // J. Am. Chem. Soc. 1954 - V. 76 -pp. 2781-2784.

136. Judin et. al. // Z. Obsc. Chim. 1959 - V.27 - pp. 3021-3024.

137. Paul, Tchelitcheff // Bl. 1954 - pp. 982-984.

138. Кост и др. // Вес. Мое. Унив. 1956 - V. 11 - № 1 - с. 209-211.

139. Thayler J.R., mcElvain S.M. // J. Am. Chem. Soc. 1927 - V. 49 -№6-pp. 2862-2869.

140. Bolard N. V. // J. Am. Chem. Soc. 1930 - V. 52 - № 3 - pp. 10301032.

141. Boggiano B.G., Petrov V., Stephenson O., Wild A.M. // J. Chem. Soc. 1959- № 3 - pp. 1143-1148.

142. Schmidle C.J., Mansfield R.C. // J. Am. Chem. Soc. 1956 - V. 78 - №2-pp. 425-428.

143. Karrer, Ehrkardt // Helv. Chim. Acta 1951 - V. 34 - pp. 2203.

144. Berger F., Lewis G.L., Oir S.F.D., Butler J. // J. Chem. Soc. 1959 - №4 - pp. 1431-1437.

145. Chabrier P., Najer H., Giudicelli M., Joannic M. // Bull. Soc. Chim. France-1957-№11-12-pp. 1365-1369.

146. Смоленский E.A., Гришина Г.В., Макеев Г.М., Зефиров Н.С.// ДАН СССР. 1993 - Т. 332. - N 5. - С. 603-605.

147. Adkins Н., Pavlic А.А. // J. Am. Chem. Soc. 1947 - V. 69 - № 12-pp. 3009-3041.