Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой мельдрума

Комогорцев, Андрей Николаевич

Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой мельдрума тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Комогорцев, Андрей Николаевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой мельдрума»

Автореферат диссертации на тему "Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой мельдрума"

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН (ИОХ РАН)

На правах рукописи

Комогорцев Андрей Николаевич

ТРЕХКОМПОНЕНТНАЯ КОНДЕНСАЦИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ И КИСЛОТОЙ

МЕЛЬДРУМА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

003481711

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений №3 Учреждения Российской Академии Наук

Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

Краюшкин Михаил Михайлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Граник Владимир Григорьевич

доктор химических наук, профессор Травень Балерий Федорович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Учреждение Российской Академии Наук

Институт элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится « 17 » ноября 2009 г. в 10-00 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Учреждении Российской Академии Наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан « 14 » октября 2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Дигидропиридины - традиционный объект исследования органиков-синтетиков, поскольку многие представители этого класса соединений обладают биологической активностью. Конденсированные дигидропиридины изучены в меньшей степени. Вместе с тем, прогнозирование с использованием программы PASS для различных классов конденсированных гетероциклов, содержащих, в частности, дигидропиридин-2-оновый фрагмент, показало наличие у этих веществ потенциальной психотропной, ангиневротической, ноотропной, антипсихотической и других видов активностей. В этой связи нам представлялось актуальным разработать общие региоселективные методы получения таких соединений.

В качестве исходных веществ мы предложили использовать пятичленные гетероциклические амины, незамещенные по р-атому углерода енаминного фрагмента. Уникальные химические свойства соединений этого типа в значительной степени связаны с наличием в молекуле енаминной системы. В отличие от более ароматичных анилинов, для подобных структур характерны реакции с участием атома углерода енаминового фрагмента. При этом амиюгетероциклы с незамещенным р-углеродным атомом являются 1,3-N,C-динуклеофилами и могут вступать во взаимодействие не только по атому углерода, но и по атому азота аминогруппы, что обусловливает возможность их эффективного использования в синтезе различных конденсированных гетероциклических систем, в частности, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Однако, из литературы было известно, что большинство производных подобных амшюгетероциклов являются нестойкими соединениями, что делало актуальной также проблему генерирования и использования их in situ.

Цель работы. Задачами диссертационного исследования являлись:

1) Разработка общего метода синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент, на основе трехкомпонентной конденсации лабильных гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой Мельдрума.

2) Исследование способов генерации нестабильных гетероциклических аминов в реакционной смеси.

Научная новизна. Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-оновых систем, основанный на конденсации лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.

Исследованы способы генерации лабильных аминов и показано, что в качестве источников свободных аминов могут выступать вициналыше аминокарбоновые кислоты иди гидрохлориды аминов.

Установлено, что исследуемая конденсация более эффективно протекает в трехкомпонентном варианте, без выделения арилметиленового производного кислоты Мельдрума, генерируемого непосредственно в реакционной смеси из альдегида и кислоты Мельдрума.

Впервые синтезированы конденсированные спиросистемы, содержащие индолоновый фрагмент, на основе трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофена с изатинами и кислотой Мельдрума.

Изучены особенности протекания трехкомпонентной конденсации гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума и показано, что обратимая реакция образования побочных продуктов не оказывает существенного влияния на выход и чистоту целевых соединений.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Расчеты по программе PASS показали, что синтезированные соединения могут обладать психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической активностями, а также могут быть эффективны для лечения когнитивных расстройств.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на международных конференциях "5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry" (Кувейт, 2008) и "23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur" (Москва, 2008), а также на III Молодежной Конференции ИОХ РАН (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей и 3 тезиса докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 267 наименований. Работа изложена на 156 страницах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Расчеты различных классов конденсированных гетероциклических соединений с использованием программы PASS, представленные в диссертации, показали, что системы, содержащие дигидропиридин-2-оновый фрагмент, могут обладать психотропной, антиневротической, ноотропной и антипсихотической активностями. В то же время, в литературе отсутствовали систематические подходы к синтезу систем этого типа, что актуализировало разработку общего

' Автор выражает искреннюю признательность профессору, д.б.н. В.В.Поройкову

региоселекгивного метода получения конденсированных гетероциклических продуктов, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Анализ литературных данных показал, что синтез целевых аннелированных пиридин-2-онов может быть основан на применении гетероциклических енаминов. Однако большинство исходных соединений этого класса нестабильно, а в литературе не описано использование лабильных аминов этого типа для получения конденсированных систем 1. Диссертационное исследование посвящено разработке методов генерации лабильных гетероциклических аминов 2 в реакционной смеси и их дальнейшему использованию в реакциях с карбонильными соединениями 3 и кислотой Мельдрума 4. В качестве прекурсоров лабильных аминов мы предложили вицинальные аминокарбоновые кислоты 5, полученные щелочным гидролизом соответствующих эфиров, либо стабильные гидрохлориды 6, нейтрализующиеся ацетатом натрия. Синтез предшественников исходных аминов 5 и 6, в ряде случаев далеко не тривиальный, подробно описывается в диссертации.

Схема 1

В работе предлагается общий подход к синтезу конденсированных систем, содержащих частично гидрированный пиридин-2-оновый фрагмент, обладающих потенциальной биологической активностью, а также являющихся объектами дальнейших модификаций для создания лекарственных препаратов.

1. Синтез тетрагидропиразоло[3,4-Ь1пиридин-6-онов.

Конденсация стабильных 5-аминопиразолов с арилметиленовыми производными кислоты Мельдрума была использована нами в качестве модельной реакции. Отметим, что литературный метод синтеза продуктов 7 имеет ряд существенных недостатков: реакцию проводят в кипящем нитробензоле, что усложняет процесс выделения и очистки целевых продуктов, а в качестве

исходных соединений используются только арилметиленовые производные с сильными электроноакцепторными заместителями. Мы исследовали особенности протекания этой реакции и оптимизировали условия проведения процесса: было показано, что реакция может быть проведена в более мягких условиях при комнатной температуре с использованием уксусной кислоты в качестве растворителя, в результате чего на основе производных 5-амино-З-метилпиразолов 8 был получен ряд целевых соединений 7 с хорошими выходами. Нагревание в уксусной кислоте не приводит к снижению выхода целевых продуктов, естественно уменьшая время реакции.

Схема 2

АгСНО

АсОН

63-91%

R = 4-МеО-С6Нф 4-CI-C6H4, бензимидазол-2-ил, 3,5-(Ме)2-С6Н3; Аг= 4-НО-С6Н4, тиофен-2-ил, 2-(3-Р-С6Н4-СН20)-С6Н4,1-нафтил 3-НО-4-МеО-С6Н3, тиофен-3-ил, 3,4-ОСН20-СеН3, 3,4-(МеО)2-С6Н3, 3-MeO-4-OCH2CONH2-C6H3

Продемонстрирована также возможность использования альдегидов 9 и кислоты Мельдрума 4 для генерации арилметиленовых производных 10 in situ, что сокращает число стадий процесса и увеличивает выходы целевых продуктов.

Схема 3

АГСНО + ¿1 -- П

9 4 10

Предлагаемые условия проведения конденсации являются общими и позволяют синтезировать тетрагидропиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-оны 7 на основе разнообразных ароматических и гетероциклических альдегидов, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители.

Конденсация аминопиразолов 8 с гидратами арилглиоксалей 11 и кислотой Мельдрума 4 привела к ранее неизвестным продуктам 12. В этом случае взаимодействие проводили в этаноле, так как использование уксусной кислоты приводило к сильному осмолению реакционной смеси, что, по-видимому, связано с высокой реакционной способности арилглиоксалей.

V\ + 1 он + YY ЕЮН

+ ЛГ-^У04 + I I -

I ¿н X

8 11 4

R = 4-ОС6Н4, 2,3-(Me)2-CsH3, 4-Вг-С6Н4, 4-МеО-С6Н4; Аг = 1-нафтил, 3-МеО-4-НО-С6Н3, 2,5-(Ме)2-С6Н3, 4-ЕЮ-С6Н4, бензофуран-2-ил, 3,4-(Ме)2-С6Н3, 3-MeO-4-F-C6H3.

Для изучения подходов к генерации нестабильных аминов мы использовали 5-амино-4-карбэтоксипиразолы 13 (в литературе описано получение свободных 5-амшгопиразолов декарбоксилированием вицинальных аминокарбоновых кислот). В данном случае в качестве прекурсоров свободных 5-аминопиразолов выступали образующиеся в результате щелочного гидролиза натриевые соли 5-амино-4-пиразолкарбоновых кислот 14, а проведение реакции в уксусной кислоте приводило к их нейтрализации, декарбоксилировашпо и генерации in situ 5-амииопиразолов. В случае аминопиразолов 13 конденсация с ароматическими альдегидами и кислотой Мельдрума была проведена в сравнительно мягких условиях, в результате чего был получен ряд целевых соединений 15.

Схема 5

CO,Et C02Na VY° АГ-

И И J^j^ ^

N...>-mH HjO-EtOH N. >-Ыи АсОН n' >

I V 5 у и

к К 59-75%

13 14 15

I* = 4-С1-С6Н„, 4-Р-С6Н4; Аг = 2,5-(МеО)2-С6Н3, 3-МеО-4-ЕЮ-С6Н3, 3-МеО-4-РгО-СеНз Вовлечение в реакцию полуацеталя трифторуксуспого альдегида 16 позволило впервые получить конденсированные пиразолопиридиноны 17 с трифторметильной группой в пиридиноновом кольце.

Схема б

Яв ______

// \\ +II+ F3C—( -- /f

Ns:.>-ww о^ „О 3 V,. N

АсОН

f XT он "У

R R 34-38%

14 * 16 17

R = CCCHJj, С6Н5, 4-CI-CeH4CH2

Состав и строение рассматриваемых пиразолопиридинонов были подтверждены данными элементного анализа и *Н ЯМР спектроскопии. В спектрах 'Н ЯМР полученных продуктов наблюдаются характерные сигналы протонов метанового фрагмента в области 3.9-5.1 м.д. и неэквивалентных протонов метиленового звена в области 2.5-3.2 м.д., а также сигналов протонов НН-СО-фрагмента в области 9.9-11.1 м.д., что хорошо согласуется с литературными данными для аналогичных объектов с дигидропиридин-2-оновым фрагментом.

Можно было предположить стандартную последовательность реакций: первоначально происходит присоединение аминопиразола 18 по реакции Михаэля к арнлметиленовому производному кислоты Мельдрума 10, затем внутримолекулярная циклизация, сопровождающаяся отщеплением молекул СОг и ацетона.

Схема 7 Аг

Аг

ИН О

Однако рассмотренная схема, на наш взгляд, не отражает всю полноту процессов, протекающих в реакционной смеси. По-видимому, рассматриваемая трехкомпонентная конденсация включает целую совокупность стадий (схема 8), большинство из которых являются обратимыми, что не сопровождаются выделением побочных продуктов, и в конечном итоге не сказывается на выходах пиразолотетрагидропиридинонов.

Отмстим, что продукт 19 был выделен из реакционной смеси при непродолжительном времени проведения трехкомпонентной конденсации. Кроме того, мы осуществили целенаправленный синтез соединения 19, основанный на взаимодействии двух эквивалентов аминопиразола 18 с одним эквивалентом альдегида. Последующее введение соединения 19 в реакцию с двумя эквивалентами кислоты Мельдрума и одним эквивалентом альдегида приводило к целевым пиридинонам 20, что, по нашему мнению, свидетельствует об обратимости реакций образования продуктов 19.

Схема 9

2 ы'

+ АгСНО

мн,

1 кн2 ЫН2К 96%

= 6-ЕЮ-бенэотиазол-2-ил; Аг = 4-МеО-С6Н, 9

Таким образом, предварительные исследования позволили изучить схему протекания реакции и сделать заключение о том, что наиболее эффективно исследуемая конденсация протекает с участием трех компонентов с использованием уксусной кислоты в качестве растворителя. Удобными прекурсорами аминогетероциклов могут быть натриевые соли вицинальных аминокарбоновых кислот.

Оптимизация способа получения пиразолопиридинонов позволила нам приступить к решению основной задачи диссертации - созданию методов синтеза конденсированных продуктов, содержащих дигидропиридин-2-оповый фрагмент, с использованием разнообразных лабильных аминогетероциклов.

2. Синтез дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-онов.

Нами разработан удобный общий метод синтеза замещенных 4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-6-опов 21 на основе образующихся in situ 2-аминотиофенов 22, ароматических альдегидов 23 и кислоты Мельдрума 4. В качестве прекурсоров 2-аминотиофенов 22 в данном случае использовались вицинальные 2-амино-З-тиофенкарбоновые кислоты 24, которые, как известно, легко претерпевают декарбоксилирование.

Схема 10

R'._ COjEt

R' C02Na

1—v . у_/ II или III

R-ДЛкН, РгД.Ки^ба-с)

25a-d

R' С02Н

•S' NH2 способ a' 26a-d

R' C02H

Л k

S 24

-NHj

°TY°+

4+23; I

NH,

способ В

Л \Y v

NHj

H 1

V 22

ArCHO 23

NHj

•Ar _

R"-

N H

25-71%

Условия реакции и реагента: I - EtOH, H20, NaOH, Д; II - AcOH, А, П1 - AcOH, EtOH, Д; IV-HC1.

22,24,25,26: R'-R" = (CH2)4 (a); R' = H, R" = Et (b); R' = Me, R" = C6H3NHCO (c); R' = Me, R" = Ac (d).

Аг = С6Н5, 4-МеО-Сбй], 3,5-(МеО)2-4-НО-СбН2, тиофен-3-ил, 3,4-(МеО)2-С6Н3, 4-CI-СЛ, 2,3-(МеО)гС6Н3, пиридин-3-ил, 4-CF3-C6Hi, З-СЬСбН* 3-МеО-С6Н-,, 3,4,5-(МеО)3-СбН2, 3-CFrC6R,, 3-МеО-4-НО-СбН3, 3,4-0СН20-С6Н3, 3-F-QR,.

В результате нами были предложены различные подходы к синтезу целевых тиено[2,3-Ь]пиридинонов 21, отличающиеся методом генерации лабильных 2-аминотиофенов 22. При использовании эфиров 25а-с в результате щелочного гидролиза образовывались соответствующие натриевые соли 26а-с, которые в этом случае не превращали в кислоту 24, а непосредственно вводили в реакцию; при этом добавление к реакционной смеси уксусной кислоты приводило к нейтрализации, декарбоксилированию и генерации ш situ 2-аминотиофенов 22а-с (способ А). Следует отметить, что для эфира 25а уксусную кислоту можно использовать и в качестве растворителя, однако это приводит к незначительному снижению выходов целевых соединений 21. В случае эфиров 25Ь,с именно уксусная кислота является оптимальным растворителем.

В диссертации отмечается, что получение продуктов на основе эфира 25d потребовало изменения условий реакции, так как примените солей 26d приводило к низким выходам конечных веществ, по-видимому, вследствие побочных реакций. В этом случае предварительно выделялись кислоты 24d, конденсация которых с альдегидом 23 и кислотой Мельдрума 4 в уксусной кислоте позволила синтезировать тиено[2,3-Ь]пиридиноны 21 (способ В).

3. Синтез дигидротиено[3,2-Ь]пирид1Ш-5-онов.

Разработанный выше подход был распространен нами на производные 3-аминотиофена, которые по литературным данным являются более устойчивыми, чем 2-изомеры.

Необходимые для синтеза продуктов 27 кислоты 28 с различными заместителями в положениях 4 и 5 тиофенового кольца, которые легко претерпевают декарбоксилирование, были получены в виде натриевых солей 29 щелочным гидролизом легкодоступных соответствующих сложных эфиров 30.

Натриевые соли непосредственно вводили в трехкомпонентную конденсацию; при этом использование уксусной кислоты в качестве растворителя приводило к образованию кислот 28, их декарбоксилированию и генерации in situ 3-аминотиофенов 31. В случае диэфира 30а наблюдалось региоспецифичное декарбоксилирование карбоксильной функции, находящейся в а-положении к аминогруппе. В результате проведенных исследований были впервые получены неизвестные ранее производные 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-Ь]пиридин-5-онов 27 с хорошими выходами.

Ш,

ЛХ

№0Н ЕЮН-Н.О

ЫН,

АсОН

Э 30

АХ

в 29

С0,Ыа

27 Аг

34-77%

, АгСНО

30: (а) ^ = С6Н5, Р2= С02Ме; (Ь) Р, = 802С6Н5, Я3= Н; (с) Р?, = Н, Г?2 = Н; (г!) ^ = С6Н5, Р2 = Н. 29: (а) К, = С6Н5, И2 = С02Ма; (Ь) К, = 802С6Н5, Р!г = Н; (с) = Н, И2 = Н; (с1) Р, = РИ, Р2 = Н.

Аг = 2-С1-С6Н4, пиридин-3-ил, 2-ЕЮ-С6Н4, 2-СН3-С6Н4, 2,5-(СНз)2-С6Н3, 2-МеО-С6Н4, тиофен-3-ил, тиофен-2-ил, 3-МеО-4-НО-С6Н3, 3,4,5-(МеО)3-С6Н2, С6Н5, 4-С1-С6Н4, 4-(С02СН3)-С6Н4, 3,4-ОСН20-СвН3, 4-С1-С6Н4, 4-МеО-С6Н4, 3-МеО-С6Н4.

Разработанный нами подход является общим не только для различных типов ароматических альдегидов, но может быть применен, например, для трифторуксусного альдегида, используемого в виде полуацеталя 16. На основе солей 29а и 29Ь были синтезированы перспективные продукты 32 и 33 с трифторметильной группой в дигидропиридиноновом кольце.

Схема 12

Аг КН2 /1

ОЕ1

+ Р,С

АСОН

Аг,

ОН

29а

но2с-\5. ^ 41-65% 32

СР,

Аг = 4-Г-С6Н4, 4-С1-С6Н4, 2-С1-С6Н4, 3-Р-С6Н4, 3-С|-С6Н4

РЛ ,0

29Ь

СО,N8

ОН

Схема! 3

ОН

•Г» Г\

АСОН

Р(1 ,0

У н

0=3. N

Таким образом, рассмотренный подход к синтезу конденсированных дигидропиридинонов является общим для 2- и 3-аминотиофенов, что позволило распространить его на синтез других гетероциклических систем.

4. Синтез 5-оксо-4)5,6,7-тетрагидро-Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-карбоновых

кислот.

Примером использования разработанного нами приема является синтез конденсированных дигидропнридиноновых систем из производных 3-аминопиррола. Наряду с низкой стабильностью свободных аминопирролов дополнительной проблемой является их ацидофобность, поэтому трехкомпонентную конденсацию удалось провести только с 3-аминопирролами, содержащими элекгроноакцепторные заместители, например, карбоксильную группу. Процесс проводили по разработанному ранее методу в уксусной кислоте с использованием солей 34, полученных в результате щелочного гидролиза соответствующих сложных эфиров 35. В результате с хорошими выходами были сиптезированы пирролопиридиноны 36.

Схема 14

МеО.С

Г4Н,

кон

N I

Аг 35

„„ „ ЕЮН/Н,0 С02Ме 2

! МН, мСО,К

эгт'

но,с

Аг 34

Аг = С6Н5; Аг* = С6Н5,4-С1-С6Н4, 4-МеО-С6Нф 3,4-(МеО)гС6Н3, тиофен-3-ил

Вовлечение в реакцию полуацеталя трифторуксусного альдегида 16 привело к получению пирролопиридинона 37 с трифторыетильной группой в дигидропиридиноновом кольце.

Схема 15

ч/Н2 ОЕ1

П. + РзСЛи +

Ч^К 0Н >\

АсОН

N I

Аг 34

НО,С

71%

В исследуемой трехкомлонентной конденсации наряду с М-арилзамещенными производными пирролов применялся диметиловый эфир 3-амино-1-метилпиррол-2,4-дикарбононовой кислоты 38. Последний превращали в дикалиевую соль 39 по методу, разработанному для 3-аминопирролов, содержащих арильный заместитель при атоме азота. Соль 39 вводили в конденсацию с альдегидом и кислотой Мельдрума, в результате чего образовывались пирролопиридиноны 40 с метильной группой при атоме азота пиррольного цикла.

Схема 16

__ 2 \_/ 2

! ™ .. ЕЮН/Н.0 С >-гп к АгСНО .,

С02Ме 2 С02К N

ЫН

КОН

' ^ Аг

39 20,21% «

А; = 4-С1-С6Н„, 3,4-0СН20-С5Н3

При этом отметим, что отсутствие дополнительной стабилизации арильным заместителем приводит к высокой лабильности свободного З-амино-1-метилпиррола и, как следствие, к резкому снижению выходов целевых продуктов за счет различных побочных реакций. Оптимальными условиями для синтеза целевых продуктов является кипячение в уксусной кислоте в течение 30 минут, тогда как увеличение времени реакции приводит к продуктам распада пирролопиридинонов 40.

В целом, можно констатировать, что разработанный нами подход был успешно использован для синтеза конденсированных систем на основе пятичленных гетероциклических енаминов, содержащих один гетероатом в кольце, что позволило приступить к исследованию реакции с аминогетероциклами, содержащими два и более гетероатомов в цикле.

5. Синтез дигидротиазоло{4,5-Ь]пиридин-5-онов и дигидросслсназоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Удачным примером применения разработанного ранее метода явилось вовлечение в трехкомпонентную конденсацию производных 4-аминотиазолов и 4-аминоселеназолов. Известно, что наличие в гетероциклической системе электроноакцепторного атома азота оказывает существенное влияние на химические свойства аминогетероциклов этого класса и способствует предпочтительному существованию последних в имино-форме.

X = Б, Бе

Следствием рассмотренного таутомерного равновесия является повышение кислотности СН2-группы что, в свою очередь, приводит к изменению природы нуклеофильного агента в рассматриваемой реакции. В присутствии основания возможен легкий отрыв протона от метилекового звена с образованием аниона 41 А, который и выступает в роли нуклеофила. В отличие от рассмотренных ранее аминогетероцнклов в случае 4-аминотиазолов действующим нуклеофилом, по-видимому, является не енамин, а анион, генерация которого осуществляется под действием основания.

Схема 18

41 41А

Действительно, для синтеза производных дигидротиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов 42 нам пришлось изменить условия проведения реакции, разработанные ранее, так как использование уксусной кислоты в качестве растворителя приводило к сильному осмолению реакционной смеси, что, по-видимому, связано с лабильностью имино-формы.

Реакцию удалось осуществить при использовании более стабильных солей 2-амино-4-иминотиазолидиния 43 со свободным положением 5. Синтез их аналогов описан в литературе для тех случаев, когда заместителем в положении 2 является либо первичная, либо третичная аминогруппа. Конденсацию проводили в кипящем этаноле в присутствии небольшого избытка безводного ацетата натрия и каталитического количества Ы-метилморфолина. В результате трехкомпонентной конденсации лабильных 2,4-диаминотиазолов, генерируемых из стабильных хлоргидратов 2-амино-4-иминотиазолидиния 43 с ароматическими или алифатическими альдегидами 44 и кислотой Мельдрума 4 впервые были получены производные дигидротиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов 42.

- +

С1 NN

+ о о. + к'сно

"О АсОИа

ЕЮН я

4 44

44-67% 42

Я = -МН2, —N

К' = (СН^СНСНг, 3,4-(МеО)2-С6Н3 тиофен-3-ил, СН(СН2)5, 4-С1-СеН4,2-МеО-С6Н4, 2,4-(МеО)2-С6Нэ, 2,5-(С1)2-С6Н3, пиридин-3-ил, 2,5-(МеО)2-С6Н3, 4-(С6Н5-СН20)-С6Н4

Строение соединений подтверждено подробно приведенными в диссертации данными экспериментов двумерных протон-углеродных корреляций на примере

четвертичных атомов углерода установлена с помощью метода НМВС. На основании наблюдаемых корреляций идентифицированы сигналы всех протонов, а также всех атомов углерода, кроме С-ЫНг, поскольку у этого сигнала не обнаружено кросс-пиков.

Таким образом, трехкомпонентная конденсация гидрохлоридов 2-амино-4-иминотиазолидинов с ароматическими или алифатическими альдегидами и кислотой Мельдрума является удобным методом синтеза замещенных дигидротиазоло[4,5-Ь]пиридинонов, содержащих первичную или третичную аминогруппы в положении 2 кольца.

Предложешшй подход удалось также распространить на синтез кондепсированпых продуктов с вторичной аминогруппой, находящейся в положении 2 тиазольного цикла. В результате был осуществлен синтез соединений 45, основанный на декарбоксилировании легкодоступных 2,4-диамино-5-тиазолкарбоновых кислот 46, полученных щелочным гидротазом соответствующих сложных эфиров 47. Выделенную натриевую соль 48, кислоту Мельдрума 4 и ароматический альдегид 49 вводили в трехкомпонентную конденсацию с использованием этанола в качестве растворителя. Добавление к реакционной смеси уксусной кислоты приводило к свободной кислоте 46 с последующим декарбоксилированием и образованием соответствующего нестабильного 2,4-диаминотиазола 50. Конденсацией последнего с арилметиленовыми производными, образующимися непосредственно в реакционной смеси из альдегидов 49 и кислоты Мельдрума 4, были получены

соединения 42 (II = МН2, Я' = 4-С1-С6Н4). Принадлежность сигналов протон-содержащих атомов углерода в спектрах ЯМР 13С и связанных с ними прогонов в спектрах 'Н ЯМР установлена методом НБС^С. Принадлежность сигналов

целевые 6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-оны 45 с вторичной аминогруппой в положении 2 тиазольного цикла.

Схема 20

1ЧН,

Г\

С02Ме

N4,

ГI

н о °УУ

охо + АгСН0

4 43

Аг

45 40-68%

N4,

Р и

«V Л ^ N Н

3' С02Н

[мн,

^ Л \

н Б

К = Е^ РИ; Аг = 4-МеО-С6Н4,3,4-(МеО)2-С6Н3, 3-МеО-4-НО-С6Н3, 2,4-(МеО)г-СеН3, и-бутил тиофен-3-ил, 4-С1-С6Н4, С6Н5, пиридин-3-ил,

Аналогично производным 2,4-диаминотиазолов мы провели трехкомпонентную конденсацию с использованием гидрохлорида 4-имино-2-аминоселеназолидина 51. Подчеркнем, что применение 2,4-диаминоселеназола в свободном состояпии практически невозможно в силу его низкой стабильности. Кроме того, в растворе диамин находится в равновесии со своей таутомерной формой - 2-амино-4-иминоселеназолидином, причем доминирующей является имино-форма, которая, в свою очередь, легко гидролизуется.

Схема 21

С З^-чи АсО№, ЕЮН ^т"^ 8е

Зе ЫН2 38-80%

4 51 52 53

Я' = 3-С1-С6Н4. 3-Р-С6Н4, 3,4-0СН20-С6Н3, 4-МеО-С6Н4, 3-МеО-С6Н4, 3,4,5-(МеО)3-С6Н2, 3-СРЭ-С6Н4, 3-НО-4-МеО-С6Н3, 4-С1-С6Н4, (СН3)2СНСН2

Трехкомпонентную конденсацию соединения 51 с альдегидами 52 и

кислотой Мельдрума 4 проводили в кипящем этаноле в присутствии небольшого

избытка безводного ацетата натрия и каталитического количества 14-

метилморфолина, в результате были получены 2-амино-6,7-дигидро-4Н-

селеназоло[4,5-Ь]пиридин-5-оны 53.

В заключение раздела отметим, что конденсация диаминотиазолов и диаминоселеназолов с альдегидами и кислотой Мельдрума протекает в условиях, существенно отличающихся от реакции с другими аминогетероциклами. По-видимому, это связано с различной природой нуклеофильного агента: в случае аминотиофенов, аминопирролов и аминопиразолов атакующей частицей является гетероциклический енамин, тогда как при использовании аминотиазолов или аминоселеназолов в качестве нуклеофила выступает соответствующий анион.

6. Синтез дигидроизотиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Аналогично рассмотренным выше примерам для генерации свободных 4-аминоизотиазолов в реакционной среде могут быть использованы либо гидрохлориды 54, полученные в результате кислотного гидролиза сложных эфиров 4-амино-5-изотиазолкарбоновых кислот 55 с последующим декарбоксилированием кислот 56, либо калиевые соли 4-амино-5-изотиазолкарбоновых кислот 57, образующихся при щелочной обработке эфиров. Наши исследования показали, что для синтеза изотиазоло[4,5-Ь]пиридинонов 58 более предпочтительным является использование гидрохлоридов 4-аминоизотиазолов.

Схема 22

R. NHj

¿! (

КОН

3' С02к "UU2Me w2n

57 55 56 54

Мы синтезировали новые 6,7-дигидро-4Н-изотиазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-оны 58, основываясь на трехкомпонентной конденсации производных 4-аминоизотиазолов, образующихся in situ из соответствующих гидрохлоридов 54, с ароматическими альдегидами 59 и кислотой Мельдрума 4.

Схема 23

МеОН N

R. NHj

'/ W

HCI

СО,Me

К N

S 54

+ АгСНО

AcONa

АсОН

54: R = 4-С1-С6Н4 (а), С6Н5 (Ь), С02Н (с); Аг = 4-С1-С6Н4,3-МеО-С6Н4, 2-Р-С6Н4, 3-С1-С6Н4, С6Н5, 4-МеО-С6Н4, 2,3-(МеО)2-С6Н3, 4-(МН2С(0)СН20)-С6Н4,4-Р-С6Н4.

Получехше конденсированных пиридинонов 58 проводили в уксусной

кислоте в присутствии безводного ацетата патрия, используемого в качестве

основания для генерации свободного 4-аминоизотиазола. Отметим, что

применение аминокислоты 54с потребовало двукратного избытка исходного гидрохлорида и ацетата натрия в связи с неустойчивостью аминокислоты.

Данные раздела свидетельствуют о том, что при получении конденсированных изотиазольных производных 58 более удобным является использование гидрохлоридов аминоизотиазолов 54, причем, поскольку 4-аминоизотиазолы являются достаточно стабильными соединениями, взаимодействие можно проводить в уксусной кислоте, а не в этаноле, который был использован для синтезов с участием диамилотиазолов и диаминоселеназолов. Исходя из того, что исследуемая реакция с хорошим выходом протекает в кислотной среде, можно сделать вывод о природе нуклеофильного агента. По-видимому, в рассматриваемом случае атакующей частицей является гетероциклический енамин, аналогичный рассмотренным выше при использовании аминотиофенов, аминопирролов и аминопиразолов.

7. Синтез тетрагидроимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

В отличие от рассмотренных ранее гетероциклов 5-аминоимидазолы, по-видимому, крайне нестабильны в свободном виде и применение условий процесса, разработанных для других систем, в этом случае невозможно: в кипящей уксусной кислоте реакционная масса осмоляется с резким снижением выхода целевых соединений. Избежать деструкции свободного аминоимидазола позволило смягчение условий гетероциклизации: проведение реакции в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 24 часов приводит к неизвестным ранее имидазопиридинонам 60 с выходами 54-80%. Процесс проводили по стандартной методике с использованием натриевых солей 61 в качестве прекурсоров свободных аминов. Соли 61 были получены при щелочном гидролизе сложных эфиров 62.

Схема 24

о^-^о Аг

С02й С02Ма ТТ

МаОН Л ^ . АгСНО У/1

Ч \ МаОН П \ , АгСНО ^ //

НР'В0Н Чг МН2 АсОН

А А Н н

54-80%

62 61 60

Я = С6н5, 4-МеО-СЕН4, 3-С1-С6Н4, 3-СР3-С6Н4; Аг = С6Н5, 3,4-(МеО)2-С6Нэ, 4-МеО-С6Н4, 4-С1-С6Н4, 3,4-ОСН20-С6Н3, 3-С1-С6Н4

Отдельной задачей диссертационного исследования явилось выделение и установление строения ключевых промежуточных продуктов конденсации. На примере 5-аминопиразолов нами ранее была показана обратимость реакций

образования побочных продуктов, получающихся в ходе процесса. Для производных 5-аминонмидазолов мы воспользовались снижением скорости циклизации и предприняли попытку выделения нециклического интермедиата 63. В качестве альдегида в данном случае нами был выбран полуацеталь 16, поскольку наличие в структуре трифторметильной группы значительно упрощает доказательство строения соединения 63. Проведение трехкомпонентной конденсации соли 61, кислоты Мельдрума и полуацетапя трифторуксусного альдегида при комнатной температуре в уксусной кислоте в течение 3 часов позволило получить промежуточный продукт 63, который был выделен и полностью охарактеризован с использованием методов ЯМР-спекгроскопии, масс-спектрометрии и данных элементного анализа. Последующая циклизация соединения 63 при нагревании в спирте в присутствии избытка уксусной кислоты привела к целевому имидазопиридинону 64.

Схема 25

Аг 61

Ън «*><? 16 4

СЕ

АсОН

Аг

мн2° 63

25%

ЕЮН/АсОН

-С02, (СНз)2СО

Аг = 4-МеО-С6Н,

N Н

Аг

72%

8. Синтез тетрагидротриазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Интересная особенность была обнаружена нами при участии в конденсации производных 5-амино-1,2,3-триазола. В этом случае прекурсорами выступают доступные аминокарбоновые кислоты 65. 5-Амино-1,2,3-триазолы формально можно рассматривать в качестве аналогов как лабильных 5-аминоимидазолов, так и стабильных 5-аминопиразолов, что заставляло предполагать целесообразность использования кислотной среды для получения целевых триазолопиридшгонов 66. Однако проведение реакции в уксусной кислоте в этом случае привело к сильному осмолению реакционной смеси. В литературе описано декарбоксилирование кислоты 65 при нагревании в пиридине, приводящее с умерешшм выходом к

образованию стабильного 5-амино-1,2,3-триазола, что побудило нас провести конденсацию в этом растворителе. Действительно, триазолопиридиноны 66 были впервые получены нами с умеренными выходами при взаимодействии аминокарбоновых кислот 65 с ароматическими альдегидами 67 и кислотой Мельдрума 4 в пиридине.

Схема 26

СООН

N ^ + I [ + АгСНО --

J 67

Р(1

65 4

Аг

Аг = 4-С|-С6Н„, 4-МеО-С6Н4, 3,4-МеО-С6Н3

Заметим, что, несмотря на указашюе вьппе сходство, 5-амино-1,2,3-триазолы по своей реакциошюй способности и стабильности не являются аналогами 5-аминоимидазолов и 5-аминопиразолов. В свободном виде 5-амино-1,2,3-триазолы близки к 5-аминопиразолам, тогда как по лабильности в кислотной среде они сходны с 5-аминоимидазолами.

Строение триазолопиридинонов, а также других приведенных в работе конденсированных систем, содержащих пиридин-2-оновый фрагмент, однозначно доказано методами 'Н ЯМР спектроскопии. Обращает на себя внимание наличие в спектрах подобных типов систем характерных сигналов протонов метанового фрагмента в области 3.0-5.0 м.д. и неэквивалентных протонов метиленового звена в области 2.2-3.3 м.д., а также сигналов протонов МН-СО-фрагмента в области 9.111.1 м.д., что хорошо согласуется с данными по пиразолопиридиноиам, выбранных нами в качестве модельных соединений исследования, и аналогичным объектам, содержащим дигадропиридин-2-оновый фрагмент.

9. Синтез спироконденсироваиных систем на основе производных 5-аминопиразола и 3-аминотиофена.

При проведении трехкомлонентной конденсации во всех рассмотренных выше случаях использовались различные альдегиды. Вместе с тем, совершенно очевидно, что вовлечение в процесс активированных кетонов позволит существенно разнообразить строение продуктов этой реакции. Мы предположили, в частности, что использование изатинов приведет к конденсированным

спиросистемам, содержащим индолоновый фрагмент, способный к дальнейшим модификациям.

Мы установили, что взаимодействие производных 5-аминопиразола с изатинами 68 и кислотой Мельдрума 4 с хорошими выходами приводит к образованию 1,7-дигидроспиро[пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-4,3'-индол]-2',6(ГН,5Н)-дионов 69. Необходимые для синтеза продуктов 69 кислоты 70, которые легко претерпевают декарбоксипирование, приводящее к образованию 5-аминопиразолов 71, получались в виде натриевых солей 14 в результате щелочного гидролиза сложных эфиров 13.

5-Амннопиразолы 70 - стабильные соединения, получающиеся в свободном виде из сложных эфиров 13 в результате двухстадийного синтеза. В нашем варианте эти амины генерировались in situ из предварительно полученных натриевых солей 14 - продуктов щелочного гидролиза эфиров 13 и вводились в трехкомпонентную конденсацию без дополнительной очистки.

Схема 27

.COjEt

N I

R' 13

NaOH

NHj Et0H/H*°

COjNa

NH,

R' 14

AcOH

C02H

NH,

Ci^-NH,

N I

R' 71

68 R"

О N

H 50-78%

R' = H, C6HS, C(CH3)3; R" = H, Me. Et, пропен-2-ил, пропин-2-ил, CH2-C6H5

Мы показали, также, что аналогичная трехкомпонентная конденсация производных 3-аминотиофена 30а, изатинов 68 и кислоты Мельдрума 4 с хорошими выходами приводит к образованию 2,5'-диоксо-3'-фенил-5',6'-дигидро-4'Н-спиро[индолин-3,7'-тиено[3,2-Ь]пиридин]-2'-карбоновых кислот 72. Исходный 3-аминотиофен 73 - достаточно лабильное соединение, получавшееся in situ избирательным декарбоксилированием З-аминотиофен-2-карбоновой кислоты 74, образующейся из сложного эфира 30а.

РЬ

н .О N1-

Н02С'

П / ,0

68 к

71-82%

Я = Н, Ме, СНгСеН5, СН2С02Е1; Я' = Н, Ме

Рассмотрим возможные стадии исследуемой конденсации (схема 29). Мы предполагаем два наиболее вероятных пути. Первоначально может происходить присоединение изатина к гетероциклическому амину с образованием аддукта 75, который в дальнейшем взаимодействует с кислотой Мельдрума, образует нестойкое промежуточное соединение 76, трансформирующееся с отщеплением С02 и ацетона (путь А) в целевой продукт 77. Альтернативная схема процесса включает в себя присоединение гетероциклического амина по реакции Михаэля к оксоиндолиденовому производному кислоты Мельдрума 78 и последующую внутримолекулярную циклизацию (путь В).

Отметим важную особенность исследуемой реакции: в отличие от описанных ранее методов синтеза с участием ароматических альдегидов при конденсации кислоты Мельдрума и изатина нам не удалось выделить в свободном виде устойчивое оксоиндолиденовое производное 78. По нашему мнению, это свидетельствует о том, что подходы, описанные ранее в литературе для случаев применения арилметиленовых производных кислоты Мельдрума и стабильных гетероциклических енаминов в рассматриваемом случае не могут быть использованы. Синтез целевых продуктов 77 удается осуществить только в условиях трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофенов с изатинами и кислотой Мельдрума.

77а: X = С-С6Н5, У = С-С02Н, Т = Э; 77Ь: X = Ы-Аг, У = N. I =. СН

В целом, можно констатировать, что предложенный нами подход к синтезу новых спироконденсированных систем с индолоновым фрагментом, полученных в результате трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразолов или 3-аминотиофенов с изатинами и кислотой Мельдрума, удобен и эффективен.

ВЫВОДЫ

1. Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигадропиридин-2-онов, основанный на взаимодействии лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.

2. Исследованы способы генерации лабильных гетероциклических аминов и показано, что источником их могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.

3. Установлено, что исследуемая конденсация наиболее эффективно протекает в трехкомпонентном варианте, без выделения арилметиленового производного кислоты Мельдрума, генерация которого происходит непосредственно в реакционной смеси из альдегида и кислоты Мельдрума.

4. Впервые синтезированы конденсированные спиросистемы с индолоновым фрагментом реакцией производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофена с изатинами и кислотой Мельдрума.

5. Изучены особенности протекания трехкомпонентной конденсации гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума и показано, что обратимое образование побочных продуктов не оказывает существенного влияния на выход и чистоту целевых соединений.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

Статьи

1. А. А. Дудинов, Б. В. Личицкий, И. А. Антонов, А. Н. Комогорцев, П. А. Беляков, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация 2,4-диаминотиазолов с альдегидами и кислотой Мельдрума. Синтез 7-арил(алкил)-замещенных 6,7-дигидро-4#-тиазоло[4,5-6]пиридин-5-онов // Изв. АН, Сер. хим. - 2008. - № 8. - с. 1707-1710.

2. Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 2-аминотиофен-З-карбоновых кислот с альдегидами и кислотой Мельдрума // Изв. АН, Сер. хим. - 2008. - № 10. - с. 2133-2137.

3. Б. В. Личицкий, Р. М. Белый, А. Н. Комогорцев, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных З-аминотиофен-2-карбоновых кислот с альдегидами и кислотой Мельдрума. // Изв. АН, Сер. хим. -2009,-№2.-с. 382-386.

4. A. A. Dudinov, В. V. Lichitsky, А. N. Komogortsev, М. М. Krayushkin. Three-component condensation of 2,4-diaminothizoles with aldehydes and Meldrum's acid. Synthesis of 7-aryl(alkyl)-substituted 6,7-<ffliy<ko-4#-ttoazolo[4,5-6]pyridm-5-ones // Mendeleev Commun - 2009. - V. 19. - p. 87-88.

5. Б. В. Личицкий, A. H. Комогорцев, А. А. Дудинов, M. M. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 5-аминопиразола с изатинами и

кислотой Мельдрума. Синтез 1,7-дипвдростфо[тфазоло[3,4-Ь]пиридин-4,3'-индол]-2',6(1 'Н,5Я)-дионов //Изв. АН, Сер. хим. - 2009. - № 7. - с. 1460-1464. 6. Б. В. Личицкий, А. Н. Комогорцев, Р. М. Белый, А. А. Дудинов, М. М. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация производных 4-аминоизотиазолов с альдегидами и кислотой Мельдрума. Синтез 6,7-дигидро-4#-изотиазоло[4,5-6]пиридин-5-онов // Изв. АН, Сер. хим. - 2009. - № 7. - с. 1493-1496.

Тезисы

1. В. Lichitsky, A. Komogortsev, A. Dudinov, М. Krayushkin. Three-component condensation of heterocycles amines with aldehydes and Meldrum's acid // 5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, Book of abstracts. - 2008. - Kuwait. - p. 124.

2. B. Lichitsky, A. Komogortsev, A. Dudinov, M. Krayushkin. Three-component condensation of heterocycles amines with aldehydes and Meldrum's acid // 23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Abstracts. - 2008. -Moscow.-P100-102.

3. Б. В. Личицкий, A. H. Комогорцев, А. А. Дудинов, P. M. Белый, M. M. Краюшкин. Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума // III Молодежная Конференция ИОХ РАН. -2009. - Москва.-У4-15-17.

Подписано в печать:

13.10.2009

Заказ № 2686 Тираж -150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Комогорцев, Андрей Николаевич

I. Введение.

II. Методы синтеза и реакции гетероциклических аминов, содержащих енаминный фрагмент (Литературный обзор).

11.1. 2-Аминотиофены.

II. 1.1. Методы синтеза 2-аминотиофенов.

II. 1.2. Использование 2-аминотиофенов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.2. З-Аминотиофены.

11.2.1. Методы синтеза З-аминотиофепов.

11.2.2. Использование 3-аминотиофенов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.3. 2-Аминопирролы.

11.3.1. Методы синтеза 2-аминопирролов.

11.3.2. Использование 2-аминопирролов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.4. З-Аминопирролы.

11.4.1. Методы синтеза 3-аминопирролов.

11.4.2. Использование 3-аминопирролов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.5. 4-Аминотиазолы.

11.5.1. Методы синтеза 4-аминотиазолов.

11.5.2. Использование 4-аминотиазолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.6. 5-Аминотиазолы.

II.6.1. Методы синтеза 5-аминотиазолов.

П.6.2. Использование 5-аминотиазолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

II. 7. 4-Аминоизотиазолы.

II.7.1. Методы синтеза 4-аминоизотиазолов.

II.8. 5-Аминоизотиазолы.

II.8.1. Методы синтеза 5-аминоизотиазолов.

II. 8.2. Использование 5-аминоизотиазолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

П.9. 4(5)-Аминоимидазолы.

П.9.1. Методы синтеза 4(5)-аминоимидазолов.

II.9.2. Использование 4(5)-аминоимидазолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.10. 4-Аминопиразолы.

11.10.1. Методы синтеза 4-аминопиразолов.

П.10.2. Использование 4-аминопиразолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

II. 11. 5-Аминопиразолы.

II. 11.1. Методы синтеза 5-аминопиразолов.

II. 11.2. Использование 5-аминопиразолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

III. Обсуждение результатов.

III. 1. Синтез тетрагидропиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-онов.

Ш.2. Синтез дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-онов.

Ш.З. Синтез дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.4. Синтез 5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3карбоновых кислот.

Ш.5. Синтез дигидротиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов и дигидроселеназоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.6. Синтез дигидроизотиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.7. Синтез тетрагидроимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.8. Синтез тетрагидротриазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.9. Синтез спироконденсированных систем на основе производных 5-аминопиразола и 3-аминотиофена.

IV. Экспериментальная часть.

IV. 1. (Эксперимент к разделу III. 1.).

IV.2. (Эксперимент к разделу Ш.2.).

1У.З. (Эксперимент к разделу Ш.З.).

1У.4. (Эксперимент к разделу III.4.).

Р/.5. (Эксперимент к разделу III.5.).

1У.6. (Эксперимент к разделу Ш.6.).

IVЛ. (Эксперимент к разделу Ш.7.).

1У.8. (Эксперимент к разделу Ш.8.).

1У.9. (Эксперимент к разделу Ш.9.).

IV. Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой мельдрума"

Актуальность темы.

Дигидропиридины - традиционный объект исследования органиков-синтетиков, поскольку многие представители этого класса соединений обладают биологической активностью. Конденсированные дигидропиридины изучены в меньшей степени. Вместе с тем, прогнозирование с использованием программы PASS для различных классов конденсированных гетероциклов, содержащих, в частности, дигидропиридин-2-оновый фрагмент, показало наличие у этих веществ потенциальной психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической и других видов активностей. В этой связи нам представлялось актуальным разработать общие региоселективные методы получения таких соединений.

В качестве исходных веществ мы предложили использовать пятичленные гетероциклические амины, незамещенные по |3-атому углерода енаминного фрагмента. Уникальные химические свойства соединений этого типа в значительной степени связаны с наличием в молекуле енаминной системы. В отличие от более ароматичных анилинов, для подобных структур характерны реакции с участием атома углерода енаминового фрагмента. При этом аминогетероциклы с незамещенным (3-углеродным атомом являются 1,3-N,C-динуютеофилами и могут вступать во взаимодействие не только по атому углерода, но и по атому азота аминогруппы, что обусловливает возможность их эффективного использования в синтезе различных конденсированных гетероциклических систем, в частности, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Однако, из литературы было известно, что большинство производных подобных аминогетероциклов являются нестойкими соединениями, что делало актуальной также проблему генерирования и использования их in situ.

Цель работы.

Задачами диссертационного исследования являлись:

2) Исследование способов генерации нестабильных гетероциклических аминов в реакционной смеси.

Научная новизна.

Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-оновых систем, основанный на конденсации лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.

Исследованы способы генерации лабильных аминов и показано, что в качестве источников свободных аминов могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Расчеты по программе PASS показали, что синтезированные соединения могут обладать психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической активностями, а также могут быть эффективны для лечения когнитивных расстройств.

Апробация работы.

Результаты работы докладывались на международных конференциях "5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry" (Кувейт, 2008) и "23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur" (Москва, 2008), а также на III Молодежной Конференции ИОХ РАН (Москва, 2009).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 статей и 3 тезиса докладов на конференциях.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 267 наименований. Работа изложена на 156 страницах.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

IV. Выводы

1. Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-оновых систем, основанный на конденсации лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.

2. Исследованы способы генерации лабильных аминов и показано, что источником их могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Комогорцев, Андрей Николаевич, Москва

1. R. Mayer, К. Gewald, ^gew. Chem., Int. Ed. En., 1967, 6, 294.

2. K. Gewald, Chem. Heterocycl. Сотр., 1976, 10, 1077.

3. R. W. Sabnis, Sulfur Reports, 1994,16, 1.

4. R. W. Sabnis, D. W. Rangnekar, N. D. Sonawane, J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 333.

5. G. D. Madding, M. D. Thompson, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 581. •

6. D. Hawksley, D. A. Griffin, F. J. Leeper, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2001, 95, 144.

7. H. P. Bushstaller, C. D. Siebert, R. H. Lyssy, I. Frank, A. Duran, R. Gottschlich, С. R. Noe,Monatsh. Chem., 2001,132, 279.

8. D. W. Rangnekar, V. R. Kanetkar, G. S. Shankarling, J. V. Malanker, J. Heterocycl. Сотр., 1999, 36, 15.

9. N. P. Peet, S. Sunder, R. J. Barbuch, A. P. Vino gr ado ff, J. Heterocycl. Сотр., 1986, 23, 129.

10. E. R. Bacon, S. J. Daum, / Heterocycl. Сотр., 1991, 28, 1953.

11. H. Schaefer, K. Gewald, Z Chem., 1983,23, 179.

12. M. Gutschow, U. Neumann, J. Med. Chem., 1998, 41, 1729.

13. M. Gutschow, L. Kuerschner, U. Neumann, M. Pietsch, R. Loser, N. Koglin, К. Eger, J. Med. Chem., 1999, 42, 5437.

14. E. Telbany, A. Farag, Pharmazie, 1980, 35, 326.

15. С. N. Johnson, R. T. Martin, H. K. Morgan, M. Thompson, Synth. Commun., 1997, 27, 473.

16. S. Kanwar, S. D. Sharma, Ind. J. Chem. Sec. В., 2005, 44, 2367.

17. G. Nikolakopoulos, H. Figler, J. Linden, P. J. Scammells, Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 2358.

18. N. T. Pokhodylo, V. S. Matiychuk, M. D. Obushak, Tetrahedron, 2008, 64, 1430.

19. A. B. Pinkerton, T. T. Lee, T. Z. Hoffman, Y. Wang, M. Kahraman, T. G. Cook, D. Severance, T. C. Gahman, S. A. Noble, A. K. Shiau, R. L. Davis, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2007,17, 3562.

20. M. Fujita, T. Seki, N. Ikeda, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1897.

21. JL TIhhkhh, B. T. ßsioöemco, II. H. AßpaMeHKo, H. II. ElnnejieBa, XTC, 1987, 23,410.

22. K. Gewald, U. Hain, M. Gruner, Chem. Ber., 1988,121, 573.

23. H. Luetjens, A. Zickgraf, H. Figler, J. Linden, R. A. Olsson, P. J. Scammells, J. Med. Chem., 2003,10, 1870.

24. F. F. Ebetino, J. J, Carroll, G. Gever, J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 513.

25. C. Soucy-Breau, A. MacEachern, L. C. Leitch, T. Arnason, P. Morand, J. Heterocycl. Chem., 1991, 28, 411.

26. G. Sauter, E. Stulz, C. Leumann, Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 14.

27. K. Yoshiizumi, S. Ikeda, N. Nishimura, K. Yoshino, Chem. Pharm. Bull, 1997, 45, 2005.

28. P. R. Marsham, L. R. Hughes, A. L. Jackman, A. J. Hayter, J. Oldfield, J. M. Wardleworth, J. A. Bishop, B. M. O'Connor, A. H. Calvert, J. Med. Chem., 1991, 34, 1594.

29. R. A. Forsch, J. E. Wright, A. Rosowsky, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2067.

30. C. S. Schneider, K. H. Weber, H. Daniel, W. D. Bechtel, K. Boeke-Kuhn, J. Med. Chem., 1984, 27,1150.

31. A. E. Shinkwin, W. J. Whish, M. D. Threadgill, Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 297.

32. Sy, Malleray, Bull. Soc. Chim. Fr., 1963,1276.

33. M. A. Marques, R. M. Doss, A. R. Urbach, P. B. Dervan, Helv. Chim. Acta, 2002, 85, 4485.

34. M. E. Schnute, M. M. Cudahy, R. J. Brideau, F. L. Fred, T. A. Hopkins, M. L. Knechtel, N. L. Oien, T. W. Pitts, R. A. Poorman, M. W. Wathen, J. L. Wieber, J. Med. Chem., 2005, 48, 5794.

35. R. L. Jarvest, S. C. Connor, J. G. Gorniak, L. J. Jennings, H. T. Serafmowska, A. West, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1733.37. DE Pat. 1908947.

36. U. E. Lange, G. Backfisch, J. Delzer, H. Geneste, C. Graef, W. Hornberger, A. Kling, A. Lauterbach, T. Subkowski, C. Zechel, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1379.

37. M. L. Price, W. C. Guida, T. E. Jackson, J. A. Nydick, P. L. Gladstone, J. C. Juarez, F. Donate, R. J. Ternansky, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 107.

38. A. Capperucci, A. Degl'Innocenti, M. Funicello, G. Mauriello, P. Scafato, P. Spagnolo, J. Org. Chem., 1995, 60, 2254.

39. L. Benati, P. C. Montevecchi, D. Nanni, P. Spagnolo, M. Volta, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7313.

40. P. Spagnolo, P. Zanitaro, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996, 10, 963.

41. X. Lin, J. M. Murray, A. C. Rico, M. X. Wang, D. T. Chu, Y. Zhou, M. D. Rosario, S. Kaufman, S. Ma, E. Fang, K. Crawford, A. B. Jefferson, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4163.

42. W. S. Emerson, F. W. Holly, L. H. Klemm, J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 2569.

43. V.G. Zhiryakov, P.I Abramenko, Chem. Heterocycl. Comp., 1965, 1, 219.

44. R. Benoit, G. Dupas, J. Bourguignon, G. Queguiner, Synthesis, 1987, 1124.

45. I. Adachi, T. Yamamori, Y. Hiramatsu, K. Sakai, S. Mihara, M. Masui, O. Uno, M. Ueda, Chem. Pharm. Bull, 1988, 36,4389.

46. H. Burton, W.A. Davy, J. Chem. Soc., 1948, 525.

47. G. Malicorne, J. Bompart, L. Giral, E. Despaux, Eur. J. Med. Chem., 1991,26, 3.

48. F.M. Arcamone, F. Animati, В. Barbieri, E. Configliacchi, R. D'Alessio, J. Med. Chem., 1989, 32,774.

49. D.L. Boger, B.E. Fink, M.P. Hedrick, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 6382.

50. R. Mozingo, S.A. Harris, D.E. Wolf, C.E. Hoffhine Jr., N.R. Easton, K. Folkers, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 2092.

51. P. Spagnolo, P. Zanirato, S. Gronowitz, J. Org. Chem., 1982, 47, 3177.

52. В. H. Яровенко, H. Г. Смирнова, В. H. Булгакова, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин, УКОрХ, 2003, 39, 1232.

53. М. Bjoerk, S. Grivas, Heterocycles, 2005, 65, 2369.

54. G. Kirsch, D. Cagniat, P. Cagniat,./. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 443.

55. J.M. Barker, P.R. Huddieston, M.L. Wood, Synth. Commun., 1995, 25, 3729.

56. C.E. Stephens, M.B. Price, J.W. Sowell, J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 659.

57. J. Dumas, R. Sibley, В. Riedl, M.K. Monahan, W. Lee, T.B. Lowinger, A.M. Redman, J.S. Johnson, J. Kingery-Wood, W.J. Scott, R.A. Smith, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10, 2047.

58. Y. Ishida, H. Ito, D. Mori, К. Saigo, Tetrahedron Lett., 2005, 61, 109.

59. P.I. Abramenko, Chem. Heterocycl. Сотр., 1971, 7, 436.

60. F. Outurquin, C. Paulmier, Bull. Soc. Chim. Fr., 1983, 159.

61. V.l. Shvedov, A.N. Grinev, V.K. VasiFeva, Chem. Heterocycl. Сотр., 1970, 6, 257.

62. F. Outurquin, C. Paulmier, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 5719.

63. M. Berkaoui, F. Outurquin, C. Paulmier, J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 9.

64. D. Brugier, F. Outurquin, C. Paulmier, Tetrahedron, 1997, 53, 10331.

65. P. Sonar, J. Zhang, A. Grimsdale, К. Muellen, M. Surin, R. Lazzaroni, P. Leclere, S. Tierney, M. Heeney, I. McCulloch, Macromolecules, 2004, 37, 709.

66. J.M. Barker, D.J. Heath, P.R. Huddieston, E. Jackson, D. Holmes, J. Chem. Research, 1989,12, 1501.

67. T. Kobayashi, T. Moriwaki, M. Tsubakiyama, S. Yoshida, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 1963.

68. D. Brugier, F. Outurquin, C. Paulmier, Tetrahedron, 2000, 56, 2985.

69. M. Berkaoui, F. Outurquin, C. Paulmier, Tetrahedron, 1998, 54, 9055.

70. M.J. Münchhof, J.S. Beebe, J.M. Casavant, B.A. Cooper, J.L. Doty, R.C. Higdon, S.M. Hillerman, C.I. Soderstrom, E.A. Knauth, M.A. Marx, A.K. Rossi, S.B. Sobolov, J. Sun, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004,14, 21.

71. M. Bialer, B. Yagen, R. Mechoulam, Y. Becker, J. Pharm. Seien., 1980, 69, 1334.

72. V. C. Rucker, S. Foister, C. Melander, P. B. Peter, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6008.

73. C. Schmuck, J. Dudaczek, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7101.

74. G. Danswan, P. D. Kennewell, W. R. Tully, J. Heterocycl. Chem., 1989, 26,293.

75. Grob, Ankli, Helv. Chim. Acta, 1950, 33,273.

76. A. Brodrick, D. G. Wibberly, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1975, 1910.

77. V. Levacher, C. Leroy, G. Dupas, J. Bourguignon, G. Queguiner, Synth. Commun., 1994, 24, 2697.

78. C. N. Hodge, P. E. Aldrich, Z. R. Wasserman, C. H. Fernandez, G. A. Nemeth, A. Arvanitis, R. S. Cheeseman, R. J. Chorvat, E. Ciganek, T. E. Christos, P. J. Gilligan, P. Krenitsky, E. Scholfield, P. Strucely, J. Med. Chem., 1999, 42, 819.

79. M. H. Elnagdi, M. E. Khalifa, M. A. Ibraheim, M. H. Elmoghayar, J. Heterocycl. Chem., 1981,18, 877.

80. S. Apparao, H. lia, H. Junjappa, Synthesis, 1981, 1, 65.

81. A. S. Demir, M. Emrullahoglu, Tetrahedron, 2005, 61, 10482.

82. G. Ciamician, P. Sliber, Chem. Ber., 1885, 18, 1457.

83. J. Dhont, J. Wibaut, Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 1943, 62, 177.86. US Pat. 2785181.

84. L. Grelin, U. Ragnarsson, J. Org. Chem., 1981, 46, 3492.

85. M. Lee, D. M. Coulter, J. W. Lown, J. Org. Chem., 1988, 53, 1855.

86. R. Zhao, W. J. Lown, Heterocycles, 1995, 41, 337.

87. C. Bailly, N. Pommery, R. Houssin, J. P. Henichart, J. Pharm. Scien., 1989, 78, 910.

88. Y. Kanaoka, Y. Ikeuchi, T. Kawamoto, K. Bessho, N. Akimoto, Y. Mikata, M. Nishida, S. Yano, T. Sasaki, F. Yoneda, Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 301.

89. S. K. Mamidyala, S. M. Firestine, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7413.

90. G. Tarzia, G. Panzone, M. Leali, M. Burdisso, P. Schiatti, D. Selva, Farmaco, 1984, 39, 538.

91. E. Toja, J. Kettenring, B. Goldstein, G. Tarzia, J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 1561.

92. G. M. Abdalla, J. W. Sowell, J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 1201.

93. K. Gewald, H. Schaefer, P. Bellmann, U. Hain, J. Prakt. Chem., 1992, 334, 491.

94. H. Schaefer, K. Gewald, M. Schmidt, Chem. Heterocycl. Comp., 1983,19, 1163.

95. S. M. Al-Mousawi, K. Kaul, M. A. Mohammad, M. H. Elnagdi, J. Chem. Res., 1997, 9, 2026.

96. M. Valik, B. Dolensky, H. Petrickova, P. Vasek, V. Krai, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2083.100. DEPat. 729853.

97. S. Abdelaal, L. Bauer,/. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1849

98. R. Flaig, H. Hartmann, Heterocycles, 1997, 45, 875.

99. M. Ohta, K. Yoshida, S.Sato, Bull Chem. Soc. Japan, 1966, 39, 1269.

100. H. Schaefer, K. Gewald, J. Prakt. Chem., 1975, 317, 771.

101. M. Yokoyama, M. Kurauchi, T. Imamoto, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 2285.

102. R. Flaig, H. Hartmann, Monatsh. Chem., 1997, 128, 1051.

103. V.O. Iaroshenko, D.M. Volochnyuk, W. Yan, M.V. Vovk, V.J. Boiko, E.B. Rusanov, U.M. Groth, A.A. Tolmachev, Synthesis, 2007, 3309.

104. Q. Dang, B.S. Brown, M.D. Erion,/. Org. Chem., 1996, 61, 5204.

105. Q. Dang, J. E. Gomez-Galeno, J. Org.Chem., 2002, 67, 8703.

106. Q. Dang, Y. Liu, M.D. Erion, J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 5833.

107. M. Aeberli, H. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1948, 31; 470.

108. H. Diener, H. Zollinger, Can. J. Chern., 1986, 64, 1102.

109. J.M. Balquist, F.J. Goetz,/. Heterocycl. Chem., 9, 1972; 937-938

110. A.H. Cook, J.D. Downer, and I. Heilbron, J. Chem. Soc., 1948, 1262.

111. A. H. Cook, I. Heilbron, A.L. Levy, J. Chem. Soc., 1947, 1594.

112. D.C. Leysen, A. Haemers, W. Bollaert,J. Heterocycl. Chem., 1984, 21,401.

113. A. H. Cook, I. Heilbron, A.L. Levy, J. Chem. Soc., 1948, 201.

114. M.H. Arnold, C.W. Scaife, J. Chem. Soc., 1944, 103.

115. A. Adams, R. Slack, J. Chem. Soc., 1956; 1870

116. A. A. Makhlouf, M. M. Kamel, Egypt. J. Chem., 2002, 45, 225.

117. A. Adams, R. Slack, J. Chem. Soc., 1959, 3061.122. Pat. GB 835753.

118. M.P.L. Caton, D.H. Jones, R. Slack, K.R.H. Wooldridge, J. Chem. Soc., 1964, 446.

119. A. Holland, R. Slack, T.F. Warren, D. Buttimore, J. Chem. Soc., 1965, 7277.

120. S. Mataka, K. Takahashi, M. Tashiro, J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 1496.

121. K. GewaldJP. Bellmann, Liebigs Ann. Chem., 1979, 1534.

122. X. Lin, J.M. Murray, A.C. Rico, M.X. Wang, D.T. Chu, Y. Zhou, M.D. Rosario, S. Kaufman, S. Ma, E. Fang, K. Crawford, A. B. Jefferson, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006,16,1191.

123. D.C. Leysen, A. Haemers, W. Bollaert,/. Heterocycl. Chem., 1984, 21,1361.

124. E.D. Weiler, M. Hausman, G.A. Mille, J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, 725.

125. E.C. Taylor, E. Wachsen, J. Org. Chem., 1978, 43, 4154.

126. C. Skoetsch, E. Breitmaier, Synthesis, 1979, 370.

127. M. Theoclitou, L. Robinson, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3907.

128. P.M. Gilis, A. Haemers, W. Bollaert, J. Heterocycl. Chem., 1980,17, 717.

129. R. G. Fargher, J. Chem. Soc., 1920,117, 674.

130. B. Han, B. Jaun, R. Krishnamurthy, A. Eschenmoser, Org. Lett., 2004, 6, 3691.

131. A. H. Al-Shaar, D. W. Gilmour, D. J. Lythgoe, I. McClenaghan, C. A. Ramsden, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 21, 2779.

132. L. Grehen, L. Ding, U. Ragnarsson, Acta Chem. Scan., 1990, 44, 67.

133. K. Harada, T. Choshi, E. Sugino, K. Sato, S. Hibino, Heterocycles, 1996, 42, 213.

134. J. Parrick, M. Porssa, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 5011.

135. J. Suwinski, K. Walczak, Polish J. Chem., 1994, 68, 675.

136. N. H. Al-Said, J. W. Lown, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7577.

137. N. H. Al-Said, J. W. Lown, Synth. Commun., 1995, 25, 1059.

138. H. Barder, J. D. Downer, P. Driver,J. Chem. Soc., 1950, 2775.

139. H. Barder, J. D. Downer,/. Chem. Soc., 1953, 1636.

140. A. McKillop, A. Henderson, P. S. Ray, C. Avenando, E. G. Molinero, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3357.

141. Y. M. Elkholy, A. W. Erian, Heteroatom Chem., 2003,14, 503.

142. В. В. Аленин, В. Д. Домкин,ЖОХ, 1980, 50, 2126.

143. В. В. Аленин, В. Д. Домкин,ЖО¥; 1984, 54, 2114.

144. X. Lin, М. J. Robins, Coll. Czech. Chem. Commun., 2006, 71, 1029.

145. В. Bhat, M. P. Groziak, N. J. Leonard, J. Am. Chem. Soc., 1990,112, 4891.

146. В. В. Аленин, Т. P. Костикова, В. Д. Домкин,ЖШГ, 1987, 57, 692.

147. N. J. Cusack, G. Shaw, F. I. Logemann, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1980, 2316.

148. F. Corelli, V. Summa, A. Brogi, E. Monteagudo, M. Botta, J. Org. Chem., 1995, 60, 2008.

149. G. Shaw, R. N. Warrener, D. N. Butler, R. K. Ralph, J. Chem. Soc., 1959, 1648.

150. R. N. Naylor, G. Shaw, D. V. Wilson, D. N. Butler, J. Chem. Soc., 1961, 4845.

151. V. Sudarsanam, K. Nagarajan, N. G. Gokhale, Ind. J. Chem., 1982, 21, 1087.

152. E. M. Essasi, R. Zniber, A. Bernardini, P. Viallefont, J. Heterocycl. Chem., 1983,20, 1015.

153. R. Clayton, C. A. Ramsden, J. Heterocycl. Chem., 2004, 41, 701.

154. M. J. Humphries, C. A. Ramsden, Synthesis, 1999, 6, 985.

155. А. Н. Al-Shaar, D. W. Gilmour, I. McClenaghan, C. A. Ramsden, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989, 9, 551.

156. A. H. Al-Shaar, R. K. Chambers, D. W. Gilmour, D. J. Lythgoe, I. McClenaghan, C. A. Ramsden, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 21, 2789.

157. S. Kishimoto, S. Noguchi, K. Masuda, Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3001.

158. J. G. Buchanan, A. R. Edgar, R. J. Hutchison, A. Stobie, R. H. Wightman, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1980, 2567.

159. M. J. Dewar, F. E. King, J. Chem. Soc., 1945, 114.

160. M. А. Андреева, Ю. А. Манаев, P. Я. Муший, В. П. Перепелов, В. И. Серая, Б. И. Степанов,ЖОХ, 1980, 50, 1705.

161. L. Knorr, Chem. Ber., 1904,37, 3501.

162. М. A. Khan, A. A. Pinto, J. Heterocycl. Chem., 1981,18, 9.

163. E. В. Третьяков, С. Ф. Василевский, Изв. АН, Сер. хим., 1996,11, 2726.

164. И. Л. Кнуняц, Баграмова, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1977, 26, 1912.

165. R. К. Robins, F. W. Furcht, A. D. Grauer, J. W. Jones, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2418.

166. K. Gewald, 0. Calderon,Monatsh. Chem., 1977, 108, 611.

167. C. Chen, К. Wilcoxen, R. J. McCarthy, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8229.

168. С. Q. Huang, К. Wilcoxen, R. J. McCarthy, M. Haddach, D. Grigoriadis, C. Chen, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13,3371.

169. T. Paulis, К. Hemstapat, Y. Chen, Y. Zhang, S. Saleh, D. Alagille, R. M. Baldwin, G. D. Tamagnan, P. J. Conn, J. Med. Chem., 2006, 49, 3332.1751. L. Finar, R. J. Hurlock, J. Chem. Soc., 1958, 3259.

170. K. Wilcoxen, C. Q. Huang, R. J. McCarthy, D. Grigoriadis, C. Chen, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3367.

171. G. Gough, H. King, J. Chem. Soc., 1931, 2968.

172. K. A. Lamb, S. P. Denyer, F. D. Sanderson, P. N. Shaw, J. Pharm. Pharmacol., 1994, 46, 965.

173. G. Ege, H. Franz, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1267.

174. Y. S. Sanghvi, S. B. Larson, R. K. Robins, G. R. Revankar, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 11, 2943.

175. J. Frigola, A. Colombo, J. Pares L. Martinez, R. Sagarra, R. Roser, Eur. J. Med. Chem., 1989, 24,435.

176. H. Oliki, K. Kawabata, Y. Inamoto, S. Okuda, T. Kamimura, K. Sakane, Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1685.184. Pat. US 2858309.

177. H. Schaefer, K. Gewald, J. Prakt. Chem., 1983, 325, 41.

178. P. Schmidt, J. Druey, Helv. Chim. Ada, 1956, 39, 986.

179. M. K Spassova, A. Holy, M. Masojidkova, Coll. Czech. Chem. Commun., 1986, 51, 1512.

180. M. K. Spassova, R. D. Zakharieva, E. V. Golovinsky, Z. Chem., 1980, 20, 95.

181. C. Musante, S. Fatutta, Gazz. Chim. Ital., 1958, 88, 879.

182. S. Cusmano, V. Sprio, Gazz. Chim. Ital., 1952, 82, 191.

183. H. Ochiai, A. Ishida, T. Ohtani, K. Kusumi, K. Kishikawa, S. Yamamoto, H. Takeda, T. Obata, H. Nakai, M. Toda, Chem. Pharm. Bull., 2004, 52,1098.

184. P. Seneci, M. Nicola, M. Inglesi, E. Vanotti, G. Resnati, Synth. Commun., 1999, 29,311.

185. E. C. Taylor, K. S. Hartke, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2452.

186. P. Cabildo, R. M. Claramunt, J. Elguero, J. Heterocycl. Chem., 1984, 21, 249.

187. A. Ganesan, C. H. Heathcock, J. Org. Chem., 1993, 58, 6155.

188. G. Guerrini, A. Costanzo, F. Bruni, G. Ciciani, S. Selleri, P. Gratteri, B. Costa, C. Martini, A. Lucacchini, Farmaco, 1999, 54, 375.

189. P. Kurtz, H. Gold, H. Disselnkotter, Liebigs Ann. Chem., 1959, 624, 1.

190. Z. Т. Fomum, S. R. Landor, P. D. Landor, G. W. Mpango, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981,2997.

191. Z. T. Fonium, N. P. Ifeadike, J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 1611.

192. L. Claisen, Chem. Ber., 1909, 42, 59.

193. S. Cusmano, Gazz. Chim. Ital., 1940, 70, 86.

194. J. Quiroga, A. Hormaza, В. Insuasty, M. Márquez, J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 409.

195. В. В. Липсон, С. M. Деценко, М. Г. Широбокова, О. В. Шишкин, С. В. Шишкина, ЖОрХ, 2006, 42, 1040.

196. В. В. Липсон, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, С. М. Деценко, О. В. Шишкин, Р. И. Зубатюк, ХГС, 2007, 43, 595.

197. J. Quiroga, В. Insuasty, A. Hormaza, С. Saitz, С. Julian, J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 575.

198. L. R. Swett, J. D. Ratajczyk, C. W. Nordeen, G. H. Aynilian, J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 1137.

199. К. C. Joshi, K. Dubey, Pharmazie, 1979, 34, 716.208. Pat. FR 2262991.

200. В. Л. Русинов, А. Ю. Петров, О. H. Чупахин, ХГС, 1992, 11, 1560.

201. В. М. Lynch, М. A. Khan, Н. С. Тео, F. Pedrotti, Cañad. J. Chem., 1988, 66, 420.

202. L. Hennig, J. Hofmann, M. Alva-Astudillo, G. Mann, J. Prakt. Chem., 1990, 332, 351.

203. J. Quiroga, J. Portilla, В. Insuasty, R. Abonia, M. Nogueras, M. Sortino, S. Zacchino, J. Heterocycl. Chem., 2005, 42, 61.

204. A. Esteves-Souza, A. Echevarría, I. Vencato, M. Jimeno, J. Elguero, Tetrahedron, 2001, 57, 6147.

205. J. Cudero, C. Pardo, M. Ramos, E. Gutierrez-Puebla, A. Monge, J. Elguero, Tetrahedron, 1997, 53, 2233.

206. В. Pita, Е. Sotelo, М. Suarez, Е. Ravina, Е. Ochoa, Y. Verdecia, H. Novoa, N. Blaton, C. Ranter, O. Peeters, Tetrahedron, 2000, 56, 2473.

207. R. Rodriguez, M. Suarez, E. Ochoa, A. Morales, L. Gonzales, N. Martin, M. Quinteiro, C. Seoane, J. Soto, J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 45.

208. V. V. Lipson, N. V. Svetlichnaya, S. V. Shishkina, О. V. Shishkin, Mendeleev Commun., 2008,18, 141.

209. J. P. Maffrand, R. Biogegrain, J. Courregelongue, G. Ferrand, D. Frehel, J. Heterocycl. Chem., 1981,18, 727.

210. K. Gewald, H. Jablokoff, M. Hentschel, J. Prakt. Chem., 1975, 317, 861.

211. K. Gewald, M. Gruner, U. Hain, G. Suptitz, Monatsh. Chem., 1988,119, 985.

212. F. Outurquin, P. Lerouge, C. Paulmier, Bull. Soc. Chim. Fr., 1986, 2, 267.

213. L. Selic, B. Stanovnik, Heterocycles, 1999, 51, 1087.

214. L. Selic, B. Stanovnik, Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 1634.

215. O. Ceder, B. Beijer, Tetrahedron, 1975, 31, 963.

216. S. Angelova, V. Enchev, N. Markova, P. Denkova, K. Kostova, J. Mol. Struct., 2004, 711, 201.

217. K. J. Moriarty, H. Koblish, D. L. Johnson, R. A. Galemmo Jr, Top. Med. Chem., 2007, 1, 207.

218. R. K. Vats, V. Kumar, A. Kothari, A. Mital, U. Ramachandran, Cur. ScL, 2005, 88, 441.228. CAPat. 2455753.229. US Pat. 7211576.

219. K. Hofmann, Imidazole and its Derivatives, part 1, Interscience Publishers, New York, 1953.

220. M. S. Costa, N. Boechat, M. S. Wardell, V. F. Ferreira, J. N. Low, C. Glidewell, Acta Crystallog. Sect. C, 2007, 63, 33.

221. D. H. Robinson, G. Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1972, 1715.

222. В. Г. Граник, P. Г. Глушков, Хгш. Фарм. Жури., 1967, 4, 16.

223. J. Hoover, A. Day, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5832.

224. A. Albert, J. Chem. Soc. C, 1970, 230.

225. S. Ahadi, H. R. Khavasi, A. Bazgir, Chem. Pharm. Bull, 2008, 56, 1328.

226. R. Ghahremanzadeh, S. A. Azimi, N. Gholami, A. Bazgir, Chem. Pharm. Bull,. 2008, 56, 1617.

227. A. Dandia , R. Sing, S. Khaturia, C. Merienne, G. Morgant, A. Loupy. Bioorg. Med. Chem., 2006,14, 2409.

228. M. M. Khafagy, A. H. F. A. El-Wahas, F. A. Eid, A. M. El-Agrody, Farmaco, 2002, 57, 715.

229. J. Ma, S. M. Hecht, Chem. Commun., 2004,10, 1190.

230. T. H. Kang, K. Matsumoto, Y. Murakami, H. Takayama, M. Kitajima, N. Aimi, H. Watanabe, Eur. J. Pharmacol, 2002, 444, 39.

231. B. Qin, X. Liu, J. Shi, K. Zheng, H. Zhao, X. Feng, J. Org. Chem., 2007, 72, 2374.

232. R. B. Moffett, B. D. Tiffany, B. D. Aspergren, R. V. Heinzelman, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 1687.

233. F. Kipnis, H. Soloway, J. Ornfelt, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1231.

234. V. J. Ram, H. Pandey, Arch. Pharm., 1979, 312, 703.

235. J. R. Beck, M. P. Lynch, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 693.

236. F. Gatta, M. Pomponi, M. Marta, J. Heterocycl Chem., 1991, 28, 1301.

237. K. Gewald, Chem. Ber., 1965, 98, 3571.

238. K. Gewald, E. Schinke, H. Boettcher, Chem. Ber., 1966, 99, 94.2511. A. Osman, F. El-Taweel, S. El-Awaad, A. Elagamey, Indian J. Chem. Sect. B, 1998, 37, 399.

239. F. Jourdan, D. Laduree; M. Robba, J. Heterocycl. Chem., 1994, 2, 305.

240. Org. Syn. Coll. Vol. 11, 1931, p. 40.

241. K. Gewald, P. Blauschmidt, R. Mayer, J. Prakt. Chem., 1967, 35, 97.

242. W. Davies, J. A. Maclaren, L. R. Wilkinson, J. Chem. Soc., 1950, 3491.

243. K.Geisler, W. Pfeiffer, A. Kuenzler, H. Below, E. Bulka, P. Langer, Synthesis, 2004, 6, 875.

244. J. C. Caille, S. Didierlaurent, D. Lefrancois, H. M. Lelievre, C. Sury, J. Aszodi, Synthesis, 1995, 6, 635.

245. R. M. Roberts, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3848.

246. T. Okuyama, T. C. Pletcher, D. J. Sahn, G. L. Schmir, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 1253.260. US Pat. 2684976.

247. J. Hoover, A. Day, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5832.

248. T. Luebbers, P. Angehrn, H. Gmuender, S. Herzig, J. Kulhanek, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10, 821.

249. J. Tatsugi, K. Ikuma, Y. Izawa, Heterocycles, 1996, 43, 7.

250. O. M. Radul, G. I. Zhungietu, M. A. Rekhter, S. M. Bukhanyuk, Chem. Heterocycl. Comp., 1983, 19, 286.

251. S. J. Garden, J. C. Torres, L. E. Silva, A. C. Pinto, Synth. Commun., 1998, 28, 1679.

252. J. Azizian, H. Shaidaei, H. Kefayati, Synth. Commun., 2003, 33, 789.

253. M. G. Bursavich, A. M. Gilbert, S. Lombardi, K. E. Georgiadis, E. Reifenberg, C. R. Flannery, E. A. Morris, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5630.