Циклоконденсация α-замещенных ацетамидинов с ароматическими диэлектрофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕСИТЕТ

на правах рукописи

ДАРЬИ И Дмитрий Викторович

ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИЯ а-ЗАМЕЩЕННЫХ АЦЕТАМИДИНОВ С АРОМАТИЧЕСКИМИ ДИЭЛЕКТРОФИЛАМИ

специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Потехин Анатолий Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Ивин Борис Александрович доктор химических наук, профессор Алексеев Валерий Владимирович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

Защита состоится

10

2005 года в

часов на заседании

диссертационного совета Д 212.232.28 по защите диссертаций на соискание з чепой степени доктора химических наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу' 199004, Санкт-Петербург, Средний пр , д. 41/43, химический факультет, (БХА).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9).

Автореферат разослан « h » 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

/А.Ф. Хлебников/

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Поиск новых методов синтеза труднодоступных гетероциклических соединений является одной из актуальных проблем современного органического синтеза. Настоящая работа посвящена разработке новых удобных и селективных методов синтеза конденсированных азинов (изохинолинов, пиридо[4,3-</]пиримидинов и нафтиридинов) с использованием С-нуклеофильных амидинов.

Недавно обнаруженная циклоконденсация амидинов с активированными орто-фторбензальдегидами представляет собой простой и удобный метод синтеза 4-незамещенных хиназолинов. Амидины, поведение которых в этой реакции было изучено, реагируют как N,К-дину кл еофилы. Вместе с тем известно, что амидины, имеющие водородные атомы в а-положении к амидиновому фрагменту, могут в реакциях с 1,3-диэлектрофилами выступать и как N,0-дину кл еофилы. В реакциях с активированными ор/ио-галогенкарбонильными соединениямими такие амидины могли бы образовывать два типа изомерных конденсированных аминопиридинов или конденсированные пиримидины. Другими подходящими диэлектрофилами для участия в циклоконденсации с такими амидинами могут быть N-оксиды азинов с электрофильной группой в положении 3. При этом при наличии в Т*)-оксиде азина двух свободных активированных положений потенциально могут образовываться изомерные конденсированные азины шести типов.

Цель диссертационной работы заключалась в изучении циклоконденсации а-замещенных ацетамидинов с двумя принципиально различными типами ароматических диэлектрофилов: 1) с активированными нитрогруппой ор/яо-фторкарбонильными соединениями ряда бензола и орото-хлоркарбонильными гетероциклическими соединениями, в которых атом хлора активирован пиридиновыми атомами азота; 2) с К-оксидами азинов с электрофильной группой в положении 3.

Научная новизна исследования. Впервые изучены направление и синтетический потенциал циклоконденсации а-замещенных ацетамидинов с активированными орто-галоген-карбонильными ароматическими соединениями; изучена возможность вовлечения а-ацилацет-амидинов в циклоконденсацию с Ы-оксидами азинов, имеющих электрофильную группу в положении 3, в присутствии бензолсульфонилхлорида и исследована ее хемо- и регио-направленность.

Практическая ценность работы. На основе циклоконденсации а-ацилацетамидинов с ароматическими диэлектрофилами разработаны новые методы синтеза конденсированных азинов: изохинолинов из 5-нитро-2-фторбензальдегида и эфира 5-нитро-2-фтор-бензойной кислоты; пиридо[4,3-^пиримидинов из 2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида и эфира ^ истин 1 -щрпттрп атпн 5 прбоиппоГ! п!гппш;^1^Мп^тфптщюг и бензо-1,6-нафтиридинов из N-oкcидoв эфиров пиридин- и слот.

Л

Апробация диссертационной работы. Результаты исследований представлены на 3-ей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002 г), VT Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2002 г), Молодежной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004 г), Четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005 г)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, тезисы 4 докладов Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и списка цитированной литературы

В обзоре литературы рассматриваются реакции амидинов как C,N-,ihh\ клеофилов с 1,3-диэлеюрофидами и реакции енаминов и амидинов с ароматическими элетрофилами двух типов- аренами, содержащими активный атом галогена, и N-оксидами азинов В обсуждении изложены результаты собственных исследований

В экспериментальной части описаны синтез исходных соединений, условия проведения целевых реакций, представлены спектральные данные и результаты элементного анализа для впервые выделенных соединений

На защиту выносятся результаты проведенного исследования, включающие:

- изучение циклоконденсации а-замещенных ацетамидинов с 5-нитро-2-фторбензачьдегидом и а-ацилацегамидинов с 2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-'!-карбальдегидом;

- изучение циклоконденсации а-ацилацетамидинов с метиловым эфиром 5-нитро-2-фторбензойной кислоты и этиловым эфиром 2-метил-4-хлорпиримидин-5-карбоновой кислоты;

изучение циклоконденсации а-ацилацетамидинов с N-оксидами эфиров пиридин- и хинолин-3-карбоновых кислот в присутствии бензолсульфонилхлорида; доказательство структуры выделенных продуктов циклоконденсации: разработку новых методов синтеза изохинолинов, пиридо[4,3-б/]пиримидинов, 2,7-нафтиридинов и бензо-1,6-нафтиридинов.

2.1 Основные результаты и их обсуждение

В качестве объекта исследования нами была выбрана реакция а-замещенных ацетамидинов (Ia-е), различающихся природой заместителя в a-положении, с двумя типами ароматических диэлекгрофилов Амидины, имеющие водородные атомы в a-положении к амидиновому фрагменту, способны выступать в реакциях с 1,3-диэлектрофилами в качестве

С,14-динуклеофилов Мы решили обратиться к исследованию реакционной способности таких амидинов в циклоконденсациях с ароматическими диэлектрофилами и исследовать хемоселективность и синтетический потенциал этих реакций.

Ароматическими диэлектрофилами мы называем 1,3-даэлектрофилы, в которых хотя бы один электрофильный центр находится в ароматическом кольце При циклоконденсациях с динуклеофилачи такие диэлектрофилы образуют конденсированные системы В работе были исследованы реакции ароматических диэлектрофилов двух типов, принципиально различающихся природой элекгрофильного центра в кольце это диэлектрофилы с атомом галогена, активированным электроноакцепторным заместителем или пиридиновыми атомами азота, в орто-положении к экзоциклической электрофильной группе (1) и М-оксиды пиридинов и хинолинов с электрофильной группой в положении 3 (2)

Все амидины, главные объекты нашего исследования, мы для удобства называем замещенными ацетачидинами (во многих случаях это не соответствует правилам ШРАС).

Наличие электроноакцепторного заместителя в а-положении ацетамидина существенным образом влияет на способность последнего проявлять С-нуклеофильные свойства. В первую очередь, это алияние заключается в появлении в таутомерном равновесии ендиаминной формы амидина, которая и вступает в реакцию с электрофилом. Естественно, такое равновесие реализуется только для свободного основания амидина. Амидины 1а и 1в в виде свободного основания выделить не удалось. Остальные амидины были выделены в форме свободного основания При анализе их спектров ЯМР 'Н в ОМЗО-ёб было обнаружено, что фенилацетамидин (16) существует в растворе в таутомерной форме амидина, без видимого содержания ендиаминной формы, а амидины 1г-е существуют нацело в ендиаминной форме.

2.2 Цнклоконденсации амидияов с ароматическими диэлектрофилами 2.2.1 Реакции, включающие стадию замещения атома галогена 2.2.1.1 Реакции с альдегидами

Поскольку амидины, имеющие водородные атомы в а-положении, могут выступать в качестве как N,14-, так и С,1Ч-динуклеофилов, в цнклоконденсации таких амидинов с несимметричными ароматическими диэлектрофилами можно ожидать образования трех

1

о 2

I а Я=Н; б Я=РЬ; в Я=ССЖН2, г К-СОИ(СН2)4; д Я=С02Е1; е Я-СОРЬ

потенциально возможных продуктов Для о-галогенбензальдегидов такими возможными прое ктами являются хиназолин III, аминоизохинолин IV и аминохинолин V

Hai + H>N'

i '

R

-а

' »R

III IV R v

2.2.1.Í.Í Реакции 5-нитро-2-фторбензальдегида (TI)

В случае амидинов Ia-в, вводимых в реакцию в виде гидрохлоридов, нами были использованы условия, описанные в литературе, а именно, кипячение в сухом ацетонитриле при интенсивном перемешивании смеси 1 ммоль альдегида II, 1.4 ммоль гидрохлорида амидина и 1.4 ммоль поташа в присутствии молекулярных сит 4Â. Со свободными основаниями амидинов 1г-е реакции проводились в сухом ДМФА.

В реакции с ацетамидином (1а), в наименьшей степени способным проявлять С-нуклеофильные свойства, основным продуктом, как и ожидалось, оказался хиназолин Illa, выделенный с выходом 58%. Кроме того, из реакционной смеси удалось методом колоночной хроматографии выделить с выходом около 1.5% также и продукт, образующийся с участием углеродного нуклеофильного центра ацетамидина - аминохинолин Va.

В реакции с фенилацетамидином (16) также методом колоночной хроматографии были выделены два изомерных продукта: хиназолин Шб с выходом 18% и аминохинолин V6, содержащий большое количество примесей и выделенный в чистом виде через пикрат <У*у^сно nhhci К2СО3 °2N-

Ч^А-р MeCN, reflux

H I III

a R=H 58%

б R=Ph 18%

Структуры продуктов подтверждаются спеткрами ЯМР *Н. Структура аминохинолина Va доказана корреляционным спектром NOESY.

В реакции с амидином 1в нами был выделен с выходом 63% только один продукт, которому была приписана структура аминоизохинолина IVb. На основании спектра ЯМР 'Н этого соединения нам невозможно было сделать однозначный выбор между структурами хинолина Vb и изохинолина ГУв, хотя обнаруженный для сигнала атома 1-С химический сдвиг (156.1 м. д.) и значение прямой КССВ с протоном ('j(C'-Iî)=181,5 Гц) служили вескими указаниями на структуру изохинолина (152.0 м. д. для 1-С в изохинолине и 136.1 м д для4-С в хинолине; 'j(C'-H)=178 Гц (изохинолин) и !J(C4-H)=162 Гц (хинолин)).

y^-CHO N11 HI

KXO,

0,N.

HCI

CONH, McCN, reflux

II

O.N

Ib IVb

63%

^OX,

IVb Ve

CONIIj

CONH,

Для нахождения прямого доказательства структуры был осуществлен так называемый эстафетный эксперимент INEPT-INADEQUATE*, предназначенный для выявления спиновых систем вида 'Н-13С-13С.|етв и заключающийся в последовательном переносе поляризации от протона к геминальному атому углерода через КССВ 'Jh-c и 'Jr-c- Этот метод позволяет наблюдать прямую КССВ между атомами углерода, если один из них связан с протоном. В спектре INEPT-INADEQUATE сигналы четвертичных атомов углерода, связанных в обеих структурах с метановыми атомами углерода наблюдаются в виде противофазных дублетов (с КССВ 'jc с ~ 65 Гц). В структуре сигнала интересующего нас атома углерода (4-С, (3-С для хинолина)) при 104.3 м. д. дублетное расщепление отсутствует, то есть он не имеет геминаль-ных протонов и, таким образом, мы уверенно приписываем продукту структуру IVb.

СО

С<7)

С(4в)

Ш ill

С(8в)

*

* ! 7 ______

- Д я» ч и«.» Н»

iiV.- , .

С(4)

t« iM я»

\ \

m t« i®

14» tw m im m m nt «1« га m i

Эксперименты по определению двумерных спектров ЯМР, обнаружению ядерного эффекта Оверхау-эера и эксперимент ШРРТ-№АОР(ЗиАТЕ выпо'шеггы доцентом Селивановым Станиславом Ивановичем (Санкт-Петербургский Государственный Университет), которому автор вьфажает свою глубокую признательность

При проведении реакции альдегида II с гидрохлоридом амидина 1д в тех же условиях, что и в случае с амидинами 1а, бив, основным продуктом оказался дигидропиридин VI, содержащий примесь изохинолина 1Уд и хинолина Уд Чистый дигидропиридин VI с выходом 74% был полу чен при смешении гидрохлорида амидина 1д с альдегидом II в ДМФА в присутствии поташа при комнатной температуре Удовлетворительный выход изохинолина 1Уд был достигнут при постепенном добавлении раствора амидина 1д в виде свободного основания к раствору альдегида II при умеренном нагревании При этом был с выходом 40% был выделен изохинолин 1Уд, содержащий 6% хинолина Уд

ЕЮ,С

Ш НС1 КХО Оз1^ и + 1 ™ Е1 —2-^ + 1Уд + Уд

НЛГ-^ 2 Mc.CN, геПих

2

1д

ИМР

н2к

1д

Сс02рд 50-еГ Цч^н,

ир

Строение изохинолина ГУд доказано химическим путем. Гидролизом эфира ГУд получена кислота ГУж, декарбоксилирование которой привело к изохинолину 1Уа.

В реакции атьдегида П с амидином 1г с выходом 77% был выделен аминоизохинолин ГУг. Структура аминоизохинолина ГУг доказана корреляционным спектром МОЕЙУ.

Основным продуктом реакции бензоилаиетамидина (1е) с альдегидом II оказачея аминоизохинолин ГУе. При проведении реакции в присутствии триэтиламина в кипящем ацетонитриле основной продукт ГУе был выделен с выходом 35%, при этом в его спектре ЯМР 'Н обнаруживаются сигналы, которые можно приписать изомерному аминохинолину Уе, содержащемуся в количестве 5%. Выход изохинолина 1Уе, не содержащего примесей, оказался выше (48%) при проведении реакции в отсутствие основания в ДМФА при комнатной температуре.

о2м^_сно NH O

TX '„Д,

0,N.

o

DMF rt

Ir

cr°

---- u.

IVr

77%

G,N

„COPh

h,n

2.2.1.1.2 Реакции 2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (VII)

Реакции альдегида VII с амидинами проводились в безводном ДМФА при комнатной температуре, в присутствии молекулярных сит 4Á. Использовался двукратный избыток амидина Попытки проведения реакции с 1 моль амидина в присутствии других оснований (поташ, триэтиламин) привели к крайне низким выходам продуктов.

В качестве основных продуктов реакции альдегида VII с амидинами Ir, 1д и le были выделены пиридо[4,3-</]пиримидины VIII. В реакции с амидином 1е в реакционной смеси наблюдались сигналы, которые можно приписать изомеру 1Хе Содержание этого вещества в реакционной смеси составило около 10%, выделить его в чистом виде не удалось.

СНО

HJM'

nh2

VII

1 ? Me

McS

N-V'

ад

2 моль

r CON(CH2)4 д C02Et e COPh

CHO

VIII

51% 86% 57%

IX

(6%)

VII

В реакции альдегида VII со свободным основанием фенилацетамидина (16) нам удалось с помощью колоночной хроматографии выделить с выходом 21% единственный продукт - пиридо[2,3-</]пиримидин 1X6. Известно, что фенилацетамидин в реакциях с 1,3-диэлектрофилами выступает, главным образом, в качестве Ы.Ы'-динуклеофила. Однако в этой реакции нам удалось выделить только продукт CjN-динуклеофильной атаки. Струтуры пиридо[4,3-</]пиримидинов VIII и пиридо[2,3-</]пири\шдина 1X6 доказаны корреляционными спектрами NOESY.

Таким образом, а-ацилацетамидииы реагируют с альдегидами II и VII с одинаковой хемоселективностью А именно, а-углеродный атом амидина замещает атом галогена в ароматическом кольце, а аминогруппа связывается с формильным атомом углерода Исключение составляет амидин 1д, который в реакции с альдегидом II образует предпочтительно дигидропиридин VI по реакции Ганча.

-ее- л -

И И VII г Х=М(СН,)4

eX=Ph

X О IV г, е и VlIIr, е

II

nx^CHO

л л

MeS N С1

VII М11д 2

Этот факт остается для нас пока необъяснимым В аналогичных реакциях амидинов 1в, Ir и 1е не наблюдалось подобных продуктов. В то же время в реакции с альдегидом VII амидин 1д, так же как и амидины Ir и le, дает продукт циклоконденсации с высоким выходом Возможных причин такой смены направления реакции, как мы полагаем, две' первая - это увеличение активности атома галогена по отношению к формильной группе при переходе от альдегида П к альдегиду VII; вторая возможная причина, это наличие в альдегиде VII двух ор/ио-заместителей, которые существенно затрудняют подход углеродного нуклефильного центра амидина к формильной группе

2.2.1.2 Реакции со сложными эфирами

Реакции со сложными эфирами XII и XIV были изучены только для С-нуклеофильных амидинов Ir-e, которые вводились в реакции в виде свободных оснований Реакции проводились в сухом ДМФА.

2.2.1.2.1 Реакции с метиловым эфиром 5-иитро-2-фторбензойной кислоты (XII)

В реакции амидина 1д со сложным эфиром XII с выходом 83% был выделен аминоизохинолин ХШд При проведении реакции эфира XII с бензоилацетамидином (1е) в отличие от реакции с амидином 1д потребовалось умеренное нагревание. При этом с выходом 57% был выделен аминоизохинолин ХП1е. Строение изохинолинов XIII доказано корреляционными спектрами NOESY.

т

я

XII I

д р-со2т л е Л-СОРЬ 50°С

2.2.1.2.2 Реакции с этиловым эфиром 2-метил-4-хлорпирмидин-5-карбоновой кислоты (XIV)

Основными продуктами реакции сложного эфира XIV с амидинами 1г и 1д оказались пиридо[4,3-£/]пиримидины XVг и ХУд Строение пиридо[4,3-^пиримидинов доказано корреляционными спектрами ИОЕКУ.

I ;ГИ

Ме'

ЛАа

я

н

Х1У I XV XVI

г Я=СОМ(СН2)., 85% д К-СО,Е1 81%

е Я-СОРЬ 64 % 5%

Основным продуктом реакции бензоилацетамидина (1е) со сложным эфиром XIV оказался также пиридо[4,3-<У]пиримидин (XVe) Кроме того, из хроматографической колонки \ далось выделить сильно загрязненный пиримидо[4,5-£/]пиримидин Х\'1е в виде смеси Е- и Z-изомеров с соотношением ~11 Выход этою продукта после перекристаллизации составил 5%, аналитически чистый образец получить не >далось Структура продукта ХУс подтверждается спектрами ЯМР 'Н и ПС. Доказать структуру с использованием спектра КОЕБУ, по аналогии с пиридо[4,3-</]пиримидинами XVI и ХУд, не удалось. Поэтому как доказательство структуры продукта ХУе мы используем значение химического сдвига атома углерода карбонильной группы кольца (5-С), который сильно зависит от положения атома азота в кольце.

2.2.1.3 Реакция бензоилацетамидина (1е) с хлорангидридом 5-нитро-2-фторбензойной кислоты (XVII)

Бензоилацетамидин (1е) был введен в реакцию с хлорангидридом XVII, при этом был выделен продукт 1Ч-бензоилирования XVIII в виде смеси Е- и 2-изомеров в соотношении примерно 1:1.

В дальнейшем было обнаружено, что сраз\ после плавления (196-198°С) соединения

XVIII образец кристаллизуется и затем снова плавится уже значительно выше (296-303°С).

Выдерживанием соединения XVIII при 230°С была проведена циклизация, и с выходом 91%

был выделен хиназолин XIX в виде смеси Е- и г-изомеров в соотношении примерно 3 2

11

'Ууу001

^ н2ыЛ-сорь'

XVII 1е

п О

СОРЬ XVIII (Е^г) 54%

о,ы

Щ,

230°С

СОРИ

т

XVIII (Е + г>

н А

XIX (Ь ^ г) 91%

СОРЬ

Структуры соединений XVIII и XIX подтверждены спектрами ЯМР *Н.

2.2.2 Реакции с 1Ч-оксидами

Принципиально иным типом ароматических диэлектрофилов являются М-оксиды азинов, имеющие электрофильную группу в положении 3. В этом случае для прохождения реакции с динуклеофилом, а именно, стадии ароматического нуклеофильного замещения, необходимо присутствие ат шлиру юшего агента. Предполагаемый механизм этою ароматического ну клеофильного замещения атома водорода в Я-оксидах азинов представлен на схеме.

МН,

На первой стадии происходит ацилирование атома кислорода Ы-оксида (в данном случае - сульфонилирование) и атака нуклеофилом обра)ующегося высокоэлектрофильного азиниевого производного 2 по одному из активированных положений (а или у по отношению М-оксидному атому азота) с образованием продукта присоединения, интермедиата 3. На настоящий момент в литературе нет никаких данных, доказывающих такую

последовательность стадий реакции образования интермедиата 3, и описываемый механизм, хотя он и является общепринятым, следует считать предположительным Существует также предположение об обратимом характере стадии ацилирования М-оксида В завершение реакции происходит отщептение молекулы кислоты в структуре 3 с восстановлением ароматической системы в образовавшемся продукте замещения 4

В связи с тем, что большинство синтезированных нами М-оксидов имеют два незанятых активированных положения (положения а и у), в их реакциях с исследуемыми амидинами возможно образование региоизомеров в зависимости от того, какое положение 14-оксида подвергается нуклеофильной атаке.

Реакции с ТЧ-оксидами проводились в сухом ДМФА. В качестве ацилирующего агента использовался бензолсульфонилхлорид. Амидины вводились в реакцию в виде свободных оснований. В качестве необходимого в реакции основания брался эквимолярный избыток амидина. Попытки проведения реакции в присутствии других оснований (поташ, триэтиламин, Т)Ни, ацетат триэтиламина) привели к повышенному осмолению реакционных смесей и крайне низким выходам продуктов циклоконденсации.

При проведении реакции 1Ч-оксида XX с амидином 1д была выделена смесь двух нафтиридинов ХХ1д и ХХ11д в соотношении 10 : 1 В реакции >1-оксида XX с бензоилацетамидином (1е) был выделен только 2,7-нафтиридин ХХ1е. О структуре минорного продукта ХХ11д мы судим только на основании спектра ЯМР Н смеси Структуры основных продуктов доказаны спектрами ЫОЕБУ.

К У

РЬ802С1 , [

1{

О XXIII

В М-оксиде XX имеются три активированных относительно нуклеофильной атаки положения - 2, 4 и 6. При атаке амидина в положение 6 может образоваться только продукт замещения, циклизация в котором невозможна Для исключения возможности образования такого продукта нами был синтезирован Ы-оксид диметилового эфира диникотиновой кислоты (XXIII)

Единственным продуктом реакции N-оксида XXIII с амидином 1е оказался выделенный с выходом только 28% 1,6-нафтиридин XXIV Его структура установлена на основании спектров ЯМР 'н и ЯМР ПС. Основным доказательством нуклеофильной атаки по положению 2 являются значения прямых КССВ 'J(C -Н) 182 Гц для 2-С и 167 Гц для 4-С, которые сильно зависят от взаимного расположения в кольце атома азота и фрагмента С-Н и слабо зависят от заместителей в кольце (хинолин - 178 и 162 Гц для 2-С и 4-С). Что же касается вопроса о том, какой из нуклеофильных центров (углеродный или азотный) образовал связь с кольцом, то тут доказательство (как и в случае с пиримидопиридином XVe) опирается на значение химического сдвига атома углерода карбонильной группы кольца (5-С).

В реакции N-оксида XXV с амидином 1е образуется смесь бензонафтиридинов XXVI и XXVI. Основной продукт XXVI был выделен с выходом 41% Структура его подтверждается спектрами ЯМР 'Н и С. Кроме того, была выделена смесь бензонафтиридинов XXVI и XXVI с общим выходом 16%. Минорный продукт в чистом виде выделить не удалось, и вывод о его структуре был сделан на основании спектра ЯМР 'Н смеси.

41%

+ смесь (11%) (5%)

Как можно судить на основании литературных данных, наличие электронодонорных заместителей в кольце ^оксида (в частности алкоксигру пп в пиримидинах - схема) заметно повышает выходы продуктов замещения.

И

XXVI

XXVII

R=Me, Ph 50%, 45%

Это влияние, возможно, связано с увеличением н> клеофичьности М-оксидного атома кислорода и ускорением стадии ацилирования Также можно предположить, что введение в кольцо азина электроноакцепторных заместителей, снижая ну клеофильность атома кислорода, будет понижать выход продукта замещения Вероятно, этим объясняется снижение выхода продукта циклоконденсации с бензоилацетамидином (1е) при переходе от !Ч-оксида никотинового (XX) эфира к И-оксиду диникотинового эфира (XXIII).

С целью проверки этой тенденции нами был синтезирован Ы-оксид XXVIII, имеющий метоксигруппу непосредственно в пиридиновом кольце В реакции бензоилацегамидина (1е) с М-оксидом XXVIII с выходом 65% был выделен бензонафтиридин XXIX Его структура подтверждается спектрами ЯМР 'Н и 13С Выход продукта циклоконденсации действительно оказался выше, однако все же не столь значительно.

Получение К-оксидов азинов, содержащих альдегидную группу (в частности в положении 3), представляет довольно сложную синтетическую задачу. Нами был получен только один Ъ)-оксид, содержащий в положении 3 синтетический эквивалент формильной группы - ЬГ-оксид 7-метокси-3-(1,3-диоксолан-2-ил)хинолина (XXXIII). При введении его в реакцию с бензоилацетамидином (1е) была выделена смесь двух веществ, одним из которых, как впоследствии оказалось, был бензонафтиридин XXXIV. Второму веществу на основании его спектра ЯМР была приписана структура промежуточного продукта замещения в хинолиновом кольце с незатронутой диоксолановой группой. Выделить его в чистом виде не удалось. Для полного переведения промежуточного продукта в продукт циклизации реакционная смесь смешивалась с пикриновой кислотой в этаноле, и после обработки щелочью продукт XXXIV был выделен хроматографически

В данном случае при участии в реакции углеродного и азотного нуклеофильных центров амидина возможно образование четырех изомерны« продуктов Выбор между ними был сделан на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н.

Из результатов реакций амидинов 1д и 1е с N1-оксидами можно заключить, что во всех случаях цикл окон тенсаиия проходит с той же селективностью, что и реакции с орто-галогенкарбонильными диэлектрофилами, а именно, углеродный нуклеофильный центр участвует в стадии ароматического нуклеофильного замещении, а атом азота амидина образует связь с экзоциклической электрофильной группой

2.3 О механизме циклоконденсации 2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (VII) с о-ациладетамндинами

В заключение можно высказать некоторые осторожные предположения о возможном механизме исследованных циклоконденсаций амидинов с альдегидом VII. Можно представить две возможных схемы циклоконденсации, различающихся последовательностью основных стадий.

С1

л да ......

A R

MeS

Н;0 NH, McS

Vlll

Реакция с амидином 1д была проведена в ампуле ЯМР-спектрометра. Уже через 30 секунд после смешения реагентов основными компонентами реакционной смеси оказались интермедиат В (8 33 м. д. (1H, NH); 6.39 м. д. (1Н, СН); 5.76 м. д. (1Н, ОН); 4.15 м.д. (2Н, СНг), 2.51 м. д. (ЗН, 8СНз); 1.25 м. д. (ЗН, СНз)) и гидрохлорид исходного амидина (1д). Таким образом, лимитирующей стадией циклоконденсации альдегида VII с амидином 1д является стадия отщепления молекулы воды в структуре В, и результаты этого эксперимента не поз-воляют судить о последовательности стадий, предшествующих образованию интермедиата В.

Следу ет отметить, что реакционная способность сложного эфира XIV по отношению к

амидинам 1г-е значительно ниже, чем реакционная способность альдегида VII. В частности

при проведении реакции амидина 1д с альдегидом VII и сложным эфиром XIV в ампуле ЯМР

в растворе ДМСО-ds при комнатной температуре оказалось, что при реакции с альдегидом

16

90% конверсия достигается за 3-4 мин, в случае же сложного эфира время 90% конверсии составляет около 140 часов То есть скорости первых стадий циклоконденсации различаются в 1500-2000 раз Такое сильное различие в скоростях первой стадии может быть, с одной стороны, связано с существенным уменьшением активности атома хлора при переходе от альдегида VII к сложному эфиру XIV Другим возможным объяснением может быть предположение о различном характере этой стадии, то есть о различной последовательности стадий циклоконденсации в случае альдегида VII и сложного эфира XIV При циклоконденсации амидинов со сложным эфиром XIV первой стадией является замещение атома хлора а-улеродным атомом амидина, поскольку атом хлора в сложном эфире XIV значительно активней карбоэтоксигруппы При реакции, например, с морфолином очень быстро образуется только продукт ароматического нуклеофильного замещения с высоким выходом Альдегид VII, в свою очередь, возможно на первой стадии вступает в реакцию высокоэлектрофильной форчильной группой Оба объяснения высокой разницы скоростей первой стадии циклоконденсации амидинов с альдегидом VII и сложным эфиром XIV могут быть верными, и сделать между ними выбор на настоящей момент не представляется возможным из-за недостатка экспериментальных данных

Реакционная способность амидинов 1г-е по отношению к сложному эфиру XIV также сильно различается и качественно коррелирует с электронными свойствами заместителей при карбонильной группе Амидин Тг, имеющий сильный донорный заместитель (пирролидинил), реагирует за 60 часов, амидин 1д (OEt) за 140 часов и амидин le (Ph) за 1500 часов Реакция начинается как нуклеофильное замещение атома хлора, а затем происходит быстрая циклизация с участием аминогруппы Скорость реакции определяется нуклеофильностью а-углеродного атома амидина, которая зависит от электронных свойств заместителя при карбонильной группе амидина.

Выводы

1 Разработан новый метод синтеза изохинолинов и пиридо[4,3-с/]пиримидинов, состоящий в циклоконденсации а-ацилацетамидинов с карбо- и гетероароматическими альдегидами и эфирами карбоновых кислот, содержащими активный атом галогена в ирто-положении

2. Разработан новый метод синтеза 2,7-нафтиридинов и бензо-1,6-нафтиридинов, состоящий в циклоконденсации а-ацилацетамидинов с N-оксидами эфиров пиридин- и хинолин-3-карбоновых кислот в присутствии бензолсульфонилхлорида.

3. Установлено, что циклоконденсация а-ацилацетамидинов с карбо- и гетероароматическими альдегидами и эфирами карбоновых кислот, содержащими активный атом галогена в ортоположении, происходит хемоселективно так, что a-углеродный атом

17

амидина замещает атом галогена (образует связь с ароматическим кольцом), а аминогруппа в иимодейств} ет с экзоциклической карбонильной группой.

4 Установлено, что циклоконденсация а-ацилацетамидинов с N-оксидами эфиров пиридин- и хинолин-3-карбоновых кислот в присутствии бензолсульфонилхлорида происходит хемоселективно так, что а-углеродный атом амидина связывается с ароматическим кольцом азина, а аминогр\ ппа взаимодействует со сложноэфирной группой

5. Установлено, что реакция бензоилацетамидина с N-оксидом 7-метокси-3-(1,3-диоксолан-2-ил)хинолина в присутствии бензолсульфонил-хлорида начинается как нуклеофильное присоединение а-углеродного атома амидина к активированному пиридиновому кольцу, и основной продукт реакции, 3-амино-4-бензоил-7-метоксибензо[6]-1,6-нафтиридин, может быть выделен с умеренным выходом.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Дарьин ДВ, Селиванов СИ, Лобанов ПС, Потехин А А " Циклоконденсация 5-нитро-2-фторбензальдегида с амидинами" // Химия гетероциклических соединений, 2002, № 8, С. 1155-1156.

2. Дарьин ДВ, Селиванов СИ, Лобанов ПС, Потехин А А " Циклоконденсация 5-нитро-2-фторбензальдегида с амидинами. Новый синтез изохинолинов" // Химия гетероциклических соединений, 2004, № 7, С 1036 1042

3 .Дарьин Д.В, Селиванов СИ, Лобанов ПС, Потехин А А " Реакции N-оксидов эфиров никотиновых кислот с а-ацилацетамидинами" // Вестник СПбГУ, 2005, Серия 4, Вып. 1, С. 126-127.

4. Рязанов С Г., Дарьин Д В., Сетванов СИ, Лобанов П.С., Потехин А А " Циклоконденсация 2-метилтио-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида с а-ацилацет-амидинами" // Вестник СПбГУ, 2005, Серия 4, Вып. 2, С. 128-129.

5. Дарьин ДВ., Селиванов СИ., Лобанов П.С, Потехин А А. "Региоселективность циклоконденсации 5-нитро-2-фторбензальдегида с замещенными ацетамидинами" // Материалы Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии», 2002, Санкт-Петербург, С. 94.

6. Dar'm D.V., Selivanov SI, Lobanov PS, Potekhin A.A. " The structure définition of 3-amino-4-aminocarbonyl-7-mtroisoquinohne by usmg "INEPT-INADEQUATE" experiment" // Материалы VI Международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), Ростов-на-Дону, 2002, С 206-207.

7 Дарьин Д В, Селиванов С И, Лобанов П С, Потехин А.А "Реакции N-оксидов эфиров никотиновых кислот са-ацилацетамидинами" // Материалы Молодежной конференции по

органической химии "Современные тенденции органической химии", 2004, Санкт-Петербург, С 78-79

8. Рязанов С.Г., Дарьин ДВ, Селиванов СИ, Лобанов ПС, Потехин А А "Региоселективность циклоконденсации 2-метилтио-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида с замещенными ацетамидинами" // 1Ьи1 С. 129.

Подписано к печати «27» сентября 2005 г Формат бумаги 60*84 1/16 Бумага офсетная

Печап, р изографическая Объем 1,0 уел пл Тираж 100 экз Заказ 3664 Отпечатано в отделе оперативной полиграфии НИИХ СГТбГУ с оригинал-макета заказчика 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр 26

И95 11

РНБ Русский фонд

2006-4 17011

Введение.

Глава 1. Реакции амидинов и енаминов с электрофилами

Обзор литературы).

1.1 Реакции амидинов как С,1Ч-динуклеофшюв с 1,3-ДИЭлектрофилами.

1.2 Реакции енаминов и амидинов с ароматическими электрофилами.

1.2.1 Замещение галогена.

1.2.2 Замещение атома водорода в N-оксидах азинов.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1 Синтез исходных соединений.

2.2 Циклоконденсации амидинов с ароматическими диэлектрофилами.

2.2.1 Реакции, включающие стадию замещения атома галогена.

2.2.1.1 Реакции с альдегидами.

2.2.1.1.1 Реакции 5-нитро-2-фторбензальдегида.

2.2.1.1.2 Реакции 2-метилсульфанил-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида.

2.2.1.2 Реакции со сложными эфирами.

2.2.1.2.1 Реакции с метиловым эфиром

5 -нитро-2-фторбензойной кислоты.

2.2.1.2.2 Реакции с этиловым эфиром 2-метил-4-хлорпирмидин-5-карбоновой кислоты.

• 2.2.1.3 Реакция бензоилацетамидина с хлорангидридом

5-нитро-2-фторбензойной кислоты.

2.2.2 Реакции с N-оксидами.

2.3 О механизме циклоконденсации с альдегидами.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1 Синтезы исходных соединений.

3.1.1 Амидины.

3.1.2 Ароматические диэлектрофилы.

3.2 Реакции амидинов с ароматическими диэлектрофилами.

3.2.1 Реакции, включающие стадию замещения атома галогена.

3.2.1.1 Реакции 5-нитро-2-фторбензальдегида.

3.2.1.2 Реакции 2-метилсульфанил-4,6-дихлориримидин-5-карбальдегида.

3.2.1.3 Реакция бензоилацетамидина с 2,4-динитрофторбензолом.

3.2.1.4 Реакции метилового эфира 5-нитро-2-фторбензойной кислоты.

3.2.1.5 Реакции этилового эфира

2-метил-4-хлорпиримидин-5-карбоновой кислоты.

3.2.1.6 Реакция бензоилацетамидина с хлорангидридом 5-нитро-2-фторбензойной кислоты.

3.2.2 Реакции с N-оксидами.

3.2.2.1 Реакции N-оксида метилникотината.

3.2.2.2 Реакция бензоилацетамидина с N-оксидом диметилового эфира диникотиновой кислоты.

3.2.2.3 Реакция бензоилацетамидина с N-оксидом метилового эфира 6,7-диметоксихинолин

3-карбоновой кислоты.

3.2.2.4 Реакция бензоилацетамидина с N-оксидом метилового эфира 4-метокси-7-хлорхинолин

-3-карбоновой кислоты.

3.2.2.5 Реакция бензоилацетамидина с N-оксидом 7-метокси-3-(1,3-диоксолан-2-ил)хинолина.

3.2.2.6 Реакция 1,1-диморфолиноэтена с 1 -метокси-3-метоксикарбонилпиридинийметилсульфатом.

Выводы.

Поиск новых методов синтеза труднодоступных гетероциклических соединений является одной из актуальных проблем современного органического синтеза. Настоящая работа посвящена разработке новых удобных и селективных методов синтеза конденсированных азинов (изохинолинов, пиридо[4,3-</]пиримидинов и нафтиридинов) с использованием С-нуклеофильных амидинов.

Недавно обнаруженная циклоконденсация амидинов с акцепторнозамещенными орто-фторбензальдегидами представляет собой простой и удобный метод синтеза 4-незамещенных хиназолинов. Амидины, поведение которых в этой реакции было изучено, реагируют как N,N-динуклеофилы. Вместе с тем известно, что амидины, имеющие водородные атомы в а-положении к амидиновому фрагменту, могут в реакциях с 1,3-диэлектрофилами выступать и как 1Ч,С-динуклеофилы. В реакциях с активированными орто-галогенкарбонильными соединениямими такие амидины могли бы образовывать два типа изомерных конденсированных аминопиридинов или конденсированные пиримидины. Другими подходящими диэлектрофилами для участия в циклоконденсации с такими амидинами могут быть N-оксиды азинов с электрофильной группой в положении 3. При этом при наличии в N-оксиде азина двух свободных активированных положений в реакции потенциально могут образовываться изомерные конденсированные азины шести типов.

Настоящая работа имела цель изучить циклоконденсацию а-замещенных ацетамидинов с двумя принципиально различными типами ароматических диэлектрофилов: 1) с активированными нитрогруппой орто-фторкарбонильными соединениями ряда бензола и орто-хлоркарбонильными гетероциклическими соединениями, в которых атом хлора активирован пиридиновыми атомами азота; 2) с N-оксидами азинов с электрофильной группой в положении 3. Мы ставили перед собой следующие задачи: исследование направления циклоконденсации а-замещенных ацетамидинов с активированными орто-галогенкарбонильными соединениями; изучение возможности вовлечения а-ацилацетамидинов в циклоконденсацию с N-оксидами азинов, имеющих электрофильную группу в положении 3, и исследование ее хемо- и регионаправленности; разработку новых методов синтеза конденсированных азинов с участием С-нуклеофильных амидинов.

С целью введения в тематику исследования и более ясного понимания содержания настоящей работы в обзоре литературы представлены данные о реакциях амидинов как С^-динуклеофилов с 1,3-диэлектрофилами и примеры реакциий енаминов как С-нуклеофилов с ароматическими электрофилами двух типов: с аренами, содержащими активный атом галогена, и с N-оксидами азинов.

Выводы

1. Разработан новый метод синтеза изохинолинов и пиридо[4,3-йГ]пиримидинов, состоящий в циклоконденсации а-ацилацетамидинов с карбо- и гетероароматическими альдегидами и эфирами карбоновых кислот, содержащими активный атом галогена в ор/ио-положении.

2. Разработан новый метод синтеза 2,7-нафтиридинов и бензо-1,6-нафтиридинов, состоящий в циклоконденсации а-ацилацетамидинов с N-оксидами эфиров пиридин- и хинолин-3-карбоновых кислот в присутствии бензолсульфонилхлорида.

3. Установлено, что циклоконденсация а-ацилацетамидинов с карбо- и гетероароматическими альдегидами и эфирами карбоновых кислот, содержащими активный атом галогена в оргао-положении, происходит хемоселективно так, что а-углеродный атом амидина замещает атом галогена (образует связь с ароматическим кольцом), а аминогруппа взаимодействует с экзоциклической карбонильной группой.

4. Установлено, что циклоконденсация а-ацилацетамидинов с N-оксидами эфиров пиридин- и хинолин-3-карбоновых кислот в присутствии бензолсульфонилхлорида происходит хемоселективно так, что а-углеродный атом амидина связывается с ароматическим кольцом азина, а аминогруппа взаимодействует со сложноэфирной группой.

5. Установлено, что реакция бензоилацетамидина с N-оксидом 7-метокси-3-(1,3-диоксолан-2-ил)хинолина в присутствии бензолсульфонилхлорида начинается как нуклеофильное присоединение а-углеродного атома амидина к активированному пиридиновому кольцу, и основной продукт реакции, 3-амино-4-бензоил-7-метоксибензо[6]-1,6-нафтиридин, может быть выделен с умеренным выходом.

1. Джоуль Дж., Мыллс К. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. 2004. С. 287, 288.

2. Katritzky A.R., Rees C.W. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Pergamon Press, Oxford. 1984. Vol. 3. Synthesis of Pyrimidines. P. 106-116.

3. Henze H. R., Clegg W. J., Smart C. W. Researches on Pyrimidines: Certain Derivatives of 2-Methylpyrimidine // J. Org. Chem. 1952. Vol. 17. P. 1320-1327.

4. Maggiolo A., Phillips A. P., Hitchings G. H. Synthesis of 2-Methyl-4-amino-6-substituted Aminopyrimidines // J. Amer. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. P. 106-107.

5. Gomaa M.A.-M., El-Din A.M., Mohamed A.A. Reaction of N,N2-Diarylacetamidines with Ethyl 2-Oxoindolin-3-ylidenecyanoacetate and Вenzylidenemalononitriles // Bull. Chem. Soc. Japan. 1999. Vol. 72. P. 471-476.

6. Dymelc W., Zimon R. Badania Pochodnych Pirymidyny // Acta Pol. Pharm. 1968. Vol. 25. P. 221-229.

7. Pinner A. Ueber Pyrimidine // Ber. 1889. Bd. 22. S. 1612-1635.

8. Pinner A. Ueber sauerstoffreie Pyrimidine // Ber. 1893. Bd. 26. S. 2122-2125.

9. Yamanaka H., Edo K., Shoji F., Konno S., Sakamoto Т., Mizugaki M. Studies on Pyrimidine Derivatives. VII. Nickel-Phosphine Complex-Catalysed Grignard Coupling of Chloropyrimidines // Chem. Pharm. Bull. 1978. Vol. 26. P. 2160-2166.

10. Fanta P.E., Hedman E.A. 2-Substituted 5-Nitropyrimidines by the Condensation of Sodium Nitromalonaldehyde with Amidines // J. Amer. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P. 1434-1437.

11. Biffin M. E. C., Brown D. J., Lee Т. C. Simple Pyrimidines. 'Part XI. 5-Nitropyrimidine //J. Chem. Soc. (C). 1967. P. 573-574.

12. Bard R.R., Strauss M.J. Addition-Displacement Reactions of Electron-Deficient Aromatics. Formation of Indole, Benzoquinoline, and Quinoline or Isoquinoline Derivatives I I J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. P. 435-438.

13. Uchida H., Iwasawa H., Ohta M. Reactions of N-Acylaminoacetamidine with 1,3-Bifunctional Compounds // Bull. Chem. Soc. Japan. 1973. Vol. 46. P. 3277-3279.

14. Meyer H., Kurz J. (3+3)-Kondensationen mit 1,3-Dicarbonyl-cverbindungen//Lieb. Ann. Chem. 1978. S. 1491-1504.

15. McElvain S.M., Tate B.E. Further Observations on the Alcoholysis of Diethyl Diiminomalonate Monohydrochloride. Some New Pyrimidines I I J. Amer. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. P. 2760-2764.

16. Brown D. J., Waring P. Simple Pyrimidines. Part XVI. A Synthetic Route to Some 2-(Pyrimidin-2'-yl)acetic Acids and Esters // Austral. J. Chem. 1977. Vol. 30. P. 621-627.

17. Brown D. J., Waring P. Simple Pyrimidines. Part XVII. The Effect of 4'(6')-Substituents on the Ionization of 2-(Pyrimidin-2'-yl)acetic Acid // Austral. J. Chem. 1978. Vol. 31. P. 649-659.

18. Dornow A., Neuse E. Uber die Reaktion von Amidinen mit p-Dicarbonyl-Verbindungen I I Ber. 1951. Bd. 84. S. 296-304.

19. Collins D. J. A Synthesis and Certain Properties of Ethyl 2-Amino-5-nitronicotinate//J. Chem. Soc. 1963. P. 1337-1339.

20. Meyer H., Bossert F., Horstmann H. Synthese von

21. Aminodihidropyridonen//Lieb. Ann. Chem. 1978. S. 1483-1490.160

22. Meyer H., Bossert F., Horstmann H. Synthese von 6-Alkoxy-2-Amino-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaureestem // Lieb. Ann. Chem. 1976. S. 1762-1766.

23. Meyer H., Bossert F., Horstmann H. Synthese von 2-Aminodihidropyridinen durch Michael Addition I I Lieb. Ann. Chem. 1977. S. 1895-1908.

24. Maquestiau A., Vanden Etnde J.-J., Papleux P. Etude de la Reactivite d'Ylideneoxazoline-5-ones vis-a-vis de Composes Enaminocarbonyles // Bull. Soc. Belg. 1985. Vol. 94. P. 849-857.

25. Ivanov I.C., Raev L.D. Michael Adducts from 6-Nitrocoumarins and Enaminoesters // Arch. Pharm. 1995. Bd. 328. S. 53-58.

26. Troschutz R., Dennstedt T. Synthese von substituierten 2-Aminonicotinonitrilen // Arch. Pharm. 1994. Bd. 327. S. 33-40.

27. Roth В., Smith J.M., Jr. Phenacylpyrimidines // J. Amer. Chem. Soc. 1949. Vol. 71. P. 616-619.

28. Sollhuber-Kretzer M., Troschutz R. Reaktionen von 2-Benzoylacetamidin mit 1,3-Dicarbonylverbindugen // Arch. Pharm. 1982. Bd. 315. S. 783-790.

29. Batt D.G, Hoghton G.C. Polyfunctional Pyridines from Nitroacetamidine and P-Diketones. A Useful Synthesis of Substituted Imidazo4,5-Z>.pyridines and Related Compounds // J. Heterocyclic Chem. 1995. Vol. 32. P. 963-969.

30. Troschutz R., Luckel A. Zur Umsetzung von a,P-ungesattigten Aldehyden mit Nitroketenaminalen // Arch. Pharm. 1993. Bd. 326. S. 199-202.

31. Troschutz R., Luckel A. Synthese von 4-Aryl-l,4-dihydro- und 4-Aryl-4,5-dihydro-5-nitronicotinsauremethylestern // Arch. Pharm. 1991. Bd. 324. S. 7377.

32. Mertens H., Troschutz R. Synthese von N2-substituerten 2-Amino-3-nitropyridinen als Vorstufen von Pyrido2,3-b.pyrazinen (3-Desazapteridinen) // Arch. Pharm. 1987. Bd. 320. S. 1143-1149.

33. Kotsuki H., Sakai H., Morimoto H., Suenaga H. A New Quinazoline Synthesis // Synlett. 1999. No 12. P. 1993-1995.

34. Kuehne M. E. The Arylation of Enamines // J. Amer. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. P. 837-847.

35. Vales M., Lokshin V., Pepe G., Samat A., Guglielmetti R. Enaminone Acylation: Competitive Formation of Quinolin-4-one and Isoquinolin-l-one Derivatives // Synthesis. 2001. № 16. P. 2419-2426.

36. Vales M., Lokshin V., Pepe G., Guglielmetti R., Samat A. Practical Synthesis of 8-Acyl-7-alkyl-l,6-naphtiridin-5(6H)-ones // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. P. 8543-8551.

37. Hartman G. D., Hartman R. D„ Cochran D. W. Nucleophilic Aromatic Substitution by 3-Amino-2-butenoates // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. P. 4119-4121.

38. Yu C.-Y., Taylor D. L., Meth-Cohn O. Pseudo Vilsmeier Reagents. A New Protocol for Regiospecific C-C Bond Formation in Pyridines // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. P. 6661-6664.

39. Schnekenburger J., Riedel H. Reaktionen nitrosubstituierter 2-Chlor-N-methoxypyridiniumsalze mit Carbanionen // Arch. Pharm. 1983. Bd. 316. S. 6368.

40. Хамана M. Успехи в изучении реакций ароматических N-окисей // Химия гетероциклических соединений. 1973. № 9. С. 1155-1171.

41. Iwao М., Kuraishi Т. The Facile Synthesis of some N-Heteroarylacetic Esters // J. Heterocyclic Chem. 1978. Vol. 15. P. 1425-1430.

42. Watanabe M., Shinoda E., Shimizu Y, Furukawa S., Iwao M., Kuraishi T. Synthesis of Bostrycoidin via Directed Lithiation of Tertiary Nicotinamide // Tetrahedron. 1987. Vol. 43. P. 5281-5286.

43. Общая органическая химия. Том 8. Ред. Бартон Д., Оллис УД. М: Химия. 1985. С. 217,222.

44. Yamanaka Н., Egawa Н., Sakamoto Т. Studies on Quinoline and Isoquinoline Derivatives. I. Condensation of Quinoline and Isoquinoline N-Oxides with Isoxazoles // Chem. Pharm. Bull. 1978. Vol. 26. P. 2759-2764.

45. Colonna M., Bruni P., Guerra A. M. Analogie e sintesi enica. Nota XVI. Indoli, pirroli e pirazoli nella reazione con N-ossidi eteroaromatici // Gazz.

46. Chim. Ital. 1966. Vol. 96. P. 1410-1422.

47. Hamana M., Kumadaki /. Studies on Tertiary Amine Oxides. XXXIX. Reactions of Aromatic N-Oxides with Indoles in the Presence of Acylating Agents //Chem. Pharm. Bull. 1970. Vol. 18. P. 1742-1750.

48. Yamanaka H., Niitsuma S., Bannai Y., Sakamoto T. Studies on Pyrimidine Derivatives. I. Reaction of Pyrimidine N-Oxides with Enamines // Chem. Pharm. Bull. 1975. Vol. 23. P. 2591-2597.

49. Yamanaka H., Sakamoto Т., Bannai Y., Ogawa S. Studies on Pyrimidine Derivatives. VIII. Ring-Cleavage Reaction of 4,6-Dimethylpyrimidine N-Oxide // Chem. Pharm. Bull. 1978. Vol. 26. P. 3404-3409.

50. Mehnert J., Schnekenburger J. Reaktionen von N-Methoxychinolinium-Verbindungen mit C- und ambidenten C-N-Nucleophilen // Arch. Pharm. 1988. Bd. 321. S. 897-901.

51. Miura Y., Yoshida M., Hamana M. Synthesis of 2,3-Fused Quinolinesfrom 3-Substituted Quinoline 1-Oxides. Part II // Heterocycles. 1993. Vol. 36. P. 1005-1016.

52. Miura Y., Fujimura Y., Takaku S., Hamana M. Synthesis of 2,3-Fused Quinolines from 3-Substituted Quinoline 1-Oxides. Part III. Intramolecular Cyclization of Quinoline 1-Oxides Bearing Active Methylene Groups at the 3

53. Position in the Presence of Acetic Anhydride // Heterocycles. 1993. Vol. 35. P. 693-697.

54. Miura Y., Takaku S., Fujimura Y., Hamana M. Synthesis of 2,3-Fused Quinolines from 3-Substituted Quinoline 1-Oxides. Part 1. // Heterocycles. 1992. Vol. 34. P. 1055-1063.

55. Mieczkowski J.B. Alkylation of Pyridine N-Oxides by Compounds with Active Methylene Protons // Bulletin of Polish Academy of Science, Chemistry. 1984. Vol. 32. P. 255-259.

56. Hamana M., Fujimura Y. Reactions of Quinoline and 4-Chloroquinoline 1-Oxides with Phenoxyacetonitrile, Chloromethylphenylsulphone, and Methylthiomethyl-p-tolylsulphone // Heterocycles. 1987. Vol. 25. P. 229-233.

57. Nishiwaki N., Minakata S., Komatsu M., Ohshiro Y. A Novel Ethynylation of Pyridines by Reissert-Henze Type Reaction // Chemistry Lett. 1989. P. 773-776.

58. Yamanaka H., Niitsuma S., Sakamoto Т., Mizugaki M. Studies on Pyrimidine Derivatives. XII. Reaction of 4,6-Disubstituted Pyrimidine N-Oxides with Dimethyl Acetylenedicarboxylate // Chem. Pharm. Bull. 1979. Vol. 27. P. 2291-2294.

59. Kalinowsky H.-O., Berger S., Braun S. 13C-NMR Spektroskopie. Georg Thieme Verlag. Stuttgart. New York. 1984. S. 356,455.

60. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований. М.: Мир. 1992. С. 193, 333.

61. Berenyi Е., Вепко P., Zolyomi G., Tamas J. Ring Transformation of Condensed Dihydro-<xs-triazines // J. Heterocyclic Chem. 1981. Vol. 18. P. 15371540.

62. Pazdera P., Potacek M. 4-Substituted 2-Nitrophenylguanidines I. Synthesis and Cyclization of 4-Substituted 2-Nitrophenylguanidines // Chem. Papers. 1988. Vol. 42. P. 527-537.

63. Suzuki H., Abe H. A Simple Cyclization Route to Some 4-Substituted 3-Aminoisoquinolines // Synthesis. 1995. P. 763-765.

64. Саусинъш А.Э., Дубур Г.Я. Синтез 1,4-дигидропиридинов в реакциях циклоконденсации // Химия Гетероциклических Соединений. 1992. № 4. С. 435-467.

65. Eisner U., Kuthan J. The Chemistry of Dihydropyridines // Chem. Rev. 1972. Vol. 72. P. 1-41.

66. Meyer H., Bossert F., Horstmann H. Kondensation von Aldehyden mit Endiaminocarbonylverbindungen//Lieb. Ann. Chem. 1978. S. 1476-1482.

67. Albert A., Pendergast W. Cleavage of Pyrimidines and Fused Pyrimidines by Active Methylene Reagents with Closure to give Pyridine Derivatives//J. Chem. Soc. Perkin I. 1973. P. 1794-1797.

68. Немазаный А.Г., Волоеенко Ю.М., Силаева T.A., Корнилов М.Ю., Бабичев Ф.С. 3-Амино-4-арил-1(2Н)-изохинолины // Химия гетероциклических соединений. 1991. № 3. С. 378-380.

69. Немазаный А.Г., Волоеенко Ю.М., Силаева Т.А., Корнилов М.Ю., Бабичев Ф.С. Синтез и строение 3-амино-4-гетарил-1(2Н)-изохинолинов // Химия гетероциклических соединений. 1991. № 8. С. 1104-1106.

70. Nemazany A., Haider N. A New Efficient Route to Amino Derivatives of 1,6.- and [2,7]Naphthyridines // J. Heterocyclic Chem. 1997. Vol. 34. P. 397400.

71. Nemazany A., Haider N. A Simple and General Method for the Synthesis of Novel Hetarenonaphthyridones // J. Heterocyclic Chem. 1996. Vol. 33. P. 1147-1151.

72. Eicher Т., Hauptmann S. The Chemistry of Heterocycles. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York. 1995. P. 311.

73. Coppola G.M., Kahle A.D., Shapiro M.J. 13C NMR Investigation of some Hetero-Ring Substituted 2- and 4-Quinolone Systems // Org. Magn. Resonance. 1981. Vol. 17. P. 242-245.

74. Schnekenburger J., Heber D., Heber-Brunschweiger E. Reaktionen von N-Alkoxycyclimonium salzen, IV Polyene aus N-Methoxypyridinium salzen und Carbanionen // Ann. Chem. 1976. S. 1799-1808.

75. БеккерХ. и др. Органикум. М.: Мир. 1992. том 2. С. 115.

76. Baganz Н., Domaschke L. Notiz tiber die Bildung von Keten-aminalen aus Orthocarbonsaureestern. //Chem. Ber. 1962. Bd. 95. S. 2095-2096.

77. Gale D.J., Wilshire J.F.K. The Preparation of Sole Polymethine Astrazon Dyes // Austral. J. Chem. 1970. Vol. 23. P. 1063-1068.

78. Синтезы гетероциклических соединений. Вып. 5. Под ред. Мнджояна А.Л. Ереван: Изд-во АН Армянской ССР. 1960. С. 32.

79. Santilli A.A., Han Kim D., Wanser S. V. Thieno2,3-djpyrimidines. I. A New Method for the Preparation of Esters and Amides of Thieno[2,3-^pyrimidine-6-carboxylic Acids //J. Heterocyclic Chem. 1971. Vol. 8. P. 445-453.

80. Энделъман E.C., Юфа П.А., Фадеичева А.Г., Фиалков Ю.А, Ягуполъский JI.M. N-Фенилантраниловые кислоты с заместителями, содержащими фтор // Укр. Хим. Журнал. 1974. Том. 40. с. 1292-1295.

81. Scherer О., Hahn Н. Reaktionen mit Benztrichlorid und Pentachlorathylbenzol // Lieb. Ann. Chem. 1964. Bd. 677. S. 83-95.

82. Chandler W. D., Bergman J. J., Haas G. H. Some Factors Affecting the Synthesis of Hindered Diphenyl Ethers // Can. J. Chem. 1971. Vol. 49. P. 583587.

83. Geissman T.A., Schlatter M.J., Webb I.D., Roberts J.D. The Synthesis of Some Intermediates for Use in the Preparation of Analogs of Salicylaldehyde Ethylenediimine Cobalt ("Salcomine") //J.Org. Chem. 1946. Vol. 11. P. 741-750.

84. Peters E., Minnemeyer H.J., Spears A.W., Tieckelmann H. The Synthesis of Some 2,4,5-Trisubstituted Pyrimidines // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. P. 2137-2142.

85. Katritzky A. R. The Preparation of some Substituted Pyridine N-Oxides//J. Chem. Soc. 1956. P. 2404-2408.

86. Feely W.E., Evanega G., Beavers E.M. Org. Synth. 1962. Vol. 42. P.30.31.

87. Фарберов М.И., Уставщиков Б.Ф., Титова Т.С. Методы получения химических реактивов и препаратов. Вып. 11. М.: ИРЕА. 1964. С. 59.

88. Nowak-Wydra В., Szafran М. Synthesis of 3,5-Dicarbomethoxypyridine N-Oxide and N-Methoxy-3,5-dicarbomethoxypyridinium Perchlorate I I Roczniki Chemii. 1977. Vol. 51. P. 593-594.

89. Ahmad Y., Shamsi S. A. A Novel Direct Synthesis of the N-Oxides of Quinoline Derivatives // Bull. Chem. Soc Japan. 1966. Vol. 39. P. 195.

90. Синтезы органических препаратов. Сб.4. Под ред. Казанского Б.А. М.: Ин. Лит. 1953. С. 240.

91. Meth-Cohn О., Narine В., Tarnowski В. A Versatile New Synthesis of Quinolines and Related Fused Pyridines. Part 5. The Synthesis of 2-Chloroquinoline-3-carbaldehydes. //J. Chem. Soc., Perkin I. 1981. P. 1520-1530.

92. Tschitschibabin A.E., Witkovsky D.P., Lapschin M.I. Uber die Nitrierung von a- und y-Aminochinolinen // Chem.Ber. 1925. Bd. 58. S. 803-807.

93. Fischer O., Guthmann U. Darstelung und Eigenschaften der a-Halogenderivate des Chinolins und Toluchinolins // J. prakt. Chem. 1916. Bd. 93. S. 378-386.

94. Simpson J.C.E., Wright P.H. Derivatives of 4-Chloro- and 6-Nitroquinoline // J. Chem. Soc. 1948. P. 1707-1709.Ф