Влияние блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (плюроников) на проницаемость и структуру биологических мембран тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (плюроники)

2.1.1. Структура и физико-химические свойства плюроников

2.1.2. Использование плюроников в медицине

2.1.2.1. Использование плюроников в медицине в качестве эмульгаторов

2.1.2.2. Использование антиадгезивных свойств плюроников для гидрофилизации полимерных поверхностей

2.1.2.3. Влияние плюроников на фармакокинетику латексных частиц и низкомолекулярных соединений

2.1.2.4. Взаимодействие плюроников с компонентами иммунной системы

2.1.2.5. Влияние плюроников на функции биологических систем

2.1.2.6. Использование надмолекулярных ассоциатов плюроников для доставки лекарственных препаратов к очагу поражения

2.1.2.7. Множественная лекарственная устойчивость опухолей и се преодоление с помощью плюроников

2.1.3. Взаимодействие плюроников с белками и липидами

2.1.3.1. Взаимодействие плюроников с белками

2.1.3.2. Взаимодействие плюроников с липидными структурами

2.2. Липидный бислой как модель биологических мембран

2.2.1. Организация липидов в смесях с водой

2.2.2. Структура липидного бислоя

2.2.3. Модельные липидные системы

2.2.4. Подвижность липидных молекул в пределах бислоя

2.2.4.1. Латеральная диффузия

2.2.4.2. Трансбислойная миграция (флип-флоп)

2.2.4.3. Изменение скорости флип-флопа липидов под действием природных и синтетических эффекторов

2.2.5. Микровязкость мембранных структур

2.2.5.1. Использование флуоресцентных зондов для исследования физического состояния биологических мембран

2.2.5.2. Изменение микровязкости мембран под действием экзогенных эффекторов

2.2.6. Проницаемость бислойных липидных мембран для неэлектролитов и слабых электролитов

2.2.7. Транспорт противоопухолевых препаратов через модельные липидные мембраны

3. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 54 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

4.1. Материалы

4.2. Методы

4.2.1. Выделение лимфоцитов и эритроцитов из цельной крови

4.2.2. Выделение опухолевых клеток

4.2.3. Выделение спленоцитов из селезенки мыши

4.2.4. Выделение микросомальных мембран из печени мыши

4.2.5. Связывание 3Н-меченных плюроников с клетками

4.2.6. Определение белка

4.2.7. Измерение микровязкости мембран

4.2.8. Связывание 3Н-плюроника L61 с липосомами

4.2.8.1. Получение липосом

4.2.8.2. Связывание 3Н- L61 с липосомами

4.2.9. Транспорт доксорубицина через мембрану липосом

4.2.9.1. Получение липосом с градиентом рН

4.2.9.2. Кинетика включения доксорубицина в липосомы

4.2.10. Измерение скорости флип-флопа липидов в липосомальных мембранах

4.2.11. Работа с плоскими бислойными липидными мембранами.

4.2.12. Измерение граничных потенциалов методом компенсации внутримембранного поля

4.2.13. Измерение электрофоретической подвижности липосом и определение поверхностного потенциала

5. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

5.1. Взаимодействие плюроников с клетками

5.1.1. Связывание плюроников с клетками

5.1.1.1. Кинетика связывания

5.1.1.2. Оценка количественных параметров связывания

5.1.2. Влияние плюроников на микровязкость клеточных мембран

5.2. Взаимодействие плюроников с модельными липидными бислоями

5.2.1. Связывание плюроников с липосомами

5.2.2. Влияние плюроников на проницаемость липидной мембраны для противоопухолевого антибиотика доксорубицина

5.2.2.1. рН-индуцированный транспорт доксорубицина в липосомы

5.2.2.2. Увеличение проницаемости липидного бислоя под влиянием плюроника L

5.2.2.3. рН- и температурная зависимости эффекта плюроника на проницаемость липидной мембраны для доксорубицина

5.2.2.4. Влияние состава плюроников на вызываемое ими увеличение проницаемости липидной мембраны для доксорубицина

5.2.2.5. Влияние состава липидного бислоя на вызываемое плюроником L61 увеличение проницаемости мембраны липосом для доксорубицина

5.2.2.6. Влияние плюроника L61 на трансбислойную миграцию доксорубицина

5.2.2.7. Влияние плюроников на скорость трансбислойной миграции (флип-флопа) липидных молекул

5.3. Предполагаемый механизм влияния плюроников на проницаемость биологических мембран

6. ВЫВОДЫ 119 Список используемых сокращений

Блок-сополимеры этиленоксида (ЭО) и пропиленоксида (ПО) состава (ЭО)т/2(ПО)п(ЭО)т/2, называемые также плюрониками или проксанолами, хорошо известны как поверхностно-активные соединения и, благодаря удачному сочетанию своих физико-химических и физиологических характеристик, находят широкое применение в медицине и фармакологии. Обладая очень низкой токсичностью по сравнению с другими ПАВ, плюроники входят в состав композиций искусственных заменителей крови, выполняя роль стабилизаторов перфторуглеродных эмульсий [16], применяются в технологиях низкотемпературного консервирования органов и тканей [7], в иммунотерапии в качестве адъювантов [8-10]. В начале 90х гг. было обнаружено, что при введении противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда, таких как доксорубицин, фарморубицин и дауномицин совместно с небольшими дозами плюроников, терапевтическая активность лекарства заметно усиливается [11]. Выдающихся результатов удалось достичь при лечении опухолей, устойчивых к поливалентной химиотерапии. Оказалось, что в присутствии данных полимеров устойчивые клетки приобретают чувствительность к действию лекарства, причем они становятся даже более подвержены действию хемотерапевтических агентов, чем клетки, чувствительные к лекарственной терапии [12-16].

Несмотря на то, что литература по фармакологическому использованию плюроников обширна и разнообразна, до сих пор практически отсутствуют данные о механизме действия этих полимеров. В ряде работ высказывалось предположение, что усиление терапевтической активности лекарств, в частности дауномицина и доксо-рубицина, в присутствии плюроников обусловлено солюбилизацией препаратов в мицеллах сополимеров, которые защищают цитостатики от быстрой биодеградации и способствуют более эффективному их проникновению через плазматическую мембрану в клетку [11, 17-20]. Однако, величина коэффициента распределения доксору-бицина между водной фазой и мицеллами плюроника Р85, равная 2.5 [21], ставит под сомнение данное предположение. В работах последнего времени было также установлено, что действие плюроников не связано напрямую с их способностью к ми-целлообразованию, и активным началом сополимера служат единичные молекулы плюроника [12-16, 22]. В литературе высказывалось предположение, что вызываемые плюрониками эффекты обусловлены их взаимодействием с мембранами клеток и возможным влиянием этих сополимеров на структурные характеристики мембраны [14, 23, 24]. В связи с этим представляет интерес исследование влияния плюро-ников на структуру и проницаемость биологических и модельных липидных мембран.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

6. выводы

1. Изучение взаимодействия плюроников с клеточными и модельными липидными мембранами показало наличие связывания полимеров с данными объектами, причем в обоих случаях количество адсорбирующегося полимера очень низко (порядка десятков молекул на мкм2 поверхности мембраны). Эффективность связывания полимеров неодинакова для различных типов клеток и определяется гидрофобностью плюроника, природой клеточной поверхности и интенсивностью процессов эндоцитоза. Связывание с липосомами зависит от содержания холестерина в мембране.

2. Адсорбция плюроников на клеточной мембране приводит к изменению микровязкости бислоя. Характер и величина этого эффекта зависят от концентрации плюроника, его гидрофобности и типа клеток. Наиболее чувствительными к действию плюроника оказываются опухолевые клетки - микровязкость их мембран значительно понижается при связывании даже очень небольших количеств плюроника.

3. Связывание плюроников с модельными липидными мембранами приводит к увеличению проницаемости бислоя по отношению к незаряженной форме противоракового антибиотика доксорубицина, причем этот эффект зависит от содержания полимера в системе и не связан с образованием каналов или гидратирован-ных пор в мембране.

4. Увеличение проницаемости бислоя по отношению к доксорубицину зависит от состава плюроника: увеличение числа звеньев пропиленоксида в молекуле сополимера приводит к росту эффекта, а рост содержания этиленоксида - к его снижению.

5. Введение в липосомальную мембрану веществ, способствующих увеличению микровязкости бислоя (холестерин, олеиновая кислота), приводит к уменьшению влияния плюроника на транспорт доксорубицина через липидную мембрану.

6. Методом компенсации внутримембранного поля показано, что плюроник L61 способствует ускорению переноса доксорубицина между монослоями бислойной липидной мембраны.

7. Плюроники ускоряют флип-флоп молекул липидов в модельных мембранах. Влияние плюроников на этот процесс характеризуется теми же закономерностями, что и их воздействие на проницаемость липидной мембраны. Эффективность действия сополимера увеличивается с ростом содержания полипропиленоксида в молекуле, а также заметно снижается при введении холестерина в состав липидной мембраны.

1. Lowe К.С. and Armstrong F.H. (1990) Oxygen-transport fluid based on perfluorochemicals: effects on liver biochemistry., Adv. Exp. Med. Biol. 277, 267-276.

2. Bentley P.K., Johnson O.L, Davis S.S., Lowe K.C., and Washington C. (1989) Purification of pluronic F68 for perfluorochemical emulsification., J. Pharm. Pharmacol. 41, 661-663.

3. Иваницкий Г.P., Белоярцев Ф.Ф. Медико-биологические аспекты применения эмульсий пер фтор иов анных углеводородов., (1983), Пущино, сс. 1-350.

4. Gever R.P. (1988) Perfluorochemicals as oxygen transport vesicles., Artif. Cells Artif. Organs 16, 31-49.

5. Omyanagi H., Uchida Т., Saitoh Y., Watanabe M., Yamanouchi K., Yokoyama K., and MitsunoT. (1992) Exended use of Fluosol emulsion on acute myocardial ishemia traetment., Biomater., Artif. Cells & Immobiliz. Biotechnology 20, 941-949.

6. Forman M.B., Ingram D.A., and Murray J.J. (1992) Role of perfluorochemical emulsions in the treatment of myocardial reperfusion injury., American Heart J. 124, 1347-1357.

7. Segel L.D., Minten J.M., and Schweighardt F.K. (1992) Fluorochemical emulsion APE-LM substantially improves cardial preservation., American J. Physiology 263, 730-739.

8. Allison A.C. and Byars N.E. (1986) An adjuvant formulation that selectively elicits the formation of antibodies of protective isotypes and of cell-mediated immunity., J. Immunol. Methods. 95, 157-168.

9. Hunter R., Strickland F., and Kezdy F. (1981) The adjuvant activity of nonionic block polymer surfactants. I. The role of hydrophile-lipophile balance., J. Immunol. 127, 12441250.

10. Howerton D.A., Hunter R.L., Ziegler H.K., and Check I.J. (1990) Induction of macrophage I-a expression in vivo by a synthetic block copolymer L81., J. Immunol. 144, 1578-1584.

11. Alakhov V.Y., Moskaleva E.Y., Batrakova E.V., and Kabanov A.V. (1996) Hypersensitization of multidrag resistant human ovarian carcinoma cells by Pluronic P85 block copolymer., Bioconjugate Chem. 7, 209-216.

12. Batrakova E.V., Han H.Y., Miller D.W., and Kabanov A.V. (1998) Effects of Pluronic® P85 unimers and micelles on drug permeability in polarized BBMEC and Caco-2 cells., Pharmaceutical Research 15, 1525-1532.

13. Batrakova E.V., Han H.Y., Alakhov V.Y., Miller D.W., and Kabanov A.V. (1998) Effects of Pluronic® block copolymers on drug absorption in Caco-2 cell monolayers., Pharmaceutical Research 15, 850-855.

14. Alakhov V.Y., Klinsky E.Y., Li S., Pietrzynski G., Venne A., Batrakova E.V., Bronich Т., and Kabanov A.V. (1999) Block copolymer-based formulation of doxorubicin. From cell screen to clinical trials., Colloid and Surfaces B: Biointerfaces 16, 113-134.

15. Munshi N., Rapoport N., and Pitt W.G. (1997) Ultrasonic activated drug delivery from Pluronic P-105 micelles., Cancer Lett. 118, 13-19.

16. Husseini G.A., Myrup G.D., Pitt W.G., Christensen D.A., and Rapoport N.Y. (2000) Factors affecting acoustically triggered release of drugs from polymeric micelles., J. Control. Release 69, 43-52.

17. Marin A., Muniruzzaman M., and Rapoport N.Y. (2001) Mechanism of the ultrasonic activation of micellar drug delivery., J. Control. Release. 75, 69-81.

18. Sognier M.A., Zhang Y., Eberle R.L., Sweet K.M., Altenberg G.A., and Belli J.A. (1994) Sequestration of doxorubicin in vesicles in a multidrug-resistant cell line (LZ-100)., Biochem. Pharmacol. 48, 391-401.

19. Astafieva I., Maksimova I., Lukanidin E., Alakhov V.Y., and Kabanov A.V. (1996) Enhancement of the polycation-mediated DNA uptake and cell transfection with Pluronic P85 block copolymer., FEBSLett. 389, 278-280.

20. Nagarajan R. (1999) Solubilization of Hydrocarbons and Resulting Aggregate Shape Transitions in Aqueous Solutions of Pluronic® (PEO-PPO-PEO) Block Copolymers, Colloid and Surfaces В: Biointerfaces. 16, 55-72.

21. Mortensen K. and Brown W. (1993) Poly(ethylene oxide)-Poly(propylene oxide)-Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymers in Aqueous Solution. The Influence of Relative Block Size, Macromolecules 26, 4128-4135.

22. Alexandridis P., Holzwarth J.F., and Hatton T.A. (1994) Micellization of Polyethylene oxide)-Poly(propylene oxide)-Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymer in Aqueous Solutions: Thermodynamics of Copolymer Association., Macromolecules 27, 2414-2425.

23. Alexandridis P., Athanassiou V., Fukuda S., and Hatton T.A. (1994) Surface Activity of Poly(ethylene oxide)-£/oc£-Poly(propylene oxide)-Z>/oc&-Poly(ethylene oxide) Copolymers, Langmuir 10, 2604-2612.

24. Wanka G., Hoffman H., and Ulbricht W. (1994) Phase Diagrams and Aggregation Behavior of Poly(oxyethylene)-Poly(oxypropylene)-Poly(oxyethylene) Triblock Copolymers in Aqueous Solutions, Macromolecules 27, 4145-4159.

25. Mortensen K., Schwahn D., and Janssen S.B. (1993) Annual Progress Report of the Department of Solid State Physics, pp. 1-106, Risoe National Laboratory, Roskilde, Denmark.

26. Hurter P.N., Scheutjens J.M.H.M., and Hatton T.A. (1993) Molecular modeling of micelle formation and solubilisation in block copolymer micelles. A self-consistent mean-field lattic theory., Macromolecules 26, 5592-5601.

27. Mortensen K. and Pedersen J.S. (1993) Structural Study on the Micelle Formation of Poly(ethylene oxide)-Poly(propylene oxide)-Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymer in Aqueous Solution, Macromolecules 26, 805-812.

28. Alexandridis P., Nivaggioli Т., and Hatton T.A. (1995) Temperature Effects on Structural Properties of Pluronic® P104 and F108 PEO-PPO-PEO Block Copolymer Solutions, Langmuir 11, 1468-1476.

29. Энциклопедия полимеров, т.З, Москва: Советская энциклопедия, (1977).

30. Edens M.W. Polyoxyalkylene Block Copolymers, New York, (1996), pp. 185-215.

31. Moore Т., Mallapragada S., Croy S., and Pandit N. (2000) Experimental investigation and mathematical modeling of Pluronic F127 gel dissolution: drug release in stirred systems. , ,/. Control. Release. 67, 191-202.

32. Moghimi S.M. and Hunter A.C. (2000) Poloxamers and poloxamines in nanoparticle engineering and experimental medicine. a review, Trends Biotechnol. 18, 412-420.

33. Schmolka I.R. (1977) A review of block polymer surfactants., J. American Oil Society 110116.

34. Babbitt D.G., Forman M.B., Jones R., Bajaj A.K., and Hoover R.L. (1990) Prevention of neutrophil-mediated injury to endothelial cells by perfluorochemical., American J. Pathol. 136, 451-459.

35. Edwards C.M., Lowe K.C., Rohlke W., Geister U., Reuter P., and Meinert H. (1997) Effects of a novel perfluorocarbon emulsion on neutrophil chemiluminescence in human whole blood in vitro., Artif. Cells BloodSubstit. Immobil. Biotechnol. 25, 255-260.

36. Justicz A G., Farnsworth W.V., Soberman M.S., Tuvlin M.V., Bonner G.D., Hunter R.L., and Martino-Saltzman D. (1991) Reduction of myocardial infarct size by poloxamer 188 and mannitol in a canine model., American Heart J. 122, 671-680.

37. Carr M.E., Rowers R, and Jones M.R. (1991) Effects of poloxamer 188 on the assembly structure and dissolution of fibrin clots., Thrombosis & Haemostasis 66, 565-568.

38. Green R.J., Roberts C.J, Davies M.C., and Tendler S.J. (1998) A surface plasmon resonance study of albumin adsorption to PEO-PPO-PEO triblock copolymers., J. Biomed. Mater. Research 42, 165-171.

39. Moghimi S.M., Muir I.S., Ilium L., Davis S.S., and Kolb-Bachofen V. (1993) Coating particles with block co-polymer (poloxamine-908) suppresses opsonization but permits the activity of dysopsonins in the serum., Biochim. Biophys. Acta 1179, 157-165.

40. Li J.T. and Caldwell K.D. (1996) Plasma protein interactions with Pluronic treated colloids., Colloid and Surfaces B: Biointerfaces 7, 9-22.

41. Kidane A., McPherson Т., Shim H.S., and Park K. (2000) Surface modification of polyethylene terephthalate using PEO-polybutadiene-PEO triblock copolymers., Colloid and Surfaces B: Biointerfaces 18, 347-353.

42. Detrait E., Lhoest J.В., Bertrand P., and van den Bosch de Aguilar P. (1999) Fibronectin-pluronic coadsorption on a polystyrene surface with increasing hydrophobicity: relationship to cell adhesion., J. Biomed. Mater. Research 45, 404-413.

43. Wesslen В., Kober M., Freij-Larsson C., Ljungh A., and Paulsson M. (1994) Protein adsorption of poly(ether urethane) surfaces modified by amphiphilic and hydrophilic polymers., Biomaterials 15, 278-284.

44. Park K., Shim H.S., Dewanjee M.K., and Eigler N.L. (2000) In vitro and in vivo studies of PEO-grafted blood-contacting cardiovascular prostheses., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 11, 1121-1134.

45. Arevalo-Silva C.A., Eavey R.D., Cao Y., Vacanti M., Weng Y., and Vacanti C.A. (2000) Internal support of tissue-engineered cartilage., Arch. Otolaryngol. Head Neck. Surg. 126, 1448-1452.

46. Ilium L. and Davis S.S. (1983) Effect of nonionic surfactant Poloxamer 338 on the fate and desposition polystyrene microspheres following intravenous administration., J. Pharmaceutical Sci. 72, 1086-1089.

47. Ilium L. and Davis S.S. (1984) The organ uptake of intravenously administrated colloidal particles can be altered using nonionic surfactant (Poloxamer 338)., FEBS Lett. 167 , 7982.

48. Дородных Т.Ю. (1996) Мицеллы блок-сополимеров оксида этилена и оксида пропилена (плюроников) для доставки противораковых цитостатиков и лечения опухолей., диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Москва, МГУ

49. Klerx J.P., Van Dijk H., Kouwenberg E.A., Van der Maaden W.J., and Willers J.M. (1986) Effects of immunological adjuvants on the mouse complement system—II. Anticomplementary effects of surface-active compounds., Int. J. Immunopharmacol. 8, 47-52.

50. Zhang Z., al-Rubeai M., and Thomas C.R. (1992) Effect of Pluronic F-68 on the mechanical properties of mammalian cells., Enzyme Microb. Technol. 14, 980-983.

51. Togo Т., Alderton J.M., Bi G.Q., and Steinhardt R A. (1999) The mechanism of facilitated cell membrane resealing., J. Cell Sci. 112, 719-731.

52. Murhammer D.W. and Goochee C.F. (1990) Sparged animal cell bioreactors: mechanism of cell damage and Pluronic F-68 protection., Biotechnol. Prog. 6, 391-397.

53. Paustian P.W., McPherson J.C., Haase R.R., Runner R.R., Plaoman K.M., Ward D.F., and Nguyen F.H. (1993) Intravenous Pluronic F127 in early burn wound treatment in rats., Burns 19, 187-191.

54. Schmolka I.R. (1972) Artificial skin. I. Preparation and properties of pluronic F-127 gels for treatment of burns., J. Biomed. Mater. Res. 6, 571-582.

55. Nalbandian R.M., Henry R.L., Balko K.W., Adams D.V., and Neuman NR. (1987) Pluronic F-127 gel preparation as an artificial skin in the treatment of third-degree burns in pigs., J. Biomed. Mater. Res. 21, 1135-1148.

56. Maruyama I., Hasegawa Т., Yamamoto Т., and Momose K. (1989) Effects of pluronic F-127 on loading of fiira 2/AM into single smooth muscle cells isolated from guinea pig taenia coli.,./. Toxicol Sci. 14, 153-163.

57. Owen C.S. (1988) Quantitation of lymphocyte intracellular free calcium signals using indo-1., Cell Calcium. 9, 141-147.

58. Amorino G.P. and Fox M.H. (1995) Intracellular Na+ measurements using sodium green tetraacetate with flow cytometry., Cytometry 21, 248-256.

59. Clarke M.S. and McNeil P.L. (1992) Syringe loading introduces macromolecules into living mammalian cell cytosol., J. Cell Sci. 102, 533-541.

60. Waldman A.S. and Waldman B.C. (1998) Stable transfection of mammalian cells by syringe-mediated mechanical loading of DNA., Anal. Biochem. 258, 216-222.

61. Comai K. and Sullivan A.C. (1980) Antiobesity activity of pluronic L-101., Int. J. Obes. 4, 33-42.

62. Johnston T.P. and Palmer W.K. (1997) Effect of poloxamer 407 on the activity of microsomal 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase in rats., J. Cardiovasc. Pharmacol. 29, 580-585.

63. Доборджгинидзе JI.M., Грацианский H.A. (2000) Дислипидемии: липиды и липопро-теины, метаболизм и участие в атерогенезе., Русский медицинский журнал 8, 269276.

64. Nutting D , Hall J., Barrowman J.A., and Tso P. (1989) Further studies on the mechanism of inhibition of intestinal chylomicron transport by Pluronic L-81., Biochim. Biophys. Acta 1004, 357-362.

65. Black D.D. (1992) Effect of intestinal chylomicron secretory blockade on apolipoprotein synthesis in the newborn piglet., Biochem. J. 283, 81-85.

66. Hussain M.M., Kedees M.H., Singh K., Athar H., and Jamali N.Z. (2001) Signposts in the assembly of chylomicrons., Front. Biosci. 6, 320-331.

67. Abe Т., Sasaki M., Nakajima H., Ogita M. , Naitou H., Nagase A., Taguchi K., and Miyazaki S. (1990) Evaluation of Pluronic F127 as a base for gradual release of anticancer drag., Gan to Kagaku Ryoho 17, 1546-1550.

68. Morishita M., Barichello J.M., Takayama K., Chiba Y., Tokiwa S., and Nagai T. (2001) Pluronic F-127 gels incorporating highly purified unsaturated fatty acids for buccal delivery of insulin., Int. J. Pharmacol. 212, 289-293.

69. Bromberg L.E. (2001) Interactions among proteins and hydrophobically modified polyelectrolytes., J. Pharm. Pharmacol. S3, 541-547.

70. Morikawa K., Okada F., Hosokawa M., and Kobayashi H. (1987) Enhacement of therapeotic effects of recombinant interleukin 2 on a transplantable rat fibrosarcoma by the use of a sustained release vehicle, Pluronic gel., Cancer Research 47, 37-41.

71. Johnston T.P., Dunjabi M.A., and Froelich C.J. (1992) Sustained delivery of interleukin-2 from poloxamer 407 gel matrix following intraperitonal injection in mice., Pharmaceut. Research 9, 425-434.

72. Kaye S. and Merry S. (1985) Tumor cell resistance to anthracyclines. -a review, Pharmacol. 14, 96-103.

73. Hamada H. and Tsuruo Т. (1988) Purification of the 170- to 180-kilodalton membrane glycoprotein assouciated with multidrug resistance., J. Biol. Chem. 263, 1454-1458.

74. Deuchars K.L. and Ling V. (1989) P-glycoprotein and multidrug resistance in cancer., Chemotherapy 16, 156-165.

75. Chen C.J., Clark В., and Ueda K. (1990) Genomic organization of the human multidrug resistance (MDR1) gene and origin of P-glycoproteins., J. Biol. Chem. 265, 506-514.

76. Cornwell M.M., Tsuruo Т., and Gottesman M.M. (1987) ATP-binding properties of P-glycoprotein from multidrug-resistant KB cell., FASEB J. 1, 51-54.

77. Lum B.L., Gosland M.P., Kaubisch S., and Sikic B.I. (1993) Molecular targets in oncology: implications of the multidrug resistance gene., Pharmacotherapy 13, 88-109.

78. Hsing S., Gatmaintan Z., and Arias I.M. (1992) The function of gP-170, the multidrug resistance gene product, in the brush border in the rat intestinal mucosa., Gastroenterology 102, 879-885.

79. Damiani D., Michieli M., Michelutti A., Geromin A., Raspadori D., Fanin R., Savignano C., Giacca M., Pileri S., and Mallardi F. (1993) Expression of multidrug resistance gene (MDR1) in human normal leucocytes., Hematologica 78, 12-17.

80. Garsia-Segura L.M., Ferragut J.A., Ferrer-Montiel A.V., Eshriba P.V., and Gonzales-Ros J.M. (1990) Ultrastructial alterations in plasma membranes from drug-resistant P388 murine leukemia cells., Biochim. Biophys. Acta 1029, 191-195.

81. Galimberti S., Bianchi F., Bernardini N., Mattii L., Dolfi A., Lupetti M., and Petrini M. (1993) Scanning electron microscopy of multidrug resistant cells in haematological and mammary malignancies., Cellular Molecul. Biol. 39, 543-551.

82. Shestova O.L., Ogloblina T.A., and Litinskaya L.L. (1990) Role of inracellular pH in the development of resistance of leukemic cells to antineoplastic drugs., Eksper. Oncol. (Russia) 12, 61-62.

83. De Isabella P., Capranico G., Binaschi M., Tinelli S., and Zunino F. (1990) Evidence of DNA-topoisomerase Il-dependent mechanisms of multidrug resistance of P338 leukemia cells., Mol. Pharmacol. 37, 11-16.

84. Gollapudi S., Patel K., Jain V., and Gupta S. (1992) Protein kinase С isoforms in multidrug resistant P338/ADR cells: a possible role in daunorubicin transport., Cancer Lett. 62, 6975.

85. Versantvoort C.H.M., Broxterman H.J., Feller N., Dekker H., Kuiper c.M., and Lankelma J. (1992) Probing daunorubicin accumulation defects in non-P-glycoprotein expressing multidrug resistant cell lines using digitonin., Int. J. Cancer 50, 906-911.

86. Akiama S. (1993) Molecular basis for resistance to anticancer agents and reversal of the resistance., Human Cell 6, 1-6.

87. Damiani D., Michieli M., Michelutti A., Melli C., Cerno M., and Baccarani M. (1993) D-verapamil dounmodulates P-170 associated resistance to doxorubicin, daunorubicin and idarubicin., Anti-cancer Drug 4, 173-180.

88. Hinderburg A.A., Baker M.A., Gleyzer E., Stevart V.J., Case N., and Taub R.N. (1987) Effects of verapamil and other agents on the distribution on antracyclines and of reversal of drug resistance., Cancer Research 47, 1421-1425.

89. Cornwell M.M., Pastan I., and Gottesman M.M. (1987) Certain calcium channel blockers bind specifically to multidrug resistant human KB carcinoma membrane vesicles and inhibit drug binding to P-glycoprotein., J. Biol. Chem. 262, 2166-2170.

90. Назарова И.Р. (1994) Физико-химические свойства мицелл блок-сополимеров поли-оксиэтилена и полноксипропилена и их взаимодействие с модельными мембранами., диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Москва, МГУ.

91. Batrakova E.Y., Miller D.W., Li S., Alakhov V.Y., Kabanov A.V., and Elmquist W.F. (2001) Pluronic P85 enhances the delivery of digoxin to the brain: in vitro and in vivo studies., J. Pharmacol. Exp. Ther. 296, 551-557.

92. Coon J.S., Knudson W., Clodfelter K., Lu В., and Weinstein RS. (1991) Solutol HS 15, nontoxic polyoxyethylene esters of 12-hydroxystearic acid, reverses multidrug resistance., Cancer Research 51, 897-902.

93. Buckingham L.E., Balasubramanian M., Safa A.R., Shah H., Komarov P., Emanuele R.M., and Coon J.S. (1996) Reversal of multi-drug resistance in vitro by fatty acid-PEG-fatty acid diesters., Int. J. Cancer 65, 74-79.

94. Friche E., Jensen P.B., Sehested M., Demant E.R., and Nissen N.N. (1990) The solvents Cremohpor EL and Tween 80 modulate daunorubicin resistance in the multidrag resistant Ehrlich ascites tumor., Cancer Commnn. 2, 297-303.

95. Осипова С.В. (1990) Ассоциативные свойства блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена в водных растворах., диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Москва, МГУ.

96. Батракова Е.В., Гончарова О.Ю., Мелик-Нубаров Н.С. (1995) Неопубликованные данные.

97. Топчиева И.Н., Ефремова Н.В., Снитко Л.Э., Хворов Н.В. (1994) Термоиндуцирован-ное комплексообразование между ОС -химотрипсином и амфифильным блок-сополимером., ДАН 339, 498-502.

98. Топчиева И.Н., Сорокина Е.И., Курганов Б.И., Жулин В.М. (1996) Комплексообразование между а -химотрипсином и блок-сополимерами на основе окиси этилена и окиси пропилена, индуцируемое действием высоких давлений., Биохимия 61, 10411045.

99. Lojewska Z. and Loew L.M. (1987) Insertion of amphiphilic molecules into membranes is catalyzed by a high molecular weight nonionic surfactant., Biochim. Biophys. Acta 899 , 104-112.

100. Топчиева И.Н., Осипова С.В., Банацкая М.И., Валькова JI.A. (1989) Мембранотроп-ные свойства блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена., ДАН СССР 308, 910-913.

101. Kostarelos К., Tadros Th.F., and Lusckham P.F. (1999) Physical conjugation of (tri-)block copolymers to liposomes toward the constration of sterically stabilized vesicle systems., Langmuir 15, 369-376.

102. Kostarelos K, Luckham P.F., and Tadros Th.F. (1998) Steric stabilization of phospholipid vesicles by block copolymers. Vesicle flocculation and osmotic swelling caused by monovalent and divalent cations., J. Chem. Soc., Faraday Trans. 94, 2159-2168.

103. Геннис P. Биомембраны. Молекулярная структура и функции. Москва: Мир (1997), сс. 49-107.

104. Parente R.A. and Lentz B.R. (1984) Phase behavior of lardg unilamellar vesicles composed of synthetic phospholipids, Biochemistry 23, 2353-2362.

105. Tenchov B.G., Boyanov A.I., and Koynova R.D. (1984) Lyotropic polymorphism of racemic dipalmitoylphosphatidyletanolamine. A differential Scanning calorimetry study., Biochemistry 23, 3553-3555.

106. Антонов В.Ф., Смирнова Е.Ю., Шевченко E.B. Липидные мембраны при фазовых превращениях., Москва: Наука (1988)

107. Blume А. (1983) Apparent molar hear capacities of phospholipids in aqueous dispersion. Effects of chain length and head group structure., Biochemistry 22, 5436-5442.

108. Boggs J.M. (1987) Lipid intermolecular hydrogen bonding: influence on structural organization and membrane function., Biochim. Biophys. Acta 906, 353-404.

109. Cevc G. (1987) How membrane chain melting properties are regulated by the polar surface of the lipid bilayer., Biochemistry 26, 6305-6310.

110. Cullis P.R. and de Kruijff B. (1978) The polymorphic phase behaviour of phosphatidyletanolamines of natural and synhtetic origin: a 31P-NMR study., Biochim. Biophys. Acta 513, 31-42.

111. Killian J.A., Ve, leij A.J., Le, issen-Bijvelt, ., and de Kruijff В. (1985) External addition of gramicidin induces Нц phase in dioleoylphosphatidylcholine model membranes., Biochim. Biophys. Acta 812, 21-26.

112. Chapman D., Williams R.M., and Ladbrooke B.D. (1967) Physical studies of phospholipids: thermotropic and lyotropic mesomorphism of some 1,2-diacylphosphatidylcholines (lecithins)., Chem. andPhys. Lipids 1, 445-475.

113. Buldt G. and Wohlgemuth R. (1981) The headgroup conformation of phospholipida in membranes., J. Membrane Biol. 58, 81-100.

114. Marsh D. (1980) Molecular motion in phospholipid bilayers in the gel phase: Long axis rotation., Biochemistry 19, 1632-1637.

115. Hubbell W.L. and McConnell H.M. (1969) Orientation and motion of amphiphilic spin lables in membrane., Proc. Nat. Acad. Sci. US 64, 20-27.

116. Флори П. Статистическая механика цепных молекул, Москва: Мир (1971).

117. New RRC. Liposomes: a practical approach. New York. (1990).

118. Eytan G.D. (1982) Use of liposomes for reconstitution of biological function., Biochim. Biophys. Acta 694, 185-202.

119. Mueller P., Rudin D.O., Tien H.T., and Wescott W.C. (1963) Methods for the formation of single bimolecular lipid membranes in aqueous solution., J. Phys. Chem. 67, 534-535.

120. Hladky S.B. and Haydon D.A. (1972) Ion transfer across lipid membranes in the presence of gramicidin A. I.Studies of the unit conductance channel., Biochim. Biophys. Acta 274, 294-312.

121. Rokitskaya T.I., Antonenko Y.N., and Kotova E.A. (1996) Photodynemic photoinactivation of gramicidin channels: a flash-pholysis study., Biochim. Biophys. Acta 1275, 221-226.

122. Pohl P. and Saparov S.M. (2000) Solvent drag across gramicidin channels demonstrated by microelectrodes., Biophysical Journal 78, 2426-2434.

123. Montal M. (1987) Reconstruction of channel proteins from excistable cells in planar lipid bilayer membranes., J. Membrane Biol. 98, 101-115.

124. Montal M. (1974) Formation of bimolecular membranes from lipid monolayers., Method in Enzym. 32, 545-556.

125. Schindler H. (1979) Exchange and interactions between lipid layers at the surface of a liposome solution., Biochim. Biophys. Acta 555, 316-336.

126. Schindler H. (1989) Planar lipid-protein membranes: strategies of formation and of detecting dependencies of ion transport functions on membrane conditions., Methods in Enzym. 171, 225-253.

127. Smith B.A. and McConnell H.M. (1978) Determination of molecular motion in membranes using periodic pattern photobleaching., Proc. Nat. Acad. Sci. US 75, 2759-2763.

128. Vaz W.L.C., Derzko I., and Jacobson K.A. (1982) Photobleaching measurements of the lateral diffusion of lipids and proteins in artificial phospholipid bilayer membranes., Cell Surface Reviews 8, 84-128.

129. Devaux P. and McConnell H.M. (1972) Lateral diffusion in spin-labeled phosphatidilcholine multilayers., J. Amer. Chem. Soc. 94, 4475-4481.

130. McCown J.T., Evans E., Diehl S., and Wiles H.C. (1981) Degree of hydration and lateral diffusion in phospholipid multibilayers., Biochemistry 20, 3134-3138.

131. Cullis P.R. (1976) Lateral diffusion rates of phosphatidiylcholine in vesicle membranes: Effects of cholesterol and hydrocarbon phase rtansition., FEBS Lett. 70, 223-228.

132. Kuo A.-L. and Wade C.G. (1979) Lipid lateral diffusion be pulsed nuclear magnetic resonance., Biochemistry 17, 2300-2308.

133. Hemminga M.A. (1975) An ERS study of the mobility of the cholestane spin label in oriented lecithin-cholesterol multibilayers., Chem. andPhys. Lipids 14, 141-173.

134. Kornberg R.D. and McConnell H.M. (1971) Inside-outside transition of phospholipids in vesicle membranes., Biochemistry 10, 1111-1120.

135. Bhamidipati S.P. and Hamilton J.A. (1995) Interactions of lyso-1-palmitoylphosphatidilcholine with phospholipids: a 13C and 31P NMR study., Biochemistry 34, 5666-5677.

136. Buton X., Morrot G., Fellman P., and Seigneuret M. (1996) Ultrafast glicerophospholipid-selective transbilayer motion mediated by a protein in the endoplasmic reticulum membrane., J. Biol. Chem. 271, 6651-6657.

137. Cabral D.J., Small D.M., Lilly H.S., and Hamilton J.A. (1987) Transbilayer movement of bile asids in model membranes., Biochemistry 26, 1801-1804.

138. Barsukov L.I., Kulikov V.I., and Bergelson L.D. (1982) Cytochrome P-450 facilitate phosphatidylcholine flip-flop in proteoliposomes., FEBSLett. 144, 337-340.

139. Jain M.K., Jahagirdar D.V., Linde M.V., Roelofsen В., and Eibl H. (1985) Solute-induced acceleration of transbilayer movement and its implications on models of blood-brain barrier., Biochim. Biophys. Acta 818, 356-364.

140. Lentz B.R., Talbot W., Lee JK., and Zheng L-X. (1997) Transbilayer lipid redistribution accompanies poly(ethylene glycol) treatment of model membranes but is not induced by fusion., Biochemistry 36, 2076-2083.

141. Serra M.Y., Kamp D., and Haest C.W. (1996) Pathways for flip-flop of mono- and di-anionic phospholipids in the erythrocyte membrane., Biochim. Biophys. Acta 1282, 263273.

142. Mclntyre J.C. and Sleight R.G. (1991) Fluorescence assay for phospholipid membrane asymmetry., Biochemistry 30, 11819-11827.

143. Greenhut S.F. and Roseman M.A. (1985) Cytochrome b5 induced flip-flop of phospholipids in sonicated vesicles., Biochemistry 24, 1252-1260.

144. Matsuzaki K., Murase O., Fujii N., and Miyajima K. (1996) An antimicrobial peptide, magainin 2, induced rapid flip-flop of phospholipids coupled wiht pore formation and peptide translocation., Biochemistry 35, 11361-11368.

145. Matsuzaki K., Yoneyama S., Murase 0., and Miyajima K. (1996) Transbilayer transport of ions and lipids coupled with mastoparan X translocation., Biochemistry 35, 8450-8456.

146. Hrafnsdottir S., Nichols J.W., and Menon A.K. (1997) Transbilayer movement of fluorescent phospholipids in Bacillus megaterium membrane vesicles., Biochemistry 36, 4969-4978.

147. Bai J. and Pagano R.E. (1997) Measurement of spontaneous transfer and transbilayer movement of BODIPY-labeled lipids in lipid vesicles., Biochemistry 36, 8840-8848.

148. Haest C.W.M, Oslender A., and Kamp D. (1997) Nonmediated flip-flop of anionic phospholipids and long-chain amphiphiles in the erythrocyte membrane depends on membrane potential., Biochemistry 36, 10885-10891.

149. Shaw J.M. and Thompson Т.Е. (1982) Effect of phospholipid oxidation products on transbilayer movement of phospholipids in single lamellar vesicles., Biochemistry 21, 920927.

150. Gallet P.F., Zachowski A., Julien R., Fellman P., Devaux P., and Maftah A. (1999) Transbilayer movement and distribution of spin-labelled phospholipids in the inner mitichondrial membrane., Biochim. Biophys. Acta 1418, 61-70.

151. Rohtman J.E. and Kennedy E.P. (1977) Rapid transmembrane movement of newlysynthesized Phospholipids during membrane assembly., Proc. Nat. Acad Sci. US 74, 1821-1825.

152. Middelkoop E., Lubin B.H., Op den Kamp J.A., and Roelofsen B. (1986) Flip-flop rates of individual molecular species of phosphatidylcholine in the human red cell membrane., Biochim. Biophys. Acta 855, 421-424.

153. Bishop J.M. and Bell R.M. (1985) Assembly of the endoplasmic reticulum phospholipid bilayer: The phosphatidylcholine transporter., Cell 42, 51-60.

154. Basse F., Sainte-Marie J., Maurin L., and Bienvenue A. (1992) Effect of benzyl alcohol on phospholipid transverse mobility in human erythrocyte membrane., Eur. J. Biochem. 205, 155-162.

155. Gerritsen W.J., Henricks P.A.J., de Kruijff В., and van Deenen L.L.M. (1980) The transbilayer movement of phosphatidylcholine in vesicles, reconstituted with intrinsic proteins from human erythrocyte membrane., Biochim. Biophys. Acta 600, 607-619.

156. Stier A., Finch S.A.E., and Bosterling B. (1978) Non-lamellar structure in rabbit liver microsomal membranes: a 31P-NMR study., FEBSLett. 91, 109-112.

157. Henseleit U., Plasa G., and Haest C.W. (1990) Effect of divalent cations on lipid flip-flop in the human erythrocyte membrane., Biochim. Biophys. Acta 1029, 127-135.

158. Schwichtenhovel C., Deuticke В., and Haest C.W. (1992) Alcohols produce reversible and irreversible acceleration of phospholipid flip-flop in the human erythrocyte membrane., Biochim. Biophys. Acta 1111, 35-44.

159. Ярославов А.А., Киселева Е.А., Удалых О.Ю., Кабанов В.А. (1996) Композиционный предел устойчивости жидких отрицательно заряженных липосом при контакте с поликатионом., ДАН 349, 67-69.

160. Ярославов А.А., Кученкова О.Е., Ярославова Е.Г., акад. Кабанов В.А. (1997) О кардинальном различии во взаимодействии жидких отрицательно заряженных липосом с полилизином и поли-1Ч-этил-4-винилпиридиний бромидом., ДАН 354, 350-352.

161. Lentz B.R. (1994) Polymer-induced membrane fusion: potential mechanism and relation to cell fusion events., Chem. andPhys. Lipids 73, 91-106.

162. Herrmann A., Pratsch L., Arnold K, and Lassmann G. (1983) Effect of poly(ethylene glycol) on the polarity of aqueous solutions and on the structure of vesicle membranes., Biochim. Biophys. Acta 733, 87-94.

163. Болдырев А.А. Биохимические аспекты электрохимического сопряжения., Москва: МГУ, (1977).

164. Владимиров Ю.А., Добрецов Г.Е. Флуоесцентные зонды в исследовании биологических мембан., Москва: Наука, (1980).

165. Shinitzky М. and Inbar М. (1976) Micro viscosity parameters and protein mobility in biological membranes., Biochim. Biophys. Acta 433, 133-149.

166. Yuli I., Wilbrandt W., and Shinitzky M. (1981) Glucose transport through cell membranes of modified lipid fluidity., Biochemistry 20, 4250-4256.

167. Elguindi I., Redziniak G., Metezeau P., Meybeck A., and Goldberg M.E. (1985) Modulation of membrane receptor endocytosis by chemical effectors of membrane fluidity., Biol. Cell 54 , 199-205.

168. Лакович Дж. Основы флуоресцентной спектроскопии Москва: Мир, (1986), сс. 122162.

169. Lentz B.R., Barenholtz Y., and Thompson Т.Е. (1976) Fluorescence depolarization studies of phase transitions and fluidity in phospholipid bilayers. 1. Single component phosphatidylcholine liposomes., Biochemistry 15, 4521-4528.

170. Lentz B.R., Barenholtz Y., and Thompson Т.Е. (1976) Fluorescence depolarization studies of phase transitions and fluidity in phospholipid bilayers. 2. Two-component phosphatidylcholine liposomes., Biochemistry 15, 4529-4537.

171. Kinosita K.Jr., Kataoka R., Kimura Y., Gotoh O., and Ikegami A. (1981) Dynamic structure of biological membranes as probed by l,6-diphenyl-l,3,5-hexatriene: a nanosecond fluorescence depolarization study., Biochemistry 20, 4270-4277.

172. Roosemond RC. and Urli D.C. (1979) Lipid composition and microviscosity of subcellular fractions from rabbit thymocytes. Differences in the microviscosity of plasma membranes from subclasses of thymocytes., Biochim. Biophys. Acta 556, 17-37.

173. Shinitzky M. Membrane fluidity and cellular functions, physiology of membrane fluidity., CRC Press, Boca Raton. (1984), pp. 1-51.

174. Neibylski C.D. and Petty H.R. (1991) Cyclosporine A induses an early transient rigification of lymphocyte membranes., J. Leukoc. Biol. 49, 407-415.

175. Kleinfild A.M., Dragsten P, Klansner R.D., Pjura W.J., and Matayoshi E D. (1981) The lack of relationship between fluorescence polarisation and lateral diffusion in biological membranes., Biochim. Biophys. Acta 649, 471-480.

176. Portoles M.T., Pagani R., Diaz-Laviada I., and Muchicio A.M. (1987) Effect of Escherichia coli lipopolysaccharide on the microviscosity of liver plasma membranes and hepatocyte suspensions and monolayers., Cell Biochem. Funct. 5, 55-61.

177. Viti V., Cicero R, Callari D., Guidoni L., Billitteri A., and Sichel G. (1983) Effect of lipophilic vitamins on the erythrocyte membrane. 3IP-NMR and fluorescence studies., FEBSLett. 158, 36-40.

178. Frangopol P.T. (2001) Interactions of some local anesthetics and alcohols with membranes., Colloid and Surfaces B: Biointerfaces 22, 3-22.

179. Nie S.Q., Majarais I., Kwan C.J., and Epand R.M. (1993) Pyrazine derivatives affect membrane fluidity of vascular smooht muscle microsomes in relation to their biological activity., Eur. J. Pharmacol. 224, 15-19.

180. Nie S.Q., Majarais I., Kwan C.J., and Epand R.M. (1994) Analogues of tetramethylpyrasine affect membrane fluidity of liposomes: relationship to their biological activities., Eur. J. Pharmacol. 266, 11-18.

181. Ohno H., Shinudzu N., Tsuchida E., Sasakawa S., and Honda K. (1981) Fluorescence polarisation study on the increase of membrane fluidity of human erythrocyte ghosts induced by synthetic water-soluble polymers., Biochim. Biophys. Acta 649, 221-228.

182. Котык А., Яначек К. Мембранный транспорт. Междисциплинарный подход. Москва: Мир, (1980), сс. 179-240.

183. Walter A. and Gutknecht J. (1986) Permeability of small nonelectrolytes through lipid bilayer membranes., J. Membrane Biol. 90, 207-217.

184. Perez-Soler R. and Priebe W. (1990) Anthracycline antibioticswith high liposome entrapment: structural features and biological activity., Cancer Research 50, 4260-4226.

185. Gabison A.A. (1992) Selective tumor localization and improved therapeutic index of anthracyclines incapsulating in long-circulating liposomes., Cancer Research 52, 891-896.

186. Frezard F. and Garnier-Suillerot A. (1998) Permeability of lipid bilayer to antracycline derivatives. Role of the bilayer composition and of the temperature., Biochim. Biophys. Acta 1389, 13-22.

187. Harrigan P.R., Wong K.F., Redelmeier Т.Е., Wheeler J.J., and Cullis P.R. (1993) Accumulation of doxorubicin and other lipophilic amines into large unilamellar vesicles in response to transmembrane pH gradients., Biochim. Biophys. Acta 1149, 329-338.

188. Mayer L.D., Bally M.B., and Cullis P.R. (1986) Uptake of adriamycin into large unilamelar vesicles in response to a pH gradient., Biochim. Biophys. Acta 857, 123-126.

189. Maurer-Spurej E., Wong K.F., Maurer N., Fenske D.B., and Cullis P.R. (1999) Factors influencing uptake and retention of amino-containing drugs in large unilamellar vesicles exhibiting transmembrane pH gradients., Biochim. Biophys. Acta 1419, 1-10.

190. Хейфец JI.Б., Абалкин В.А. (1973) Разделение форменных элементов крови человека в градиенте плотности верографин-фиколл., Лаб. дело 10, 579-581.

191. Финдлей Дж., Эванз У. Биологические мембаны. Методы., Москва: Мир, (1990), сс. 13-56.

192. Lowry О.Н., Rosenbrought N.J., Farr A.L., and Randall R.J. (1951) Protein mesuarement with the Folin phenol reagent., J. Biol. Chem. 193, 265-275.

193. Plasek Y. and Yarolim P. (1987) Interaction of the fluorescent probe l,6-diphenyl-l,3,5-hexatriene withbiomembranes., Gen. Physiol. Biophys. 6, 425-437.

194. MacDonald R.C., MacDonald R.I., Menco B.Ph.M., Takeshita K., Subbarao N.K., and Hu L.R. (1991) Small-volume extrusion apparatus for preparetion of large, unilamellar vesicles., Biochim. Biophys. Acta 1061, 297-303.

195. Соколов B.C., Кузьмин В.Г. (1980) Измерение разности поверхностных потенциалов бислойных мембан по второй гармонике емкостного тока., Биофизика 25, 170-172.

196. Carious W. (1976) Voltage dependence of bilayer membrane capacitance. Harmonic response to AC exitation with DC-bias., J. Coll. Interface. Sci. 57, 301-307.

197. Альберте Б., Брей Д., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки., Москва: Мир, (1987), т.2.

198. Sebille B. (1990) Methods of drug protein binding determination., Fundam. Clin. Pharmacol. 4, 151-161.

199. Soderlund Т., Jutila A., and Kinnunen P.K.J (1999) Binding of adriamycin to liposomes as a probe for membrane lateral organisation., Biophysical Journal 76, 896-907.

200. Pantaler E., Kamp D., and Haest C.W. (2000) Acceleration of phospholipid flip-flop in the erythrocyte membrane by detergents differing in polar head group and alkyl chain lenght., Biochim. Biophys. Acta 1509, 397-408.

201. Regev R., Assaraf Y.G., and Eytan G.D. (1999) Membrane fluidization by ether, other anesthetics, and certain agents abolishes P-glicoprotein ATPase activity and modulates efflux from multidrug-resistant cells., Ear. J. Biochem. 259, 18-24.