Усовершенствованные статистические модели расчета гидрофобной и гидрофильной гидратации тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.07 ВАК РФ

На правах рукописи

Соколов Виктор Федорович

УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЕ СТАТИСТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ РАСЧЕТА ГИДРОФОБНОЙ И ГИДРОФИЛЬНОЙ ГИДРАТАЦИИ

Специальность 01 04 07 - физика конденсированного состояния

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва-2007

003071208

Работа выполнена в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН

Научный руководитель

доктор физико-математических наук, Чуев Геннадий Николаевич

Официальные оппоненты

доктор физико-математических наук, Товбин Юрий Константинович

доктор физико-математических наук, Судимов Владимир Борисович

Ведущая организация

Институт биофизики клетки РАН

Защита состоится «30» мая 2007 года в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 217 024 01 при ФГУП Научно-исследовательском физико-химическом институте им. Л Я Карпова по адресу 105064, г Москва, ул Воронцово поле, д 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского физико-химического института им Л Я Карпова

Автореферат разослан « И » апреля 2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 217 024 01,

кандидат физико-математических наук

Лакеев С Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гидрофобные взаимодействия играют центральную роль во многих процессах в водной среде сворачиваемость белков, формирование мицелл, мембран и поверхностно-активных комплексов Имеется множество экспериментальных данных о влиянии растворителя на структурные и спектральные параметры растворенных молекул, кинетику и механизмы биохимических реакций Гидрофобные взаимодействия между этими неполярными группами сильно влияют на стабильность глобулярных белков и мембранных бислоев Очевидно, что электростатические взаимодействия не могут быть исключены, но, тем не менее, количественное понимание стабильности макромолекул связано с силами гидрофобных взаимодействий

Изучение атомных и, особенно, молекулярных ионов также имеет большое значение как в химии растворов, так и биофизике Проводимые на сегодняшний день расчеты с использованием стандартных молекулярно-динамических программ позволяют получать довольно точные результаты, в основном, для незаряженных молекул Для заряженных частиц эти методы становятся менее точными, в виду того, что кулоновский потенциал взаимодействия между растворителем и растворенным веществом имеет дальнодействующий характер, и вследствие конечности ячейки его приходится аппроксимировать особым образом, что, естественно, сказывается на погрешности расчетов Существуют подходы способные отчасти устранить подобные недостатки, но время расчета сильно возрастает Поэтому поиск методов, позволяющих удовлетворительно описывать сольватацию ионов в полярных жидкостях, является важной задачей современной теории сольватации

Одним из подходов в исследовании сольвофобных взаимодействий может служить метод геометрических весовых коэффициентов (Fundamental Measure Theory) [1] В настоящий момент этот метод пока не нашел широкого применения из-за невозможности термодинамического описания процесса сольватации Несмотря на это, его применение возможно для быстрой и достаточно точной оценки структурных характеристик сольватации Усовершенствования метода геометрических весовых коэффициентов, предложенные в работе, расширяют его возможности до способности предсказания термодинамических свойств процесса сольватации

Цель работы. Целью работы является исследование и анализ основных видов взаимодействий в воде - гидрофобных и гидрофильных Под гидрофобными и гидрофильными взаимодействиями понимается комплекс фундаментальных взаимодействий приводящих к не растворению и, соответственно, растворению атомных или молекулярных объектов в воде Рассмотреть особенности гидратации гидрофобных молекул - образование полости исключенного объема и включение притягивающего потенциала между ними и частицами растворителя Также осветить важные вопросы,

связанные с образованием комплексов гидрофобных молекул, исследовать энтропийные характеристики гидратации, корреляции термодинамических с микроскопическими параметрами растворителя и растворенного вещества Для гидрофильных частиц (атомные и молекулярные ионы) рассмотреть особенности их гидратации в воде, термодинамических характеристик и основные свойства методик количественного описание этого процесса При этом сформулированы следующие задачи

1 Провести расчеты а) термодинамических характеристик гидратации для растворенных в воде частиц, взаимодействующих посредством потенциала твердых сфер (энергию образования полости), б) избыточного химического потенциала для гидрофобных комплексов, взаимодействующих с молекулами воды посредством потенциала Леннард-Джонса (ЛД), в) электростатического и неполярного вклада в энергию гидратации для атомных и молекулярный ионов в воде

2 Получить вид радиальной функции распределения молекул воды вблизи растворенного вещества для частиц взаимодействующих с помощью ТС и ЛД потенциалов для гидрофобных частиц Провести исследование влияния отталкивающего «мостика» на корреляционные функции гидрофильных молекулярных ионов

3 Вычислить энергию взаимодействия двух растворенных частиц, окруженных молекулами воды (энергию комплексообразования) Также рассчитать потенциал средней силы между ними и распределение молекул воды вокруг растворенного комплекса

4 Исследовать энтропийные и энтальпийные характеристики гидратации гидрофобных атомов и молекул, а также гидрофильных ионов в воде Показать, что использование предложенных моделей позволяет предсказывать термодинамические характеристики гидратации как для незаряженных, так и заряженных частиц

5 Провести анализ температурных особенностей растворения гидрофобных веществ в воде, изменения свободной энергии гидратации с ростом температуры, энтропийной сходимости гидрофобных молекул в воде и влияния размеров частиц растворителя и растворенного вещества на этот процесс

Научная новизна На основе информационной теории впервые рассчитан гидрофобный вклад в свободную энергию гидратации аминокислотных остатков в воде Вычислена свободная энергия гидратации гидрофобных частиц в воде на основе модифицированного метода геометрических весовых коэффициентов Показано, что метод способен воспроизводить явление сходимости энтропии углеводородов, которое впервые наблюдалось экспериментально в опытах Привалова [2,3] Рассчитаны потенциалы средней силы между растворенными в воде молекулами, которые имеют большое значение в комплексообразовании

На основе метода интегральных уравнений с улучшенным гиперцепным замыканием с отталкивающей «мостиюьфункцией (ОМФ), была определена неполярная и электростатическая части свободной энергии

гидратации и проведена декомпозиция этих вкладов на энтропийную и энтальпийную составляющие

Научная и практическая значимость. Проведенные в работе исследования моделей расчета микро- и макроскопических термодинамических параметров процесса гидратации в воде позволяют как качественно, так и количественно описывать гидрофобные и гидрофильные явления Разработанные методы могут быть расширены и эффективно использованы для изучения сольватационных эффектов полярных и неполярных молекул в различных растворителях Эти методы могут служить для быстрой оценки значений термодинамических параметров гидратации, а в ряде случаев претендуют на точное описание процесса сольватации

Полученные в работе данные позволяют приступить к детальному исследованию структур сложных молекул больших размеров в воде, имеющих в своем составе как гидрофобные, так и гидрофильные участки (белки, липиды, мембраны) Результаты исследований могут быть успешно применены в разных областях науки (биофизика, биохимия) для изучения свойств гидрофобных веществ и их агрегации

Апробация работы. Результаты работы неоднократно докладывались на научных семинарах лаборатории биофизики возбудимых сред Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН Материалы диссертации были представлены на 8, 9,10-ой школах-конференциях, секции математических проблем биологии (Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века», 2004, 2005 и 2006), на конференциях, посвященных комплексообразованию в растворах (IX International Conference the Problems of Solvation and Complex Formation in Solutions, 2004), изучению водородных связей (International Conference on Hydrogen Bonding Dedicated to Prof N D Sokolov memory, Klyaz'ma, 2004), применению теории функционала плотности (2-nd Hans Hellmann Symposium on Theoretical Chemistry «DFT: Complex objects and complex problems», Velikiy Novgorod, 2005), моделированию взаимодействий в биомолекулах (Workshop on «Modeling Interactions m Biomolecules II», 2005), применению химии растворов в инновационной деятельности (I Всероссийская школа-конференция «Молодые ученые - новой России Фундаментальные исследования в области химии и инновационная деятельность», Иваново, 2005)

Публикации. По материалам работы опубликованы пять статей и восемь тезисов докладов на конференциях Одна статья находится в печати.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из пяти глав, посвященных общей характеристике работы, обзору литературы, информационной теории, модифицированному методу геометрических весовых коэффициентов и теории интегральных уравнений, выводов, списка литературы из 219 наименований и приложения Работа изложена на 125 страницах, содержит 30 рисунков и 7 таблиц

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В главе Общая характеристика работы обоснована актуальность темы, сформулирована цель, перечислены основные задачи, научная новизна и научно-практическое значение работы

Глава 2 содержит обзор литературы по теме диссертации В ней рассматриваются основные модели, используемые для теоретического описания процесса сольватации в жидких растворителях Обсуждаются причины выбора и применения конкретных моделей для описания структурных, электростатических и термодинамических характеристик гидратации

В главе 3 рассматривается применение информационной теории для расчета кавитационного вклада в свободную энергию гидратации Показывается, что данный подход может быть успешно применен для оценки неэлектростатического вклада в энергию гидратации молекулярных ионов Также на основе метода может быть проведен анализ процесса комплексообразования гидрофобных молекул и рассчитаны критические величины этого процесса (критического числа частиц комплекса и потенциального барьера)

В главе 4 предлагается усовершенствованная методика расчетов структурных и термодинамических величин для описания гидрофобных взаимодействий на основе модифицированного метода геометрических весовых коэффициентов (мМГВК) Метод геометрических весовых коэффициентов (МГВК) заключает в себе идею выразить функционал свободной энергии через усредненную одночастичную функцию плотности р{г) и затем с помощью нее найти необходимые термодинамические характеристики сольватации. Вычисление функционала свободной энергии основывается на расчете весовых плотностей, которые определяются через геометрические характеристики растворенной частицы В основе МГВК лежит однозначная зависимость между равновесным распределением плотности р(?) и внешним потенциалом иа(г), действующим на систему

где /г' = к„Т, кв - постоянная Больцмана, т - абсолютная температура

Один из способов конструирования функционала свободной энергии ^т[/0(л)], состоит в том, чтобы определить его как сумму весовых вкладов, зависящих от геометрических характеристик сольватированной частицы Это автоматически приводит к определению весовых функций, которые отвечают за объемную и поверхностную составляющие свободной энергии сольватации

Этот подход предполагает вычисление свободной энергии для неоднородной жидкости твердых сфер с плотностью р(г) с помощью функционала избыточного химического потенциала, который имеет вид [1]

0)

б

где функция Ф зависит только от набора весовых плотностей па (?) Эти весовые плотности [1] определяются через усреднение плотности р{?)

па(г)= \р{Г)м>а(г -г')(17' (3)

через весовые коэффициенты и»я(г), характеризующие геометрию растворенной частицы, и для трехмерного случая имеющие следующий вид

= и>2(г)/(2тэт) , Vу0(г) = и>:(г)/(тга2), (4)

= (Л = Кг (г) 1(2 яа),

2 г

где 8(г) и ©(г) - дельта-функция Дирака и функция Хевисайда, соответственно, а - диаметр частицы растворителя Подынтегральная функция в (2) определяется как [4]

ФЫ^пП.о-^+^+^ггФ1 <5>

1-и3 24^(1 -пг)

В свою очередь избыточная часть химического потенциала Д/^, определяющая энергию сольватации, вычисляется следующим образом

(б)

Отметим, что первоначально этот метод был развит для жидкости из твердых сфер. Весовые функции вместе с уравнением состояния для неоднородной системы твердых сфер воспроизводят парные корреляции для объемной жидкости В общем случае этот метод может быть успешно применен для жидкости, содержащей несколько видов растворенного вещества произвольной геометрии, а также для расчета структурных характеристик сольватации с различными внешними потенциалами взаимодействия растворителя и растворенного вещества Слабым местом метода геометрических весовых коэффициентов является невозможность определения термодинамических характеристик сольватации, в связи с чем в работе была проведена его модификация для того, чтобы снять это ограничение на его применение

На основе МГВК-расчега как структурных, так и термодинамических характеристик гидратации был разработан модифицированный метод геометрических весовых коэффициентов В рамках такого подхода расчет свободной энергии гидратации, энтальпии и энтропии может быть проведен с помощью модели, в которой частицы растворителя и растворенного вещества моделируются в виде твердых сфер заданного радиуса В такой модели молекулы растворенного вещества и растворителя взаимодействуют только отталкивающим способом Притягивающее взаимодействие при этом вводится как возмущение

В рамках мМГВК в качестве растворителя рассматривалась вода, являющаяся полярным соединением В качестве растворяемых частиц использовались гидрофобные частицы, не обладающие дипольными моментами Так как электростатические взаимодействия растворителя и растворенного вещества вносят гораздо меньший вклад в свободную энергию гидратации, чем взаимодействие Леннард-Джонса, то в расчетах ими можно было пренебречь Электростатические взаимодействия между молекулами воды учитывались с помощью эффективных значений параметров потенциала Леннард-Джонса

В работе в качестве гидрофобных растворенных веществ использовались инертные газы (гелий, неон, аргон, криптон, ксенон) и углеводороды различной формы (метан, этан, пропан, бутан, пентан, гексан, изобутан, 2-метилбутан, неопентан, циклопентан, циклогексан) Процесс взаимодействия растворенного вещества и растворителя моделировался на основе предположения, что молекулы воды и растворенного вещества являются твердыми сферами заданного радиуса В этом случае между молекулами воды и растворенного вещества, как и между частицами растворителя, происходит только отталкивающее взаимодействие, а притягивающее включается как возмущение

На основе метода геометрических весовых коэффициентов были рассчитаны радиальные функции распределения гидрофобных частиц в воде При температуре 298 К величина первого максимума в МГВК превосходит приблизительно на 10% его значение, рассчитанное с помощью молекулярно-динамического (МД) моделирования для небольших частиц Заметим, что при увеличении размеров частиц это отличие становится менее значительным и для молекул с размерами более 10 А величина первого максимума становится меньше, чем в МД-симуляции Значения абсцисс максимумов, минимумов и нулей корреляционных функций в МГВК и МД симуляции практически совпадают.

С использованием полученных радиальных функций распределения жестких гидрофобных частиц в воде на основе мМГВК были рассчитаны значения их энергии гидратации Известно, что свободная энергия гидратации в основном определяется вкладами объемной и поверхностной составляющей

+ (7)

где р - давление, у— коэффициент поверхностного натяжения, V - объем, 5 - площади поверхности растворенного вещества Выше упоминалось, что МГВК не способно определять термодинамические характеристики процесса гидратации Это связано с тем, что давление в МГВК вычисляется со значительной (на несколько порядков) погрешностью В этом случае вклад объемной составляющей становится гораздо больше поверхностной (рУ»у5), а свободная энергия начинает зависеть от диаметра растворенной

частицы как Дци х В реальности же давление р очень мало, поэтому

объемным вкладом в энергию гидратации для больших частиц можно пренебречь, и Дцв определяется лишь значением поверхностного вклада

Чтобы уменьшить вклад объемной составляющей, то есть уменьшить значение давления р, необходимо в формуле

проводить интегрирования не по всей числовой оси, а начиная с определенного значения гш до бесконечности Значение нижнего предела интегрирования гш можно найти, используя следующий факт. Величина поверхностного натяжения жидкость-пар, полученная в экспериментах [5], имеет значение /схр =102 кал/(моль А2) Проведя расчеты свободной энергии гидратации для разных мы нашли значения поверхностного

натяжения утП{т Значение г1М было найдено из условия равенства экспериментального значения поверхностного натяжения и полученного в рамках мМГВК В этом случае давление составляет Дост3 =5 1х1Сг3 Хотя рассчитанное значение давления на порядок выше величины, полученной методом Монте-Карло (МК) [6], оно не вносит значительных изменений в значение Д//„, так как при нормальных условиях вклад объемной составляющей в энергию гидратации довольно мал Используя соотношение [6]

где л,- радиус растворенного вещества, г„ - радиус молекулы воды, было получено значение длины Толмана, которое характеризует свойства поверхностного натяжения системы вода-пар (расстояние между эквимолярной поверхностью и поверхностью натяжения) Оно оказалось равным 3 = 0 92 А

Показано, что значение давления, полученное в рамках МГВК, в тысячу раз отличается от МК-симуляции, а значение длины Толмана имеет противоположный знак Рассчитанное нами значение длины Толмана практически совпадает с полученным в МК-симуляции Хотя и значение давления в мМГВК отличается на порядок от МК-симуляции, такое различие не приводит к ошибке в определении энергии гидратации как для больших, так и, что особенно важно в данном случае, для небольших частиц

Расчеты свободной энергии, проведенные в рамках мМГВК, практически не отличаются от МК-моделирования для частиц с радиусов до 6 А Такая небольшая разница сохраняется и для частиц большего размера Таким образом, мы убеждаемся в том, что даже для небольших частиц немного завышенное значение давления не является существенным в определении кавитационного вклада в свободную энергию, и погрешность в определении давления в мМГВК-подходе никак не сказывается на конечном результате Только в области, где радиус частиц меняется от 5 до 10 А, погрешность составляет порядка 5%, в остальных областях значения

(8)

(9)

свободной энергии гидратации, рассчитанные в рамках мМГВК и МК симуляции, практически совпадают Также необходимо отметить, что рассчитанная величина свободной энергии имеет более высокую точность по сравнению с информационной теорией и, особенно, теорией масштабной частицы

С использованием радиальных функций распределения для инертных газов и углеводородов были вычислены их значения свободной энергии гидратации Чтобы рассчитать полную энергию гидратации, по теории возмущений мы нашли значение притягивающего вклада в свободную энергию, учитывающее взаимодействие как между частицами растворителя и растворенного вещества, так и между молекулами чистого растворителя Необходимо отметить, что при увеличении размера растворенного вещества значение первой поправки, учитывающей притягивающее взаимодействие растворителя с растворенным веществом, также растет, но ее доля в полной энергии гидратации уменьшается Аналогичный факт справедлив и для поправки на притягивающее взаимодействие между частицами растворителя Доля этой поправки с увеличением размера растворенного вещества уменьшается от 13% до 1% соответственно для частиц с размерами 3 А и 15 А Вычисление поправок более высокого (чем первого) порядка не требуется, так как их значения не превышают 1% даже для маленьких частиц

Из эксперимента известно, что при увеличении размеров атомов инертных газов значение свободной энергии уменьшается Вычисленные значения энергии гидратации воспроизводят этот факт Расчеты свободной энергии для углеводородов, проведенные по мМГВК, также находятся в хорошем согласии с экспериментальными данными Модель воспроизводит уменьшение энергии гидратации этана относительно метана и незначительное увеличение свободной энергии для линейных углеводородов

Рис. 1. График зависимости свободной энергии гидратации от размера атомов инертных газов и молекул углеводородов. Сплошная линия и черные кружки означают вычисленные значения свободной энергии, пунктирная линия и белые кружки — экспериментальные данные [8,9].

Необходимо отметить нетривиальный факт, что свободная энергия гидратации инертных газов уменьшается с ростом размеров атомов, в то время как для углеводородов возрастает, либо практически не изменяется Расчеты, сделанные в рамках модифицированного метода геометрических весовых коэффициентов воспроизводят «и»-образный вид энергии гидратации (рис 1)

Декомпозиция свободной энергии на энтальпийную и энтропийную

составляющие

Характерной особенностью энтропии и энтальпии является то, что их значения по абсолютной величине значительно больше, чем свободная энергия гидратации Величина энтальпии гидратации (ДЯ) углеводородов большая и отрицательная, в отличие от энтропии (-TAS), чье значение тоже велико, но имеет другой знак Энтропийный вклад в энергию гидратации по своему абсолютному значению лишь незначительно больше энтальпийного вклада Сумма этих вкладов приводит к положительному, но малому по величине значению энергии гидратации Такое соотношение между энтропийным и энтальпийным вкладами характерно для гидрофобной

гидратации Гидратация неполярных компонентов в большинстве других растворителей обычно сопровождается заметно меньшими энтропийными и энтальпийными изменениями

В работе, используя рассчитанную энергию гидратации, мы провели ее декомпозицию при постоянном давлении Первоначально были вычислены значения энтропии и энтальпии гидратации для твердых частиц, используя только кавитационный (отталкивающий) вклад в энергию гидратации Показано, что для частиц с радиусом 4 А значения энтропии гидратации для мМГВК и МК-симуляции находятся в хорошем согласии С увеличением размера частиц разница между результатами становится более значительной Модифицированная МГВК качественно воспроизводит тренд изменения энтропии и энтальпии гидратации углеводородов, но хорошего количественного согласия не наблюдается Отметим, что такое различие характерно для ряда моделей гидрофобной гидратации, кроме МК- и МД-моделирования Например, мМГВК результаты в поведении энтропии и энтальпии хорошо согласуются с теорией масштабной частицы

Расчеты свободной энергии гидратации, выполненные в рамках мМГВК для инертных газов, хорошо согласуются с экспериментальными данными Это является причиной хорошего согласия значений энтропии и, особенно, энтальпии с экспериментом Важно отметить, что с увеличением размера инертных газов энтропия и энтальпия по абсолютной величине возрастает, то есть качественно воспроизводится экспериментальный тренд Расхождения в рассчитанных значениях для энтропии и энтальпии составляют 1-2 ккал/моль, что является небольшой погрешностью, если учесть, что в работе рассматривались неполярные атомы

Взаимодействие между растворенным веществом и растворителем сильно влияет на взаимодействие между частицами раствора. Это взаимодействие может носить как сольвофобный, так и сольвофильный характер В случае сольвофильных частиц, молекулы растворителя обладают более сильным притяжением к растворенным частицам, чем к самим себе Для сольвофобных же частиц взаимодействие между частицами растворителя и растворенного вещества слабее, чем для частиц самой жидкости С использованием рассчитанной радиальной функции распределения в рамках мМГВК была найдена зависимость силы ван-дер-ваальсового взаимодействия (потенциала средней силы) как функция расстояния меаду частицами растворенного вещества

Интересно сравнить силу ван-дер-ваальсового взаимодействия, полученного в рамках мМГВК, с МД-моделированием, которое может дать наиболее близкие результаты к реальной жидкости

г, А

Рис. 2. Свободная энергия ассоциации в зависимости от расстояния меаду частицами растворенного вещества. Параметры потенциала Леннард-Джонса для растворенного вещества £7^=3 336 А, £^=0241 ккал/моль н растворителя сг„ = 3 57 А, с„ = 0 4 ккал/моль. Сплошная линия построена для мМГВК результатов, пунктирная - МД моделирования. В правом верхнем углу показаны изменения координат первого максимума и минимума в зависимости от температуры.

Из рис 2 видно, что значение первого минимума в двух теориях очень близки, в то время как мМГВК недооценивает величины всех минимумов относительно МД результатов [9] Точки экстремумов для двух сравниваемых теорий совпадают с точностью до нескольких десятых ангстрема. Для МД-моделирования характерно, что координаты первых максимумов и минимумов не меняются с изменением температуры Результаты расчетов по мМГВК показывают, что экстремумы смещаются влево приблизительно на одну или две десятых ангстрема Но, на высоту потенциального барьера, это смещение никак не сказывается

На сегодняшний день известно, что гидрофобный эффект зачастую связан с характерными температурными зависимостями Как отмечалось выше, одно из наиболее удивительных наблюдений состоит в энтропийной сходимости перехода неполярных молекул из газовой фазы в воду при температуре около 400 К к некоторому близкому к нулю значению В работе было показано, что модифицированный метод геометрических весовых

коэффициентов способен точно воспроизводить температурную сходимость энтропии как в качественном, так и количественном отношении

т,к

Рис. 3. Графики зависимости величины энтропии гидратации от температуры для углеводородов, рассчитанные с помощью модифицированного метода геометрических весовых коэффициентов с использованием потенциала твердых сфер на основе энергии кавитации без учета зависимости диаметра растворителя от температуры. Для этого были рассчитаны профили радиальных функций распределения молекул воды вокруг углеводородов Затем были определены энергии гидратации углеводородов для ряда температур от 275 К до 550 К Далее, вычислив производную от кавитационного вклада избытка химического потенциала по температуре вдоль кривой насыщения, получили значение энтропии гидратации На рис 3 показана температурная зависимость энтропии AS для различных углеводородов Характерной особенностью данного расчета является то, что свободная энергия гидратации вычислялась без учета того факта, что диаметр молекулы воды уменьшается с увеличением температуры Как видно из рисунка, вычисленное значение энтропии большое и отрицательное при комнатной температуре для всех углеводородов и уменьшается по абсолютной величине с увеличением температуры При этом температурная зависимость практически линейная и угол наклона прямых увеличивается с ростом размера растворяемых молекул Более того, энтропия сходится при температуре около 400 К, к значению, близкому к нулевому Хотя необходимо отметить, что энтропия

сходится не совсем в одной точке, а в некоторой области температур порядка 10 К, при этом ее значение энтропии отлично от нулевого Учет зависимости диаметра растворителя от температуры делает график AS(T) для энергии кавитации менее линейным Напротив, учет двух поправок к энергии гидратации приводит к линеаризации зависимости изменения энтропии от температуры При этом, что характерно, точка сходимости также перемещается в область более высоких температур (около 485 К) Область сходимости по AS становится шире и имеет значение порядка 5 кал/(моль К)

Таким образом, можно сказать, что для предсказания точки температурной сходимости изменения энтропии самым оптимальным подходом будет использование расчета энергии, кавитации в зависимости от Т Учет поправок для притягивающего взаимодействия между молекулами воды и сольвата с растворителем проводится с погрешностью порядка 10-15% в виду неточности расчета радиальных функций распределения Эффект этой неточности при расчете кавитационного вклада не принимается во внимание, в связи параметризацией в мМГВК Поэтому при расчете зависимости AS (Г) с использованием поправок регулярно вносится погрешность, которая приводит к смещению точки сходимости в область более высоких температур В случае, когда поправки не учитываются, мМГВК теория правильно предсказывает температурную сходимость энтропии

В Главе 5 представлены основные результаты расчета структурных и термодинамических параметров атомных и молекулярных ионов в рамках теории интегральных уравнений Для описания взаимодействия атомов растворителя и растворенного вещества используется RISM (Reference Interaction Site Model) аппроксимация, использующая парные атом-атомные взаимодействия между ними В рамках статистической теории жидкостей задача о нахождении корреляционных функций может быть сведена к решению уравнений Орнштейна-Цернике Эти уравнения связывают атом-атомную радиальную функцию распределения g(r) с «прямой» корреляционной функцией с(г), определяющей двухчастичные пространственные корреляции, обусловленные межатомным потенциалом и(г). В случае бесконечно разбавленного раствора, когда рассматривается одноатомный сольват в одноатомной жидкости, уравнение для функции = записывается в виде [10]

(10)

где уйа — «непрямая» корреляционная функция, р - средняя плотность раствора, hB3 - полная корреляционная функция чистого растворителя Это интегральное уравнение связывает функции с и h, поэтому оно должно быть дополнено условием «замыкания» Данное условие может быть получено в виде зависимости функции сАЗ от «мостикового» функционала в

С« =ехр 1-0им+Глз +В(Глв)]-Глв -1 (11)

До настоящего времени точного выражения для мостикового функционала не найдено, однако для простых жидкостей существует большое число приближенных выражений, полученных методом диаграммных разложений, применимость которых ограничена типом взаимодействия и (г) Условия замыкания для атом-атомных функций не выводятся строго, а записываются в виде гиперцепного приближения (ГЦП) или приближения Перкуса-Йевика Эта теория получила широкое развитие в теории Ш8М По математической формулировке уравнение теории ШвМ аналогично уравнению (10) и отличается только наличием дополнительного весового коэффициента, обусловленного внутри молекулярными связями Значительное количество расхождений между асимптотическими оценками разных физических свойств и выводами ЫБМ моделей является следствием приближенного характера указанной аналогии

Используя методику решения системы интегральных уравнений, мы рассчитали радиальные функции распределения растворенных в воде ионов с использованием алгоритма решение интегральных уравнений в вейвлет-пространстве Для расчета таких радиальных функций распределения потребовалось лишь незначительное число итераций - от пяти, для положительно заряженных ионов больших размеров, до десяти, для маленьких анионов Число вейвлет-коэффициентов при этом было около десяти Обратим внимание, что использование вейвлет-преобразования приводит к значительному сокращению времени вычисления как минимум в сотню раз

Для уточнения радиальных функций распределения атомарных и молекулярных ионов использовался отталкивающий «мостик», применение которого для положительно заряженных ионов приводит лишь к незначительному уменьшению первых максимумов для радиальных функций распределения кислород-катион и водород-катион И напротив, его использование для отрицательно заряженных ионов существенно уменьшает значение максимумов радиальных функций распределения как кислород-анион, так и, особенно сильно, водород-анион Это связано с тем, что «мостик» сильно увеличивает значение потенциала Леннард-Джонса для водородных функций распределения и незначительно для кислородных, в результате чего первые пики плотностей будут понижаться

Таблица 1. Свободная энергия гидратации атомарных и молекулярных ионов в воде В круглых скобках указаны значения неполярной части свободной энергии гидратации, вне их - сумма полярной частиц и энергии, связанной с перераспределением заряда при переносе молекулы из газовой фазы в жидкую.

Ионы ГЦП+ОМФ, Эксперимент [12,13],

ккал/моль Дг/„, ккал/моль

п+ -107 3(0 6) -122 1

-89 9(2 7) -94 8

К+ -76 2(6 2) -80 6

ю>+ -71 6(8 1) -75 5

Сз+ -65 2(12 0) -67 8

м§2+ -426 4(-2 4) -454 2

Са2+ -364 6(-1 2) -379 5

Эг^ -333 2(1 6) -339 7

Ва2+ -304 9(4 1) -314 0

Г -117 9(-1 9) -107 0

СГ -81 3(5 5) -78 1

вг -79 0(6 7) -69 2

г -69 3(10 8) -60 3

ОН" -119 5(1 6) -1100

СМ" -81 6(0 8) -75 0

ОСГ -83 8(3 2) -80 7

ш4+ -86 8(1 0) -81 0

НСОО" -84 1(-2 7) -80 0

СНзО" -99 2(-3 9) -95 2

НСС' -87 7(1 5) -76 1

кнг -108 7(2 0) -92 3

Н02- -103 5(-0 5) -97 3

Н30+ -103 2(1 0) -105 0

СНзСОО" -86 6(-2 1) -80 0

(СН3)3С+ -57 8(0 3)

СНгБ" -75 2(-4 6) -76 0

СН3>Ш3+ -59.4(-2 3) -71 0

В рамках теории интегральных уравнений с гиперцепным замыканием была вычислена свободная энергия гидратации для атомарных и полиатомных ионов Результаты расчетов представлены в табл 1 в сравнении с экспериментально полученными результатами Из табл 1 видно, что рассчитанные значения систематически переоценивают по абсолютной величине свободную энергию гидратации анионов, и недооценивают для катионов на 5-15% Этот эффект связан с переоценкой амплитуды радиальной функции распределения, ответственной за влияние водородных

связей Различие становится более значительным для ионов маленьких размеров, для которых водородные связи производят больший эффект Для анализа влияния заряда на электростатический потенциал было вычислено значение последнего для разных значений параметра Зависимость электростатического потенциала от параметра Ле1 близка к линейной, незначительно отклоняющейся от линейности вблизи маленьких значений заряда Использование отталкивающего «мостика» не влияет на это качественное поведение, хотя нелинейные эффекты становятся более заметными Поведение электростатического потенциала в зависимости от расстояния до сольвата сходно с молекулярно-динамическим моделированием (рис 4) Расчет, сделанный для гиперцепного приближения, превосходит значение максимума электростатического потенциала почти на 20% В связи с этим происходит большая переоценка электростатического вклада в значение энергии гидратации для катионов и недооценка для анионов.

Рис. 4. График зависимости электростатического потенциала атома Вг~ от расстояния до него. Сплошная линия означает электростатический потенциал, рассчитанный в рамках ГЦП+ОМФ подхода, пунктирная - МД моделирования и штрихпунктирная -гиперцепного приближения.

Отметим также, что для расчета неполярного вклада в энергию гидратации использовалась простейшая теория возмущений Данный метод дает хорошую оценку неполярного вклада в теорию гидратации для атомных

ионов, согласующихся с МД результатами Для полиатомных ионов метод незначительно недооценивает неполярный вклад (на 1-2 ккал/моль по сравнению с МД-симуляцией) Оптимизация «мостик»-функции может улучшить эти результаты Вычисленные значения свободной энергии находятся в хорошем согласии с экспериментальными результатами, что демонстрирует потенциал этого метода для его применения к молекулярным системам Данный подход немного уменьшает по абсолютной величине значения свободной энергии для анионов, в то время как для катионов дает слегка завышенные значения Также надо отметить, что квазилинейная ШБМ модель дает более близкие к эксперименту результаты, чем линейная аппроксимация Хотя полученные результаты зависят от параметров потенциала Леннард-Джонса, можно предположить, что недостаток этой модели будет устранен, если подобрать соответствующий мостиковый функционал Влияние вклада внутримолекулярного сольвата ДЕ мало по отношению к дца Такой факт является типичным для ионных систем Усовершенствованная МБМ теория способна удовлетворительно оценивать энергию гидратации атомных и молекулярных ионов, так как погрешность расчета не превышает 5-10% Параметризация мостикового функционала для неполярных сольватов может привести к уменьшению неполярной части энергии гидратации на 2-3 ккал/моль

Таблица 2. Декомпозиция свободной энергии гидратации на энтальпийную и энтропийную составляющие. В круглых скобках указаны значения неполярных вкладов термодинамических величин.

Ионы ГЦП+ОМФ, Эксперимент, ГЦП+ОМФ, Эксперимент,

АН^), АН, и,),

ккал/моль ккал/моль ккал/моль ккал/моль

п+ -112 4(0 4) -130 9 5 0(0 2) 88

Ш+ -93 9(1 3) -105 0 4 0(1 3) 66

к+ -79 2(2 8) -84 5 3 0(3 5) 39

И)+ -74 3(3 5) -78 8 2 7(4 7) 33

Сз+ -67 4(4 8) -70 70 2 2(7 2) 29

-430 3(-2 2) -476 4 3 9(-0 2) 22 2

Са2+ -368 4(-1 9) -396 1 3 8(0 8) 166

8Г2+ -339 4(-0 4) -355 6 6 2(2 0) 159

Ва2+ -311 6(0 6) -327 2 6 7(3 5) 13 2

Г -124 7(-3 3) -1154 6 8(1 4) 84

сг -84 0(-0 5) -82 10 2 7(6 0) 40

вг -81 5(0) -72 10 2 5(6 7) 29

г -70 6(-0 7) -61 50 1 3(10 1) 12

ОН" -135 2(-0 8) -120 1 15 7(2 4) 10 1

СЫ" -85 5(-2 3) -79 4 3 9(3 0) 44

осг -90 9(-2 4) 7.1(5 6)

1ЧНд+ -91 6(-0 9) -87 6 4 8(2 0) 66

НСОО" -89 8(-4 9) -85 9 5 7(2 1) 59

СН3СГ -101 2(-6 6) 2 0(2 7)

НСС" -95 0(-2 1) 7 3(3 6)

ын2~ -119 7(-1.1) 11 0(3 1)

но2- -113 8(-2 6) 10 3(2 1)

н3о+ -107 7(-0 8) -1139 4 6(1 8) 89

СНзСОО" -94 0(-6 0) 7 4(4 0)

(СНз)зС+ -57 9(-5 4) 0.2(5 7)

СНзБ" -79 3(-10 3) 4.1(5 7)

-60 9(-3 9) 1 6(1 7)

Также в работе для атомных и молекулярных ионов была проведена декомпозиция свободной энергии гидратации на энтропийную и энтальпийную составляющие При этом декомпозиция проводилась для электростатического и неполярного вкладов в энергию гидратации по отдельности В табл 2 представлены результаты такой декомпозиции Таблица показывает, что значения электростатической части энтальпии гидратации незначительно отличаются от экспериментальных В этом случае оценка неполярной части в рамках ЫЗМ/ГЦП+ОМФ выполняется не совсем корректно Аналогичный результат можно наблюдать и для энтропии гидратации Необходимо отметить, что сложность предсказания энтропии существует во многих моделях статистической физики Это связано с тем,

что величина энтропии имеет маленькое положительное значение Как видно из таблицы, электростатическая часть энтропии по своему значению очень близка к экспериментальным результатам Напротив, неполярная часть ухудшает получившиеся данные Причина этому состоит в том, что отталкивающий «мостик» действует на расстояниях меньших, чем эффективный потенциал взаимодействия Поэтому, для корректного описания термодинамических характеристик, связанных с неполярной частью гидрофильных ионов требуется применение другого мостика или замыкания Но в этом случае стоит ожидать, что стоимость вычислений несколько возрастет

ВЫВОДЫ

1 В работе рассмотрен процесс гидратации гидрофобных частиц в рамках модифицированного метода геометрических весовых коэффициентов Показано, что метод воспроизводит как структурные, так и термодинамические характеристики гидрофобной гидратации Рассчитанная на его основе свободная энергия гидратации гидрофобных атомов (инертных газов) и молекул (углеводородов) находится в хорошем согласии с экспериментальными данными

2 Проведен анализ термодинамических свойств процесса гидратации инертных газов и углеводородов Рассчитаны энтропийный и энтальпийный вклады в свободную энергию гидратацию гидрофобных частиц в воде Полученные значения качественно воспроизводят поведение этих термодинамических характеристик в зависимости от размеров молекул Показано, что модифицированный метод геометрических весовых коэффициентов воспроизводит зависимость энтропии гидратации от температуры и в результате факт ее сходимости.

3 Проведено исследование поведения энергии ассоциации (потенциала средней силы) Показано, что значение потенциала средней силы для растворенных частиц, находящихся в окружении водных молекул, хорошо согласуется с молекулярно-динамическими расчетами Рассчитанные значения энергии ассоциации практически не зависят от температуры

4 На основе МБМ приближения в теории интегральных уравнений, проведен анализ структурных и электростатических характеристик гидратации атомных и молекулярных ионов Рассчитанные значения электростатических потенциалов разных атомов в составе молекулярных ионов и их поведение в зависимости от расстояния от центра атома хорошо согласуются с вычислениями, сделанными на основе других моделей

5 Проведено исследование термодинамических характеристик гидратации атомных и молекулярных ионов Показано, что в ЯКМ приближении рассчитанные значения электростатического вклада в свободную энергию гидратации, энтропию и энтальпию хорошо предсказывают экспериментальные результаты

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Соколов В Ф, Чуев Г Н Вероятностный метод вычисления гидрофобных взаимодействий // Биофизика 2006, 51, № 2, 207-213

2 Sokolov VF, Chuev GN Efficient Computation of Hydrophobic Interactions Based on Fundamental Measure Treatment // Lecture Series on Computer and Computational Sciences 2005,4, 257-260

3 Чуев Г H, Соколов В Ф Оценка гидрофобного эффекта на основе функционала плотности // Биофизика 2006,51, № 3,402-408

4. Chuev G N, Sokolov V F Hydration of Hydrophobic Solutes Treated by Fundamental Measure Approach // Journal of Physical Chemistry В 2006, 110, 18496-18503.

5 Sokolov VF, Chuev GN Fundamental Measure Theory of Hydrated Hydrocarbons // Journal of Molecular Modeling 2007, 13, 319-326

6 Чуев Г H , Ерофеева С Е , Соколов В Ф Усовершенствованные модели расчета гидратации ионов на основе теории интегральных уравнений жидкости // Биофизика 2007 (в печати)

7. Соколов В Ф, Чуев Г Н Метод производящих функций для оценки энергий гидратации гидрофобных взаимодействий 8-ая Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI века". 17-21 мая, 2004, Пущино, с 243

8 Соколов В Ф., Чуев Г Н Метод производящих функция для оценки гидрофобных взаимодействий IX International Conference the Problems of Solvation and Complex Formation m Solutions, June 28 - July 2, 2004, Plyos, p 270-271.

9 V F Sokolov, G N Chuev Method Generating Functions for the Estimation of Hydrophobic Interactions International Conference on Hydrogen Bonding Dedicated to Prof ND Sokolov memory, October 6-10, 2004, Moscow, Klyaz'ma, p P6.

10 Соколов В Ф, Чуев Г Н Расчет свободной энергии сольватации частиц в жидкости на основе фундаментальной теории меры 9-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI века" 18-22 Апреля, 2005, Пущино, с 331

11 V F. Sokolov, G N Chuev. Hydrophobic Solvation Based On the Density Functional Theory 2-nd Hans Hellmann Symposium on Theoretical Chemistry "DFT: Complex objects and complex problems", May 10-14, Velikiy Novgorod, 2005, p 3

12 V F Sokolov. Application of the fundamental measure theory to hydrophobic solutes Workshop on "Modeling Interactions m Biomolecules II", September 5th - 9th, 2005, Prague, p P47.

13 В Ф Соколов, Г.Н Чуев. Применение метода геометрических весовых коэффициентов для оценки гидрофобных эффектов I Всероссийская школа-конференция "Молодые ученые - новой России

Фундаментальные исследования в области химии и инновационная деятельность" 26-29 сентября, 2005, Иваново, с 32 14 Соколов В Ф, Чуев Г Н Модификация методов расчета свободной энергии сольватации в теории интегральных уравнений 10-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "Биология - наука XXI века" 17-21 апреля, 2006, Пущино, с 349-350

Список цитированной литературы

1 Rosenfeld Y , Phys Rev Lett, 63, 980 (1989)

2 Pnvalov P L , Adv Protein Chem , 33, 167-241 (1979)

3 Baldwin R L , Proc Natl Acad Sei USA 83, 8069-8072 (1986)

4 Tang Y, Wu J J., Phys Chem, 119,73 88 (2003)

5 Alejandre J., Tildesley D J, and Chapela G A, J. Chem Phys , 102,4574 (1995)

6 Huang D M, Geissler P L , and Chandler D J Phys Chem B, 105,6704 (2001)

7 Ashbauch H S and Paulaitis M E , J Am Chem Soc , 123,10721 (2001)

8 Pierotti R A , J Phys Chem, 69, 281 (1965)

9. Cabani S , Gianni P., Mollica V , and Lepon L, J. Solution Chem, 10, 563 (1981)

10 Ludemann S , Schreiber H , Abseher R , Steinhäuser О , J Chem Phys , 104,286 (1995)

11 Chuev G N , Chiodo S , Erofeeva S E , Fedorov M V, Russo N , Sicilia E , Chem Phys Lett 418,485-489(2006)

12 Florian J , Warshel A , J Phys Chem B, 101, 5583 (1997)

13 Pliego Jr J R, Riveras J M , Phys Chem , 4,1622 (2002)

14 Jorgensen W.L, Maxwell D S , Tirado-Rives J, J Am Chem Soc ,117, 11225 (1996)

Подписано в печать 19 04 2007 г Исполнено 20 04 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 407 Тираж ЮОэкз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское m, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Список сокращений.

1. Общая характеристика работы.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Задачи исследования.

1.3. Научная новизна результатов исследования.

1.4. Научно-практическое значение.

1.5. Апробация работы.

2. Обзор литературы.

2.1. Введение.

2.2. Континуальные модели.

2.3. Особенности гидрофобных взаимодействий. Информационная теория.

2.3.1. Биномиальная модель гидрофобной сольватации.

2.4. Метод геометрических весовых коэффициентов.

2.4.1 Сходимость энтропии.

2.4.2. Потенциал средней силы.

2.5. Теория интегральных уравнений.

2.5.1 Алгоритм ЮБМ расчетов.

2.6. Численные методы в теории жидкостей (молекулярная динамика и Монте-Карло)

Общая характеристика работы 1.1. Актуальность проблемы История изучения процессов и явлений, происходящих при растворении различных веществ в полярных и неполярных растворителях, насчитывает не один десяток лет. По мере развития данного направления науки эти явления были определены по характеру взаимодействий растворенного вещества и растворителя как сольвофобные и сольвофильные. Как одно из направлений этих исследований было изучение гидрофобных взаимодействий комплекса фундаментальных взаимодействий, приводящих к не растворению неполярных частиц, как атомов, так и сложных молекул, в воде. На сегодняшний день уже хорощо известно, что гидрофобные взаимодействия играют центральную роль в процессах образования глобулярных белков, формирование мицеллярных слоев, мембран и поверхностно-активных комплексов [11-15] в водной среде. Собран больщой экспериментальный материал по гидратации и сольватации различных биомолекулярных обьектов. Имеется множество данных о влиянии растворителя на структурные и спектральные параметры растворенных молекул, кинетику и механизмы биохимических реакций [16-23]. Биомакромолекулярные комплексы, включающие белки, нуклеиновые кислоты и липиды, содержат значительные фракции неполярных групп: алифатические и аминокислотные участки цепи, углеводородные хвосты липидов. Гидрофобные взаимодействия между этими неполярными группами сильно влияют на стабильность глобулярных белков и мембранных бислоев. Очевидно, что при объяснении стабильности этих макромолекул электростатические взаимодействия не могут быть исключены, но, тем не менее, качественное понимание этого явления связано с гидрофобными взаимодействиями. Изучение атомных и, особенно, молекулярных ионов также имеет больщое значение как в химии растворов, так и биофизике. Традиционно используемые методы молекулярной динамики (МД) или Монте-Карло (МК) позволяют проводить расчеты с большой точностью, в основном, для незаряженных молекул. В случае заряженных частиц эти методы становятся менее применимыми, в виду того, что кулоновский потенциал взаимодействия между растворителем и растворенным веществом имеет дальнодеиствующии характер, и вследствие конечности ячейки его вклад приходится учитывать, с наложением ряда дополнительных ограничений, что, естественно, сказывается на точности расчетов. В рамках МД и МК существуют подходы способные отчасти устранить подобные недостатки, но время расчета при этом сильно возрастает. Поэтому поиск методов, позволяющих удовлетворительно описывать сольватацию ионов в полярных жидкостях, является важной задачей современной теории сольватации. 1.2. Задачи исследования Целью работы является количественное исследование гидрофобных и гидрофильных взаимодействий, процессов происходящих с растворителем и растворенным веществом при взаимодействии друг с другом и факторов, определяющее их поведение в растворе. Под гидрофильными взаимодействиями в диссертации понимается комплекс фундаментальных взаимодействий, приводящих к растворению различных атомов или молекул в воде. Рассмотреть особенности гидратации гидрофобных молекул образование полости исключенного объема и включение притягивающих взаимодействий между ними и частицами растворителя. Также осветить вопросы, связанные с образованием комплексов гидрофобных молекул, провести исследования энтропийных характеристик гидратации, корреляции термодинамических и микроскопических параметров раствора. Для гидрофильных частиц (атомных и молекулярных ионов) рассмотреть особенности их гидратации и термодинамические характеристики, описаны основные методики количественного исследования гидрофильных взаимодействий, пути их использования в практических исследованиях.Для достижения вышеперечисленных целей исследования сформулированы следующие задачи: 1. Провести расчеты: а) термодинамических характеристик гидратации для растворенных в воде частиц, взаимодействующих посредством потенциала твердых сфер (энергию образования полости); б) избыточного химического потенциала для гидрофобных комплексов, взаимодействующих с молекулами воды посредством потенциала ЛеннардДжонса (ЛД); в) электростатического и неполярного вклада в энергию гидратации для атомных и молекулярный ионов в воде. 2. Получить вид радиальной функции распределения молекул воды вблизи растворенного вещества для частиц взаимодействующих с помощью ТС и ЛД потенциалов для гидрофобных частиц. Провести исследование влияния отталкивающего «мостика».на корреляционные функции гидрофильных молекулярных методик расчетов ионов. Показать особенности потенциалам корреляционных функций применимо к различным взаимодействия для описания процесса гидрофобной и гидрофильной гидратации. 3. Вычислить энергию взаимодействия двух растворенных частиц, окруженных молекулами воды (энергию комплексообразования). Также рассчитать потенциал средней силы между ними и распределение молекул воды вокруг растворенного комплекса. 4. Исследовать энтропийные и энтальпийные характеристики гидратации гидрофобных атомов и молекул, а также гидрофильных ионов в воде. Показать, что использование предложенных моделей позволяет предсказывать термодинамические характеристики гидратации как для незаряженных, так и заряженных частиц. 5. Провести анализ температурных особенностей растворения гидрофобных веществ в воде, изменения свободной энергии гидратации с ростом температуры, энтропийной сходимости гидрофобных молекул в воде и влияния размеров частиц растворителя и растворенного вещества на этот процесс. Исследовать вопрос о возможности использования метода геометрических весовых коэффициентов для оценки темцературных характеристик потенциала средней силы. 1.3. Научная новизна результатов исследования На основе информационной теории (ИТ) внервые рассчитан гидрофобный вклад в свободную энергию гидратации аминокислотных остатков. Используя модифицированный метод геометрических весовых коэффициентов (мМГВК), мы рассчитали радиальные функции распределения молекул воды вокруг растворенного вещества (инертные газы и углеводороды) с использованием различных потенциалов взаимодействия. Показано, что мМГВК способен воспроизводить явление сходимости энтропии углеводородов, которое впервые наблюдалось экспериментально в опытах Привалова [128]. Используя метод интегральных уравнений с гиперцеппым замыканием, рассчитаны радиальные функции распределения для заряженных частиц (атомных и молекулярных ионов) в воде, определена свободная энергия гидратации и проведена ее декомпозиция на энтропийную и энтальпийную составляющие. Для этого использовался оригинальный подход вейвлет-преобразований, позволяющий значительно сократить время вычислений. 1.4. Научно-практическое значение Проведенные в работе исследования моделей расчета микро- и макроскопических характеристик гидратации позволяют как качественно, так и количественно описывать гидрофобные и гидрофильные явления. Разработанные методы могут быть использованы для изучения сольватационных эффектов для атомных и молекулярных ионов, а также гидрофобных молекул. Эти методы могут служить для быстрой оценки значений термодинамических параметров гидратации, а в ряде случаев претендуют на их точное определение.Полученные в работе данные позволяют приступить к детальному исследованию термодинамических характеристик растворенных молекул в воде, имеющих в своем составе как гидрофобные, так и гидрофильные участки (белки, липиды, мембраны). Результаты исследований могут быть успешно применены в разных областях науки (биофизика, биохимия) для изучения свойств сольвофобных веществ и их агрегации в различных растворителях. 1.5. Апробация работы Работа апробирована на лабораторном семинаре в лаборатории биофизики возбудимых сред Института теоретической и экспериментальной на 8, 9, 10-ой биофизики РАН. Материалы секции диссертации были представлены биологии школах-конференциях, математических ироблем (Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология наука XXI века», 2004, 2005 и 2006), на конференциях, посвященных комплексообразованию в растворах (IX International Conference the Problems of Solvation and Complex Formation in Solutions, 2004), изучению водородных связей (International Conference on Hydrogen Bonding Dedicated to Prof. N.D. Sokolov memory, Klyazma, 2004), применению теории функционала плотности (2-nd Hans Hellmarm Symposium on Theoretical Chemistry «DFT: Complex objects and complex problems», Velikiy Novgorod, 2005), моделированию взаимодействий в биомолекулах (Workshop on «Modeling Interactions in Biomolecules 11», 2005), применению химии растворов в инновационной деятельности (I Всероссийская школа-конференция «Молодые ученые новой России. Фундаментальные исследования в области химии и инновационная деятельность», Иваново, 2005).Обзор литературы 2.1. Введение растворенного вещества зависит от физико- Взаимодействие растворителя химических свойств растворов и жидкофазных ассоциатов. На сегодняшний день имеется значительный экснериментальный материал по сольватации различньк микро и макромолекулярных объектов, множество данных о влиянии растворителя на структурные и спектральные параметры растворенных молекул, на механизмы химических и биохимических реакций и их кинетику. Известно, что процесс растворения молекул в растворителе сопровождается различными физико-химическими нроцессами [1,24], при этом вокруг каждой молекулы образуется сольватная оболочка, и физические свойства раствора Morjnr существенно изменяться: возможны ассоциация и диссоциация молекул, изменение конформации и электронной структуры сольватированных частиц и растворителя. Все эти явления порождают большое разнообразие сольватационных эффектов. На основе огромного объема экспериментальных данных построен ряд различных моделей сольватации, которые используются для обоснования тех или иных сольватационных эффектов. Теоретические исследования сольватации, начиная с модели Борна [25] для одноатомных ионов, в течение долгого времени базировались на континуальной модели среды. В связи с совершенствованием традиционных и созданием новых схем расчета сольватационных эффектов в последние годы наблюдается значительный прогресс в этой области. Общей тенденцией является учет молекулярной структуры растворителя. Описание растворителя на молекулярном уровне может быть реализовано как в рамках простых в вычислительном отнощении континуальных приближений, так и на основе статистической теории (метод интегральных уравнений). Особое место занимает численное моделирование эффектов сольватации с помощью методов Монте-Карло или молекулярной динамики, 10 которые по мере усоверщенствования вычислительной техники применяются все чаще. Улучщение ранее предложенных простейших континуальных моделей сольватации порождает иерархию феноменологических приближений, промежуточных между этими простейшими схемами и истинно молекулярными теориями сольватации. В то же время в конкретных приложениях теории сольватации используется весь объем имеющихся методов этой теории. 2.2. Континуальные модели Приближение линейного отклика в теории сольватации представляется обоснованным при учете электростатических взаимодействий в системе, состоящей из растворителя и растворенного вещества [8]. Его широко применяют для систем, где такие взаимодействия преобладают, то есть для заряженных и сильно полярных растворенных веществ в полярных растворителях. Это приближение формулируется в виде соотношения между распределением заряда р{г) на сольвате (растворенное вещество), зависящем от заряда атомных ядер, распределения электронной плотности р{г) SifR,)-p,{r) и полем «отклика» среды V{r) (электростатическим полем) F(F) кр(г) \p{r)Kir,r)dr, где к линейный интегральный оператор с симметричным ядром (2.2) К{г,г) (2.1) электростатической функции Грина, которая для электростатического потенциала имеет вид г-г\ В этом случае свободная энергия сольватации определяется как [8]: \\p{r)k{r,r)p{r)dr(rr (2.3) 11 Для однородной среде распределение заряда р{г) связано с полем индукпии D(r) уравнением Пуассона VD Anp{r), а поляризация среды Р{г) равпа (2.4) Р{7) Ц\-Цр{г),Ь е,Е. (2.5) где SQ статическая диэлектрическая проницаемость растворителя, -электрическое поле. В данном случае переменная поляризация возникает в однородной среде в качестве поля отклика. На современном уровне для описания эффектов сольватации [26,27] необходимо принимать во внимание структуру сольватированной молекулы. Для учета неоднородности среды вводится граница, отделяющая область, занятую сольватом («полость», в которой диэлектрическую проницаемость s принимают равной единице), от окружающей ее области, заполненной непрерывной средой с е 8. При таких граничных условиях целесообразен подход, использующий общие соотношения (2.2), (2.3) и определение ядра отклика К{г,г) как функцию диэлектрической проницаемости растворителя е. Численные реализации последней процедуры эквивалентны решению уравнения Пуассона, с соответствующими граничными условиями, которые могут быть различными в зависимости от выбранного метода задания границы полости, где помещается сольват. В нелокальной электростатике предлагается общая формулировка электростатических уравнений. Так для однородной среды простые уравнения Пуассона (2.4) и (2.5) заменяются соотношением определяющими поляризацию среды через нелокальную обобщенную диэлектрическую восприимчивость j;f(r-F) [2,31] P(f)=\E{r)x{r-r)dr. (2.6) 12 Величина 2() выражается через zi) восприимчивостью соотношением Е(1С) которая связана с диэлектрической l 1 4л-1 £{к)) (2.7) Отметим, что этот подход в континуальной теории позволяет учесть структуру среды. Нелокальные же модели для неоднородной среды сложны и разработаны только для сферически симметричных систем [31-34], хотя описывающие их уравнения известны для общего случая [32-34]. В этих моделях сохраняется линейное соотношение между электростатическим полем и раснределением заряда на сольвате (2.2), и, в конечном итоге, ядро отклика К{г,г) можно выразить через функнию нелокальной обобщенной в диэлектрической восприимчивости j либо диэлектрической проницаемости £(к) Фурье-пространстве. Аналогичный подход можно обобщить на эффекты, зависящие от времени, введя функции диэлектрических восприимчивости zi) и проницаемости г(,<у), зависящих от координат и частот а в Фурье-пространстве. При отсутствии пространственной дисперсии они сводятся только к функциям, восприимчивости zi) проницаемости £{со), зависящими только от частоты, которые являются комплексными величинами [35]. Соотношение для ноля «отклика» (2.2) сохраняет силу также и для молекулярных теорий, при обеспечении условий применимости линейного отклика. При этом ядро отклика К(г,г) рассчитывается в рамках той или иной микроскопической модели. В классическом пределе справедлива формула Кирквуда [36], которая представляет ядро интегрального оператора К через корреляционную функцию флуктуации микроскопического электрического поля (AF(F)AF(r)) усредненную по ансамблю с фиксированным распределением плотности заряда р{г) и температуры Т [8] (F,F>-y9(AF(F)AF(F)>,, 13 (2.8) где p {kgT) kg постоянная Больцмана. Соотношение между ядром отклика и функцией флуктуации электрического поля (2.8) позволяет моделировать ядро К(г,г) методами МК или МД на основе расчетов корреляционной функции (AF(F)AF(r)) В результате чего, появляется возможность перенести подходы, развитые в континуальной теории, на молекулярные модели. Из всех имеющихся вычислительных методов континуальная теория наиболее просто, хотя и грубо, учитывает эффекты сольватации [37-39]. Однако благодаря простоте вычислительной схемы континуальные модели получили широкое распространение и лежат в основе большинства компьютерных программ [40-44]. Континуальные модели можно классифицировать: по методу расчета действующего на сольват самосогласованного реактивного поля F, по способу учета короткодействующего вклада Г,, по выбору численной процедуры расчета волновых функций. Кроме того, в расчетах претендующих на количественное совпадение с экспериментом, полость, в которую погружен сольват, должна иметь сложную форму, подстроенную под реальную структуру растворенного вещества. Поэтому, еще требуется методика нахождения формы и размеров этой полости. В квантово-химических расчетах сольватированного комплекса чаще всего используют приближение Хартри-Фока, дополненное какой-либо схемой учета электронных корреляций [45-50]. Также имеется большое количество работ, где вычисление волновой функции производят на основе теории функционала плотности (ТФП) [51-54]. Сравнение данных, полученных в рамках различных подходов, показывает заметный разброс результатов, который связан как с выбором схемы расчета, так и с использованием разных параметров для потенциалов межатомного взаимодействия. При этом результаты приближения Хартри-Фока и ТФП примерно одинаково согласуются с экспериментальными результатами. Особенности учета короткодействующего вклада зависят от способа параметризации ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Чаще всего применяют приближение SAS (Solvent Accessible Surface поверхность доступная растворителю), в котором вклад в энергию 14 сольватации короткодействующих сил AG, пропорционален площади поверхности растворенного вещества, доступной растворителю. Если эта поверхность имеет сложную форму, то ее рассматривают как состоящую из отдельных фрагментов 5,, которые отвечают атомам растворенного вещества, и вклад короткодействующих сил рассчитывают как сумму по фрагментам с заданными коэффициентами А., имеющие размерность поверхностного натяжения AG, =A,Si. В соответствии с моделью GBSA (Generalized Born Surface Area) предполагается, что эти коэффициенты Д определяются только типом атома, в более совершенных моделях SMx (Solvation Model) [55,56] они также зависят от длины, типа связей и неявным образом от заряда /-того атома. Предпринимаются попытки параметризировать отдельные вклады, связанные с отталкиванием и притяжением отдельных атомов вследствие дисперсионных взаимодействий. Сложность подобных расчетов очевидна и заключается в том, что эти вклады имеют противоположные знаки и частично компенсируют друг друга. Иногда указанные вклады выражают через одно и двухэлектронные интегралы для соответствующих атомных орбиталей и включают в схему как компоненту самосогласованного поля, действующего на сольват [57]. При этом вклад отталкивания содержит температурно-зависимую «непотенциальную» компоненту энергию кавитации. Существуют и другие способы параметризации короткодействующего вклада, сравнительный анализ которых показал [58], что при необходимой тщательности все они дают близкие оценки энергии короткодействующих взаимодействий. Существует ряд модификаций континуальных моделей, которые различаются методом расчета самосогласованного поля, зависящего от метода решения уравнения Пуассона для электростатического потенциала Vj, создаваемого распределением заряда p(R) VeiR)WjiR) -47rp{R). (2.9) Это уравнение может быть рещено численно с использованием различных конечноразностных схем или метода конечных элементов. Но этот способ решения очень трудоемок, 15 так как связан с использованием трехмерной сетки с большим числом узлов для полного выявления деталей Ус/{Ю [59]. Иногда при решении уравнения (2.9) наблюдается плохая сходимость результатов. Несмотря на это, данный подход имеет довольно широкое применение в области молекулярной биологии [60], что связано с наличием доступных пакетов программ для решений уравнений Пуассона [61] и Пуассона-Больцмана [62]. Зачастую рассматривают полость исключенного объема сольвата, причем диэлектрическая постоянная является ступенчатой функцией, которая внутри полости £{R) I и e(R) EQ вне нее. Тогда для сферической полости решение уравнения (2.9) можно записать в виде мультипольного разложения по сферическим гармоникам Yi(t//,e) [39,63] 9/4-1 (2.10) 1)Ь а где R R В, коэффициенты разложения. Вклады У(Й) и V(R) представляют собой потенциал, создаваемый зарядовым распределением на сольвате в вакууме, и поле отклика индуцированным зарядом на поверхности, соответственно. Для случая сольвата произвольной формы возможно использование многоцентровое мультипольное разложение [39]. При этом вся поверхность сольвата разбивается на сферические фрагменты, для которых выполняется разложение (2.10), и самосогласованное поле Vj(R) вычисляют как суперпозицию вкладов всех центров. Основным недостатком этого подхода является плохая сходимость ряда (2.10), в результате чего становится сложно контролировать число членов разложения, необходимое для обеспечения высокой точности. Для маленьких молекул точность в 93% достигается при 8 [64], а то время как для больших значение 1 линейно растет с увеличением размера сольвата. Схемы, где =0 и 1 1, соответствующие приближениям Борна [25] и Озангера [65] реализованы в большом числе 16 компьютерных программ. Первая из них является основой модели GBSA (обобщенная модель Борна с учетом доступной поверхности [66]), которая зачастую используется для «классических» расчетов энергии сольватации биомакромолекул [67] или энергии связывания лиганда с белком [68]. А в моделях SMx [69] приведенную выше аппроксимацию используют для квантово-химических расчетов сольватации. Важно отметить, что результаты расчетов в рамках этих моделей очень чувствительны к выбору радиуса а. Еще одним способом уравнения Пуассона является использования модели РСМ (Polarized Continuum Model) [70]. В соответствии с ней сольват погружен в полость сложной формы, которую конструируют как объединение перекрывающихся сфер, проведенных вокруг каждого атома сольвата. Радиусы сфер выражают через ван-дер-ваальсовые радиусы атомов путем введения масштабного множителя, являющегося параметром метода. Уравнение (2.9) с функцией £{R.), которая принимает значения внутри и вне полости, сводится к интегральному соотношению (2.11) g R—R где iS" поверхность границы полости вокруг сольвата. Па границе полости электростатический заряд о-(Л) связан с напряженностью ноля E{R) соотношением [8] J (2.12) где n(R) единичный вектор внутренней нормали к поверхности S. Уравнения (2.11) и (2.12) в совокупности дают возможность нолучить замкнутую итерационную процедуру для вычисления cy{R) и V{R). Основное интегральное уравнение модели РСМ, правая часть которого представляет сумму объемного и поверхностного интегралов [8], определяет поверхностный заряд (T{R) как 17 (2.13) гдеа(,) dHiR) R-R нормальная производная кулоновского потенциала. Линейное приближение является базовым для применения континуальных моделей, и его адекватность проверяли путем сопоставления результатов расчетов с помощью таких моделей и МК или МД расчетов [71-73]. Сравнение показало существенные отклонения отклика от линейности, причем для заряженных сольватированных молекул эти отклонения меньше, чем для полярных. В этом случае нелинейность отклика увеличивается по мере уменьшения заряда сольвата. До появления работы [71] считалось, что нелинейные эффекты должны возникать в сильных электрических полях (диэлектрическое насыщение). Расчеты, проведенные в работах [72-73], показали совершенно иной эффект, возникающий в слабых полях и имеющий чисто молекулярную природу. Было найдено, что линейность диэлектрического отклика нарушается из-за структуризации растворителя в ближнем окружении сольвата за счет короткодействующих ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Точность расчета в рамках континуальных моделей, по-видимому, не превосходит 80% при вычислении свободной, потенциальной энергии и электростатического потенциала, независимо от способа параметризации неэлектростатического вклада и формы полости растворенного вещества. Другим недостатком континуальных моделей является невозможность получения оценки температурных зависимостей энергии сольватации и исследования изменений локальной структуры растворителя вблизи поверхности сольвата. 2.3. В Особенности гидрофобных взаимодействий. Информационная теория информационной теории были заложены принципы расчета основы термодинамических характеристик одной из разновидности сольватации гидратации гидрофобньк молекул. Примерами гидрофобных атомов и молекул могут служить инертные 18 газы и углеводороды, которые часто используются как модельные объекты в теории гидрофобной сольватации. Их плохая растворимость в воде в основном обусловлена проигрышем энтропии, который лишь незначительно превышает ее выигрыш в энтальпии гидратации [74]. Основное отличие гидрофобных сольватов от гидрофильных состоит в отсутствии у них заряженных или полярных групп, которые вносят дополнительный вклад в межмолекулярные потенциалы взаимодействия. Для адекватного описания гидрофобных эффектов [75], изначально, необходима детальная информация о микроструктуре и термодинамическом состоянии воды, которая используется в качестве исходных параметров для расчета гидратации. Известно, что вода обладает набором особых свойств по сравнению с другими полярными жидкостями. Поэтому особое внимание при изучении гидрофобной сольватации обращено на выбор молекулярной модели воды. В настояшее время для этих целей разработаны микроскопические модели воды, которые позволяют достаточно хорошо рассчитывать термодинамические характеристики процесса гидратации для простых сольватов [76]. Еще одна особенность гидрофобной сольватации связана с геометрическими факторами и эффектами исключенного объема. В зависимости от размеров гидрофобных молекул эти эффекты проявляются по-разному. Для маленьких гидрофобных сольватов (атомов инертных газов) при их низких концентрациях эффекты упаковки связаны с реорганизацией воды вокруг сольвата без разрыва большого числа водородных связей. Для мезоскопических же гидрофобных сольватов (глобулярных белков) гидратация может приводить к разрыву значительного числа водородных связей и к возникновению области несмачивания вблизи гидрофобной парообразном состоянии. Известно, что для гидрофобных молекул свободная энергия гидратации сферической частицы с диаметром а определяется как поверхности сольвата, где вода находится в гидрофобных 19 p где p (2.14) гидростатическое давление vi у коэффициент поверхностного натяжения жидкость-пар. Если параметризировать это соотношение, то его можно применять для расчета энергии сольватации молекулярных объектов. В этом случае при нормальном давлении вклад первого слагаемого в уравнении (2.14) становится пренебрежимо маленьким, и величина поверхностного натяжения будет определять значение энергии AG. В ранних работах [77] сохранялась интерпретация этого параметра как макроскопического поверхностного натяжения, хотя у следует рассматривать как параметр, зависящий не только от типа растворителя, но и от размера, и формы полости [78]. Этот подход, названный «теорией масштабной частицы» был модернизирован для применения к нолостям различной формы [79,80]. Полная энергия сольватации складывается из энергии образования полости (энергии кавитации), которая почти полностью определяется энтропийным Последний фактором, и притягивающего ван-дер-ваальсового взаимодействия. возникает из-за короткодействующих взаимодействий и определяет, в основном, энтальнийный вклад. Причем, кавитационный и ван-дер-ваальсовский вклады имеют разные знаки и при увеличении размеров полости их абсолютные величины также возрастают [81]. Суммарный же эффект этих вкладов мал и практически не зависит от размеров полости. Одной из моделей гидрофобной гидратации является информационная теория [82-84], которая представляет собой модель эффекта кавитации. Исходя из принципа максимума энтропии [82], найдено наилучщее описание флуктуации, которые удовлетворяют точным экспериментальным условиям. Достоинство этого подхода состоит в его простоте, эффективности и точности для растворенного вещества молекулярных размеров. В дополнение к этому, информационная теория показывает основные свойства гидрофобных взаимодействий, используя геометрические свойства воды и растворенного вещества. Это позволяет связывать гидрофобные эффекты со специфическими свойствами воды, которые 20 отличают ее от неполярных растворителей. Информационная теория основана на теории масштабной частицы (ТМЧ) [85], которая определяет связь между вероятностью формирования полости исключенного объема от растворенного вещества в воде и свободной энергии сольватации твердых частиц. Простейшая гидрофобная частица может быть представлена в виде полости исключенного объема или эквивалентной ей твердой частицей [86-90], которая выталкивает молекулы воды из объема V заданной формы и размера. Образование полости это первый шаг в гидратации неполярной частицы в воде. Гидратация полости определяется изменением химического потенциала AG при ее переходе из идеального газа в воду. Энергия гидратации определяется с помощью вероятности р образования полости соответствующего размера и формы в объеме жидкости [73,87] AG -кТ Ы р. То есть для определения избыточного химического потенциала AG (2.15) требуется определение вероятности рц внедрения твердосферного растворенного вещества в воду. Достоинством такого приближения является то, что величина AG определяется свойствами чистой воды и геометрическими параметрами растворенного в ней вещества. Информационная теория определяет вероятность р, используя следующий подход [91]. Рассматривается распределение вероятностей {р„}, для которого случай р при п 0 отвечает вероятности образования полости исключенного объема (см. 2.15). Значения р„, при О, интерпретируются как вероятности нахождения в полости растворителя. Для данного объема воды V моменты распределения [р} определяются как п молекул 21 Нулевой, первый и второй моменты соответственно равны [73]: л=0 (2.17) л=0 И могут быть выражены через экспериментально измеряемые величины: плотность и обобщенную восприимчивость воды. Здесь р плотность воды, g{r) радиальная функция распределения молекул растворителя, которая может быть определена из рентгеноструктурной, нейтронной спектроскопии или компьютерного моделирования [92104]. Моменты более высоких порядков не могут быть найдены из эксперимента, а только лишь вычислены их компьютерного моделирования. Информационная теория делает попытку наилучшей оценки вероятности р„ ограничением доступной информации, определяемую как максимум с некоторого функционала, который определяется как 1М\ 1=0 \Роп J где PQ простейшее «затравочное» распределение. Максимуму этого функционала с ограничениями на моменты (2.14) соответствует Рп Роп ехр(- Я Я Л У о (2.19) где До, Л,, 2 определяют из условия воспроизведения трех первых моментов распределения {р„}, которые задают уравнения (2.17). Конструируя функционал энтропии {{р„}) так, чтобы первые два момента распределения {р„} соответствовали экспериментальным данным, в работе [105] найдено выражение для энергии кавитации инертных газов 22 on где {ri)piY (2.20) среднее значение и Sn =(я)-(и) дисперсия числа частиц в полости. приближенному соотношению температурная зависимость энергии Согласно этому кавитации определятся через среднее значение и дисперсию числа частиц. Соотношение (2.20) было подтверждено компьютерным моделированием для сольватов малого размера [83]. Показано, что с увеличением размеров гюлости точность вычислений становится неудовлетворительной, либо из-за упрощенного выбора /JQ, либо недостаточного количества моментов распределения. То есть применение информационной теории отчасти ограничено размерами растворенного вещества, корректным выбором «затравочного» распределения и необходимостью расчетов температурных характеристик гидратации. 2.3.1. Биномиальная модель гидрофобной сольватации Первоначально при расчетах энергии сольватации в качестве «затравочного» использовалось равномерное распределение [106]. Было показано, что это приближение дает неправильное асимптотическое поведение в пределе, когда размер полости становится намного больше размера частиц растворителя. В работе [107] предложено иное «затравочное» распределение, основанное на ячеистой структуре полости исключенного обьема. При таком подходе полость разбивается на некоторое количество ячеек N, вероятность попадания в которую для молекулы воды у и вероятностью \-у, что ячейка пуста. Вероятность у предполагается одинаковой для всех ячеек полости. Тогда плотность такого распределения соответствует биномиального закона раснределения С",у\\-уу-\ (2.21) двоичным испытаниям Бернулли и имеет вид 23 JV! где Cl биномиальные коэффициенты. Максимальное количество ячеек в n\(N-ny. полости N можно определить как отношение полного объема полости к объему элементарной ячейки. При этом предположении, возникает неточность в определении Л в связи с неопределенностью формы полости и ячейки. Для биномиального распределения (2.19) в работе [107] использовалась схема вычисления значений параметров Лд,Я,Я2, используя соотношения (2.17) и (2.19), с полным биномиально-экспоненциальным (ПБЭ) распределением. р„{у,Ы)=С:/{\-у)-"схр[-Л,-Л,п-Л,п]. (2.22) Для этой цели была приведена аппроксимация для определения количества ячеек полости N I которая была получена из условии на среднее значение и среднеквадратичное отклонение для биномиального распределения, путем комбинации m Ny и a=Ny{l-y). Дальнейший расчет включал вычисление параметров распределенияЯо,/15,Я2, и незначительную подгонку значения у, чтобы воспроизвести результаты моделирования. При этом процедура решения системы уравнений (2.17) была чисто численная. Для этого иснользовался алгоритм решения систем нелинейных уравнений методом Пьютона-Гаусса [108]. В работе [107] была проведена модификация метода решения системы уравнений (2.17). В этом случае из системы уравнений на моменты (2.17) исключается третье уравнение на среднеквадратичное отклонение, при этом неполное биномиальное распределение (НПБЭ) моделируется в виде р{у, N) Cly"{\- у)-" ехр(-Л Л«) (2-23) Константы такого распределения определяются из первых двух уравнений системы (2.17). При О вероятность равна {1-уУсхр(-Л,). 24 (2.24) Данное упрощение делает возможным аналитическое решение задачи о нахождении свободной энергии гидратации. Производящая функция моментов [6] имеет вид и=0 Введем обозначение бц(/ е е. Для биномиального распределения (2.23) получаем iy. n-0 (2.26) Среднее значение из (2.16) равно (п) т Решая уравнение (2.27) на переменную t, получаем, что т N -т \-у у (2.27) N Тогда XQ Nln N-m (1->) и изменение свободной энергии равно (2.28) N-m Используя уравнения (2.16) и (2.26) можно найти, что Тогда a =m N Отсюда T V m-a r. Подставив данное выражение для Л в (2.28), можно увидеть, что изменение свободной энергии не зависит от параметра у, а определяется лищь значениями т и а -kTNln\—]. (2.30) 25 Среднее значение определялось как m pV, для вычисления среднеквадратичного отклонения использовалось соотношение, нолученное в [86,87] (2.31) Nnd \2d ,5/2 @(2d-r) 1 1 N-\ .3/2 ж/ г-г, "-1/ (=1 7=1+1 где Гу расстояние между центрами сфер i и j N число неперекрываюшихся сфер, d диаметр сферы, Ху{г+rfj-2d)l{2rry), yjr +rfj -2гГуХу. Используя этот метод, аналитическое решения также может быть получено для сфероида вращения. Так как величина Л является параметром, то ее значение можно определять иным способом. Для этого необходимо провести серию расчетов величины AG в зависимости от разных значений Л, в результате чего можно нолучить кривую зависимости AG{N) с одним характерно выраженным минимумом (рис. 1). 26 1 1 60 50 40 30 V" 5 20 10 ч/ 15 20 25 30 10 35 40 45 50 Рис. 1. График зависимости значения свободной энергии сольватации от параметра Л. Сплошная линия соответствует значению w 21, пунктирная А 16,7, И точечная т 13,2. Значение AG точке наиболее близко будет соответствовать экспериментальному значению энергии сольватации. Очевидно, что такая процедура вычисления свободной энергии занимает больше времени, чем расчет с иснользованием 1 ima простои аппроксимации N Однако, для растворенных частиц с диаметром более 6 А такая аппроксимация уже не является удовлетворительной и использование предложенного выше алгоритма определения параметра N по минимуму функции AG оказывается наилучшим. 27 .4. Метод геометрических весовых коэффициентов На основе теории функционала плотности (ТВП) [109] метод геометрических весовых коэффициентов (Fundamental Measure Theory) был предложен Розенфельдом (Rosenfeld) [ПО]. Основой ТФП является однозначная зависимость между равновесным распределением плотности жидкости р{г) и внешним потенциалом U,(r), действующим на систему [111]. Свободная энергия этой системы F[p] связана с термодинамическим О. и химическим /л потенциалами: Q[p,U] F[p]-lp{r)Uir)df, где и (г) /л- (7„, (г). Равновесная плотность р, определяется (2.32) экстремумом функционала D.[U] D.[pi,,U] для заданной температуры Т о, И I t;(,). (2.33) В свою очередь химический нотенциал определяется из граничных условий, так как вдали от растворенного вещества равновесная плотность должна стремиться к средней плотности однородной жидкости Л А(2.34) Таким образом, имея информацию о функционале Q[p,U] и способ решения (2.33) для вычисления р{г), можно рассчитать все необходимые равновесные характеристики системы. Теория функционала плотности [112] решает задачу нахождения свободной энергии для жидких систем следующим образом. Свободная энергия состоит из двух вкладов: идеальной Fj{p\ и избыточной свободной энергии F[p]: fF,[р] \рСг)Чр{г)А -\]dP, (2.35) 28 где Л длина волны де Бройля, обратная температура у? (Г) kg константа Больцмана, Т абсолютная температура. Свободная энергия F[p] связана с функционалом большого канонического распределения (2.32). Минимизация этого функционала приводит к соотношению для равновесной плотности: Л.(?) А ехр[-/)и„,(?).%1-™]. S() 5р{) (2.36) Таким образом, если известен функционал F[p], можно рассчитать профиль плотности р{г) и затем все требуемые характеристики сольватации. Существует много способов конструирования F[p], обычно эти приближения используют данные о л. KxlP] функциональных производных и О F\p\ Sp{r) 5p{f)dp{r) Одним из таких подходов является метод геометрических весовых коэффициентов (МГВК) [113-115]. Особенность теории состоит в том, что функционал свободной энергии определяется как сумма весовых вкладов, зависящих от геометрических характеристик сольватированной частицы. Это автоматически приводит к определению весовых функций, которые отвечают за обьемную и поверхностную составляющие свободной энергии сольватации. В неоднородной жидкости, находящейся во внешнем поле свободная энергия будет выражаться через интеграл от произведения плотности неоднородной жидкости и свободной энергии, отнесенной на одну частицу [114] (2.37) где переменные п{г) определяются как весовые плотности (2.38) 29 от плотности р(г) усредненной с весовыми коэффициентамиw(F). Эти веса являются характеристическими функциями, определяющие геометрию растворенной частицы, и для трехмерного случая имеющие следующий вид: J f г wJF) w,,(r)/(2;ra), 2 г (2.39) где д{г) и 0(г) дельта-функция Дирака и функция Хевисайда, соответственно, <т диаметр частицы растворителя. Эти весовые коэффициенты определяют весовые плотности «о(?), Я,(г), п{г), причем последняя из них является локальным фактором упаковки. В методе геометрических весовых коэффициентов [110,113-115], величина Ф[п„{г)] определяется через весовые плотности п{г), Я,(?), п(г) и первые моменты (2.40) Используя эти соотношения и (2.36), можно найти профиль плотности (2.41) В свою очередь избыточная часть химического потенциала А/, определяющая энергию сольватации, вычисляется как Ая г*ex =F У и ex i с (2.42) 5«, Отметим, что первоначально этот метод был развит для жидкости из твердых сфер. Весовые функции вместе с уравнением состояния для неоднородной системы твердых сфер воспроизводят парные корреляции для объемной жидкости. В общем случае этот метод может быть применен к сфероидам вращения [116] с использованием различных отталкивающих [117,118] и притягивающих [119] потенциалов взаимодействия. 30 Если рассматривается жидкость, частицы растворителя в которой взаимодействуют с растворенным веществом лишь с помощью отталкивающих потенциалов взаимодействия, то необходимо учесть притягивающий вклад в суммарную энергию сольватации. В этом случае притягивающий вклад может рассматриваться как возмущение dPcff, где {г) притягивающая часть ЛД потенциала. В работе [120] Керликом (Kierlik) и Розенбергом (Rosinberg) предложено (2.43) альтернативное определение весовых коэффициентов (2.39), которые имеют вид \-r). (2.44) Можно увидеть, что, используя эти весовые коэффициенты, не требуется вычислять векторных составляющих корреляционной функции, но необходимо вычислять производные от -функции Дирака. В этом случае функция Ф[«] определяется следующим образом (2.45) На основе [120] Карнаханом (Camahan) и Старлингом (Starling) [121,122] предложен иной вид функции которая приводит к более точному определению корреляционной функции, чем теория Розенфельда [ПО]. При таком подходе давление в среде и поверхностное натяжение определяются как iL, (2.47) 31 где ф= То есть величина давления лишь незначительно отличается от значения, полученного в рамках теории Розенфельда Рр р теории Карнахана-Старлинга —j-—. Величина же поверхностного натяжения в совпадает с теорией Розенфельда практически Отметим, что в рамках описанных выше теорий, основанных на МГВК, невозможно провести удовлетворительного расчета свободной энергии сольватации, энтальпии, энтропии и ряда других, в связи с некорректной оценкой величины давления. 2.4.1 Сходимость энтропии Два наиболее характерных свойства, связанных с гидрофобными взаимодействиями, это большое отрицательное изменение энтропии А5 и большая положительная теплоемкость АС,, связанная с переходом неполярных молекул в воду при комнатной температуре [123,124]. Так как величина теплоемкости большая и положительная, то отрицательное изменение энтропии будет уменьшаться с увеличением температуры, проходя через нулевое значение [124]. Как энтропия, так и теплоемкость при комнатной температуре имеют разные значения для различных растворенных веществ. Из этого следует, что значение энтропии становится нулевым при разных температурах для разных растворенных веществ. Стюртевант (Sturtevant) по имеющимся экспериментальным данным, впервые обнаружил, что отношение AS/АС при комнатной температуре остается приблизительно постоянным для разных растворенных веществ [125]. Таким образом, это означало, что энтропия AS для разных растворенных веществ должна сходиться при увеличении 32 вещества. С другой стороны, явление энтропийной сходимости выполняется для процесса сольватации маленьких молекул. 2.4.2. Потенциал средней силы Для макроскопических коллоидных объектов существуют соотношения для вычисления ван-дер-ваальсовых взаимодействий [139]. Для сферических частиц широко используются два уравнения: Брэдли [140] и Гамакера [141]. Оба эти уравнения связаны с аддитивными парными взаимодействиями Ван-дер-Ваальса между атомами в континуальном пределе больших объектов. Ван-дер-ваальсовые взаимодействия между двумя атомами имеют вид [142] (2.48) где С коэффициент Лондона-Ван-дер-Ваальса и г определяет расстояние между атомами и j Добавляя межатомные парные взаимодействия, имеем "4",), (2-49) где и _/соответствуют частицам А и В, h -расстояние между наночастицами. Ван-дерваальсовая сила вычисляется дифференцированием межатомного потенциала по h direct II)F,«, где rg единичный вектор, направленный от частицы А и В, то есть (2.50) (2.51) Уравнение (2.50) уже не является каким-либо континуальным силы приближением, введенным выше, и позволяет точно вычислять величину ван-дер-ваальсового взаимодействия между двумя наночастицами. В континуальном пределе сумма в уравнении 34 (2.49) становится интегралом и энергия взаимодействия между двумя частицами с объемными плотностями р и р определяется как [142] (2.52) где dv, dvg и F F элементарные и полные объемы двух частиц, соответственно, г означает расстояние между dv и dvy. Интегрируя уравнение (2.52) в сферической системе координат и принимая во внимание идентичность частиц А и Вс плотностью ри радиусом R, получаем уравнение Гамакера Г.И.П..,. А\ 2 2 Г, 4 „2 (2.53) где s {2R h)/ R, А лрС константа Гамакера и {2R h) расстояние между центами частиц. Дифференцируя U"""{h) взаимодействия F"""{h) р (2.54) по h, получаем значение силы ван-дер-ваальсового Преднолагая, что h«R в уравнении (2.53), получаем уравнение Брэдли [140], в котором ван-дер-ваальсовое взаимодействие имеет вид TJBradley /ч АК 2 12/г и его сила (2.56) 12/г Уравнение Брэдли основано на предположении, что расстояние между частицами намного меньше, чем самих размер частиц, которое не всегда значительного пространственного

6. Выводы

1. В работе рассмотрен процесс гидратации гидрофобных частиц в рамках модифицированного метода геометрических весовых коэффициентов. Показано, что метод воспроизводит как структурные, так и термодинамические характеристики гидрофобной гидратации. Рассчитанная на его основе свободная энергия гидратации гидрофобных атомов (инертных газов) и молекул (углеводородов) находится в хорошем согласии с экспериментальными данными.

2. Проведен анализ термодинамических свойств процесса гидратации инертных газов и углеводородов. Рассчитаны энтропийный и энтальпийный вклады в свободную энергию гидратацию гидрофобных частиц в воде. Полученные значения качественно воспроизводят поведение этих термодинамических характеристик в зависимости от размеров молекул. Показано, что модифицированный метод геометрических весовых коэффициентов воспроизводит зависимость энтропии гидратации от температуры и в результате факт ее сходимости.

3. Проведено исследование поведения энергии ассоциации (потенциала средней силы). Показано, что значение потенциала средней силы для растворенных частиц, находящихся в окружении водных молекул, хорошо согласуется с молекулярно-динамическими расчетами. Рассчитанные значения энергии ассоциации практически не зависят от температуры.

4. На основе ШБМ приближения в теории интегральных уравнений, проведен анализ структурных и электростатических характеристик гидратации атомных и молекулярных ионов. Рассчитанные значения электростатических потенциалов разных атомов в составе молекулярных ионов и их поведение в зависимости от расстояния от центра атома хорошо согласуются с вычислениями, сделанными на основе других моделей.

5. Проведено исследование термодинамических характеристик гидратации атомных и молекулярных ионов. Показано, что в МБМ приближении рассчитанные значения электростатического вклада в свободную энергию гидратации, энтропию и энтальпию хорошо предсказывают экспериментальные результаты.

1. Веденов А. А. (1984). Физика растворов. Наука, Москва.

2. Корнышев А. А., Воротынцев М. А. (1993). Электростатика сред с пространственной дисперсией. Наука, Москва.

3. Юхновский И. Р., Головко М. В. (1980). Статистическая теория классических равновесных систем. Наукова Думка, Киев.

4. Евсеев А. М., Френкель М. Я. (1975). Уравнения состояния жидкостей и газов. М.: Наука.

5. Саркисов Г. Н. (1999). Успехи физический наук, 169,625.

6. Крамер Г., Лидбеттер М. (1969). Стационарные случайные процессы. Свойства выборочных функций и их приложения. Мир, Москва.

7. Фишер И. 3. (1961). Статистическая теория жидкости, Физматгиз, Москва.

8. Чуев Г. Н., Базилевский М. В. (2003). Успехи химии, 72, 827.

9. Соколов В.Ф., Чуев Г. Н. (2006). Биофизика, 51, № 2,207-213.

10. Чуев Г.Н., Соколов В.Ф. (2006). Биофизика, 51, № 3,402-408.

11. Kauzmann W. (1959). Adv Protein Chemistry, 14,1.

12. Fink A. L. (1998). Folding Design, 3, R9.

13. Tanford С. (1973). The Hydrophobic Effect: Formation of Micelles and Biological Membranes; John Wiley & Sons: New York.

14. Dill, K. A. (1990) Biochemistry, 29,7133.

15. Blokzijl W., Engberts J. B. F. N. (1993). Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 32,1545.

16. Kozak J. J., Knight W. S., and Kauzmann W. (1968). J. Chem. Phys., 48,675.

17. Nataga N. and Kubata Т. (1970). Molecular Interactions and Electronic Spectra, (Dekker, New York), Chap. 8.

18. Friedman H. L. and Krishnan С. V. (1973). J Solution Chem, 2,119.

19. Okamoto B. Y. and Drickamer H. G. (1974). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 71, 4757.115

20. Savage J. J. and Wood R. H. (1976). J. Solution Chem., 5,733.

21. Clark A. H., Franks F., Pedley M. D., and Reid D. C. (1977). J. Chem. Soc. Faraday Trans., I 73, 290.

22. Pratt L. R. and Chandler D. (1980). J. Chem. Phys., 9, 1.

23. Kumar P. V. and Maroncelli M. (1995). J. Chem. Phys., 103,3038.

24. Dogonadze R. R., Kornyshev A. A., J. Ulstrup. (1985). In The Chemical Physics of Solvation. Elsevier, Amsterdam, p. 3.

25. Born M. (1920). Z. Phys., 1,45.

26. Agranovich V. M., Ginzburg V. L. (1966). Spatial Dispersion in Cristal Optics and Theory of exitons, London.

27. Kornyshev A. A. (1985). In The Chemical Physics of Solvation. Elsevier, Amsterdam, p. 77.

28. Clark T. (1985). A Handbook of Computational Chemistry. Wiley, New York.

29. Dogonadze R. R., Kornyshev A. A. (1972). Phys. Status Solidi B, 53,439.

30. Dogonadze R. R., Kornyshev A. A. (1974). J. Chem. Soc., Faraday Trans. 2,70,1121.

31. Vorotyntsev M. A. (1978). J. Phys. C, 11, 3323.

32. Basilevsky M., Parsons D. (1998). J. Chem. Phys., 108, 9107.

33. Kornyshev A. A., Rubinshtein A. I., Vorotyntsev M. A. (1978). J. Phys. C, 11, 3307.

34. Basilevsky M., Parsons D. (1996). J. Chem. Phys., 105,9734.

35. Kubo R., Toda M., Natshisuma N. (1985). Statistical Physics. Vol. 2. Springer-Verlag, Berlin.

36. Kirkwood J. (1939). J. Chem. Phys., 7,39.

37. Tomasi J., Pérsico M. (1994). Chem. Rev., 94,2027.

38. Tomasi J., Menucci B., Cammi R., Cossi M. (1997). In Theoretical Aspects of Biochemical Reactivity. (Eds G. Naray-Szabo, A. Warshel). Kluwer, Dordrecht, p.l.

39. Rivail J.-L., Rinaldi D. (1995). In Computational Chemistry, Review of Current Trends. (Ed. J. Leszczynski). World Scientific, New York, p. 139.

40. Cramer C. J., Truhlar D. G. (1995). In Reviews in Computational Chemistry. (Eds K.B. Lipkowitz, D. B. Boyd). VCH, New York, p.l.

41. Cramer C. J., Truhlar D. G. (1999). Chem. Rev., 99, 2161.

42. Cramer C. J., Truhlar D. G. ( 1995). In Solvent Effect and Chemical Reactivity. (Eds O. Topia, J. Bertrán). Kluwer, Dordrecht, p.l.

43. Richard N. G. J. (1998). In Molecular Orbital Calculations for Biological Systems. (Ed. A.-M. Sapse). Oxford University Press, New York, p. 11.

44. Rashin A. A., Bukatin M. A. (1994). Biophys. Chem., 51,167.

45. Rivail J.-L. (1990). C. R. Acad. Sei. (Paris), 311, 307.

46. Olivares del Valle F. J., Tomasi J. (1991). Chem. Phys. 150,139.

47. Aguilar M. A., Olivares del Valle F. J., Tomasi J. (1991). Chem. Phys. 150,151.

48. WongM. W„ WibergK. B. Frisch M. J. (1992). J. Am. Chem. Soc., 114,523.

49. Rashin A. A., Young L. Topol I. A. (1994). Biophys. Chem., 51, 359.

50. Murphy R. B., Freisner R. A., Ringnalda M. N. Goddard W. A. (1994). J. Chem. Phys. 101, 2986.

51. Tannor D. J., Marten B., Murphy R. B., Freisner R. A., Sitkoff D., Nicholls A., Ringnalda M. N. Goddard W. A. (1994). J. Am. Chem. Soc., 116,11875.

52. Rashin A. A., Bukatin M. A., Andzelm A., Hagler A. T. (1994). Biophys. Chem., 51, 375.

53. Tawa G. J., Martin R. L., Pratt L. R., Russo T. V. (1996). J. Phys. Chem., 100, 1515.

54. Fortunelli A., Tomasi J. (1994). Chem. Phys. Lett., 231, 34.

55. Cramer C. J., Truhlar D. G. (1991). J. Am. Chem. Soc., 113, 8305.

56. Cramer C. J., Truhlar D. G. (1992).Science, 256,213.

57. Amovilli C„ Mennucci B. (1997). J. Phys. Chem. B, 101, 1051.

58. Colominas C., Luque F. J., Teixido J., Orozco M. (1999). Chem. Phys., 240,253.

59. Honig B., Sharp K., Yang A.-S. (1993). J. Phys. Chem., 98,1978.

60. Marten B., Kim K., Cortis C., Friesner R. A., Murphy R. B., Ringnalda M. N, Sitkoff D., Honig B. (1996). J. Phys. Chem., 100,11775.

61. Sitkoff D., Sharp K. A., and Madura J. D. (1994). J. Phys. Chem., 98, 1978.

62. Misra V. K., Sharp K. A., Friedman R. A„ Honig B. (1994). J. Mol. Biol., 238,245.

63. Rinaldi D., Rivail J.-L. (1973). Theor. Chim. Actra., 32,57.

64. Christiansen O., Mikkelsen K. V. (1999). J. Chem. Phys., 110, 1365.

65. Onsager L. (1936). J. Am. Chem. Soc., 58, 1486.

66. Lee B., Richards F. M. (1971). J. Mol. Biol, 55,379.

67. Jaryaarm B., Sprous D, Beverdge D. L. (1998). J. Phys. Chem., 102,9571.

68. Zou X, Sun Y, Kuntz I. D. (1999). J. Am. Chem. Soc, 121, 8033.

69. Qiu D„ Shenkin P. S„ Hollinger F. P„ Still W. C. (1997). J. Phys. Chem. A, 101,3005.

70. Tomasi J. (1995). J. Comp. Phys, 16,1449.

71. Rick S. W, Berne B. J. (1994). J. Am. Chem. Soc, 116,3949.

72. Aqvist J, Hannson T. (1996). Phys. Chem, 100, 9512.

73. Hummer G, Pratt L. R, Garcia A. E. (1998). J. Phys. Chem, 102,7885.

74. Ben-Naim A. and Marcus Y. (1984). J. Chem. Phys, 81,2016.

75. Hummer G, Garde S„ Garcia A. E, Pratt L. R. (1998). Chem. Phys, 258, 349.

76. Ashbaugh H. S, Truskett T. M, Debenedetti P. G. (2002). J. Chem. Phys, 116,2907.

77. Pierotti R. A. (1976). Chem. Rev, 79,717.

78. Stillinger F. H. (1973). J. Solution Chem, 2,141.

79. Irisa M„ Nagayama K, Hirata F. (1993). Chem. Phys. Lett, 207,430.

80. Irisa M„ Takahashi T, Nagayama K, Hirata F. (1995). Mol. Phys, 85,1227.

81. Gallicchio E, Cubo M. M„ Levy R. M. (2000). J. Phys. Chem. B, 104,6271.

82. Hummer G, Garde S, Garcia A. E, Pohorille A, Pratt L. R. (1996). Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 93,8951.

83. Hummer G, Garde S, Garcia A. E, Pratt L. R. (2000). Chem. Phys, 258,349.

84. Pratt L. R. (2002). Chem. Rev., 102,2671.

85. Reiss H., Frisch H. L., Lebowitz J. L. (1959). Statistical mechanics of rigid spheres. J. Chem. Phys. 31, N2, 369-380.

86. Hill T. L. (1958). J. Chem. Phys., 28,1179.

87. Hummer G., Garde S, Garcia A. E., Paulaitis M. E., and Pratt L. R. (1998). J. Phys. Phem. B, 102,10469.

88. Hummer G., Garde S., Garcia A. E., Pohorille A., and Pratt L. R. (1996). Proc. Natl. Acad.1. Sei. USA, 93, 8951.

89. Garde S., Garcia A. E., Pratt L. R., Hummer G. (1999). Biophys. Chem., 78,21.

90. Hummer G., Garde S., Garcia A. E., Paulaitis M. E., and Pratt L. R. (1998). J. Phys. Chem. B, 102,10469.

91. Hummer G., Garde S. (1998). Phys. Rev. Lett., 80,4193.

92. Jaynes E. T. (1983). In Jaynes E. T.: Papers on Probability, Statistics, and Statistical Physics; Rosenkrantz R. D., Ed.; Reidel: Dordrecht, Holland.

93. Beveridge D., Di Capua F. (1989). Annu. Rev. Biophys. Chem. B., 18,431.

94. Hummer G., Soumpasis D. M. (1994). Phys. Rev. E, 49,591.

95. Pohorille A., Pratt L. R. (1990). J. Am. Chem. Soc., 112, 5066.

96. Jorgensen W. (1989). Acc. Chem. Res., 22,184.

97. Colleman P. (1993). Chem. Rev., 93,2395.

98. Beulker T, C., van Gunsteren V. F. (1994). J. Chem. Phys., 101,1417.

99. Gilliot B., Guissani Y., Bratos S. (1991). J. Chem. Phys., 95,3643.

100. Gilliot B., Guissani Y. (1993). J. Chem. Phys., 99, 8075.

101. Pratt L. R, Pohorille A. (1992). Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89,2995.

102. Beutler T. C., Beguelin D. R., van Gunsteren V. F. (1995). J. Chem. Phys., 102, 3787.

103. Floris F. M., Selmi M., Tani A., Tomasi J. (1997). J. Chem. Phys., 107,6353.

104. Tomas-Oliveira J., Wodak S. J. (1999). J. Chem. Phys., Ill, 8576.

105. Vener M. V, Leontyev I. V, Dyakov Yu. A, Basilevsky M. B, Newton M. D. (2002). J. Phys.Chem. B, 106,13078.

106. Hummer G., Garde S, Garcia A. E, Pohorille A, and Pratt L.R. (1996). Biophysics, 93, 8951.

107. Alexandrovsky V, Basilevsky M, Leontyev I. V, Mazo M. A, Sulimov M. B. (2004). J. Phys. Chem. B, 108,15830.

108. Dennis J. E, "Nonlinear Least-Squares," State of the Art in Numerical Analysis, ed. D. Jacobs, Academic Press, pp. 269-312.

109. MerminN. D. (1965). Phys. Rev. 137, A1441.

110. Rosenfeld Y. (1989). Phys. Rev. Lett., 63,980.

111. Rosenfeld Y. (1993). J. Chem. Phys, 98, 8126.

112. Evans R. (1992). Fundamentals of Inhomogeneous Fluid, Ed. by D. Henderson (Wiley, New York).

113. Rosenfeld Y, Schmidt M, Löwen H„ and Tarazona P. (1997). Phys. Rev. E, 55,4245.

114. Schmidt M. (2003). J. Phys.: Condens. Matter, 15, S101.

115. Löwen H. (2002). J. Phys.: Condens. Matter, 14,118979.

116. Rosenfeld Y. (1994). Phys. Rev. E, 50, R3318.

117. Schmidt M. (1999). Phys. Rev. E, 62, 3799.

118. Sweatman M. B. (2002). J. Phys.: Condens. Matter, 14,11921.

119. Ravikovitch P. I, Vishnyakov A, and Neimark A. V. (2001). Phys. Rev. E, 64, 011602.

120. Kierlik E. and Rosinberg M. L. (1990). Phys. Rev. A, 42,3382.

121. CarnahanN. F. and Starling K. E. (1969). J. Chem. Phys, 51,635.

122. Mansoori G. A„ Carnahan N. F„ Starling K. E. and Leland T. W. (1971). J. Chem. Phys, 54, 1523.

123. Ben-Naim A. (1987). Solvation Thermodynamics, Plenum Press, New York.

124. Lee B. (1991). Biopolymers, 31,993-1008.

125. Sturtevant J. M. (1977). Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 74,2236-2240.

126. Privalov P. L. (1979). Adv. Protein Chem., 33,167-241.

127. Baldwin R. L. (1986). Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83, 8069-8072.

128. Murphy K. P., Privalov P. L., Gill S. J. (1990). Science, 247, 559-561.

129. Kauzmann W. (1987). Nature, 325, 763-764.

130. Lee B. (1991). Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 88, 5154-5158.

131. Murphy K. P., Gill S. J. (1991). J. Mol. Biol., 222,699-709.

132. Spolar R. S., Record M. T. (1994). Science, 263, 777-784.

133. Baldwin R. L„ Muller N. (1992). Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89, 7110-7113.

134. Yang A., Sharp K., Honig B. (1992). J. Mol. Biol., 227, 889-900.

135. Dill K. A. (1997). J. Biol. Chem., 272,701-704.

136. Makhatadze G. I., Privalov P. L. (1995). Adv. Protein Chem. 47, 307^125.

137. Robertson A. D., Murphy K. P. (1997). Chem. Rev., 97,1251-1268.

138. Huang D. M. and Chandler D. (2002). J. Phys. Chem. B, 106,2047.

139. Israelachvili J. N. (1992). Intermodular and Surface Forces, 2nd ed. Academic, New York.

140. Bradley R. S. (1932). Philos. Mag., 13, 853.

141. HamakerH. C. (1937). Physica, 10,1058.

142. Qin Y. and Fichthom K. A. (2003). J. Chem. Phys., 119, 9745.

143. Asakura S., Oasawa F. (1954). J. Chem. Phys., 22,1255.

144. Vrij A. (1976). Pure Appl. Chem., 48,471.

145. Dijkstra M., van Roij R., Evans R. (1998). Phys. Rev. Lett., 81,2268.

146. Dijkstra M., Brader J. M., Evans R. (1998). J. Phys.: Condens. Matter., 11,10079.

147. Louis A. A., Finken R., Hansen J.-P. (2000). Phys. Rev. E, 61, R1028.

148. Rudhardt D., Bechinger C., Leiderer P. (1998). Phys. Rev. Lett., 81,1330.

149. Dinsmore A. D., Wong D. T., Nelson P., Yodh A. G. (1998). Phys. Rev. Lett. 80,409.

150. Crocker J. C., Matteo J. A., Dinsmore A. D., Yodh A. G. (1999). Phys. Rev. Lett. 82,4352.

151. Gray С. G., Gubbins К. Е. (1984). Theory of Molecular Liquids. Oxford University Press, Oxford.

152. Monson P. A., Morris G. P. (1990). Adv. Chem. Phys., 77,451.

153. Martynov G. A. (1992). Fundamental Theory of Liquids. Adam Hilger, Bristol.

154. Chandler D., Anderson H. C. (1972). J. Chem. Phys., 57,1930.

155. Cummings P. T., Stell G. (1982). Mol. Phys, 46,383.

156. Lue L., Blankstein D. (1992). J. Chem. Phys, 96, 8528.

157. Chandler D, Silbey R, Ladanyi B. M. (1982). Mol. Phys, 46, 1335.

158. Lue L, Blankstein D. (1995). J. Chem. Phys, 102, 5427.

159. Gillan M. J. (1979). Mol. Phys, 38,1781.

160. Labik S, Malijevsky A, Vonka P. (1985). Mol. Phys, 56, 709.

161. Caccamo C. (1996). Phys. Rep, 274,1.

162. Waisman E, Lebowitz J. L. (1970). J. Chem. Phys, 52, 4307.

163. Blum L. (1974). J. Chem. Phys, 61,2129.

164. Ikeguchi M, Doi J. (1995). J. Chem. Phys, 103, 5011.

165. Beglov D, Roux B. (1997). J. Phys. Chem. B, 101, 7821.

166. Du Q„ Beglov D, Roux B. (2000). J. Phys. Chem. B, 104,796.

167. Kovalenko A., Hirata F. (1998). Chem. Phys. Lett, 290,237.

168. Cortis C. M, Rossky P. J, Friesner R. A. (1997). J. Chem. Phys, 107,6400.

169. Kovalenko A, Hirata F. (2000). J. Chem. Phys, 113,2793.

170. Kovalenko A, Truong T. N. (2000). J. Chem. Phys, 113, 7458.

171. Richardi J, Fries P. N„ Fischer R, Rast R, Krienke H. (1997). J. Mol. Liq, 73-74,465.

172. Richardi J, Millot C, Fries P. N. (1999). J. Chem. Phys, 110,1138.

173. Florian J, Warshel A. (1997). J. Phys. Chem. B, 101, 5583.

174. Hummer G, Pratt L.R., Garcia A. E. (1996). J. Phys. Chem, 100,1206.

175. Farquhar I. E. (1964). Ergodic Theory in Statistical Mechanics, Interscience, New York.

176. Oppenheim I., Mazur P. (1957). Physica, 23, 197.

177. Smith E. R. (1977). Progress in Liquid Physics, ch. 3, ed. C. A. Croxton (Wiley).

178. Verlet L. (1968). Phys. Rev. 159, 68.

179. Bader J. S., Chandler D. (1992). J. Chem. Phys., 96,6423.

180. Hiinenberger P. H., Van Gunsteren W. F. (1998). J. Chem. Phys., 108,6117.

181. Toroni I. G., Sperb R., Smith P. E„ Van Gunsteren W. F. (1995). J. Chem. Phys., 102, 5451.

182. Resat H., McCammon J. A. (1998). J. Chem. Phys., 108,9617.

183. Ewald P. P. (1921). Ann. Phys. (Leipzig), 64, 253.

184. Van Gunsteren W. F., Billeter S. R., Eising A. A., Hiinenberger P. H., Kruger P., Mark A. E., Scott W. R. P., Tironi I. G. (1996). Biomolecular Simulation: in GROMOS'96 Manual and User Guide. Hochschulverlag AG, Zurich; Groningen.

185. Van der Spoel D., Maaren P. J., Berendsen H. J. C. (1998). J. Chem. Phys., 108,10220.

186. Warshavsky V. B. and Song X. (2004). Physical Review E, 69,061113.

187. Wolfenden R., Andersson L., Cullis P.M., and Southgate C.B. (1981). Biochemistry, 20. 849.

188. Wolfenden R. (1978). Biochemistry, 27,201.

189. Kimura S. R., Brower R. C., Zhang C., Sugimori M. (2000). J. Phys. Chem., 112, 7723.

190. Tang Y., Wu J. (2003). J. Phys. Chem., 119,7388.

191. CRC Handbook of Chemistry and Physics, 83rd edition, Florida; Boca Raton: CRC Press, 2003.

192. Ashbaugh H. S., Paulaitis M. E. (2001). J. Am. Chem. Soc., 123,10721.

193. Frink L. J. D. and Salinger A. (2000). J. Comp. Phys, 159,407.

194. Frink L. J. D. and Salinger A. (2000). J. Comp. Phys, 159,425.

195. Sears M. P. and Frink L. J. D. (2003). J. Comp. Phys, 190,184.

196. Oversteegen S. M. and Roth R. (2005). J. Chem. Phys., 122,214502.

197. Alejandre J., Tildesley D. J., and Chapela G. A. (1995). J. Chem. Phys., 102,4574.

198. Huang D. M., Geissler P. L., and Chandler D. (2001). J. Phys. Chem. B, 105,6704.

199. Ashbauch H. S. and Paulaitis M. E. (2001). J. Am. Chem. Soc., 123,10721.

200. Basilevsky M. V, Grigoriev F. V, Leontyev I. V, and Sulimov V. B. (2005). J. Phys. Chem. A, 109, 6939.

201. Pierotti R. A. (1965). J. Phys. Chem., 69,281.

202. Cabani S, Gianni P., Mollica V., and Lepori L. (1981). J. Solution Chem, 10,563.

203. Graziano G. (2001). J. Phys. Chem. B, 105, 2079.

204. Yu H. A. and Karplus M. (1988). J. Chem. Phys, 89,2366.

205. Yu H. A, Roux B, and Karplus M. (1990). J. Chem. Phys, 92, 5020.

206. Garisto F, Kusalik P. G, and Patey G. N. (1983). J. Chem. Phys, 79, 6294.

207. Yu H.-A, Roux B, Karplus M. (1989). J. Chem. Phys, 92,5020.

208. Blokzijl W„ Engberts J. (1993). Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 32,1545-1579.

209. Dill K. A. (1990). Science, 250,297.

210. Kell G. S. (1975). J. Chem. Eng. Data, 20,97-105.

211. Graziano G, Lee B. (2003). Biophys. Chem, 105, 241-250.

212. Lüdemann S, Schreiber H, Abseher R, Steinhauser O. (1995). J. Chem. Phys, 104,286.

213. Jorgensen W.L, Maxwell D.S., Tirado-Rives J. (1996). J. Am. Chem. Soc., 117,11225.

214. Chuev G. N„ Chiodo S, Erofeeva S. E, Fedorov M. V, Russo N„ Sicilia E. (2006). Chem. Phys. Lett. 418,485-489.

215. Chiodo S, Chuev G. N„ Erofeeva S. E, Fedorov M. V, Russo N, Sicilia E. (2006). International Journal of Quantum Chemistry (in press).

216. Besler B. H, Merz K. M, Kollman P. A. (1990). J. Comput. Chem, 11,431.

217. Chuev G. N, Fedorov M. V. (2004). J. Comput. Chem, 25,1369.

218. Pliego Jr J. R, Riveros J. M. (2002). Phys. Chem., 4,1622.

219. Levy R. M, Belhadj M, Kitchen D. B. (1991). J. Chem. Phys, 95,3627.1. Благодарности