Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения: трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент для реакции Уги тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Никулышков Михаил Михайлович

ЦИКЛИЗАЦИЯ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ УГИ ПОД ДЕЙСТВИЕМ МИКРОВОЛНОВОГО ИЗЛУЧЕНИЯ: Г/>£Т-БУТИЛИЗОЦИАНИД КАК КОНВЕРТИРУЕМЫЙ РЕАГЕНТ ДЛЯ РЕАКЦИИ УГИ

Специальность 02,00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 1 НОЯ 2010

Москва - 2010

004612188

Никулышков Михаил Михайлович

ЦИКЛИЗАЦИЯ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ УГИ ПОД ДЕЙСТВИЕМ МИКРОВОЛНОВОГО ИЗЛУЧЕНИЯ: 77>£Т-БУТИЛИЗО ЦИАНИД КАК КОНВЕРТИРУЕМЫЙ РЕАГЕНТ ДЛЯ РЕАКЦИИ УГИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

«

диссертации иа соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2010

Работа выполнена в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского"

Научный руководитель: кандидат химических наук

Красавин Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук профессор

Неделысин Владимир Иванович

доктор химических наук профессор Плахтинский Владимир Владимирович

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологичеекнй университет»

Защита диссертации состоится «11» ноября 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, Москва, Малая Калужская, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина».

Автореферат разослан « $ » О/?-^ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

профессор Кильдеева Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Реакция Уги прочно закрепилась в арсенале методов современной органической химии. Поскольку в этой реакции возможно использование реагентов с дополнительными функциональными группами, последние можно подбирать так, чтобы продукт реакции Уги претерпевал дальнейшие превращения, в том числе циклизацию с образованием нового гетероцикла (часто обозначаемую как «пост-Уги циклизация»). Особенно важны исследования, которые раскрывают «латентную» реакционную способность заместителей в таких продуктах в отношении друг друга: например, циклизация может иметь место только под действием микроволнового излучения или при использовании специального типа изоцианидов, - так называемых «конвертируемых изоцианидов». Поиск альтернатив таким реагентам важен не только при проведении синтезов в пределах исследовательских групп, но и в производственных масштабах.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" ГОУ ВПО "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского" в период 2006-2010 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", ООО "Интеллектуальный Диалог" и в рамках Государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследовав»! по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ).

Цель работы. Исследование нового типа пост-Уги циклизаций: с участием атома азота остатка азолкарбоновых кислот и сложноэфирной или амидной группы, а также остатков природных аминокислот и их аналогов. Изучение возможности использования шреда-бутилизоцианида как конвертируемого изоцианида для реакций Уги и Гребке-Блакберна. Исследование биологической активности полученных соединений.

Научная новнзиа. Впервые проведен синтез полизамещенных пипе-разин-2,5-днонов циклизацией продуктов реакции Уги на основе Ш-пиразол-3-карбоновой и индол-2-карбоновой кислот под действием микроволнового излучения. Продемонстрирована возможность получения диастереомерио чистых продуктов пост-Уги циклизации с участием хиральных а-аминокислот (в том числе природных) и концевой ш/>е«?-бутиламидной группы. Доступный трет-бутилизоцианид впервые использован как конвертируемый реагент в реакциях Уги и Гребке-Блакберна.

Практическая значимость работы. Впервые проведен синтез полизамещенных пиперазип-2,5-дионов циклизацией продуктов реакции Уги па основе Ш-пнразол-З-карбоновой и индол-2-карбоновой кислот под действием микроволнового излучения. Продемонстрирована возможность получения диастереомерио чистых продуктов пост-Уги циклизации с участием хиральных а-аминокислот (в том числе природных) и концевой трет-бутиламидной группы. Доступный отре/и-бутилизоцианид впервые использован как конвертируемый реагент в реакциях Уги и Гребке-Блакберна.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 статей в научных журналах. Отдельные части работы были доложены на IV международной конференции «Multi-Component Reactions and Related Chemistry» (Екатеринбург, 2009), симпозиуме НП «Ор-химед» «Разработка лекарственных и физиологически активных соединений на основе природных веществ» (Санкт-Петербург, 2010) и др.

Положения, выносимые на защиту;

- Метод синтеза гшперазин-2,5-дионов, аннелированных с пиразольным и индольным ядром, циклизацией продуктов реакции Уги в микроволновом поле.

- Конвертируемый характер mpew-бутилизоцианида как реагента для реакций Уги и Гребке-Блакберна.

- Метод диастереоселективного синтеза пиперазин-2,5-дионов на основе хиральных а-аминокислот.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Обсуждение результатов, Экспериментальная часть), основных выводов работы и списка литературы (104 источника). Работа содержит 11 таблиц, 18 схем и 4 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Циклизация продуктов реакции Уги на основе Ш-пнразол-З-карбоновой кислоты н пфеш-бутилизоцианида.

В данном разделе работы исследовалась возможность осуществлять циклизацию продуктов реакции Уги 1, полученных с участием 1//-пиразол-3-карбоновых кислот и конвертируемого изоцианида (схема 1).

Схема 1

я!, ЛОСТ-Уги

N [ циклизация

V,

И1 О

сопу-Я-М^С

конвертируемый реакция Уги изоцианид

внутренний нуклеофил

Для проверки возможности такой циклизации и поиска подходящего изоцианида был йроведен «скрининг» 16 изоцианидов в реакции Уги и последующей циклизации продуктов последней (2), без предварительного выделения и очистки, в ледяной уксусной кислоте при 180°С в течение 20 мин, под действием микроволнового излучения (Схема 2).

Наибольший выход 3 наблюдался в случае третично-алкильных радикалов Я - шреш-бутильного и изооктильиого. Поскольку 1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианид является чрезвычайно дорогим, для дальнейших экспериментов был выбран /нре/и-бутилизоцианид.

Схема 2

В тех же условиях были получены с хорошими выходами 11 других 5,6-дигидропиразоло[1,5-д]пиразин-4,7-дионов 5а-к (схема 3). Соединения этого типа были синтезированы впервые, всего в 2 стадии, с одной очисткой продуктов реакции.

Схема 3

В этих реакциях шрет-бутилизоцианид также впервые выступает как конвертируемый реагент: в ходе циклизации М-отре/и-бутиламидная группа эффективно конвертируется во «внутренний пиразолид».

Ввиду того, что соединения 5(3), по сути, представляют собой «внутренние пиразолиды» карбоновых кислот, от них, но аналогии с имидазоли-дами карбоновых кислот, можно ожидать некоторой химической лабильности.

Схема 4

6Ь, 71%, = М.^}

Подобный подход может, в принципе, быть реализован через конвертируемый /н/?т-бутилизоцианид для введения в структуру продуктов реакции Уги Л'-алкиламидных концевых остатков, для которых соответствующие изоцианиды отсутствуют.

1. Исследование циклизации остатков других азолклрбоновых кислот в проектах реакции Угн на концевой М-трет-бутнламнд.

Нами был оп^обова. пву стадийный протокол «реакция Уги - циклизация при микроволновом обЛ> „,ии>> (схема 5) и для комбинаций 4-метоксибензиламина, 4-изопропилбензс . ,1СП1Да и треш-бутилизоцианида с другими азолкарбоиовыми кислотами (рис. 1

Схема 5

-N=0

О

„о 0

( К ^У»

МеОН 50°С, 24 ч

С

И'

АсОН

ШУ, 20 мин, 180°С

Хотя в указанных условиях соответствующий продукт реакции Уги присутствовал в реакционной смеси после первой стадии для всех кислот, кроме 12, циклизация при микроволновом облучении давала хоть сколь либо детектируемое количество целевого пиперазин-2,5-диона только в случае кислоты 10!

Рис. 1

««V

н он 8

/П

о

н 12

О ОН

он

Схема 6

МеОН 50 °С, 10 ч

Я' О О ^ 1

О-СМБ контроль)

13 о

I /

АсОН

М\Л/ 90 мин, 180°С

Лучшие конверсии и выходы конечных продуктов 14а-е достигались более длительным нагреванием реакционной смеси при той же температуре (схема 6).

3. Циклизации под действием микроволнового излучения остатка нидол-2-карбоновон кислоты на сложиоэфирную группу.

Мы ожидали, что ввиду большей электрофильности сложноэфирной группы, а также в силу того, что циклизация на последнюю не'опосредована предварительной стадией деалкилирования, такая циклизация будет протекать легче, чем с амидами 13.

Схема 7

и'

( )

О^ОН

Сложные эфиры 15 были получены реакцией Уги с участием этилпи-рувата в качестве карбонильной компоненты (схема 7) и далее введены, без предварительной очистки и выделения, после замены растворителя на уксусную кислоту, в стадию циклизации. Последняя действительно оказалась эффективной: все реакции доходили до конца при нагревании в микроволновом излучении до той же температуры, что и в случае с амидами 13, но за значительно более короткое время (30 мин). 2,3-Дигидропиразино[1,2-я]индол-1,4-дионы 16а-ч выделялись с выходом 38-73% простым фильтрованием с последующей очисткой колоночной хроматографией.

4. Синтез диастереомерно чистых полизамещениых ш1неразш1-2,5-ДИ0110В на основе хиральных а-аминокислот.

В данном разделе работы нами была исследована возможность использования в реакции Уги хиральных и-аминокислот и получения соответствующих пиперазин-2,5-дионов циклизацией продуктов такой реакции.

Нами были синтезированы 12 Вос-защищенных продуктов реакции Уги 18а-1 на основе 7 различных хиральных а-аминокислот (как рацемических, так и оптически чистых) 17. После удаления Вос-защиты, промежуточно образующиеся амины 19а-1 были введены в реакцию циклизации. Последняя протекала довольно гладко в течение 90 мин при 180°С и приводила к образованию - в виде одного диастереомера! - целевых пиперагин-2,5■• дионов 20а-1 (схема 8).

Схема 8

Один диастереомер

Соединения 20а-1 были получены с хорошими выходами. Измерение оптической активности соединений, полученных на основе энантиомерно чистых а-аминокислот, показало отсутствие какого-либо оптического вращения. Очевидно, в ходе их синтеза проходила рацемизация. Рацемизация может иметь место в результате енолизационного равновесия, которое сущест-

вует в растворе ледяной уксусной кислоты, чем, скорее всего, и объясняется образование в результате пост-Уги циклизации только одного диастереомера.

Мы сравнили энергии минимизированных конформацин цис- и транс-нзомеров соединений 20а-1 методом ММ2 (с помощью программы Chem-B/o3D (Ultra) v. 11.0). Существенной разницы в значениях энергии отмечено не было, что неудивительно в силу в целом плоского характера пиперазин-2,5-дионового цикла. Однако в некоторых случаях наблюдается >20 ккал/моль более низкие энергии минимальной конформацин для транс-нзомера, что согласуется с данными NOESY (Рис. 2).

Рис. 2

5. Трет-бутилнзоцнаннд как конвертируемый реагент в реакции Гребке-Блакберна.

В заключительной части данной работы мы исследовали возможность

использования шрет-бутилизоцианида в качестве конвертируемого реагента *

в реакции Гребке-Блакберна (схема 9).

Схема 9

h2n а r1

r'- оно + 13Ri + ----------~ JRi

R-N

н

Для проверки возможности использования дареда-бутилизоцианида в качестве такой замены мы синтезировали 10 разнообразных продуктов реакции Гребке-Блакберна 21 и 22 и попытались удалить wpm-бутильный заместитель в синтезированных соединениях. Все попытки провести деалкилиро-вание в НС1 (раствор в метаноле или диоксане), в ледяной уксусной кислоте,

HCl (конц.) или H2S04 (конц.) оказались неэффективными. Однако кипячение в трифторуксусной кислоте в течение Зч привело к почти количественной конверсии соединений 21-22 в соответствующие трифторацетамиды 23-24, а щелочной гидролиз последних с хорошим выходом дал требуемые первичные амины 25-26 (схема 10).

Схема 10

22 24 26 43-57%

Промежуточное образование трифторацетамидов 23-24 является довольно неожиданным. Трифторуксусная кислота не является эффективным ацилирующим агентом, и нагревание в ней слабых аминов 25-26 даже в течение суток не приводит к сколь либо значительной конверсии в 23-24. В диссертации предложен возможный механизм образования трифторацетамидов 23-24.

6. Биологическая активность нолученных соединений.

Новые соединения, полученные в настоящей работе были протестированы на антипролиферагивную активность. В концентрации 30 мкМ соединения 16о и 16п показали наибольшую антипролиферативную активность на клеточных линиях рака 01Л)-1 (аденокарцинома прямой кишки), 011-145 (карцинома мозга) и Т-470 (опухоль молочной железы), выраженную в величинах процента ингибирования клеточного роста (таблица 1):

Таблица 1

№ Клеточная линия

Ви-145 Т-470

16о 45 67 70

16п 48 77 61

Кило показано, что соединения 16о-п при той же концентрации приводят к сравнимому (в процентном выражении) ингибированню АВЬ-киназы, одной из важнейших киназ, регулирующих клеточную пролиферацию и дифференциацию. Таким образом, эти вещества могут служить перспективными кандидатами для разработки противораковых препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Продемонстрирован конвертируемый характер трет-бутилизои-.анида в реакциях циклизации продуктов реакции Уги с его участием. Гакая цикл.-.оЧцИЯ проходит наиболее эффективно в соединениях содержащих остаток пиразол-2-Каг^оновод кислоты. На примере этой циклизации найдены условия ее проведения <-чКроволновое облучение растворов

соединений в ледяной уксусной кислоте). «

2. Циклизация в микроволновом поле неэффекч.^на с ДруГИМИ азолсо-держащими продуктами реакции Уги, но была осуществлена при более длительном нагревании для продуктов, содержащих остаток <-1четоксииндол-2-карбоновой кислоты.

3. Циклизация индольного фрагмента проходит гораздо с большей легкостью на сложноэфирную группу и протекут хемоселективно в присутствии амидной.

4. Продукты реакции Уги с остатками хиральных а-аминокислот и от^е/и-бутилизоцианида также подвергаются циклизации в условиях микроволнового обучения. Хотя первоначально и образуются, судя по всему, смеси

диастереомерных продуктов, в ходе реакции они переходят в один, наиболее стабильный, транс-изомер. Такой переход возможен через енолизацию амидных групп, что приводит к потере оптической чистоты.

5. '//^ш-бутилизоцпанид также может применяться в качестве конвертируемого реагента в реакции Гребке-Блакберна. Де-л;/?£?/и-бутилирование продуктов проходит в трифторуксусной кислоте с образованием трифтораце-тамидов. Предварительный механизм образования последних предложен, но требует дополнительного изучения. Их образование не является недостатком: трифторацетильная группа легко снимается щелочным гидролизом или может служить далее в качестве защитной.

6. Некоторые из синтезированных соединений показали аитипролифе-ративную активность. Таким образом, полученные соединения и предложенная методология их синтеза могут использоваться в разработке противораковых препаратов.

Публикации, отражающие основное содержание работы:

1. Nikulnikov М. Poorly reactive 5-piperazin-l-yl-l,3,4-thiadiazol-2-amines rendered as valid substrates for Groebke-Blackburn type multicomponent reaction with aldehydes and isocyanides using TMSC1 as a promoter. / Krasavin M., Tsirulnikov S., Nikulnikov M. et al. // Tetrahedron Letters. - 2008. - V. 49. -36.-p. 5241-5243.

2. Nikulnikov M. Tert-butyl isocyanide revisited as a convertible reagent in the Groebke-Blackburn reaction. / Krasavin M., Tsirulnikov S., Nikulnikov M. et al. // Tetrahedron Letters. - 2008. - V. 49. -51. - p. 7318-7321.

3. Nikulnikov M. Tert-Butyl isocyanide as a convertible reagent in Ugi reaction: microwave-assisted preparation of 5,6-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrazine-4,7-diones. / Nikulnikov M., Tsirulnikov S., Krasavin M. et al. // Synlett. - 2009. - 2. -p. 260-262.

4. Nikulnikov M. Streamlined access to 2,3-dihydropyrazino[l,2-a]indole-1,4-diones via Ugi reaction followed by microwave-assisted cyclization. / Tsirul-

nikov S., Nikulnikov M., Krasavin M. et al. // Tetrahedron Letters. - 2009. - V. 50.-39.-p. 7318-7321.

5. Никулышков M.M. Циклизация продуктов реакции Уги с участием индол-2-карбоновой кислоты под действием микроволнового излучения. / Никульников М.М., Красавин М.Ю. // Изв. Вузов, Химия и Химическая Технология. - 2010. - т. 53. - 4. - с. 51-53.

6. Nikulnikov М. A Convenient preparation of diastereomerically pure, diversely substituted piperazine-2,5-diones from A'-protected a-amino acids. / Nikulnikov M„ Shumsky A., Krasavin M. II Synthesis. -2010. - 15. -p. 2527-2532.

7. Никульников M.M. Трет-бутилизоцианид как конвертируемый реагент в реакции Гребке-Блакберна. / Никульников М.М., Цырульников С.А., Красавин М.Ю. // Тезисы докладов XXI международной научно- технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии", г. Уфа, 14-16 октября 2008 г. - С. 37.

8. Никульников М.М. Триметилхлорсилан как эффективный промо-утер реакции Гребке-Блакберна. / Цырульников С.А., Никульников М.М., Красавин М.Ю. // Тезисы докладов XXI международной научно- технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии", г. Уфа, 14-16 октября 2008 г. - С. 50.

9. Nikulnikov М. Convertible products of Ugi reaction involving azole car-boxylic acids and te. /-butyl isocyanide. / Nikulnikov M., Krasavin M. // Тезисы докладов IV международной конференции "Multi-Component Reactions and Related Chemistry", г. Екатеринбург, 24-28 мая 2009 г. - PS. 16.

10.Никульников M.M. Диастереомерно чистые пиперазин-2,5-дноны на основе природных аминокислот. / Никулышков М.М., Красавин М.Ю. // Тезисы докладов Всероссийской молодежной школе-конференции «Химия под знаком Сигма», г. Омск, 16-24 мая 2010 г. - С. 313.

11 .Никульников М.М. Синтез новых пиперазин-2,5-диоиов на основе природных аминокислот и их аналогов. / Никульников М.М., Красавин М.Ю. // Тезисы докладов ХШ Международной научно-технической конференции

«Наукоемкие химические технологии», гг. Иваново-Суздаль, 29 нюня-2 июля 2010 г.-С. 245.

12.Никульников М.М. Использование природных аминокислот в синтезе диастереомерно чистых пиперазин-2,5-дионов. / Никульников М.М., Красавин М.Ю. // Материалы Симпозиума НП «Орхимед» «Разработка лекарственных и физиологически активных соединений на основе природных веществ», г. Санкт-Петербург, 14-18 июня 2010 г. - С. 328.

Подписано в печать 06.10.10 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ 332 Тираж 80 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Мультикомпонентные реакции изоцианидов и пост-Уги модификации

Органический синтез в микроволновом излучении

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 64 2.1 Циклизация продуктов реакции Уги на основе 1#-пиразол-3-карбоновой 64 кислоты и трет-бутилизоцианида.

2.2. Исследование циклизации остатков других азолкарбоновых кислот в 72 продуктах реакции Уги на концевой тУ-т/эе/и-бутиламид.

2.3. Циклизация под действием микроволнового излучения остатка индол-2- 75 карбоновой кислоты на сложноэфирную группу в составе продуктов реакции Уги.

2.4. Использование хиральных а-аминокислот в реакции Уги и циклизация 78 соответствующих продуктов в микроволновом поле. Синтез диастереомерно чистых полизамещенных пиперазин-2,5-дионов.

2.5. 7)?е/?г-бутилизоцианид как конвертируемый реагент в реакции Гребке- 84 Блакберна.

2.6. Биологическая активность полученных соединений.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Реактивы, растворители, аналитическая база.

3.2 Общие методики, используемые в работе.

3.3 Экспериментальные процедуры к разделу 2.1.

3.4 Экспериментальные процедуры к разделу 2.2.

3.5 Экспериментальные процедуры к разделу 2.3. ЮО

3.6 Экспериментальные процедуры к разделу 2.4.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1. Продемонстрирован конвертируемый характер трега-бутилизоцианида в реакциях циклизации продуктов реакции Уги с его участием. Такая циклизация проходит наиболее эффективно в соединениях содержащих остаток пиразол-2-карбоновой кислоты. На примере этой циклизации найдены условия ее проведения (микроволновое облучение растворов соединений в ледяной уксусной кислоте).

2. Циклизация в микроволновом поле неэффективна с другими азолсодержащими продуктами реакции Уги, но была осуществлена при более длительном нагревании для продуктов, содержащих остаток 5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты.

3. Циклизация индольного фрагмента проходит гораздо с большей легкостью на сложноэфирную группу и протекает хемоселективно в присутствии амидной.

4. Продукты реакции Уги с остатками хиральных ос-аминокислот и трет-бутилизоцианида также подвергаются циклизации в условиях микроволнового обучения. Хотя первоначально и образуются, судя по всему, смеси диастереомерных продуктов, в ходе реакции они переходят в один, наиболее стабильный, транс-изомер. Такой переход осуществляется через енолизацию амидных групп, что приводит к потере оптической чистоты.

5.Трет-бутилизоцианид также может применяться в качестве конвертируемого реагента в реакции Гребке-Блакберна. Д е-трет-бутилирование продуктов проходит в трифторуксусной кислоте с образованием трифторацетамидов. Предварительный механизм образования трифторацетамидов предложен, но требует дополнительного изучения. Их образование не является недостатком: трифторацетильная группа легко снимается щелочным гидролизом или может служить далее в качестве защитной.

6. Некоторые из синтезированных соединений показали антипролиферативную активность. Кроме того, отмечена их активность на хемокиновых рецепторах. Таким образом, полученные соединения и предложенная методология их синтеза могут использоваться в разработке широкого круга терапевтических препаратов.

1. Giovenzana G.B., Tron G.C., Di Paola S., Menegotto I.G., Pirali T.A. Mimicry of Primary Amines by Bis-Secondary Diamines as Components in the Ugi Four-Component Reaction. // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - 45. - p. 1099-1102.

2. Dômling; A. Recent- Developments in Isocyanide Based Multicomponent Reactions imAppliediChemistry.// Chem. Rev. 2006. - 106. - p. 17-89:

3. Gracias V., Moore J.D., Djuric S. W. Sequential Ugi/Heck cyclization strategies for the facile construction of highly functionalized iV-heterocyclic scaffolds. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45. - p. 417-420.

4. Xiang Z., Luo T., Lu K., Cui J., Shi X., Yang Z., Fathi R., ChenJ., Yang Z. Concise Synthesis of Isoquinoline via the Ugi and Heck. Reactions. // Org. Lett. -2004.-6.-p. 3155-3158.

5. Umkehrer M., Kalinski C., Kolb J., Burdack C. A new and versatile one-pot synthesis of indol-2-ones by a novel Ugi-four-component-Heck reaction. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - p. 2391-2393.

6. Kalinski C., Umkehrer M., Schmidt J., Ross G., Kolb J., Burdack C., Hiller W., Hoffmann S.D. A novel one-pot synthesis of highly diverse indole scaffolds by the Ugi/Heck reaction. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - p. 4683-4686.

7. Kalinski C., Umkehrer M., Ross G., Kolb J., Burdack C., Hiller W. Highly substituted indol-2-ones, quinoxalin-2-ones and benzodiazepin-2,5-diones via a new Ugi(4CR)-Pd assisted TV-aryl amidation strategy. // Tetrahedron Lett. 2006. -47.-p. 3423-3426.

8. Bonnaterre F., Bois-Choussy M., Zhu J. Rapid Access to Oxindoles by the Combined Use of an Ugi Four-Component Reaction and a Microwave-Assisted Intramolecular Buchwald-Hartwig Amidation .Reaction. // Org. Lett. 2006. - 8. -p. 4351-4354.

9. Ma Z., Xiang Z., Luo T., Lu K., Xu Z., Chen J., Yang Z. Synthesis of Functionalized Quinolines via Ugi and Pd-Catalyzed Intramolecular Arylation Reactions. // J. Comb. Chem. 2006. - 8. - p. 696-704.

10. Kadzimirsz D., Hildebrandt D., Merz K., Dyker G. Isoindoles and dihydroisoquinolines by gold-catalyzed intramolecular hydroamination of alkynes. // Chem. Commun. 2006. - p. 661-662.

11. M. de Greef, Abeln S., Belkasmi K., Dömling A., Oi*ru R.V.A., Wessjohann L. A. Rapid Combinatorial Access to Macrocyclic Ansapeptoids and Ansapeptides, with Natural-Product-like Core Structures. // Synthesis.- 2006. -23. p. 39974004:

12. Xing X., Wu J:, Feng G., Dai W.-M. Microwave-assisted one-pot U-4CR and intramolecular O-alkylation toward heterocyclic scaffolds. // Tetrahedron: -2006; -62. p. 6774-6781.

13. Xing' X,, Wu J;, Euo J!, Daii W.-M: G-N' Bond-Linked Conjugates of: Dibenz6j/.[1,4]oxazepines with 2-Oxindole. // Synlett. 2006. - 13. - p. 20992103:

14. Trifilenkov A.S., Ilyin A.P., Kysil V.M., Sandulenko Y.B., Ivachtchcnko A.V. One-pot tandem complexity-generating reaction based on Ugi four component condensation and intramolecular: cyclization: // Tetrahedron Lett. 2007. - 48; - p. 2563-2567.

15. Kalinski C., Umkehrer M., Gonnard S., Jäger N, Ross G., Hiller W. A new and versatile Ugi/SNAr synthesis of fused 4,5-dihydrotetrazolol,5-a.quinoxalines. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. - p. 2041-2044.

16. Oikawa M., Naito S., Sasaki M. Skeletal» diversity by allylation/RCM on Ugi four-component coupling reaction products. // Tetrahedron Lett. 2006. - 47. -p. 4763-4767.

17. El Ka'im L., Grimaud L., Oble J. New Ugi-Smiles-Metathesis Strategy toward the Synthesis of Pyrimido Azepines. // J. Org. Chem. 2007. - 72. - p. 5835-5838.

18. Basso A., Banfl L., Riva R., Guanti G. Preparation of optically pure fused polycyclic scaffolds by Ugi reaction followed by olefin and enyne metathesis. // Tetrahedron. 2006. - 62. - p. 8830-8837.

19. Ilyin A., Kysil V., Krasavin M., Kurashvili I., Ivachtchenko A.V. Complexity-Enhancing Acid-Promoted Rearrangement of Tricyclic Products of Tandem Ugi 4CC/Intramolecular Diels-Alder Reaction. // J. Org. Chem. 2006. -71.-p. 9544-9547.

20. DiMauro E. F., Kennedy J. M. Rapid Synthesis of 3-Amino-imidazopyridines by a Microwave -Assisted Four-Component Coupling in One Pot. // J. Org. Chem. 2007. - 72. - p. 1013.

21. El Kai'm L., Grimaud L., Miranda L.D., Vieu E. Ugi/xanthate cyclizations as a radical route to lactam scaffolds. // Tetrahedron Lett. *- 2006. 47. - p. 82598261.

22. Neo A.G., Carrillo R.M., Barriga S., Moman E., Marcaccini S., Marcos C.F. Multicomponent Synthesis of Highly Substituted 2-Pyridones. // Synlett. 2007. -2.-p. 327-329.

23. El Ka'im L., Gizolme M., Grimaud L. New Indolizine Template from the Ugi Reaction. // Synlett. 2007. - 2. - p. 227-230.

24. El Kaim L., Gageat M:, Gaultier- L., Grimaud L. New Ugi/Pictet-Spengler Multicomponent Formation of Polycyclic Diketopiperazines from Isocyanides and a-Keto Acids. // Synlett. 2007. - 3. - p. 500-502.

25. Akritopoulou-Zanze I., Whitehead A., Waters J.E., Henry R.F., Djuric S.W. Synthesis of Novel and Uniquely Shaped 3-Azabicyclo4.2.0.octan-4-one Derivatives by Sequential Ugi/[2+2] Ene-Enone Photocycloadditions. // Org. Lett. -2007.-9.-p. 1299-1302.

26. Akritopoulou-Zanze I., Whitehead'A,, Waters J.E., Henry R.F., Djuric S.W. Synthesis of substituted 3,4-dihydroquinolin-2(<l/7)-one derivatives by sequential Ugi/aciylanilide 67i.-photocyclizations. // Tetrahedron Lett. 2007. - 48. - p. 3549-3552.

27. SanudoM., Marcaccini S., Basurto S., Torroba T. Synthesis of 3-Hydroxy-6-oxo1,2,4.triazin-l-yl Alaninamides, a New Glass of Cyclic Dipeptidyl Ureas. // J. Org. Chem. -2006. 71. - p. 4578-4584'.

28. Banfi L., Basso A., Guanti G., Paravidino M'., Riva R. A New Highly Convergent Entry to Densely Functionalized Aziridines Based onthe Ugi Reaction. // QSAR Comb. Sci. 2006. - 25. - p. 457-460.

29. Rivera D.G., Wessjohann L.A. Supramolecular Compounds from1 Multiple Ugi Multicomponent Macrocyclizations: Peptoid-based Gryptands, Cages, and1 Cryptophanes. // J. Am. Chem. Soc. 2006. - 128. - p. 7122-7123.

30. Michalik D., Schaks A., Wessjohann L.A. One-Step Synthesis of Natural Product-Inspired Biaryl Ether-Cyclopeptoid Macrocycles by Double Ugi Multiple-Component Reactions of Bifunctional Building Blocks. // Eur. J. Org. Chem. -2007.-p. 149-157.

31. Kreye O., Westermann B., Rivera D.G., Johnson D.V., Orru R.V.A., Wessjohann L. A. Dye-Modified and Photoswitchable Macrocycles by Multiple

32. Multicomponent Macrocyclizations Including Bifunctional Building Blocks (MiBs). // QSAR Comb. Sci. 2006. - 25. - p. 461-464:

33. Rivera D.G., Vercillo O.E., Wessjohann L.A. Combinatorial Synthesis of Macrocycles by Multiple Multicomponent Macrocyclization Including Bifunctional Building Blocks (MiB). // Synlett. 2007. - 2. - p. 308-312.

34. Hulme C., Cherrier M.P. Novel Applications of ethyl glyoxalate with the Ugi MCR. // Tetrahedron Lett. 1999. - 40. - p. 5295-5299.

35. Nixey T., Tempest P., Hulme C. Two-step solution-phase synthesis of novel quinoxalinones utilizing a UDC (Ugi/de-BOC/cyclize) strategy. // Tetrahedron Lett. -2002.-43.-p. 1637-1639.

36. Zhang W. Fluorous-Enhanced Multicomponent Reactions for Making DrugLike Library Scaffolds. // Comb. Chem. High Through. Screen. 2007. - 10. - p. 219-229.

37. Zhang W., Tempest P: Highly efficient microwave-assisted fluorous Ugi and post-condensation reactions for benzimidazoles and quinoxalinones. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45. - p. 6757-6760.

38. Ugi I., Rosendahl F.K. A-Cyclohexenyl-isocyanid. // Ann. Chem. 1963. -666. - p. 65-67.

39. Hulme, C., Morrissette M.M., Volz F.A., Burns C.J. The Solution Phase Synthesis of Diketopiperazine Libraries via the Ugi Reaction: Novel Application of Armstrong's Convertible Isonitrile. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - p. 11131116.

40. Maison W., Schlemminger I., Westerhoff O., Martens J. Multicomponent Synthesis of Novel Amino Acid-Nucleobase Chimeras: a Versatile Approach to PNA-Monomers. // Bioorg. Med. Chem. 2000. - 8. - p. 1343-1360.

41. Linderman. R.J., Binet Si, Petrich S.R. Enhanced Diastereoselectivity in the Asymmetric Ugi Reaction Using a New „Convertible" Isonitrile. // Ji Org; Chem. — 1999.-64.-p. 336-337.

42. Keliagia K., Ugi I. The Synthesis of 4-Acetoxy-azetidin-2-ones as Key Intermediates for ß-Lactams. // Tetrahedron. 1995. - 51. - p. 9523-9530;

43. Kennedy A.L.,. Fryer A.M., Josey J.A. A New Resin-Bound; Universal Isonitrile for the Ugi 4CC reaction: Preparation and Applications to the Synthesis of 2,5-Diketopiperazines and l,4-Benzodiazepirie-2,5-diones. // Org. Lett. 2002. -4.-p. 1167—1170.

44. Bienayme Hi, Hulme C., Oddon G., Schmitt: P. Maximizing Synthetic Efficiency: Multi-Component Transformations Lead the Way. // Chem. Eur. J. -2000.-6.-p.,3321-3329.

45. Strocker A.M., Keating T.A., Tempest P.A., Armstrong R.W. Use of a Convertible Isocyanide for Generation" of Ugi Reaction Derivatives on Solid Support: Synthesis of a-Acylaminoesters and Pyrroles. // Tetrahedron Lett:.- 1996; -37.-p. 1149-1152.

46. Keating T.A., Armstrong R.W. Molecular Diversity via a Convertible Isocyanide in the Ugi: Four-Component Condensation. //J. Am; Chem. Soc. 1995. -117.-p. 7842-7843.

47. Krapcho A.P., Maresh M.J., Lunn J.J. Mono-(BOC)-Protected Diamines. Synthesis of feri-Butyl-N-Alkyl-N-(2-Aminoethyl)Carbamates and fert-Butyl-N-2-(Alkylamino)Ethyl.Carbamates. // Synth. Comm. 1993. -23. - p. 2443-2449.

48. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-Component Reactions 13: Synthesis of y-Lactams as Part of a Multi-Ring System via Ugi-4-Centre-3-Component Reaction. // Tetrahedron-Lett. 1998. - 39. - p. 2725-2728.

49. Short K. M., Mjalli A.M.M. A Solid-Phase Combinatorial Method for the Synthesis of Novel 5- and 6-Membered Ring Lactams. // Tetrahedron Lett. 1997. -38.-p. 359-362.

50. Harriman G.C.B. Synthesis of Small and Medium Sized 2,2-Disubstituted Lactams via the "Intramolecular" Three Component Ugi Reaction. // Tetrahedron Lett. 1997. - 38. - p. 5591-5594.

51. Freidinger R.M., Perlow D.S., Yeber D.F. Protected Lactam-Bridged Dipeptides for Use as Conformational Constraints in Peptides. // J. Org. Chem. -1982.-47.-p. 104-109.

52. Hulme C., Chappeta S., Griffith C., Lee Y.-S., Dietrich J. An efficient solution phase synthesis of triazadibenzoazulenones: 'designer isonitrile free' methodology enabled by microwaves. // Tetrahedron Lett. 2009. - 50. - p. 19391942.

53. Groebke K., Weber L., Mehlin F. Synthesis of Imidazol,2-a. annulated Pyridines, Pyrazines and Pyrimidines by a Novel Three-Component Condensation. // Synlett. 1998. - 06. - p. 0661-0663.

54. Blackburn C., Guan B., Fleming P., Shiosaki K., Tsai S. Parallel Synthesis of 3-Aminoimidazol,2-«.pyridines and pyrazines by a New Three-Component Condensation. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - p. 3635-3638.

55. Gedye R., Smith F., Westaway K., Ali H., Baldisera L., Laberge L., Rousell J. The Use of Microwave Ovens for Rapid Organic Synthesis. // Tetrahedron Lett. — 1986.-27.-p. 279-282.

56. Giguere R.J., Bray T.L., Dunkan S.M., Majetich G. Application of Commercial Microwave Ovens to Organic: Synthesis. // Tetrahedron Lett. 1986. -27.-p. 4945-4948.

57. Kappe C.O. The Use of Microwave Imdationi in ; Organic Synthesis. From Laboratory Curiosity to Standard Practice in' Twenty Years. // Chimia. 2006. — 60.-p. 308-312.

58. Gabriel G, Gabriel S., Grant E.H:, Halstead Ben S.J., Mingos D. Michael P. Dielectric parameters relevant to microwave dielectric heating. // Chem. Soc. Rev. -1998.-27.-p. 213-223.

59. Ju Y., Li C.-J., Varma R.S. Microwave-assisted Cu(I) catalyzed solvent-free three component coupling of aldehyde, alkyne and: amine. // QSAR Comb. Sci. -2004.-23.-p. 891-894.

60. Kim Y.J., Varma R.S. Microwave-assisted preparation of cyclic ureas from diamines in the presence of ZnO. // Tetrahedron Lett. 2004. - 45. - p: 7205-7208:

61. Varma R.S., Kumar D. Microwave-accelerated three-component condensation reaction on clay: Solvent-free synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidones. // Tetrahedron Lett.- 1999. 40. - p. 76657669.

62. Polshettiwar V., Varma R.S. Biginelli reaction in aqueous medium: A greener and sustainable approach to substituted 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones. // Tetrahedron Lett. 2007. - 48. - p. 7443-7446.

63. Gawande M.B., Polshettiwar V., Varma R.S., Jayaram R.V. An efficient and chemoselective Cbz-protection of amines using silica-sulfuric acid at room temperature. // Tetrahedron Lett. 2007. - 48. - p. 8170-8173.

64. Pandey S.K., Awasthi K.K., Saxena A.K. Microwave assisted stereospecific synthesis of (S)-3-substituted 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazinor,2':l,6.pyrido-[3,4-b]indole-1,4-diones. //Tetrahedron. 2001. - 57. - p. 4437-4442.

65. Hulme C., Chappeta S., Dietrich J. A simple, cheap alternative to 'designer convertible isonitriles' expedited with microwaves. // Tetrahedron Lett. 2009. -50.-p. 4054-4057.

66. Baraldi P.G., Cacciari B., Romagnoli R., Spalluto G. lH-Pyrazolo2,3-d.[l,2,4]triazine-3,7-diones as a New Class of Human Leukocyte Elastase Inhibitors. // Arzneim. Forsch. 1999. - 49. - p. 997-1000.