Влияние микроволнового излучения на некоторые реакции внедрения и присоединения с участием карбэтоксинитренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Аскин, Азамат Факилевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Аскин Азамат Факилевич
□□3455378
ВЛИЯНИЕ МИКРОВОЛНОВОГО ИЗЛУЧЕНИЯ НА НЕКОТОРЫЕ РЕАКЦИИ ВНЕДРЕНИЯ И ПРИСОЕДИНЕНИЯ С УЧАСТИЕМ КАРБЭТОКСИНИТРЕНОВ
Специальность 02.00.03 - «Органическая химия»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
5 Дв
Уфа-2008
003455378
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».
Научный руководитель доктор химических наук, профессор
Зорин Владимир Викторович.
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Рольник Любовь Зелиховна;
кандидат химических наук Курочкин Андрей Владиславович.
Ведущая организация Башкирский государственный университет.
Защита состоится 17 декабря 2008 года в 15-30 на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.289.01 при ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Космонавтов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».
Автореферат разослан 17 ноября 2008 года.
Ученый секретарь совета
Сыркин А.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Способность карбэтоксинитрена участвовать в реакциях внедрения по связям С-Н, Ы-Н и О-Н и присоединения по кратным связям с образованием в одну стадию ценных органических соединений, а также возможность его генерирования термическим или фотолитическим расщеплением доступного этилазидоформиата открывает широкие перспективы его использования в органическом синтезе.
Значительный интерес представляют реакции а-ациламинирования карбоновых кислот и их производных, синтеза азиридинов из олефинов, а также азепинов из доступных ароматических соединений. Ы-Ацилированные а-аминокислоты, азиридины и азепины являются фармакозначимыми продуктами, так как обладают широким спектром биологической активности и значительным синтетическим потенциалом. Однако, высокая реакционная способность карбэтоксинитрена является причиной низкой селективности образования целевых продуктов в условиях его эффективного генерирования, что ограничивает использование нитреновых реакций в препаративных целях.
В связи с этим поиск методов повышения селективности протекания реакций внедрения и присоединения карбэтоксинитренов с целью их более широкого использования в органическом синтезе является важным направлением исследований.
Известно, что микроволновое излучение позволяет существенно ускорить протекание многих реакций органических соединений и повысить селективность образования целевых продуктов. Поэтому изучение возможности использования микроволнового излучения для интенсификации процесса генерирования карбэтоксинитренов и повышения региосслективности протекания их реакций с различными классами органических соединений является актуальной задачей.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ «Разработка перспективных методов синтеза би- и полифункциональных органических соединений на основе фундаментальных исследований свойств новых реагентов, катализаторов и нетрадиционных методов интенсификации химических соединений» (2006-2010гг.); Федеральной целевой программе «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006гг.» (госконтракт №02.438.11.7003).
Цель работы. Исследование влияния микроволнового излучения на интенсификацию и региоселективность протекания некоторых реакций внедрения и присоединения с участием карбэтоксинитренов.
В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие задачи:
-исследование влияния микроволнового излучения на реакции внедрения карбэтоксинитрена по С-Н-связи циклоалканов и трет-бутилацилатов;
-исследование влияния микроволнового излучения на реакции присоединения карбэтоксинитренов по С=С связи а-олефинов;
-исследование влияния микроволнового излучения на реакции этилазидоформиата с ароматическими и гетероароматическими соединениями.
Научная новизна работы. Впервые показана возможность использования карбэтоксинитренов в синтезе №ацилированных а-аминокислот путем а-ациламинирования мре/л-бутилацилатов в условиях микроволнового нагрева.
Установлено, что по сравнению с конвекционным нагревом микроволновое излучение значительно ускоряет реакции карбэтоксинитрена с циклоалканами, приводящие к М-циклоалкилкарбаматам, и присоединения к терминальным олефинам с образованием азиридинов, а также реакции с ароматическими и гетероароматическими соединениями, протекающие с образованием азепинов, анилидов и 1-этоксикарбонилиминиевых солей пиридина и пиразина соответственно.
Установлено, что по сравнению с обычным нагревом при микроволновом нагреве повышаются селективность образования и выходы №циклоалкилкарбаматов, Ы-карбэтоксиазиридинов, №карбэтоксиазепинов и 1-этоксикарбонилиминиевых солей пиридина и пиразина.
Показано, что в реакциях этилазидоформиата с «-ксилолом, п-дихлорбензолом, я-диметоксибензолом и 1,2,4,5-тетраметилбензолом микроволновое излучение увеличивает региоселективность внедрения карбэтоксинитрена по 1,2-положению и относительный выход «несимметричных» азепинов.
Практическая ценность работы. Результаты научных исследований используются в учебном процессе при выполнении учебно-исследовательских работ студентов и в лабораторном практикуме по специализации «Технология биоорганического синтеза» специальности 240901 «Биотехнология» на кафедре биохимии и технологии микробиологических производств Уфимского государственного нефтяного технического университета при получении №циклоалкилкарбаматов, азиридинов и азепинов в условиях микроволновой активации.
В результате испытания смеси 2,5-дихлор-М-карбэтоксиазепина и 3,6-дихлор->?-карбэтоксиазепина в ГУ «Башкирский научно-исследовательский центр по пчеловодству и апитерапии» установлена иммуномодулирующая активность и показана перспективность её использования для повышения иммунологического статуса пчел.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях и семинарах: VI Всероссийском научном семинаре молодежной научной школой "Химия и медицина" (г. Уфа, 2007г.); 59-й Научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (г. Уфа, 2008 г.); V Республиканской
студенческой научно-практической конференции в УГЛЭС "Научное и экологическое обеспечение современных технологий" (г. Уфа, 2008 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы 4 докладов.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Материал работы изложен на 120 страницах машинописного текста, содержит 8 рисунков и 26 таблиц. Список литературы включает 118 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Источником нитренов в выполненной работе являлся этилазидоформиат, который получали двумя методами с высокими выходами целевого продукта (90-95%).
/Ю /ОЕ1 КаМ>2 ,ОЕ(
1 о=Сч + >Ш2М12 -- о=сч -- о=сч
ОЕ1 РШ-Ш2 N3
90%
ГШ <10 °С /ш
2 о=< + ^N3-- 0=сч
С1 N3
95%
Известно, что в органических средах этилазидоформиат расщепляется при 120-130 °С с образованием синглетного и триплетного карбэтоксинитренов и азота:
д
EtOOCNз -ЕЮОСЖ + ЕЮОСМЧ: + N2
триплетный еннглетный
нитрен нитрен
Высокая химическая активность нитренов реализуется в многочисленных реакциях, из которых наиболее известны отрыв водорода, внедрение по С-Н-связи, перегруппировки, присоединение по кратным связям и др. Некоторые из них исследованы в данной работе.
Для экспериментов в поле СВЧ использовали модифицированную мономодовую установку с частотой излучения 2,45-109 Гц и максимальной потребляемой мощностью 600 Вт.
1 Реакции этилазидоформиата с циклогексаном и циклооктаном
Известно, что термическое расщепление этилазидоформиата в циклогексане при 120°С в закрытой системе протекает с образованием 52% этил-№циклогексилкарбамата и 25% уретана.
Была щучена возможность повышения селективности образования этил-Ы-циклоалкилкарбаматов при проведении реакции этилазидоформиата (1) с циклогексаном (2) или циклооктаном (6) в мягких условиях в открытой системе.
О
1 2,6 3,7 4 5
п= 1,3
Установлено, что термическое расщепление этилазидоформиата (1) в циклогексане (2) или циклооктане (6) при мольном соотношении реагентов (1): (2 или 6), равном 1:10, при температуре кипения реакционной смеси в атмосфере аргона в течение 20 часов приводит к целевому этил-Ы-циклогексилкарбамату (3) с выходом 15% или этил-Ы-циклооктилкарбамату (7) с выходом 50% и побочным продуктам - уретану (4) (3-9%) и диэтил-1,2-гидразиндикарбоксилату (5) (1-2%).
Анализ полученных результатов (таблица 1) показывает, что селективность образования этил-Ы-циклогсксилкарбамата (3) в открытой системе остается примерно на том же уровне, что и в закрытой, а выход продукта (3) существенно снижается из-за низкой скорости генерирования карбэтоксинитрена (при гкип = 80°С) и, как следствие, низкой конверсии субстрата. В случае циклооктаном (6) (при 1КИП = 120°С) селективность образования этил-Ы-циклооктилкарбамата (7) по сравнению с этилкарбаматом (4) наоборот возросла, что, по-видимому, связано с более высокой энергией активации реакции внедрения нитрена по С-Н - связи по сравнению с энергией активации реакции отрыва им атома водорода.
Представляло интерес изучить возможность интенсификации этих реакций микроволновым воздействием.
Установлено, что микроволновая активация реакции азида (1) с циклоалканами (2 или 6), при прочих равных условиях, значительно сокращает время реакции, повышает селективность образования и выходы этил-Ы-циклоалкилкарбаматов (3) и (7), по сравнению с обычным нагревом. Высокий выход этил-Ы-циклооктилкарбамата (7, 96%) по сравнению с этил-№циклогексилкарбаматом (3, 22%) объясняется тем, что в последнем случае температура реакционной смеси (1гап = 80°С) явно недостаточна для эффективного генерирования карбэтоксинитрена в реакции моно-
молекулярного расщепления этилазидоформиата, который активно расщепляется при I > 120-130°С.
Таблица 1 - Выходы продуктов в реакции этилазидоформиата (1) с циклоалканами (2,6) в открытой системе при конвекционном и микроволновом нагреве
(мольное соотношение реагентов (1): (2 или 6) равно 1:10, инертная атмосфера -аргон, температура кипения реакционной смеси)
Исходное соединение Выходы продуктов, %
о
а Условия реакции ах о II —с—ои II ш—с—ов - 1 ш—с—ои II о
(3),(7) (4) (5)
Циклогексан п= 1 (2) 1кт - 80°С, 20 ч 15 9 2
МВИ, 25 мин 22 2 -
Циклооктан п = 3 (6) 1кип= 120°С, 20 ч 50 3 1
МВИ, 25 мин 96 2 -
Таким образом, микроволновое воздействие значительно ускоряет реакцию этилазидоформиата с циклоалканами, увеличивает селективность образования и выходы этил-'Ы-циклоалкилкарбаматов.
2 Реакции этилазидоформиата с иу?е/и-бутилацилатами
Исследована возможность прямого а-ациламинирования трет-бутиловых эфиров уксусной, пропионовой и изомасляной кислот этилазидоформиатом с целью создания одностадийного метода синтеза эфиров Ы-ацилированных ос-аминокислот.
Установлено, что при термическом расщеплении этилазидоформиата (1) в среде /иретя-бутилацетата (8) (или отреш-бутилпропионата (9), трет-бутилизобутирата (10)) при мольном отношении реагентов (1): (8-10), равном 1:10, при температуре кипения реакционной смеси, в атмосфере аргона, в течение 20 часов, образуется смесь продуктов, в составе которой целевые трет-бутиловые эфиры К-ацилированных а-аминокислот образуются с низкими выходами. Результаты хроматографического и хроматомасс-спектрометрического анализов показывают, что внедрение карбэтокси-нитрена, генерируемого из азида (1), по а-С-Н-связи трет-бутилацилатов протекает неселективно (таблица 2).
Таблица 2 — Выходы продуктов в реакции этилазидоформиата (1) с /ирсш-бутилацилатами (8-10) в открытой системе при конвекционном и микроволновом нагреве
(мольное соотношение реагентов (1): (8-10) равно 1:10, инертная атмосфера - аргон, температура кипения реакционной смеси)
Исходное соединение Условия реакции Выходы продуктов, %
АсО-/-Ви (8) ТШСОСШ 1 СН2СОО/-Ви (11) 1ЧН2СООЕ1 (4) №1СООЕ1 1 СН2С(СН3)2ОАС (13) СН2СОО<-Ви 1 СН2СООГ-Ви (14) РШСОСШ 1 СНСОСИ-Ви 1 ггасосж (15)
Т = 98°С, 20 ч 20 2 5 4 2
МВИ, 25 мин 30 2 9 2 2
Е«:о2<-ви (9) 1ЧНСОСШ 1 СН(СН3)СОО/-Ви (16) 1ШСООЕ1 1 СН2СН2СОО/-Вп (17) ЯНСОСШ 1 СН2С(СН3)2ООСЕ1 (18) СН(СН3)СОО/-Ви СН(СН3)СОО<-Ви (19) NHCOOEt НС-СН2СОСН-Ви 1 РЩСОСШ (20)
Т=118°С, 20 ч 16 10 6 3 4
МВИ, 25 мин 45 22 12 4 3
1-РгСОг<-Ви (10) NHCOOEt 1 С(СН3)2СООГ-Ви (21) одссхш 1 СН2СН(СН3)СОО?-Ви (22) ГШСОСШ 1 сн2с(сн3)2оос;-Рг (23) С(СН3)2СОО/-Ви 1 С(СН3)2СООГ-Ви (24) «ЫШСООЕ« 1 СНСОО/Ви 1 сн2гтсооЕ1 (25)
Т= 127°С, 20 ч 14 8 7 7 4
МВИ, 25 мин 43 10 14 8 22
8-10 11,16,21 а= а'=Н (8,11); К-СН3, (9,16); Я= Я^СНз (10,21)
Так, при взаимодействии /яре/и-бутил ацетата (8) с азидом (1), выход /ирет-бутил-2-(этоксикарбониламино)ацетата (11) составляет всего лишь 20%. Селективность внедрения по связям С-Н различного типа определяется природой субстрата и условиями проведения реакции. Обычно скорость внедрения по С-Н-связи при атомах углерода уменьшается в ряду: третичный > вторичный > первичный. Однако, в случае отре/и-бутилпропионата (9) и треиг-бутилизобутирата (10) селективность образования целевых продуктов (16, 21) оказалась еще ниже, чем в случае тяре/и-бутилацетата и их не удалось выделить в чистом виде из реакционной смеси (таблица 2). трет-Бутил-2-(этоксикарбониламино)ацетат (11) был выделен из реакционной смеси методом препаративной тонкослойной хроматографии и идентифицирован методом ПМР. Наличие в спектре ПМР сигналов карбэтоксигруппы (5н, м.д.) 1.15т и 4.08к, и сигнала в области 3.7д, соответствующего протонам метиленовой группы ацетильного фрагмента, а также отсутствие сигнала в области 1.93 с - протонов ацетильной группы свидетельствует о внедрении карбэтоксинитрена по а-С-Н связи трет-бутилацетата. ?яре/я-Бутил-2-(этоксикарбониламино)пропионат (16) и трет-бутил-2-(этоксикарбониламино)-2-метилпропионат (21) были идентифицированы методом хроматомасс-спектрометрии.
С целью оптимизации условий синтеза было изучено влияние микроволнового излучения (МВИ) на региоселективность протекания реакции этилазидоформиата с трем-бутилацилатами (8-10).
Установлено, что микроволновое излучение (МВИ) значительно (более чем в 40 раз) ускоряет реакцию ациламинирования отрет-бутилацилатов (810) азидом (1), при этом выходы целевых продуктов (11, 16, 21) увеличиваются (до 30-45%), но селективность образования трет-бутиловых эфиров Ы-ацилированных а-аминокислот при микроволновом нагреве, по сравнению с конвекционным, изменяется в изученных примерах неоднозначно (таблица 2).
Таким образом, показана принципиальная возможность получения ТЧ-ацилиро ванных а-аминокислот в реакции карбэтоксинитренов с трет-бутилацилатами с использованием микроволнового нагрева.
3 Реакции этилазидоформиата с гептеном-1 и ноненом-1
Известно, что присоединение нитренов к олефинам в отдельных случаях является удобным способом получения азиридинов.
Установлено, что термическое расщепление этилазидоформиата (1) в гептене-1 (25) или нонене-1 (30) при мольном отношении реагентов (1) : (25 или 30), равном 1: 10, при температуре кипения реакционной смеси, в атмосфере аргона, в течение 16 часов приводит к смеси продуктов, в составе которой присутствуют азиридины (26) или (31) и имины (27-29) или (32-34). Результаты хроматомасс-спектрометрического анализа показали, что в изученных условиях образование 2-алкил-Ы-карбэтоксиазиридинов (26) и (31) протекает с низкими селективностью и выходами 21 и 31% соответственно (таблица 3).
ЕЮОС-К3+ К'-СН=СН2-1 25,30
ЕЮОС^ А или М\у 14-
;сн2 сн
" 26,31
ш-сосда 1ч-со<ш II + И с-сн3 НС-СН2-К"
27,32
28,33
||
НС—Я'
29,34
И' = С5НП (25-29), С7Н15 (30-34)
Структура азиридинов (26,31) подтверждается спектрами ЯМР 'Н и 13С, в которых атомы водорода азиридинового кольца резонируют в области (5Н, м.д.): 1.92-1.96м (2Н, СН2) и 2.26-2.3 8м (Н, СН), а сигналы углеродных спектров (8с, м.д.): 26.77 и 38.27 относятся к метиленовой и метановой группам азиридинового кольца.
В литературе приводятся схемы, описывающие взаимодействие азидов по нитреновому и азидному механизму.
Полученные экспериментальные данные хорошо согласуются с обсуждаемыми в литературе механизмами образования конечных продуктов.
Я'—сн=сн2
ЕЮОС^'"^ \ I
— нс-сн, к'
//
ЕЮОС—Г^СН-И1 + —
н2с=г<2
я,
ЕШОСч
N
- I I"
нс—СН,
к' I
ЕЮОС—\=С—СН,
I
+ К
ЕЮОС—К=СН-СН^-Я' +
N7
ЕЮОС.
ЕЮОС-№ + 1{'—СП=СН2
,СН
.СН,
ЕЮОС.
ЕЮ0С-№1+ Я'—СН=СН2
I
НС-
-сн.
•и I
сн-сп2
СООЕ1 + N.
Известно, что азиридины являются основными продуктами реакции синглетных нитренов с олефинами, а для триплетных наиболее характерна реакция отрыва водорода от связей С-Н. Наличие иминов (27-29) и (32-34), связанное с расщеплением триазолинов, свидетельствует в пользу азидного механизма их образования.
С целью поиска условий, повышающих эффективность образования азиридинов было изучено влияние МВИ на региоселективность протекания реакции отилазидоформиата с а-олефинами (25) и (30).
Установлено, что микроволновая активация реакции этилазидоформиата с олефинами (25) и (30), в отличие от обычного нагрева, при прочих равных условиях, значительно повышает селективность образования азиридинов (по гептену-1 в 1.6 раза, по нонену-1 в 1.4 раза), при этом время реакции сокращается в -40 раз по сравнению с конвекционным нагревом (таблица 3).
Таблица 3 - Выходы продуктов в реакции этилазидоформиата (1) с олефинами (25,30) в открытой системе при конвекционном и микроволновом нагреве
(мольное соотношение реагентов (1): (25 или 30) равно 1:10, инертная атмосфера - аргон, температура кипения реакционной смеси)
Исходное соединение Выходы продуктов, %
V- (И) Условия реакции СООЕ1 1 IV 1>н2 НС 1 и ГЧ-СООЕ* И с-сн3 к N-000 Е1 II НС-СНз-И 1Ч-СООЕ1 ПС—К
(26), (31) (27), (32) (28), (33) (29), (34)
Гептен-1 -С5Нп (25) Т=93°С,16 ч 21 8 7 5
МВИ, 25 мин 15 <1 <1 <1
Нонен-1 -С7Н15 (30) Т=146°С, 16 ч 31 11 10 6
МВИ, 25 мин 75 7 7 7
Можно предположить, что повышение выхода азиридинов (26) и (31) в поле СВЧ связано с ростом селективности образования синглетного карбэтоксинитрена.
Проведенные исследования показывают, что реакции этилазидоформиата с терминальными олефинами (25) и (30) в условиях МВИ протекают более селективно и значительно быстрее, чем при обычном нагреве.
4 Реакции этилазидоформиата с ароматическими соединениями
Известно, что реакции нитренов с ароматическими соединениями бензольной природы в общем случае приводят к двум типам продуктов: азепинам (путь Ь) и анилидам (путь а и Ь).
н н
O^-Or
н
В связи с этим было изучено влияние условий на выход замещенных N-карбэтоксиазепинов.
4.1 Реакция этилазидоформиата с бензолом
Известно, что термическое расщепление этилазидоформиата в бензоле при 125°С протекает с образованием N-карбэтоксиазепина с выходом 40%.
С целью увеличения селективности протекания реакции и выхода N-карбэтоксиазепина было исследовано взаимодействие бензола (35) с азидоформиатом (1) в мягких условиях в открытой системе.
Установлено, что термическое расщепление азида (1) в бензоле (35) при мольном отношении реагентов (1) : (35), равном 1:10, при температуре кипения реакционной смеси (80°С), в атмосфере аргона в течение 10 часов протекает с высокой селективностью образования азепина (39). Соотношение продуктов реакции N-карбэтоксиазепина (39) к N-карбэтоксианилину (40) составляет 25: 1, однако, вследствие низкой конверсии азида (1) при 80°С выход азепина (39) составил лишь 42% от теоретического (таблица 4).
^ а
|| I + EtOOCN3 —
35 1
Анализ спекфов ЯМР 'н и С убедительно доказывает строение азепина (39). Протоны и ядра атомов углерода EtOOC-группы резонируют при (5ц, м.д.): 1.3т (СНз), 4.22к (СН2) и (8С, мл): 14.49 (СН3), 62.09 (СН2), 153.42 (СО) соответственно, а значения химических сдвигов протонов азепинового кольца равны 5.51 (Р-Н), 5.87 (а-Н) и 6.08 (у-Н) м.д. Атомы углерода С2,С7,С4,С5 и С3,С6 азепинового кольца, в спектре, записанном в режиме СОМ, имеют уширенные сигналы с химическими сдвигами (§с, м.д.): 130.6 и 119.34 соответственно, а в режиме JMOD все шесть атомов углерода азепина (39) проявляют магнитную неэквивалентность (5с, м.д.): 130.67 (С2), 119.24 (С3), 130.22 (С4), 130.43 (С5), 119.63 (С6), 130.92 (С7). Магнитная неэквивалентность симметрично расположенных атомов углерода, по-видимому, обусловлена наличием «заторможенной» карбэтоксигруппы, связанной с азепиновым кольцом амидной связью.
aNHCOOEt + NH2COOEt
40 4
Известно, что реакции с участием карбенов эффективно протекают в условиях гомогенного катализа переходными металлами. В литературе отмечено использование металлокомплексных катализаторов на основе переходных металлов, металлопорфиринов (Со2+, №2+, Си2+), тетракис(три-фенилфосфина) палладия, карбонилов железа (II) и других для инициирования реакций с участием нитренов и повышения выхода целевых продуктов.
С целью повышения выхода азепина (39) было исследовано влияние солей Со(асас)2, Со(асас)3, Р<1(ОАс)2 на протекание реакции азида (1) с бензолом.
Полученные результаты показывают, что добавление 1% (молых.) катализатора от количества азида (1) в выше описанную систему, напротив, приводит к сниженшо выхода азепина (39) до 4-31 % (таблица 4).
Изменение обычного способа нагрева реакционной смеси азида (1) и бензола (35) на микроволновой в отсутствие катализаторов, при прочих равных условиях, позволило получить азепин (39) с выходом 99%, при этом время реакции сократилось более чем в 5 раз (таблица 4).
Таблица 4 — Выходы продуктов в реакции этилазидоформиата (1) с бензолом (35) в открытой системе при конвекционном и микроволновом нагреве
(мольное соотношение реагентов (1): (35) равно 1:10, инертная атмосфера - аргон, температура кипения реакционной смеси)
Выходы продуктов, %
Условия реакции
(1 М-ССКШ О ГШ2соое»
(39) (40) (4)
Без катализатора, 600 мин 42 2 -
1% (мольн.) Со(асас)2, 600 мин 4 8 -
1% (мольн.) Со(асас)3, 600 мин 14 - 2
1% (мольн.) Р<](ОАс)2, 600 мин 31 <1 2
МВИ, 115 мин 99 - -
Таким образом, МВИ в реакции бензола с этилазидоформиатом в значительной степени увеличивает скорость и селективность образования >1-карбэтоксиазепина (39) по сравнению с обычным нагревом.
4.2 Реакции этилазидоформиата с 1,4-диметилбензолом, 1,4-диметоксибензолом и 1,4-дихлорбензолом
Изучено влияние природы заместителей в яяра-дизамещенных бензолах и способа нагрева реакционной смеси в открытой системе на региоселективность реакций карбэтоксинитренов с аренами (1,4-диметилбензолом (41), 1,4-метоксибензолом (45) и 1,4-дихлорбензолом (49)).
Установлено, что при термическом расщеплении азида (1) в 1,4-диметилбензоле (41) при мольном отношении реагентов (1): (41), равном 1: 10, в атмосфере аргона при температуре 98°С в течение 15 часов образуются 2,5 - д иметил-]Ч- карбэто кс иазе пин (42), 3,6-диметил-М-карб-этоксиазепин (43) и 2,5-диметил-№карбэтоксианилин (44) (таблица 5).
сн, Н3С сн3
,ГШСООЕ1
А или Mw
н,с
N—COOEt + N-COOEt + + NHCOOEt
CHj
42 43 44 4
Взаимодействие этилазидоформиата (1) с 1,4-диметоксибензолом (45) в тех же условиях протекает с еще более низкими выходами 2,5-диметокси-М-карбэтоксиазепина (46), 3,6-диметокси-М-карбэтоксиазепина (47) и 2,5-диметокси-№карбэтоксианилина (48) (таблица 5).
оси, НзС°
NHCOOEt
А или Mw
+ IÍ00CN3->. —соо а + j (v—сооа +
Н3С0'
1 46
Реакция азида (1) с 1,4-дихлорбензолом (49) в аналогичных условиях протекает также неэффективно и приводит к образованию только «симметричного» 3,6-дихлор-Ы-карбэтоксиазепина (51) и 2,5-дихлор-М-карбэтоксианшшна (52) с низкими выходами (таблица 5).
, NHCOOEt
А илиМ»
+ ROOCN3-» I—COOEt + N—COOEt +
50
С целью повышения скорости генерирования карбэтоксинитренов из этилазидоформиата в иора-замещенных бензолах при температуре 98°С, использовали катализаторы Со(асас)2 и Со(асас)3. Установлено, что в их присутствии меняется селективность образования изомерных азепинов, однако, суммарный выход дизамещенных Кт-карбэтоксиазепинов изменяется незначительно (таблица 5).
Таблица 5 - Выходы продуктов в реакции этилазидоформиата (1) с 1,4-дизамещенными бензолами (41,45,49) в открытой системе при конвекционном и микроволновом нагреве (мольное соотношение реагентов (1): (41,45,49) равно 1:10, инертная атмосфера - аргон)
Исх. соед. Выходы продуктов, %
к Ф Условия реакции II й "О" N я V м!гсооЕ<
и (Ю СООЕ1 (42, 46,50) соогл (43, 47, 51) и (44, 48,52) (4)
Т=98°С, 15 ч 15 9 <1
СН3 1% (мольн.) Со(асас)2 10 - 3 -
(41) 1% (мольн.) Со(асас)з 9 3 3 <1
МВИ, 24 мин 88 10 2 -
ОСН3 Т=98°С, 15 ч <1 12 8 -
(45) МВИ, 10 мин 23 72 5 -
Т=98°С,15 ч - 8 4 -
С1 1% (мольн.) Со(асас)г 9 3 3 -
(49) 1% (мольн.) Со(асас)з 8 7 2 <1
МВИ, 10 мин 41 49 - -
Известно, что карбэтоксинитрен обладает электрофилышми свойствами. Из сопоставления значений безразмерных констант заместителей корреляционного уравнения Гаммета-Тафта, отражающих влияние полярных эффектов (таблица 6), следует, что на фоне отрицательных мезомерных эффектов всех заместителей вероятность атаки карбэтоксинитрена в 1,2- и 2,3-положения ароматического кольца определяется значениями индуктивного эффекта заместителей.
Таблица 6 - Значения безразмерных констант заместителей, обусловленных влиянием индуктивного I и мезомерного М эффектов
эффект Заместители
-СН, -ОСН3 -С1
1 -0,05 0,41 0,69
М -0,14 -0,50 -0,16
Так, положительные значения константы индуктивного эффекта на 1,4-диметоксибензоле и 1,4-дихлорбензоле способствуют атаке нитрена в
* - Гордон А., Форд Р. Спутник химика, М., «Мир», 1976.
2,3-положение ароматического кольца, а отрицательное значение в случае и-ксилола-в 1,2-положение.
Соединения (42-44, 46-48 и 50-52) выделяли методом колоночной жидкостной хроматографии, качественный и количественный анализ проводили методами ГЖХ, хроматомасс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР *Н и 13С.
Строение «симметричных» (43,47,51) и «несимметричных» (42,46,50) азепинов устанавлено на основании данных ЯМР 'Н и |3С спектров.
Например, наличие в спектре ЯМР 'Н соединения (43) (5н, м.д.) сигнала в области 1.9с (6Н, 2СНз) указывает на присутствие магнитно эквивалентных протонов двух метальных заместителей в азепиновом кольце, а двух сигналов в слабом поле 5.76м (2Н, 2(а-СН)) и 5.96м (2Н, 2(у-СН)) соответствуют двум парам магнитно эквивалентных протонов азепинового цикла, относящегося к «симметричному» 3,6-диметил-Ы-карбэтоксиазепину (43). В спектре ЯМР 13С соединения (43) (5С, м.д.) единственный сигнал в области 14.57 соответствует двум эквивалентным атомам углерода метальных заместителей азепинового кольца, а «симметрично» расположенные атомы углерода резонируют в узком диапазоне химических сдвигов 128.36 и 129.01 (С3 и С6), 126.01 и 126.54 (С4 и С5), 132.47 и 133.01 (С2 и С7), что также связано с «заторможенностью» ЕЮОС-группы, связанной с азепиновым кольцом амидной связью. Углеродные атомы ЕЮОС-группы характеризуются химическими сдвигами 14.55 (СН3), 61.49 (СН2), и 152.6 (СО).
В спектре ЯМР *Н соединения (42) присутствуют два сигнала в области 1.75м и 2.0-2.1м, соответствующие магнитно неэквивалентным протонам двух неэквивалентных метальных заместителей у азепинового кольца. В слабом поле присутствуют четыре сигнала магнитно неэквивалентных протонов азепинового цикла 5.63-5.71м (НС3), 5.5-5.56м (НС4), 5.77-5.83м (НС6) и 5.87-5.93м (НС7), относящихся к «несимметричному» 2,5-диметил-Н-карбэтоксиазепину (42). В спектре ЯМР 13С химические сдвиги 18.64 и 23.35 соответствуют атомам углерода двух разных метальных групп у азепинового кольца. Сигналы шести магнитно неэквивалентных атомов углерода азепинового цикла резонируют при 135.31 (С2), 121.19 (С3), 126.54 (С4), 137.03 (С5), 125.06 (С6), 133.11 (С7) м.д., что также доказывает «несимметричность» азепина (42). Химические сдвиги ЕЮОС-группы в азепине (42) заметно отличаются от химических сдвигов азепина (43) и проявляются при 14.53 (СН3), 61.80 (СН2), и 153.90 (СО) м.д.
Аналогично различаются в спектрах ЯМР *Н и 13С азепины (46,47) и (50,51).
Установлено, что микроволновое излучение позволяет существенно интенсифицировать протекание реакции. Так, при взаимодействии азида (1) с и-ксилолом в течение 24 минут в открытой системе в атмосфере аргона образуются азепины (42) и (43) с выходами 88 и 10%. В реакции между азидом (1) и 1,4-диметоксибензолом уже за 10 минут образуется смесь азепинов (46) и (47) с выходами 23 и 72%, а взаимодействие
1,4-дихлорбензола с азидом (1) за 10 минут приводит к азепинам (50) и (51) с выходами 41 и 49 % соответственно (таблица 5).
Следует отметить, что при переходе от обычного нагрева к микроволновому увеличивается селективность образования азепинов по сравнению с анилидами, а также региоселективность внедрения карбэтокешштренов по 1,2-положению ароматического кольца, в результате чего увеличивается селективность образования «несимметричных» азепинов.
В целом полученные результаты показывают, что микроволновое воздействие значительно увеличивает селективность образования и выходы дизамещенных М-карбэтоксиазетлюв (до 98%) по сравнению с традиционным нагревом и сокращает время протекания реакции в 37-90 раз.
4.3 Реакции этилазидоформиата с 1,3,5-триметилбензолом и 1,3,5-трихлорбензолом
Изучено взаимодействие 1,3,5-тримстилбензола (53) и 1,3,5-трихлор-бензола (56) с этилазидоформиатом (1) в условиях конвекционного и микроволнового нагрева.
Установлено, что термическое расщепление этилазидоформиата в
1.3.5-триметилбензоле (53) при температуре 98°С в течение 15 часов и мольном отношении реагентов (1) : (53), равном 1: 10, в атмосфере аргона, приводит к образованию смеси продуктов 2,4,6-триметил-]М-карбэтоксиазепина (54), 2,4,6-триметил-М-карбэтоксианилина (55) и уретана (4) (таблица 7).
гп СНз
3 _ ЯЬ I ^1ЧНСООЕ1
+ EЮOCNз ->- | +11+ 1ЧН2СООЕ1
Н3С' ^ "СНз т*^ 0Е' НзС'^'^СНз
Н3С
53 1 54 55 4
Введение катализатора Со(асас)2 или Со(асас)3 (1 мольн. % к азиду (1)) в реакцию этилазидоформиата с 1,3,5-триметилбензолом, как и в выше описанных случаях, привело к снижению выхода целевого продукта (54).
Взаимодействие этилазидоформиата (1) с 1,3,5-трихлорбензолом (56) при температуре 98'С в течение 15 часов и мольном соотношении реагентов (1): (56), равном 1: 10, в атмосфере аргона, приводит к образованию смеси
2.4.6-трихлор-М-карбэтоксиазепина (57), 2,4,6-трихлор-Ы-карбэтоксианилина (58) и уретана (4) (таблица 7).
С1
ГТ+
___Д или Ми1
+ ЕЮОСКз- ^
о" ^ Чм I а^^^а
С1
56 1 57 58
Микроволновое излучение существенно ускоряет реакции азида (1) с 1,3,5-триметилбензолом (53) и 1,3,5-трихлорбензолом, а также повышает селективность образования и выходы азепинов (54) и (57) (таблица 7).
Таблица 7 - Выходы продуктов в реакции этилазидоформиата (1) с 1,3,5-тризамещенными бензолами (53) и (56) в открытой системе при конвекционном и микроволновом нагреве
(мольное соотношение реагентов (1): (53 или 56) равно 1:10, атмосфера- аргон)
Исходное соединение Условия реакции Выходы продуктов, %
я И И 0*) "-0 N К СООЕ1 (54,57) и XX. (55,58) ИН2СООЕ1 (4)
СН3 (53) Т=98°С, 15 ч 41 6 6
1% (мольн.) Со(асас)} 19 - 5
1% (мольн.) Со(асас)з 24 - 2
МВИ, 24 мин 96 2 -
С1 (56) Т=98°С,15 ч 17 8 <1
МВИ, 10 мин 94 4 -
Таким образом, микроволновое излучение значительно сокращает время протекания реакции этилазидоформиата с 1,3,5-тризамещенными бензолами, увеличивает выходы азепинов (54 и 57) до 96 и 94%, соответственно.
4.4 Реакция этилазидоформиата с 1,2,4,5-тетраметилбепзолом
Изучено влияние конвекционного и микроволнового нагрева на реакцию этилазидоформиата (1) с 1,2,4,5-тетраметилбензолом (59).
Установлено, что термическое расщепление азида (1) в 1,2,4,5-тетраметилбензоле (59) при температуре 98°С в течение 15 часов и мольном соотношении реагентов (1): (59), равном 1: 10, в атмосфере аргона приводит к смеси изомерных 2,3,5,6-тетраметил-М-карбэтоксиазепина (60), 2,4,5,7-тетраметил-№карбэтоксиазепина (61) и 2,3,5,6-тетраметил-Н-карбэтоксианшгана (62) (таблица 8).
Использование микроволнового излучения позволило существенно ускорить реакцию азида (1) с 1,2,4,5-тетраметилбензолом (59), повысить селективность образования и выходы азепинов (60) и (61) (таблица 8).
Таблица 8 - Выходы продуктов в реакции этилазидоформиата (1) с 1,2,4,5-тетраметилбензолом (59) в открытой системе при конвекционном и микроволновом нагреве
(мольное соотношение реагентов (1): (59) равно 1:10, инертная атмосфера - аргон)
Исходное соединение Условия реакции Выходы продуктов, %
сн3 ¿г Н3С | сн3 (59) СНз НзС^^СНз А/ Н3С V СООЕ1 (60) НзС СНз й СО(Ш (61) СНз Н3сх^к, ГШСООЕ» У™, СНз (62)
Т=98°С, 15ч 16 8 1
мви, 10 мин 92 8 -
Строение соединений (60-62) подтверждено методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии.
4.5 Реакции этилазидоформиата с пиридином и пиразином
Известно, что фотолиз этилазидоформиата в пиридине приводит к образованию 1-этоксикарбонил-1,2-диазепина с выходом 80-90%, а реакция в автоклаве при температуре 130°С протекает с образованием 60 % 1-этокси-карбонилиминопиридиниевой соли.
С целью изучения влияния микроволнового излучения на скорость и направление реакций этилазидоформиата с пиридином и пиразином были проведены реакции в условиях конвекционного и микроволнового нагрева.
Установлено, что термическое расщепление этилазидоформиата 1 в пиридине 63 при температуре 98°С в течение 15 часов и мольном соотношении реагентов (1) : (63), равном 1 : 10, в открытой системе в атмосфере аргона приводит к селективному образованию 1-этоксикарбонил-иминопиридиниевой соли (64) с выходом 63% (таблица 9).
ОД или Ми + ЕЮОСМз -»-
И
63 1 64
Изменение способа нагрева с обычного на микроволновой и проведение реакции при температуре кипения реакционной смеси пиридина
(63) с азидом (1) позволило получить соль (64) с выходом 98% в течение 15 минут.
При термическом расщеплении азида 1 в пиразине (65) при прочих равных условиях в реакционной смеси обнаружено два продукта: 1-этоксикарбонилиминопиразиниевая соль (66) и диэтиловый эфир 1,2,5,6-тетразациклоокта-2,4,7-триен-1,6-дикарбоновой кислоты (67), выходы которых составили 41 и 30% соответственно (таблица 9).
сооц
65 1 66 67
Установлено, реакция пиразина (65) с азидом (1) при микроволновом нагреве при температуре кипения реакционной смеси и прочих равных условиях протекает за 15 минут с образованием тех же продуктов (66) и (67) с выходами 82 и 18% соответственно.
Таблица 9 - Выходы продуктов в реакциях этилазидоформиата (1) с пиридином (63) и пиразином (65) в открытой системе при конвекционном и микроволновом нагреве
(мольное соотношение реагентов (1): (63 или 65) равно 1:10, атмосфера - аргоп)
Исходное соединение Выход продуктов, %
п Условия реакции О
N (64)
(63) Т=98°С, 15 ч 63 -
МВИ, 15 мин 98 -
^ооп
О N 0 Л ) ЕЮОс' N:=/
(56) (66) (67)
Т=98°С, 15 ч 41 30
МВИ, 15 мин 82 18
Таким образом, микроволновое излучение сокращает время реакции этилазидоформиата с пиридином или пиразином более чем в 60 раз, при этом выход 1-этоксикарбонилиминиевых солей пиридина и пиразина возрастает.
Выводы
1 Установлено, что микроволновое излучение ускоряет взаимодействие этилазидоформиата с циклоалканами в открытой системе в атмосфере аргона и увеличивает селективность образования и выходы этил-ГчГ-циклоалкилкарбаматов.
2 Показана принципиальная возможность получения /лрети-бутиловых эфиров 1\[-ацшшрованных а-аминокислот в реакции трет-бутилацилатов с карбэтоксинитреном, генерируемым термическим расщеплением этилазидоформиата в открытой системе в атмосфере аргона при конвекционном и микроволновом нагреве.
3 Микроволновое излучение ускоряет протекание реакции трет-бутилацилатов с этилазидоформиатом и увеличивает выходы трет-бутиловых эфиров Ы-карбэтоксилированных а-аминокислот.
4 Показано, что микроволновое излучение ускоряет взаимодействие а-олефинов с этилазидоформиатом, повышает селективность образования и выходы 2-алкил-№карбэтоксиазиридинов по сравнению конвекционным нагревом.
5 Установлено, что при взаимодействии бензола или его
1.3.5-тризамещенных производных с этилазидоформиатом, как при микроволновом, так и при конвекционном нагреве в открытой системе в инертной атмосфере, образуются М-карбэтоксиазепин или его
2.4.6-тризамещенные производные, а также незамещенный или 2,4,6-тризамещенные Ы-карбэтоксианилины. Микроволновое излучение увеличивает селективность образования и выходы азепинов (94-96%).
6 Показано, что в реакциях 1,4-ди- и 1,2,4,5-тетразамещенных бензолов с этилазидоформиатом, как при микроволновом, так и при конвекционном нагреве, в общем случае образуются «симметричные» и «несимметричные» азепины и соответствующие анилиды. При микроволновом нагреве увеличивается суммарный выход азепинов (90-99%), возрастает регио-селективность реакции по 1,2-положению и выходы «несимметричных» азепинов.
7 Установлено, что в отличие от фотолитического, при термическом и микроволновом расщеплении этилазидоформиата в пиридине в открытой системе в атмосфере аргона селективно образуется 1-этоксикарбонил-иминопиридиниевая соль. Микроволновое излучение ускоряет (более чем в 60 раз) протекание реакции и существенно повышает выход 1-этокси-карбонилиминопиридиниевой соли (98%).
8 Обнаружено, что при взаимодействии этилазидоформиата с пиразином в открытой системе в атмосфере аргона образуются 1-этокси-карбонилиминопиразиниевая соль и диэтиловый эфир 1,2,5,6-тетраза-циклоокта-2,4,7-триен-1,6-дикарбоновой кислоты. Показано, что микроволновое излучение увеличивает селективность образования, и выход 1 -этоксикарбонилиминопиразиниевой соли.
Содержание работы опубликовано в следующих научных трудах:
1 Аскин А.Ф. Реакции этилазидоформиата с трем-бутилацилатами/ Аскин А.Ф., Вершинин С.С., Ханнанова Д.Л., Алексеева Е.Л., Зорин В.В.// Башкирский химический журнал. - 2007,- Т.14, №1.- С.168-169.
2 Аскин А.Ф. Взаимодействие циклогексана и бензола с этилазидо-формиатом/ Аскин А.Ф., Вершинин С.С., Ханнанова Д.Г., Алексеева E.JI., Зорин В.В.// Башкирский химический журнал.- 2007.-Т.14, №1.- СД 70-171.
3 Аскин А.Ф. Реакция этилазидоформиата с и-ксилолом и и-дихлор-бензолом в присутствии ацетилацетонатов кобальта (П) и (III)/ Аскин А.Ф., Вершинин С.С. Шабанова A.M., Зорин В.В.// Химия и Медицина: материалы VI Всерос. науч. семинара молодежной научной школы. - Уфа, 2007. - С. 128.
4 Аскин А.Ф. Взаимодействие этилазидоформиата с циклогексаном и гептеном-1/ Аскин А.Ф., Таипов Р.У., Вершинин С.С., Зорин В.В.// Материалы 58-й конф. студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (подсекция «Биотехнология и экология»). - Уфа, 2007. - С. 96.
5 Аскин А.Ф. Взаимодействие бензола с этилазидоформиатом/ Аскин А.Ф., Вершинин С.С., Зорин В.В.// Материалы 58-й конф. студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (подсекция «Биотехнология и экология»), - Уфа, 2007. - С. 101.
6 Аскин А.Ф. Ациламинирование метилбензолов в условиях микроволнового нагрева/ Аскин А.Ф., Хачатурян А.Б., Вершинин С.С., Зорин В.В.// Научное и экологическое обеспечение современных технологий: материалы V республиканской студенческой науч.-практ. конф. - Уфа: УГАЭС, 2008,-С.53.
Подписано в печать 17.11.08. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1. Тираж 90. Заказ 247. Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета
Адрес типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1
Введение.
1. Методы генерирования карбалкоксинитренов, реакции с их участием и применение микроволновой энергии в органическом синтезе (литературный обзор).
1.1. Методы генерирования карбалкоксинитренов.
1.1.1. Термическое расщепление алкилазидоформиатов.
1.1.2. Фотохимическое расщепление алкилазидоформиатов.
1.1.3. а-Элиминирование М-(я-нитробензолсульфонилокси)карбаматов
1.2. Реакции карбалкоксинитренов.
1.2.1. Реакции внедрения карбалкоксинитренов в С-Н связь.
1.2.2. Реакции внедрения карбалкоксинитренов по N-H и О-Н связи.
1.2.3. Реакции карбалкоксинитренов по двойной связи олефинов.
1.2.4. Реакции карбалкоксинитренов с ароматическими и гетероароматическими соединениями.
1.2.5. Реакции карбалкоксинитренов с алленами и алкинами.
1.2.6. Реакции карбалкоксинитренов с нитрилами.
1.2.7. Реакции карбалкоксинитренов с другими органическими соединениями.
1.3. Влияние микроволнового излучения на протекание реакций в органическом синтезе.
2. Исследование влияния микроволнового нагрева на некоторые реакции внедрения и присоединения с участием карбэтоксинитренов (обсуждение результатов).
2.1. Реакции этилазидоформиата с циклогексаном и циклооктаном.
2.2. Реакции этилазидоформиата с трет-бутилацилатами.
2.3. Реакции этилазидоформиата с гептеном-1 и ноненом-1.
2.4. Реакции этилазидоформиата с ароматическими соединениями.
2.4.1. Реакция этилазидоформиата с бензолом.
2.4.2. Реакции этилазидоформиата с 1,4-диметилбензолом,
1,4-диметоксибензолом и 1,4-дихлорбензолом.
2.4.3. Реакции этилазидоформиата с 1,3,5-триметилбензолом и
1,3,5-трихлорбензолом.
2.4.4. Реакция этилазидоформиата с 1,2,4,5-тетраметилбензолом.
2.4.5. Реакции этилазидоформиата с пиридином и пиразином.
3. Методы проведения экспериментов и анализов.
3.1. Подготовка исходных соединений.
3.1.1. Синтез этилазидоформиата метод А.
3.1.2. Синтез этилазидоформиата метод Б.
3.1.3. Общая методика синтеза трега-бутилацилатов (8-10).
3.1.4. Общая методика проведения расщепления этилазидоформиата в органических субстратах при конвекционном и микроволновом нагреве.
3.2. Методика взаимодействия этилазидоформиата с циклоалканами (2,6).
3.2.1. Взаимодействие этилазидоформиата с циклогексаном.
3.2.2. Взаимодействие этилазидоформиата с циклооктаном.
3.3. Методика взаимодействия этилазидоформиата с mpem-бутилацилатами (8,9,10).
3.3.1 Взаимодействие этилазидоформиата с гареш-бутилацетатом.
3.3.2 Взаимодействие этилазидоформиата с гарега-бутилпропионатом.
3.3.3 Взаимодействие этилазидоформиата с гарега-бутилизобутиратом.
3.4. Методика взаимодействия этилазидоформиата с олефинами (25, 30).
3.4.1. Взаимодействие этилазидоформиата с гептеном-1 (25).
3.4.2. Взаимодействие этилазидоформиата с ноненом-1 (30).
3.5. Методика взаимодействия этилазидоформиата с ароматическими соединениями.
3.5.1. Взаимодействие этилазидоформиата с бензолом.
3.5.2 Взаимодействие этилазидоформиата с 1,4-диметилбензолом.
3.5.3 Взаимодействие этилазидоформиата с 1,4-диметоксибензолом.
3.5.4. Взаимодействие этилазидоформиата с 1,4-дихлорбензолом.
3.5.5. Взаимодействие этилазидоформиата с 1,3,5-триметилбензолом.
3.5.7. Взаимодействие этилазидоформиата с 1,2,4,5-тетраметилбензолом.
3.5.8. Взаимодействие этилазидоформиата с пиридином.
3.5.9. Взаимодействие этилазидоформиата с пиразином.
3.6. Методы проведения реакции этилазидоформиата с ароматическими соединениями в присутствии гомогенных металло-комплексных катализаторов.
Выводы.
Способность карбэтоксинитрена участвовать в реакциях внедрения по связям С-Н, N-H и О-Н и присоединения по кратным связям с образованием в одну стадию ценных органических соединений, а также возможность его генерирования термическим или фотолитическим расщеплением доступного этилазидоформиата открывает широкие перспективы его использования в органическом синтезе.
Значительный интерес представляют реакции а-ациламинирования карбоновых кислот и их производных, синтеза азиридинов из олефинов, а также азепинов из доступных ароматических соединений. N-Ацилированные а-аминокислоты, азиридины и азепины являются фармакозначимыми продуктами, так как обладают широким спектром биологической активности и значительным синтетическим потенциалом. Однако, высокая реакционная способность карбэтоксинитрена является причиной низкой селективности образования целевых продуктов в условиях его эффективного генерирования, что ограничивает использование нитреновых реакций в препаративных целях.
В связи с этим поиск методов повышения селективности протекания реакций внедрения и присоединения карбэтоксинитренов с целью их более широкого использования в органическом синтезе является важным направлением исследований.
Известно, что микроволновое излучение позволяет существенно ускорить протекание многих реакций органических соединений и повысить селективность образования целевых продуктов. Поэтому изучение возможности использования микроволнового излучения для интенсификации процесса генерирования карбэтоксинитренов и повышения региоселективности протекания их реакций с различными классами органических соединений является актуальной задачей.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ «Разработка перспективных методов синтеза би- и полифункциональных органических соединений на основе фундаментальных исследований свойств новых реагентов, катализаторов и нетрадиционных методов интенсификации химических соединений» (2006-2010гг.); Федеральной целевой программе «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2002-2006гг.» (госконтракт №02.438.11.7003).
Целью настоящей работы является исследование влияния микроволнового излучения на интенсификацию и региоселективность протекания некоторых реакций внедрения и присоединения с участием карбэтоксинитренов.
В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие задачи:
-исследование влияния микроволнового излучения на реакции внедрения карбэтоксинитрена по С-Н-связи циклоалканов и трет-бутилацилатов;
-исследование влияния микроволнового излучения на реакции присоединения карбэтоксинитренов по С=С-связи а-олефинов;
-исследование влияния микроволнового излучения на реакции этила-зидоформиата с ароматическими и гетероароматическими соединениями.
Наиболее существенными и новыми являются следующие результаты.
Впервые показана возможность использования карбэтоксинитренов в синтезе N-ацилированных а-аминокислот путем а-ациламинирования трет-бутилацилатов в условиях микроволнового нагрева.
Установлено, что по сравнению с конвекционным нагревом микроволновое излучение значительно ускоряет реакции карбэтоксинитрена с цикло-алканами, приводящие к N-циклоалкилкарбаматам, и присоединения к терминальным олефинам с образованием азиридинов, а также реакции с ароматическими и гетероароматическими соединениями, протекающие с образованием азепинов, анилидов и 1-этоксикарбонилиминиевых солей пиридина и г пиразина соответственно.
Установлено, что по сравнению с обычным нагревом при микроволновом нагреве повышаются селективность образования и выходы N-циклоалкилкарбаматов, N-карбэтоксиазиридинов, N-карбэтоксиазепинов и 1-этоксикарбонилиминиевых солей пиридина и пиразина.
Показано, что в реакциях этилазидоформиата с я-ксилолом, п-дихлорбензолом, я-диметоксибензолом и 1,2,4,5-тетраметилбензолом микроволновое излучение увеличивает региоселективность внедрения карбэтоксинитрена по 1,2-положению и относительный выход «несимметричных» азепинов.
Практическая значимость работы заключается в следующем.
Результаты научных исследований используются в учебном процессе при выполнении учебно-исследовательских работ студентов и в лабораторном практикуме по специализации «Технология биоорганического синтеза» специальности 240901 «Биотехнология» на кафедре биохимии и технологии микробиологических производств Уфимского государственного нефтяного технического университета при получении N-циклоалкилкарбаматов, азиридинов и азепинов в условиях микроволновой активации.
В результате испытания смеси 2,5-дихлор-№-карбэтоксиазепина и 3,6-дихлор-]Ч-карбэтоксиазепина в ГУ «Башкирский научно-исследовательский центр по пчеловодству и апитерапии» установлена иммуномодулирующая активность и показана перспективность её использования для повышения иммунологического статуса пчел.
Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Материал работы изложен на 120 страницах машинописного текста, содержит 8 рисунков и 26 таблиц. Список литературы включает 118 наименований.
Выводы
1 Установлено, что микроволновое излучение ускоряет взаимодействие этилазидоформиата с циклоалканами в открытой системе в атмосфере аргона и увеличивает селективность образования и выходы этил-N-циклоалкилкарбаматов.
2 Показана принципиальная возможность получения т/?ет-бутиловых эфиров N-ацилированных а-аминокислот в реакции гаретл-бутилацилатов с карбэтоксинитреном, генерируемым термическим расщеплением этилазидоформиата в открытой системе в атмосфере аргона при конвекционном и микроволновом нагреве.
3 Микроволновое излучение ускоряет протекание реакции трет-бутилацилатов с этилазидоформиатом и увеличивает выходы трет-бутиловых эфиров N-карбэтоксилированных а-аминокислот.
4 Показано, что микроволновое излучение ускоряет взаимодействие а-олефинов с этилазидоформиатом, повышает селективность образования и выходы 2-алкил-Ы-карбэтоксиазиридинов по сравнению конвекционным нагревом.
5 Установлено, что при взаимодействии бензола или его 1,3,5-тризамещенных производных с этилазидоформиатом, как при микроволновом, так и при конвекционном нагреве в открытой системе в инертной атмосфере, образуются N-карбэтоксиазепин или его 2,4,6-тризамещенные производные, а также незамещенный или 2,4,6-тризамещенные N-карбэтоксианилины. Микроволновое излучение увеличивает селективность образования и выходы азепинов (94-96%).
6 Показано, что в реакциях 1,4-ди- и 1,2,4,5-тетразамещенных бензолов с этилазидоформиатом, как при микроволновом, так и при конвекционном нагреве, в общем случае образуются «симметричные» и «несимметричные» азепины и соответствующие анилиды. При микроволновом нагреве увеличивается суммарный выход азепинов (90-99%), возрастает региоселек-тивность реакции по 1,2-положению и выходы «несимметричных» азепинов.
7 Установлено, что в отличие от фотолитического, при термическом и микроволновом расщеплении этилазидоформиата в пиридине в открытой системе в атмосфере аргона селективно образуется 1-этоксикарбонил-иминопиридиниевая соль. Микроволновое излучение ускоряет (более чем в 60 раз) протекание реакции и существенно повышает выход 1-этокси-карбонилиминопиридиниевой соли (98%).
8 Обнаружено, что при взаимодействии этилазидоформиата с пиразином в открытой системе в атмосфере аргона образуются 1-этокси-карбонилиминопиразиниевая соль и диэтиловый эфир 1,2,5,6-тетраза-циклоокта-2,4,7-триен-1,6-дикарбоновой кислоты. Показано, что микроволновое излучение увеличивает селективность образования, и выход 1-этоксикарбонилиминопиразиниевой соли.
1. W. Lwowski. Nitrenes. // New York. Wiley. - 1970. - 450 p.
2. Gritsan N.P., Platz M.S., Borden W.T. The Study of Nitrenes by Theoretical Methods. // Computational Methods in Photochemistry. "Molecular and Supramolecular Photochemistry". Boca Raton, London, New York, Singapore: Taylor & Francis, 2005. - p. 235-356.
3. Pritchina E.A., Gritsan N.P., Maltsev A., Bally Т., Autrey Т., Liu Y., Wang Y., Toscano J.P. Matrix isolation, time-resolved IR, and computational study of the photochemistry of benzoylazide.// Phys. Chem. Chem. Phys. -2003. -V. 5. p. 1010-1018.
4. Gritsan N.P., Pritchina E.A. Are the aroylnitrenes species with a singlet ground state. // Mendeleev Commun. 2001. - V. 11. - № 3. p. 94-96.
5. Притчина E. А., Грицан Н.П., Балли Т. Мультиплетность основного состояния молекул ацилнитренов: теория и эксперимент. // Изв. АН, Сер. хим. 2005. - № 3. - с. 519-526.
6. Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Т.З. Азотсодержащие соединения. / М.: Химия, 1982. — 736 с.
7. Huisgen R., Blaschke Н. 1.3-Dipolare Cycloadditionen, XX: 2-Athoxy-oxazole aus Athoxycarbonyl-azen und Alkinen. // Chem. Ber. 1965. - V. 98. -№ 9.-P. 2985-2997.
8. Prosser T. J., Marcantonio A. F., Breslow D. S. Reactions of azidoformates with functional groups. // Tetrahedron Lett. 1964. - V. 5. - № 36. -P.2479-2482.
9. Breslow D. S., Prosser T. J., Marcantonio A. F., Genge C. A. Thermal Reactions of Azidoformates. // Tetrahedron Lett. 1964. - V. 5. - № 36. -P.2483-2487.
10. Casagrande P., Pellacani L., Tardella P. A. Singlet Ethoxycarbonylnitrene Stabilization by Dichloromethane. Thermolysis of Ethyl Azidoformate in Adamantane and Ethylbenzene. // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - №. 13 -p. 2725-2726.
11. Belloli R.C., LaBahn V. A. Dilution Effects on the Reaction of Car-bethoxynitrene with ^rara-l ,2-Dimethylcyclohexane with Hexafluoroben-zene and Reactive Solvents. // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40. - №. 13 - p. 1972- 1973.
12. Breslow D.S., Edwards E.I. The effect of additives on the reactions of ethyl azidoformate with cyclohexane. // Tetrahedron Lett. 1967. - №. 22 - p. 2123-2127.
13. Lwowski W., Mattingly T.W. The photodecomposition of ethyl azidoformate. // Tetrehedron Lett. 1962. - No. 7. - p. 277-280.
14. Lwowski W., Mattingly T.W. The Decomposition of Ethyl Azidoformate in Cyclohexene and in Cyclohexane. // J. Am. Chem. Soc. 1965. - Vol. 87. -№. 9.-p. 1947-1958.
15. Horner L., Bauer G., Dorges J. Uber Lichtreaktionen, XVIII: Photolyse von Benzazid in verschiedenen Reaktionsmedien und ihre Sensibilisierung. // Chem. Ber. 1965. -V. 98. - № 8.- P. 2631-2642.
16. Chauhan M.S., Cooke R.G. Reactions of ethyl azidoformate with aromatic compounds. // Austr. J. Chem. 1970. - Vol. 23. - № 10. - p. 2133-2140.
17. Tamura S., Imaizumi H., Hashida Y., Matsui K. Photochemical reactions of Azidotriazines with Aromatic Substrates. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1981. Vol. 54. - No. l.-p. 301-302.
18. Lwowski W., Mattingly T.W. Carbethoxynitrene by a-Elimination. Reactions with Hydrocarbons. // J. Am. Chem. Soc. 1965. - V. 87. - № 16. -P.3630-3634
19. Lwowski W., Maricich T.J., Mattingly T.W. Carbethoxynitrene. // J. Am. Chem. Soc. 1963.-V. 85.-№ 8. - P.1200-1202
20. Berry R.S., Cornell D.W., Lwowski W. Flash-Photolytic Decomposition of Gaseous Alkyl Azidoformates. // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. 85. - № 8. -p. 1199-1199.
21. Cornell D.W., Berry R.S., Lwowski W. Carbalkoxynitrenes. The Photolytic Decomposition of Gaseous Alkyl Azidoformates. // J. Am. Chem. Soc. -1965. V. 87. - № 16. - p. 3626-3629.
22. Cotter R.J., Beach W.F. Thermolysis of Azidoformates in Aromatic Compounds. A Synthesis of lH-Azepin-l-yl Carboxylates. //J. Org. Chem. -1964. Vol. 29. - p. 751 - 754.
23. Tisue G.T., Linke S., Lwowski W. Pivaloylnitrene. // J. Am. Chem. Soc. -1967. V. 89. - №24. - P. 6303-6307.
24. Hall J.H., Hill J.W., Tsai H.C. Insertion reactions of aryl nitrenes. // Tetrahedron Letters 1965. - V. 6. - № 26. - p. 2211-2216.
25. Walling С., Thaler W. Positive Halogen Compounds. III. Allylic Chlorina-tion with t-Butyl Hypochlorite the Stereochemistry of Allylic Radicals // J. Am. Chem. Soc. 1961. - V. 83. -№ 18.-P. 3877-3884.
26. Breslow D.S., Edwards E.I. The effect of hexafluorobenzene on car-boalkoxynitrene reactions. // Tetrahedron Lett. — 1972. V. 13. - № 20. - P. 2041-2044.
27. Felt G.R., Linke S., Lwowski W. Alkanoylnitrenes: stabilization of the singlet state by dichloromethane. // Tetrahedron Lett. 1972. - V. 13. - № 20.-P. 2037-2040.
28. Иоффе Б.В., Семенов В.П., Оглоблин K.A. Нитрены и их роль в химических реакциях. // ЖХО. 1974. - Т. 19. - № 3. - с. 314 - 324.
29. Reiser A., Leyshon LJ. Spin state of photogenerated phenylnitrene. // J.
30. Am. Chem.Soc.- 1971.-V.93.-№ 16.-P. 4051-4052. J
31. Swenton J.H., Ikeler T.J., Williams B.H. The Photochemistry of Singlet and Triplet Azide Excited States. // J. Am. Chem. Soc. 1970. - V. 92. - № 10. - P.3103-3108.
32. Breslow D.S., Edwards E.I., Leone R., Schleyer P.R. Nitrene insertion se-lectivities. Reaction of ethyl azidoformate with saturated cyclic hydrocarbons. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90. - № 25. - P. 7097-7102.
33. Yamada S.I., Terashima S., Achiwa K. Thermal Decomposition of Azido-formate with the Retention of Configuration. // Chem. Pharm. Bull. (Japan). 1965.-V. 13. -№6. - P. 751-753.
34. Hafner K., Zinser D., Moritz K.L. Reaktionen von Benzol-derivaten mit ni-trenen. // Tetrahedron Lett. 1964. - V. 5. - № 26 - p. 1733-1737.
35. Puttner R., Hafiier K. Dehydrierungs-reaktionen mit acyl-nitrenen. // Tetrahedron Lett. 1964.-V. 5.-№42-p. 3119-3125.
36. Lwowski W., DeMauriac R., Mattingly T.W., Scheiffele E. Curtius-rearrangement of "rigid" azides. // Tetrahedron Lett. 1964. - V. 5. - № 44 -p. 3285-3288.
37. Horner L., Bauer G. Die durch radikale ausgeloste "Reduktive Eliminierung von Diazostickstoff" aus saureaziden. // Tetrahedron Lett. 1966 - V. 7. -№30-p. 3573-3577.
38. Reagan M., Nickon A. The photolysis of sulfonyl azides in isopropyl alcohol. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90. - № 15. - P. 4096-4105.
39. Kreher R., Bockhorn G.H. Die photochemische Zersetzung von Azi-doameisensaure-alkylestern in aliphatischen Alkoholen. // Angew. Chem. -1964.-V. 76. -№ 15.-p. 681-682.
40. Lwowski W., McConaghy J. S. Carbethoxynitrene. Control of the Stereo-specificity of an Addition to Olefins. // J. Am. Chem. Soc. 1965. - V. 87. -№23. - P. 5490-5491.
41. Lwowski W., Woerner F.P. Carbethoxynitrene. Control of Chemical Reactivity. // J. Am. Chem. Soc. 1965. - V. 87. - № 23. - P. 5491-5492.
42. McConaghy J. S., Lwowski W. Singlet and triplet nitrenes. I. Carbethoxynitrene generated by a-elimination. // J. Am. Chem. Soc. 1967. -V. 89. - № 10. - P. 2357-2364.
43. Hafner К., Kaiser W., Puttner R. Zur stereoselektivitat der addition der al-koxycarbonyl-nitrene an olefine. // Tetrahedron Lett. 1964. - V. 5. - № 52.-P. 3953-3956.
44. Mishra A., Rice S.N., Lwowski W. Singlet and triplet nitrenes. III. Addition of carbethoxynitrene to 1,3-dienes. // J. Org. Chem. 1968. - V. 33. - № 2. -P. 481-486.
45. Masamune S., Castellucci N.T. Die Umlagerung von 9-Azabicyclo6.1.0.nonatrien in 4-Azabicyclo[5.2.0]nonatrien. //Angew. Chem. 1964. - V. 76. - № 3. - p. 569-.
46. Atkinson R.S., Rees C.W. Stereospecific addition of an amino-nitrene to mono- and di-enes. // Chem. Commun. 1967. - № 23. - P. 1230-1233.
47. Brown I., Edwards O.E. REACTION OF DIHYDROPYRAN WITH ETHYL AZIDOFORMATE. // Can. J. Chem. 1965. V. 43. - № 5. p. 1266-1271.
48. Keana J.F.W., Keana S.B., Beetham D. Photolytic reaction of ethyl azido-formate with enol acetates. // J. Org. Chem. 1967. - V. 32. - № 10. - P. 3057-3061.
49. Hassner A., Miller A.S., Haddadin M.J. Cycloadditions. VIII. Cycloaddi-tion of vinyl azides to ketenes. // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - № 17. -p. 2682-2685.
50. Felt G.R., Lwowski W. Pivaloylnitrene. Reactions with olefins and di-chloromethane solvent effect. // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - № 1. - P. 96-101.
51. Shingaki Т., Inagaki M., Takebayashi M., Lwowski W. Photolyses of Eth-oxalyl Azide in Alcohols and in Hydrocarbons Reactions of Ethoxalylnitrene. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1972. - V. 45. - № 12. - P. 35673571.
52. Kaufftnan W.J. Pivaloylnitrene. Reactions with olefins and dichloro-methane solvent effect. // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - № 1. - P. 96101.
53. Robson P., Speakman P.H.R. Generation of nitrenes from alkanamidates and alkanesulphonamidates. // J. Chem. Soc. (B). 1968. - p. 463-467.
54. Baldwin J.E., Smith R.A. Cycloadditions. XII. The Relative Reactivity of Carbethoxycarbene and Carbethoxynitrene in Cycloadditions with Aromat-ics. // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V. 89. - № 8. - p. 1886-1890. .
55. Baldwin J.E., Smith R.A. Cycloadditions. XVI. Relative selectivity of car-bomethoxycarbene and carbomethoxynitrene in cycloadditions with toluene and tert-butylbenzene. // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32. - № 11. - p. 3511-3516.
56. Lwowski W., Johnson R.L. Azepine formation from benzene and carbethoxynitrene: A reaction of the singlet nitrene.// Tetrahedron Lett. 1967 -V. 8. — № 10-p. 891-894.
57. Beckwith A.L.J., Redmond J.W. Temperature dependence of product composition in reactions of carbethoxynitrene with anthracene and with 2-butene. // J. Am. Chem. Soc. 1968.-V. 90.-№5.-p. 1351.
58. Hafner K., Kaiser W. Reaktionen des athoxycarbonyl-nitrens mit thiophen, pyrrol und furan. // Tetrahedron Lett. 1964. - V. 5. - № 32. - P. 21852190.
59. Bleiholder R.F., Shechter H. Addition of electronegatively substituted azides to allenes. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90. - № 8. - p. 21312137.
60. Huisgen R., Blaschke H. 1.3-Cycloadditionen des athoxycarbonyl-azens an alkine. // Tetrahedron Lett. 1964. - V. 5. - № 22. - P. 1409-1413.
61. Huisgen R., Anselme J.-P. 1.3-Dipolare Cycloadditionen, XXI: Abfangen der Ketoazen-Zwischenstufe bei der Photolyse der Acylazide. // Chem. Ber. 1965. - V. 98. - № 9. - P. 2998-3000.
62. Meinwald J., Aue D.H. The Photochemical Addition of Methyl Azidoformate to 2-Butyne. // J. Am. Chem. Soc. 1966. - V. 88. - № 12. - p. 2849.
63. Himo F., Demko Z. P., Noodleman L., Sharpless К. B. Mechanisms of Te-trazole Formation by Addition of Azide to Nitriles. // J. Am. Chem. Soc. -2002. -V.124. -№41.-p. 12210-12216.
64. Lwowski W., Hartenstein A., DeVita C., Smick R.L. Carbethoxynitrene: Reaction with aliphatic nitriles. // Tetrahedron Letters. 1964. - V. 5. - № 36.-p. 2497-2501.
65. Neidlein R., Heukelbach E. Darstellung von N acyl - und N - sulfonyl -carbodiimiden. // Tetrahedron Lett. - 1965. - V. 6. - № 2. - p. 149-152.
66. Horner L., Christmann A. Uber Lichtreaktionen, XIII. Uber photolytisch und thermisch erzeugte Arylsulfonylimene; Nachweis des Benzoylimens als primares Zerfallsprodukt des Benzazids. // Chem. Ber. 1963. - V. 96. -№2.-P. 388-398.
67. Prosser T.J., Marcantonio A.F., Breslow D.S. Reactions of azidoformates with functional groups. // Tetrahedron Lett. 1964. - V. 6. - № 2. - p. 2479-2482.
68. Sauer J., Mayer K.K. Thermolyse und photolyse von 3-subtituierten A214.2-dioxazolinonen-(5), A-1.4.2-dioxazolin-thionen-(5) und 43 • • •substituierten A -1.2.5.3-thiadioxazolin-s-oxiden. // Tetrahedron Lett. -1968.-V. 9. № 3. - p. 319-324.
69. Adamson J., Forster D.L., Gilchrist T.L., Rees C.W. Reactive intermediates. Part XIII. Benzocyclopropenones as intermediates in the oxidation of 3-aminobenzotriazin-4-ones. // J. Chem. Soc. (C). 1971. - p. 981-991.
70. Gedye R.N., Smith F., Westaway К., АН H., Baldisera L., Laberge L., Rou-sell J. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - № 3. - P. 279-282.
71. Giguere R.J., Bray T.L., Dunkan S.M., Majetich G. Application of commercial microwave ovens to organic synthesis. // Tetrahedron Lett. — 1986. V. 27.-№41.-P. 4945-4948.
72. Целинский И. В., Астратьев А.А., Брыков А.С. Влияние микроволнового нагрева на протекание органических реакций различных типов. // Ж. Орг. химии. 1996. - Т. 66. - № 10. - с. 1699-1698.
73. Lindstrom P., Tierney J., Wathey В., Westman J. Microwave assisted organic synthesis—a review. // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - № 45. - P. 9225-9283.
74. Loupy A., Perreux L., Liagre M., Burle K., Moneuse M. Reactivity and selectivity under microwaves in organic chemistry. Relation with medium effects and reaction mechanisms. // Pure Appl. Chem. 2001. - Vv 73. - № l.-P. 161-166.
75. Varma R.S. Solvent-free organic syntheses. Using supported reagents and microwave irradiation. // Green Chem. 1999. - V. 1. - № 1. - p. 43.
76. Романова H.H., Кудан П.В., Гравис А.Г., Бундель Ю.Г. Применение микроволновой активации в химии гетероциклических соединений. // ХГС. 2000. - № 10. - с. 1308-1320.
77. Larhed М., Moberg С., Hallberg A. Microwave-Accelerated Homogeneous Catalysis in Organic Chemistry. // Acc. Chem. Res. 2002. - V. 35. - № 9. -p. 717-727.
78. Deshayes S., Liagre M., Loupy A., Luche J.-L., Petit A. Microwave activation in phase transfer catalysis. // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - № 36. - P. 10851-10870.
79. Elander N., Jones J.R., Lu Sh.-Y., Stone-Elander S. Microwave-enhanced radiochemistry. // Chem. Soc. Rev. 2000. - V. 29. - № 4. - P. 239-250.
80. Zong L., Zhou S., Sgriccia N., Hawley M.C., Kempel L.C. A Review of Microwave-Assisted Polymer Chemistry (MAPC). // J. Microw. Power Electromagn. Energy 2003. - V. 38. - № 1. - P. 49-74.
81. Dzierba C.D., Combs A.P. Chapter 25. Microwave-assisted chemistry as a tool for drug discovery. // Ann. Rep. Med. Chem. 2002. - V. 37. - P. 247256.
82. Lew A., Krutzik P.O., Hart M.E., Chamberlin A.R. Increasing Rates of Reaction: Microwave-Assisted Organic Synthesis for Combinatorial Chemistry. // J. Comb. Chem. 2002. - V. 4. - № 2. - P. 95-105.
83. Рахманкулов Д.Л., Шавшукова С.Ю., Латыпова Ф.Н., Зорин В.В. Применение микроволнового нагрева для интенсификации органических реакций. //Баш. хим. ж. 2003. - Т. 10. - № 2.- с. 5-13.
84. Microwaves in Organic Synthesis. Ed. Loupy A. Weinheim: Wiley-VCH, 2002.
85. Hayes B.L. Microwave Synthesis: Chemistry at the Speed of Light. СЕМ Publishing, Matthews, NC, 2002.
86. Gabriel C., Gabriel S., Grant E.H., Halstead B.S.J., Mingos D.M.P. Dielectric parameters relevant to mic rowave dielectric heating. // Chem. Soc. Rev. 1998. - V. 27. - № 3 - P. 213-224.
87. Kappe C.O. High-speed combinatorial synthesis utilizing microwave irradiation. // Cum Opin. Chem. Biol. -2002. V. 6. - № 3. - P. 314-320.
88. Xu G., Wang Y.G. Microwave-Assisted Amination from Aryl Tri-flates without Base and Catalyst. 11 Org. Lett. 2004. - V. 6. - № 6. - P. 985987.
89. Reddy A.C.S., Rao P.S., Venkataratnam R.V. Fluoro organics: A facile and exclusive synthesis of novel 2- or 4-trifluoromethyl(lH,5)arylodiazepines. // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - № 16.-P. 2845-2848.
90. Брыков A.C., Рикенглаз Л.Э., Целинский И.В., Астратьев А.А. К вопросу о кинетике твердофазных реакций проводимых в условиях микроволнового нагрева, на примере изомеризации 1-нафтол-4-сульфоната натрия. // ЖПХ. 1997. - Т. 70. - № 12. - Р. 2022-2025.
91. Kabza K.G., Chapados B.R., Gestwicki J.E., McGrath J.L. Microwave-induced Esterification Using Heterogeneous Acid Catalyst in aXow Dielectric Constant Medium. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. -№ 4. - P. 12101214.
92. Perreux L., Loupy A., Delmotte M. Microwave effects in solvent-free esters aminolysis. // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - № 12. - P. 2185-2189.
93. Perreux L., Loupy A., Volatron F. Solvent-free preparation of amides from acids and primary amines under microwave irradiation. // Tetrahedron. — 2002. V. 58. - № 11. - P. 2155-2162.
94. Berlan J., Giberau P., Lefeuvre S., Marchand C. Synthese organique sous champ microondes : premier exemple d'activation specifique en phase homogene. // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. - № 21. - P. 2363-2366.
95. Mayo K.G., Nearhoof E.H., Kiddle J.J. Microwave-Accelerated Ruthenium-Catalyzed Olefin Metathesis. // Org. Lett. 2002. - V. 4. - № 9. - P. 1567-1570.
96. Leskovgek S., Smidovnik A., Koloini T. Kinetics of Catalytic Transfer Hydrogenation of Soybean Oil in Microwave and Thermal Field. // J.Org. Chem. 1994. - V. 59. - № 24. - P. 7433-7436.
97. Roy I., Gupta M.N. Applications of microwaves in biological sciences. // Curr. Sci. 2003. - V. 85. - № 12. - P. 1685-1692.
98. Stuerga D., Gonon K., Lallemant M. Microwave heating as a new way to induce selectivity between competitive reactions. Application to isomeric ratio control in sulfonation of naphthalene. // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - №28. - P. 6229-6234.
99. Сюй Бо. Влияние микроволнового излучения на реакции, синтеза циклических ацеталей и эфиров. Кандидатская диссертация. Уфа. 2002. 119 с.
100. Коныиин П.С. Влияние ультразвука и микроволнового излучения на некоторые реакции органического синтеза. Кандидатская диссертация. Уфа. 2006. 115 с.
101. Нефедов О.М., Иоффе А.И., Мечников Л.Г. Химия карбенов. // М., Химия 1990. - 304 с.
102. Sasaki Т., Kanematsu К., Kakehi A. Formation and cycloaddition reactions of substituted N-ethoxycarbonyl-l(lH)-azepine derivatives. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1970. Vol. 43. - p. 2893-2899.
103. Гордон А., Форд P. Спутник химика.// M., Мир 1976. - 530 с.
104. Леви Г., Нельсон Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков органиков. //Пер. с англю Сергачева Н.М. М.: Мир. 1975. - 200 с.
105. Diels О. Darstellung und neue Reaktionen der Hydrazin-monocarbonsaureester. // Chem. Ber. 1914. - V. 47. - № 2. - P. 21832195.
106. Honda I., Shimonishi Y., Sakakibara S. t-Amyloxycarbonyl as a New Protecting Group in Peptide Synthesis. IV. Synthesis and Use of t-Amyl Azidoformate. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1967. - V. 40. - № ю. - p. 2415-2418.
107. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. // М., Химия 1974.-408 с.
