Синтез и исследование производных кислоты мельдрума тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ХИМИИ РАСТИТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи

ДЖУРАКУЛОВ Юлдаш

УДК 547.91:661.73.03(043.3)

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ КИСЛОТЫ МЕЛЬДРУМА

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ТАШКЕНТ - 199^

Работа выполнена *в проблемной лаборатории химии и биол< гического действия азотистых оснований Московского Государс венного университета им. М. В. Ломоносова и на кафедре хими Термезского Государственного университета.

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки и техники РСФСР, доктор химических наук, профессору. н. кост|

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор Р. РАЗАКОВ Кандидат химических шаук, доцент В. А. ТАРАСОВ

Ведущая организация — Ташкентский химико-технол'

гическии институт

Защита диссертации состоится » Ц 1994

в [Ужасов на Заседании специализированного совета Д 015.40.! при Институте химии растительных веществ АН Республики У бекистан по адресу: 700170, г. Ташкент, проспект академш X. М. Абдуллаева, 77.

С-диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институт химии растительных веществ АН Республики Узбекистан по а, ресу: 700170, г. Ташкент, проспект академика X. М. Абдуллаева, 7

Автореферат разослан «г£/ » ){/-{-о^^)' 1994 г.

Ученый секретарь специализирооанного совета,

доктор химических наук, я _/9

профессор н д дЛИ1

ОБЦЛЯ ХШХШПСТт РАБОТА

'¿ктчйкьцосуь^тем!. 3 поолсднио годы всс большее вшмщи в копфорт/ашошюм анализа уделяется гетероциклическим соединениям, , ПР0Я380ЯЛММ {пэопроияяядрвсянй моленовой кислот) ККСДОТЦ Мольдрума, которые еае мало изучены, многие вопросы «к стереохимии, касающиеся пространственной л электронной структуры, остаются но решенными. Изучение пространственной структуры гетероциклических соединений имеет теоретическое значение, Позволяет выявить как общие отохиомотричоские закономерности, характерные для кар— боциклических соединений, гак я даэ? возмотдость понять я обьяс- • ■ нить природу специфических особенностей внутримолекулярного взаимодействия, присущих только гетероциклическим соединениям.

Анализ литературных источников свидетельствует об интенсивности исследований по синтезу и применения производи ж 2,2-дкмз-тил-4,6-диоксо-1,3-диоксана как в кашей стране, а^х и за рубвяом. Производные кислоты Мельдрума обладают снотворным эффектом, выраженным протнвооудороашм действием, росгрегулирущай активностью.

В связи с этим синтез новых производных кислоты Мзльдрума я поиск на их основе препаратов, обдадаших биологической активностью, остается актуальной задачей.

Цель и задачи_работы. В задача исследоеаная входило:

1. Синтез новых производных клелоты Мельдрума, выбор оптимальных условий синтеза.

2. Установление структуры синтезированных производных кислоты Мельдрума химическими и физическими методами:' КК-, ЯМР-,_ масо-спектроскопией.■ ■

3. Изыскание биологически активных препаратов среди синтезированных соединений.

Научиая__новизна. Изучено взаимодействие малолозой кислоты и уксусного ангидрида с кетонами,'альдегидами кирного, .кирноарома-тического н карбоциклического ряда. На основе экспериментальных и физических данных доказано, что кислота Мельдрума существует в растворах в вида равновесной смеси быстро конвертируемых копфор-меров.

• Синтезированы кислородные аналоги барбитуратов (2- п 5-замо-аешше 446-диоксо-1,3-диоксаны). Реакцией азосочетания синтезированы новые азосоодинения и арнлгидразоны на основе кислоты ¡»'ольд-рума й ее аналогов. Изучено влияние 'на положение таутоморпого равновесия в орялгидразонах природы и число заместителей, их вза-

ш.'лсо расположении, приводи растворителя п темлоратурь:.

Спп-гсзнрсяаш Ky.vapni;:; и кучлдринопрокзподныи из кислоти Кольдрузд ео -аналог оз.

Прозедено целенаправленное исследование пространственного строзн;:.?, вЦ72рямоД8кулярных электронных ьзаш-'-одеиствий в цикли- . ческнх o-.TiMpax и гзтороцшличоскнх соединениях с тркгональными атс;ла>.:и углерода в цикле.

В результате прозедешшх исследовали:'! синтезировано бояоо 30 ноописеннкх в литература соединений.

иййН^^ДЗ^^^УН^ЗхНЬ' настоялей работы расширяют и

углубляют представления о стероохижи циклических офироз, о внутримолекулярных стерзоэлектрзкпих взаимодействиях в hid:. Они открывают погзис возможности для кон^ормациояного анализа. Результата работа мэгут бить такт^а полезны при объяснении и прогнозировании свойотв и реакционно!: способности циклических эфиров на основе, из пространственного к электронного строения.

Среди спятезироБаннкх соединений вайдони ноше вещества, перспективные для практического использования: фол

-4,6-дпоксо~1,3-дкокса!; (3) удлиняет снотворный аффект в 2,4-3 раз, оказиваоя противосудорот-пое действии.

¿уб^нказии^и^апзс^яцщт^хшооте. Оодовнна розуЛыеатн дисоорти-одошюл работы ежегодно апробировалась б проблеино!: лаборатории ХИМИИ Л бНОЛОГИЧССКОГО ДоПсТВЙЯ 630ТИСТЦХ OOilOBQiUlil Московского Государственного университета им» .'.5.В.Ломоносова к но кафвдре химии Тер.мазского ГосудароТБи'.шого университета, на Всесоюзном совещания "Кислородсодернама гетороцпкдЛ" (г.Краснодар» I&90 г,). По материалам диссертации опубликовано S статей,

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста. содержит 15 таблиц, С схем, 7 рисунков. Описок использованной литератур:-! включает 150 Наш.шновапгЛ, Дпосорйцпя состоит из введения, пяти глав, выводов п приложения.

ССКОВЛСЙ СОДЙР^ШЕ РАБОТЫ .

1.1. Синтез и установление структуры кислот Мсльдрумд и со аналогов

В 1903 г. немецки!! учений Мсльдрум получил при взашлодвйсг-ым калоаоаой кислоги п ацетона в присутствии уксусного ангидрид« с сорноЛ кислотой крлсталлэтескоо вещество состава CgHgO^, впоследствии назвалиоа кислотой Мэльдруша. Автор, а какав другие хк-

- 3 -

мики, изучавшие овоПбтва этого соединения, приписывали ему структуру .циклической кетокарбоновой кислоты (1а). Позяв ряд исследователей оспаривали этот вывод, предполагая, что ооедпяеяие'явля-етоя не кислотой, а кетодиэфиром, имвшям строение (I). Там не менее ввиду неоднозначности фактов вопрос о структура кислоты Мельдрума оставался нерешенным.

Iе» .1 Iй и>'7-к

I. Л=Я1=СП3, К11=;1111=Н| 2. .¿»н, Н1=Ж1, Н11««111=Н; з. Н=СН3, Н1-На, Н11 »а111 =11; 4. й«НТ=(СП0)б, П11=-Л111=Н; 5. К»СХ, Н1=С6Н5С:12, Л11Т=Н{ 7. Л11-О-Н^!^, П?1Т.Н;аЛ<.Н,

н1 =п-С1С6::4>л1.1=я111=н5 д. н-и-ц,а1 «п-о2н-сби а11 =а111 -н.

В цолях поиска биологически активных вепаств мы заинтересовались синтезом ооедияенгй типа кнолоты Мвльдрума, как шло изученных. В связи с этим перед нагл нетала задача точного определения структуры самой кислоты.

Для этого мы прибегли к всестороннему изучению спектральных свойств кислоты Мельдрума.

В ИК-спектре I имеются интенсивные полосы поглощения в области 1740-1770 и 1760-1800 см-1, пнтенсявностью, в 2 интегральные единицы. Это'подтверздаот полотне двух, оксогрупп .в молекула. Отсутствие в спектра- полосы поглощения 3500 таГ* свидетельствует о том, что вещество не содержит карбоксильную группу.,

У'5-спэктр кислоты Мельдрума характеризуется максимумами: сильным при 250-260 и слабым той 320-330 нм. В щелочной среде происходит смешение первого максимума в длинноволновую область -270-275 нм, которое является результатом появления двух сопрязен-ных карбонильных групп 16.

Данные ПМР-спектра свидетельствуют в пользу существования вещества I з виде подвитого равновесия двух легко конвертируемых форм 1-5.7-С в одной наиболее устойчивой коыТюрмацяп.

Мы получили четкий спектр ккслоты I в трр.т.торукс7сной кислоте и менее качественный (ввиду плохо;! растворимости вещества) в СС14. Оба спектра имеют синглет 611 (две мэтильныз группы) и сан-глет протонов СНр группы. Спектр этого яе соединения па ядрах

сняты!! и хлороформа, яме es четкие. снгйалы атомов углорода карбонильной' гипш (163,3 мл:.),' четвертичного; т.о. ацотального атома углорода. (106,2 м.д,), мотиленовой группа (36,0 м»д.) в двух мотильпах групп (27,4 м.д.). Ото о он из этих сигналов подт- ■ верэдоно резонансом на ядрах водорода.

Таким образом, наши данные подтверждают существование кислог-ти Мольдрума в растворах в виде равновооной смеси бистро конвертируемая конформеров. При замена мотилышх груш, в кислоте J на спироциклогексановую систему '(соединение 4), симметричность мололи сохраняется. Это в соответствии с концепцией Пилата м С.-злло должно било сохранить способность метяленовой гругаш к флуктуации . Однако в спектра ТТЛ? вещества 4 в трифторукоуспой Кислоте отчетливо нидни два синглота протонов 0Н2 групш о хачичасшшя сдвигами 3,68 и 3,88 м.д, (кроме того, в сильном пола ишотоя два уширенных триплета о центром в -области 2,50 и 3,0 м»д,, Гц,-а также мультшшот аости протонов в интервала 1,3-2,2 м.д» Следовательно, ооададсние 4 о'уиествует раствора предпочглипльно в одной-конформацип, вероятно, в {'.расловидаой для обоих циклов,

Введение бонзйльиого вамаститсля в метиленовую группу вещества 2» споктр ГГ.ТЗ? которого имеет мультиплвт фенилышх протонов в облаоти 7,72 м.д., мультпплет грушш 01ЮН2 в области 3,70-4,28 м,д. с константой J=4 £ц и два скнглета МетильнУх групп при 1,76 и 2,03 м.д. (в хлороформа при 1,51 и 2,06 м.д.).,*

Масс-спектш веиеотв 2-4 имают систему пиков, оввдваольотву-вдизс о конкурентных процессах распада молекулярного иона таких • структур, о именно о отщепленном фрагмента карбонильного соединения /ротроциклизация.с образованием нона (М-06)V «ли последовательное отщепление молекулы С09 и KeT'efiai

'[мГ

Наиболее устойчиво к электронному удару-ооединенпе 2, для которого гак колркулярного иона является максимальным. Для соеди-

Охома I

R'AUZ

О

Csk

-L'OÍ)

к 1« | о -^о Гм-^Г

й'

Г-Л [М-86Г

нения омшпленш COg и катана предшествует элиминирование ге-минальной метильной группа.

Следует откатить, лто до наших работ в литературе олисиза--лксь производные киояотц г',ельдру1ла (2-5, 7-8), шлучеиние взаимодействием малснсво!! кислоти с соотвптстзуклил'л карбонильными соединениями. Однако их строения било установлено неверно, ;;бо существовавшие тогда методы позволяла по-разному трактовать химические свойства вогссотш и aro структурные особенности.

Для синтоапровашшх ¿-5, 7-9 веществ определены физико-химические характеристики, представленные з таблица I.

• Таблица I

Некоторно характеристики кислоти Мельдрука и ее аналогов

Соа-Т'

ди- !

не- ! низ !

_______L

Т.пл.,

°с

¡форети-¡чэокал

|подвижность,

j И=Ю

íom^/cbk. i в

i?

АД,

I онэ . сн3

2 Н °6Н5

3 :сн3 ' С6Н5 .

4 (0Н2)6

б С6Н5СН2

7 сн3 сн3

8 II п-С1С6Н4

9 н n-OgN-CgH,

96-97 0,35 1.7 55

145-146 0,38 1.6 48

91-93 0,60 2,1 23

84-85 0,50 1.2 • 31

98-99 0',61 0,6 ' .44

82-83 . 0,46 '5,4 48

154-155 0,45 • - 16

123-124 0,50 2,3. 32

06н5сн2

С целью получения биологически активных веществ. ряда диокоо-диоксана ш осуществила конденоацию кислоты Мельдрума о различными альдегидами. Так, бала синтезированы продукты конденсации о 3-индолальдегидом и п-дшетиламинобензальдегядами.

1.2. Синтез 5-(индолил-3)-производных 4,6-диоксо--1,3-диоксанов

В реакции I о 3-индолальдегидом образуется 5-(индолил-3)--2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан II оостава CgQHjgO^. Анало-

Н

гично проведены копданссцги я о 2-5 и получены соединения 10, 12-14. . - • .

. 3 спектре-.соедшшний 10-14 в С^СОСЕ! наблюдается плохо рав-рошеннцй мультиплет ароматических протонов, на который накладывается сигнал олофлксзого протона я =-4?. Например, V соединения 10г 14 они лежат в области, соответственно, 8,9 я 9,4 м.д,; V соедя-. нения 5-(ЕндолЕЛ-3>-2,2-д1'-мозил-4,6-даокоо-1,3-диоксаи Д 8,87 и 9,4 м.д. (крсиэ того, наблюдается скнглот ацетильного протона при 7,12 м.д.). Отнесение сг.гкала "=и-Н подтверждено заменой Н на дейтерий, при.этом наблюдается характерное для метальных протонов олояное расиеплэнка муль?;:шгата 1,1 м.д. В масс-спектре четко наблюдаются пики ислакулярного иока. 3 структура II следует ожидать расщепление -на связях, обозначенных пунктирными лишили, так как при атом образуются особенно стабдлышо фрашаиты, и'.ютие интенсивные пики' пр-д массово числах (т/а 130 яли 139)< В Ж-олект-ре откачена очень интенсивная полоса при 3490 см--'-, соответствующая частота колебаний поглощения что и подтварздаегоя экспериментальными данными (таблица 2).

Таблица 2

Некоторые константы б-(индолил-3)-4,6-диокоо-1,3-диоксанов и •

! к ! я1 °С I пг П\чакс'оы !Xмакс' Й1 вас ; !____I__;_______[,.„„„_„]_____;_______

10 'сн3 Рл "" 87 238-209 0,33 1700, 1715 270(4,ОЗЬ 425(4,2зГ

11 СИ3 СН3 47 254-255 0,37 1680, 1710 270(4,03}; 415(4,52)

12 (СН0)6 88 222-223 0,36 1630, 1710 270(4,09); 415(4,63)

13 Су% РьСНо 75 214-215 0,41 1690, 1710 270(4,08)} 415(4,59)

14 Н Рп 51_ 271-272 0,36 1700, 1710 270(4,09): 410(4,52)

' 1.3, Синтез 5-(арилкденових производных)-г-замоконишс 4.б-диоксо-1,3-диоксааой

Мы провела синтез 5-арилэдановых производных З-замеаеяньк--4, б-ди.оксо-Х.З-дг; океанов. Ввиду сильной поляризаций углород-уг-дородпей сьяза они настолько легко присоединяют дако слабые нук-дес^мы, что их кокко титровать мк одноосновные кислоты.

йм

В спектрах К,IP соединений 15-19 в С?3ССС:1 имеется характерный сигнал протона у двойной связи. Мульткпдзтиий сигнал ароматических протонов ланит в области 7,2-7,7 м.д. '.1з обгаго арсматп-чеокого мультипдета выделяется сигнал протона АН, который сдвинут в область олабых полей (7,8-8,5 м.д.). Зо всех спектрах 15-19 имеется оинглат протонов н-метильноЯ группы.

Сигнал протонов дпмотиламккогрушш леяит в области 3,3-3,4 м.д. При снятии спектра в ОБСОСИ, по-видимому, происходит частичное протонирование, так как с ¡-ткали группы п(СН3)р проявляются в вида двух пиков (для соединения 15 в области 1,70 а 2,23 м.д. о. соотношением интенсивности 1:5).

Таблица 3

Константы продуктов конденсация некоторых б-арплиденовых производных на основа 4,6-дао;<со-Т,3-дио::саноз

Сое^Т ] гЗы-Т"Т7плГ7Т ТГЙ-споктрТ" ?5^спектр . да- ! и i »1 ¡ход' ос ' . !л | 1 , нм

на- к | к | f ч Гх Умако.' j

не- ! t /> ч : х i /како. ' нив t __j__|Сразд.)| . [ см-I

15 (CH,L 54 173-174^, 4^1710 Д720 252(3,77); 270(3,41);

2 Ь . 452(4,15) .

16 Cgl5 RiCH2 40 157-158 0,37-I7C6.I7I5

17 • CH3 . Cffg 47 186-187 0,35 1700,1720

18 H Pi! 47 2XI-2I2 C,10 1705,1720 337(3,94); 458(4,38)

19 CH3 . Ph -50 184-185 0,50 1705,1715 337(3,94); 453(4,38)

' 1.4. Синтез азо- и гидразснсз на основе кислоты • Мельдрума п es аналогов

Производные кислоты Мельдрума, :ак оксосоодиненкя, образуют гядразоны, представляющие практический интерес.

Мы провели синтез больного ряда соодглаякй (см. схему 2) типа А, а тшско их аналогов с другими, заместителями а положении та-па В.

В результате взаимодействия 2,2-дг.мэтил-4,6~дйоксо-1,3-лио»с-сана с фенплдиазонпйхлорлде.м образуются ^зпплгпдразоны типа А и В.

Основачиз 5-(з1-толплг11ДР',.зо;-:о)-2,2-д:1;.'от::л-4,6-Д!:о1:со-1,3--диоксан 21 т.:зот з yj-слелтра м'л-симумы поглощения при 303 а 337 вм, в Ж-спектро полосы поглодан :-л карбонильной группы и аромати-

- 3 -

¡3 .0-1° t?'" flrV 'g ,0"*° MU/1 Crtl /О-^И-.М-Лг

л. в

•чоркого полый (1760, IOOO, 1580, 1490 см"1). В ШР-споктро сигналы протонов 01 двух мэиильншс групп (1,70 м.д,) и четырех ароматических протонов в ввдв синглбта при 7,40 м.д. Соединение 5-(п-анЕзялгвдразойо)-2,2-ди}.?отил-4,6-диокоо-1,3-гДиоксон 22 по опектральпым данным било отнесоно к группе гидразоновых соедиие-. ияй; в Гг-спектра ого имеются мэкопмуш поглощения при 236 и 376 им; в ПМР-спвктра сигнала протонов от трех метальных групп (1,80 м.д.) и мультиплег четырех.ароматических кротонов при 7,40 м.д. Б Ш-спектрэ обнаруживаются полосы поглощения карбонильных групп (1680, 1740 см"1).

5-(п-4{итро'^8нилгидразоно)-2-<5енил-4,6-циокоо-1,3-диоксан 25. Основание: имеет п УЗ-спектрэ максимумы погладаняя при 391 и 490 1Ш, в его ПК-спектре проявляются полосы поглощения карбонильной группы при (1730 см-1), в ШР-спектрв сигнал четырех ароматических протонов 6,5 м.д.; 5-(п-толилгидразйю)-2-фэнил-4,б-диоксо--1,3-диоксан 26 им9вт в 72-споктро максимумы поглощения при 242 и 382 нм. В ИК-спектро имеется полоса поглощения карбонильной группы (1740 см"1), '

5-(п-Апиэилгидразоно)-2-фенил-4,6-диоксо~1,3-дноксан §7. В УФ-спектра'основания имеются максимумы поглощения при 250 и 402 им, в ИК-спектро■ого присутствуют полосы поглощения карбонильных групп (1695-1715 см"1), =П-Н-связей гпдрозониой группы (1580,1490 см"1), в ГЫР-спектре оонозанпя имеются сигнала протонов ме- • токсильноЯ группы 3,75 м,д. и арсматичоского протона-7,25 д.

5 -(n-Хлорфеяилгидра з он о) —2-фо н ил-4,6-д ио коо-1,3-диоксаа 23. В У5-спектро оонозания имеются макаимум поглощения при 364 нм, в ИК-спектра - полосы поглощения карбонильных групп (I6S0, Г760 см-1), в ПМР-споктро, снятом и СР3С0Ш* проявляются сигналы в виде уширенного сигнала ароматических протонов (7,60 м.д.),

Масс-спйктромотричзскоэ изучение соединения 28 представлено па схеме 3, гдо четко наблюдаются пики молекулярного иона о иД 330; ионов, обусловленных раопадом заместителей при атома о m/s 224, 196, 152, 106, 105 п фрагмент o-m/z 105 и 51, появление которых мояет быть объяснено фрагментацией гидразонного цикла.

Распад 5'-(п-хлорйенил1,;1дразсно)-2-|1)внк;1-4»6»-даоксо--1,й-диоксана под электронным -ударом

И (\—«.О __

—

(М0

0-

'О

М* ЗЭО/ЗЭй (.ЗЛ)

т

' о-»ог

106 (35%)

I

г

-н

. ОС£0,>".

105 (ЗЙ)

(,-со

224/226 (21,1%) -СО

136/138 |-С02

НСам'-ЫН-^^-^Т

152/нй (12,5/.) 51 (55%)

+ .7 |

7? (32%)

Следует отметить, что паки ионов о г./с 7? и'51 являются ха-рцкторшми для спектров гвдрааоиов. Пик с га/а 51 максимальный в спектра по латонсавиооти. ' •

5-{д-Тол.и;^зо) -5-с5снзил-2,2-дкмбт'ид-4 ,6-диокоо-1,3-диокоан (35). В '.л-сиеетре оонозишух умзатся максимумы поглощения карею-шда.них групп (1790. 1730 см-'"), азогруппы в интервале (1630-147;

3 ПМР-спог.трз, снятом в хлороформа, проявляются онгналы в надо синглом протонов двух мзтйльйых групп (1,76м.д,) и мульт^-¡уот ароматического кольт (?,7;"5 м.д.). Б 1К-спектра 5-(п-анизил-«¿о)-5-аекз¡111-2,2-дм:ааал-4,в-диоксо-1,З-диокоаиа (36) имеются полеты погдоцеигл карбонильной грушш (1740, 1000 см~^), аоЛ ¿.зогругли (1630-1575 см"-}, в ГЕ/Р-споктрэ криоуТсгвуюг сагна-л» самого» двух могильных (1,80 м.д.) и шток-сальной групп (3,73 п.;..), пр-млис® (2,52 м.д.) а ароматического протона

Известно, что п-оульфаниламин вступает в реакцию азосочета-ния в пара-положение к аминогруппа. При азосочотаняи 1~3, 7 о па-ра-сульфанилауднами получено соответотзуюцзе соединение 40-43 и дает хороляз выходу.

5-(с^УЛьфам1ШО'$ен1ШГ1!дразояо)-2,2-ди1,1ет11л-4,б-диокао-1,3-. -дяоксаи (40), 5-(п~оульфамшю5енил)-2-фог.ил-4,6-диоксо-1,3-даок-сан (41), 5 - (п-су льфа ¡лип оГ: е н ил? вд ра з он о)-2-мз т ил- 2-ф-з н пл-4,6-ди-оксо-1,3-длоксая (42), 5 - (п-с у льфа м нн о? он ила з о) -2,2-д ям о т ил-5 -■ -бвпзпл-4, 6-д я ох с о-1,3-диоксан (43).

В Ж-спектрях 40-43 нзблкдашся полосы поглосэняя в области 1610-1620 ом""*, характерные для азосоэдииепкй,- полосы поглощения в области 1135-1170 см-*, характеризующие наличие сульфоаогруппы, полосы шглоиэния ароматического кольца в области 880, 1225 см""*, карбонильная группа поглсшот при 1730, 1770 см"1 и 13СС-1330 см, обусловлены наличием сульфоногрупгш.

5-(о-С4этиловый эфир антрачилгддразоно)-2-фонил-4,6-дяоксо--1,3-диоксан (44). В Ш-спектро имеются полосы поглшзния карбонильной группы. (Г?00, 1760 см~А), иирокая полоса поглощения карбоксильной группы.

1,5. Синтез кушрипопроизводных на основ о кислоты ыольдрума и ее аналогов

Анализ структурных особенностей и свойотв производных кислоты Мельдрума позволил нам предсказать возможность получения из них кумарпнов (беяэо-./-пиропов) - ванного класоа природных соединений, являвшихся лаптопами.

Известен метод получения кумарин-карбоновых кислот, например, кумаран-З-карбонозой кислоты, конденсацией салицилового альдегида о малоновой кислотой. Вводя в реакции кислоту Мельдрума вместо ма лопав ой кг.слоты, нам удалось в мягких условиях получить . кумарин-З-карбонозую кислоту (48). Физико-химические характеристики некотодах производив кумарин об на основе 4,6-диоксо-1,3-дя-окоанов приведены в таблице 4.

'/¿-спектр 40 имэот максимум при 275 я 325 пм, а КК-спектр оодеряпг полосы, характерные для корбояила лаптопа (1706 с?.Г*) и ароматического ядра (1020, 1596 см1, подгворвдяшно его куцарпно-вуо природу.

При взяимодойствии 2-гвдрокои-1-нафтальдагида о I преимущественно обравуетоя 5,6-банзокумарин-З-карбоновая кислота (49).

Таблица 4

Синтез хткаршопроазводных на основе кислоты Мельдрумз

Сое^Т даяе-! айв (

С.Т07г.Т7Рная формула

48

49

» ССС

51

52 СН^-СН

О

53 С»,/УУЧСИ3

54

сн3

СНз СНз

п.

54 189-190 62,00 3,10 СтпНлОл 63,16 3,16 1780,1740,

1715

35 233-234 68,82 3,23 Ст,Ня0л 70,0 3,33 1780,1740,

14 ° 4 3500,3600

25 205-207 64,65 6,20 С,„Ят,0., 64,85 6,31 1665,1640,

ДГ 14 4 1580,3125

20 204-205 60,54 4,30 СтоНТг,Ос- 60,87 4,35 3180,1740,

и ^ а ■ 1695,1580

56 175^176 63,39 5,71 Сг7Н1а06 64,35 5,36 1750,1720

8 243-244 75,34 8,47 С1ЭН2603 75,50 8,61 1670,1560,

1650

О-Ч-^б • 30 304-306 "73.44 3,54 С^^ 73,74 3,91 1715

КЗ I

О Ш-спак'гро ойнарухтмются полосы гь^хо-ыдия кнрбсаилиюЛ гвтшы X -нпропа (Г/50, 1700 ом"1), ароматического я;ша (1620, 1560, .З'бЕЗО ¡! 1-150 о:"1).

Релкипя 2,ил-4,6-диокео-1,Л-дпокллпз с циклогрксп-. ясном нршзодпт к З^иа'и.чЧчадрокси-И, ТЗ-цанлогексллпярону (50).

В • 1ПС-опоктро 50 к.',:са,;оя полоса поглощения гидроконлыпд:

у. '

групп (3125 с г*"1), карбонильной груши X-пирон спого кольца при (16Б5, 1640 см-1), Сч)-овязи /-гшронсвого колы» при (1560 см"1). В ЮТ~сппктря ооисяешш июзвтся сигналы протонов в вида му дымил о та иегилвновызг групп 4Н (1,6-1,9 м.д.), спнглат иетильных групп (1,95 м.д.), -СЛд-С-протоиов цнклогексанового кольцо (2,252,55 м.д,), однопротсищй сингл от гадрокспльной груши (6,9 м.д.).

Рэавдаей 3-штнл^1-г!адрокой-11,12-цяклогексйлпираи с I бил получен 16-сксн-11,12-1У1КЛооктил-бис/3,4/-пирон (51). Б ¿«-спектре 51 присутствуют полос« поглощения гадроксильиой группа (3160

'У, т

он~х), С^о ¿-пиртиг (1740-1720 сы**А). Аромэиггзского ядра, связанные о колебаниях"! С=0-связей, находятся в области (1650-1820 и 1650-1600 скГЬ. В ЯДР-спектра. снятого в ОС013, присутствуют сигналы протонов мотплепових групп (1,65-1,55 и 2,40-2,55 м.д.), од-поиротоншй оянглот мэткнозой группы (5,47 м,д.) я однопротошшЭ сингле2 от гедрокскльао:! группы (10,73 ь:.л.).

При нзаимодзйстшт 4,7»ДйГ!1Дрскст«умарщ1а с 2,2-5,5-татрпм9-2йл-4,в-дяоксо-1)3-длскс:?.!юн ннмя бил пояучзн 4,"-дпизобутплйг о'оазогшрсп (52), о кихаяои 56:?. 3 ого Пд-сгшсгрз каблидается яог-гозоншг 14?а (ШО а 1750 см""-), харакгернея дет ьалентни* колебаний -СО-ррушы «ло:;дк-.{ ьфаров, шглоайшю карбон ш?а Х-паршо в области (17.10 с!-гг). д ШТ-снзктра, снятом в 001^. имзехся квар- . га? о* про?оаои нмиш-шй-группы (1",3 м.л.), мульмалот от мгя-допсвоЗ гг?Ш£| (3,3 и*д.)» ойиглэ? от пзогоза камяоаой группы (б, 1-5 м.д.) и мультйпаат иагепскэпссгья 511 ог ароматических прогонов (6,0 и 7,6 м.д,).

Реп апкя дямзцола с 2, Г;,5 -тотрег'.стз л-4, б-даоксо-1,3-дяокса-1НМ приводи* к образопапга 3,3,9,9,11 .ТТ-гв^с^аглл-бздик.'ю-'у--ыигдядиед-б,? (53),

Б Ш-епеи»рэ 53 ямзи?оя полосы гоигсаабика карбон злое олокяо-групп Ш?0. К60, К50 см4), В ¡К?--1пок?р*, снятом СГ^ССШ, иэоивяяятсл оигяалн ь виде еиаглота ог ашега иетильных груця (0,8 м.д.) и отглота от имтнленоакт :д)отонс^ «¡гено.аасс-тью Ш (2,15 ц.д.). В 1-Есс-саектрв присутствую!' пики наиболее иа-тоаошшш зсясв о з.Д 302 1,3.«, 206 (М-74)+ (32,256), 287

Распад 3,3,9,9,11,П-гексаметил-<5ицши10-7?-пирандиона-5,7 под электронным ударом и

сн3 Л^ТГ

О с15 С«ар

302 О.з*) О сн5

—А

-СИ-

л к

-со

■ О Сн3 о

снл/УЛси,

2Н7 (¡00Ю

|-он

О I СН;>

снэ

Х-^о

СН5

сн3- - - ' "сн3

270

снз-

146 (2/Х-)

(М-1) + (.100%). 270 (л.-17)+ и,2%), 244 Ш-26) + (1,255), 230 (М-14)+ (13,430. 174 (М-56) + (5.3,1), 146 (!.1-28) + {2,1%).

Л-Гвдроксскумаран при термолизе реагирует с 2,2-5,5-твтраме-тлл-4,6-д по:<со-1,3-диоксаяом, при этом образуется 2-изопроподш-ден/бис-(3,4,5,6)-бонзош;рон/-Х-1шрон (54).

В ИК-споктрэ 54 присутствуют полосы поглоаенпя карбонильных " т

групп ¿-пвронового кольца (1715 см"1) и ароматического кольца

(1595 см"1). В К.Т-спектро, снятом в ДМЗО, проявляются сигналы в

виде си;глетов от двух метильных групп (1,8 м.д.), мультиплет от

протонов ароматических колец 711 (7,3-7,9 м.д.) и бис-ароматичес-

кого протона (8,35 м.д.); в масс-спектра присутствуют наиболее

интенсивные шин ионов с ш/и 358 (М+, 84,5/5), 343 (М-15)+ (100/5),

330 (М-13)+ (44,65!). 317 (М-13)+ (84,6$, 315 (М-2)+ (30,8$, 290

(1,!-25)+ (8,5/!), 268 (М-2)+ (0.5?:), 233 (М-55)+ (7,750, 215 (М-18)<

(10$, 213 (М-2)+ (Щ5), 210 (!.М)+ (11,55«), 202 (М-8)+ (21, Ь%), .

109 (.\'г-13)+ (1е,2Ю, 102 (М-7)+ (154/«).

Раопад 2-нзопропнлидвнЛ)ис-(3,4,5,3)-бепзопярон/- /-пирона под электронным ударом

м 0

О

'-ДА

■ ал и

558 («5%)

-СЭНЬ-

ТО

Офо

-СИд

330 (31?.)

п

СНч ОрЛ^-

315 (30,550

0>о

213 (Ю/е)

'0 ^ 13-4 (19%)

2.1, Результаты испытаний синтезированных соединений на биологичеокую ективнооть

С учатсм отруктурных особенностей синтезированных соединений в лаборатории фармакологии Кнотитута химии АН Республики Тадяп-кистап было установлено, что кислота Мольдрума й ее производные, являшиеся аналогами барбитуратов, обладают широким спектром фармакологического действия и малотоксичны (ДЦ^д 560-600 мг/кг).

Бшшлоно, что 2-метил-2-фенил-4,6-диокоо-1,3-диокоан 3 и 5-б8Нзил-2,2-Д1шетил-4,6-диоксо-1,3-диокса(1 7 потенцируют гексе-наловый сон, обладают выраженным протпвосудорохшым эффектом; 2-спироциклогексил-4,6-диокоо-1,3-диоксан проявляет оедативный эффект; 2-этил-2-бензил-4,6-диоксо-1,3-диоксан обладает способностью ослаблять развитие коразоловых судорог.

Наиболее активным в этом ряду оказался 2-метил-2-фенил-4,6--диокоо-1,3-диоксан, представляюпий интерес в практическом отношении.

Таким обрааом, кислоты Мельдрума и ее'-аналоги обладают незначительной токсичностью и выраженным действием на центральную нервную систему.. Поэтому они являются перспективными для синтеза новых эффективных лекарственных препаратов с седатинным, транквилизирующим, противосудороялым эффектами. •

выводи

. I. Изучено взаимодействие малоновой кислоты о кетонами, альдегидами жирного, жирн оа рома т ич ос ко го и карбоциклического рядов о образованием производных кислоты Мельдрума. .

2. Исследованы реакцяи 2,2-Димотдл-4,6-диоксо-1,З-диоксана и его аналогов с индол-3-карбальдегидом я п-диметиламинабензальде-гидом. Получены соответствующие производные: 5-{индолил-3)-446--дяокоо-1,3-диокоан И 5-(дш.1втйламянофонил)-446-дяокоо-143-дшок-сан.

3. Проведено изучение реакции азооочотания производных кислоты Мельдрума о пчштроанилийом» п-толуидином, п-анизидином, п-хлоранилином, п-броманилином, п-оульфаниламидом я метиловым эфиром антраниловой кислоты. Получены соответствующие- их азо- и гядразоНопроиаводше.

'4. Конденсацией кислоты Мельдрума с салициловым альдегидом, а такне с 2-гядрокои-1-нафтальдегх1дом получоны соответствующие кумаринкарбоновые кислоты.

5. Осуществлен переход от структуры 1,3-ддоксо-проязаодаих гг^сяотп Мольдрума :: соединениям с пироновим скелетом. Путем взаимодействия кислоты Мольдрумз с цшслогзксанснсм получен З-метил-4--гадрокопциклогзксилпирон. Взаимодействие этого продукта с кислотой Мольдрума образует 16-гидрокои-ИД2-цйклооктил-бис/3,4/-ш1-рон.

6. Взаимодействием 2,2,5,5-тетраматил-4,6-диоксо-1,3-диакса-на с реагентами: а) 4,7--дагидроксикумарШ1ал получен 4,7-дяизобу-'.■¡шалат-йензопйрсн; б) с 4~гидроксикумарином - 2-язопропялидвн-/бис-3,4,5,б-бонзспирси/-^'-пирон; в) с дшледоном получен

3,3,9,S, II, П-гексамдтилбициюЮ- ■у-ппрандпон-5,7.

7. С помошью ИК-, íiMP-it МР-опоктроскодии для кислоты Мельд-рума и ее 2,2,5,5--тогразам0щанН1с: аналогов показано, что в растворах они существуют в вида равновесной емэсй бистро конвертируется конфэрыэрозз.

8. Кислота Мольдрума ri en производные, являшяеся аналогами барбитуратов, проявляют значительную снотворнуо активность, обна-руяавг.вг оодативнай, транквилизмрушиЯ п протпвооудорожний эффекты,

9. Производные кислоты Ыельдрума являются удобными синтонами в орган от а оком синтеза.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Коо'т A.IÍ,, Хаимов И.Н.. Дкуракулоа УЗ., Хайда ров К.Х., Лебедева Л.Д», Котов В.Л. О киологз Мольдрума я ее аналогах. // Химия гатороцянл. соединений* - 1975. - # II, - 0.1482-1486*

2. Дяуракулоз й, Синтез 5-нпдолил-2, 2-дшо т ш-4,6-д п ок с о--1,3-диоксана ц ого аналогов. // ТеуПси аб, койф» молодых ученых, посияяопяой ЗО-летйа Института химий Тада, OOPi 1976, - 0,54-55,

3. К.ост Л Л,, ДауракуЯсш ¡0.» Йоноа В.М. О продукте конденсации хлораяя с малоновой кислотой. /) Йоатп, МГУ» хймйя, - 1977* -ТЛ8. - » 3. - 0*330-333»

4. Хаимов 11*11., Дяуршсулов Ю., Opimos О.А. Влияний препаратов кислота Мельдрума ü оа производиkx tía рост колэопгилйй irnan-т. // Td. Тадж, о/t ай-Td* - 1977, * í*32. 0.163-166.

5. Хаймов И»Н», Дяуракулга Ю»» Коо* А.Н. Производные 4,6-дя-оксо-1,3-длсксйпа» // Фнзиол, актай. вейеотйа, Меквед* сб., Кяей "Наукова думка'1. 1978.. - ВыпЛО. - 0*70-74.

6. Хаимов И.Н», Кост A.II. i Оряпаа 0»А*, Десуракулов Ю» Соче-

- IB -

тонка 2-вамвщ8Ш1Ых 4,6-дцокоо-1,3-диокоана о метиловым эфиром ан-траиилааой кислоты, П Тр. Тада, с/х ин-те, - 1978. - Т,35, -C.I08-II2.

7, Ддуракулав В., Ганиев А.Г., Тураев ХД.. Каримкулов Д,У. "Производные 5-бензил-2,2-диштил-4,6-длокоо-1,3-диоксана". Препринт института едерной физики АН УзСОР. - 1988. - 7 о.

8, Дкуракулов Ю, Пространственная отруктура кислоты Мельдру-ма р некоторых ее производных. // Тез, докладов ХХУ конф. проф.-првподяватэльского состава. - ТорГУ, 1993. - 0,158.

9, Дду раку лов Ю, Конденсации оалицдлальдегида о 2,2-диматил-'-4,6-диоксо-1,3-диоксаноы (киолотсГ:Meльдрума). Тез, докладов юбилейной конф, проф,-преподавательского состава поовяшенной 40-ле-тив ТерГУ, 1993. - С.146.

Курацулов Ю, "Мелвдруц кислотаои х,осилаларшш синтез цзшш ва тадщш^ этиа" •

Цалон каслотасинанг ёгли, ёглл арадатик ва карбоциклик цатор кетонлари ва швдегидлари билан узаро таьоири натшкасида Меладруы киолотасшшг тогишда алкал - ва ария шшашинган ^осалалари олин-ган, ШСР ва 13С ЯЫР спектроскопия ыаълуыотларага кура, олинган ^ооилалар эритыада.бир конфорыавдоа ^олатда Сулар экан.,...

Мелвдрум киолотаса sa уыинг ^осилалари аалицал альдегида, гадрсксинафталальдегвд, циклогокоанон, да«одон, гвдрокса - ва дигидрокса кумаранлар билан конденоациялангавда бшзогшроы околат-лн барикыаларга утю амвлга оширцлган.

Молвдруы каслотаси аналоглара п-толуидин, n-ашзидин, п-ниг-роаншшн, п-<Зроцаншшн, п-хлоронклин, п-сульфашд ва о-иетшцшт-ранал кислота э£ириоарл балан диазотирлаш роакцаялари ургашшгаи, 54 ыодда оантвз цилинган, шулардан 30 таоа янгц булаб, уларнинг тузилша Щ-, ПЫР;130 ШР-опактроскоаик аиалаз цаълуыогглари qoo-свда таклиф этилган.

Меладруц кислотаса ва унинг аналоглари кенг куладца фармако-логик таъшрга эга булиб, кад за^арли эканлиги курсаталгон. Мод-.даларншг уШ^у кэлтарувча, томир тортишга карши таъсирларп ва иарказий асаб системасига'таъоир этиши ашпцаиган. Бу. моддалар органик сантезда синтонлар сифатада ишлатиляши цумкан.

yntheol3 and

PJUHaXULOV yu. atudv or lijidr:

derivative.

By ltitarrsotlos of r,a Ionic acid v;itii katonsu, «ldoiiydca of tha fat, fatrirarcatic and curbccyolic aoriaa, corroapondirg fllltyl- and nrylsubstitutod derivativaa ot Maldrun aoid hava been raaaivsd. According to C^ apootroooapy PlIJl- end ]J!iR tha produocd derivative:] esiot in the solution preferably iri oim conformation. Tho reaotion of essocoupling of synthetics:! corspoimda with ths tioriea of p-subrctituted arosatic aninefl hao bson studied. In condensation of Ualdrua eoid and its derivatives cith aalycilic alduhydo, hydrorynaphthsi-dohydoj oyolohaxanon, disedon and hydroxy- and, dihydroxyku-rearin tlio transition to tho conpoundo with banzolironio ncs leion Kar. carried. 54 ocapoundn hava basn oynthotisod.

Frcn thsa - 10 nsv ones. Cn the baoia of tho data of

1

IE-, FI!?.-, ¡iiSl- C — apeotroacopy and naaa-mpsctroaotry tha struoturo for then hno bson ¡suggested. It was shown that K'sldma nold and it.") analogiAca poassaa tha wide apaotrua of pharmacologic) potion sr.d srs lowtoxic 560-000 ag/

kg). Eoporiiio activity, anticonvulsive effect nnd ejcproa3od action on iho central nsrvou.-i ayatan havo bona disoovsrsd. Vhoso coapotmd:i could ba uaod as cintanas in tha orgmio synihsnia.