Влияние низкотемпературного измельчения на морфологические структурные и термодинамические характеристики теофиллина и кортизона ацетата тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.14 ВАК РФ

Р Г 6 од

АКАДЕМИЯ НАУК УКРАИНЫ

5 / ¡[[рФр^д-ЗЕДИЧЕСКИй ИНСТ?

ИНСТИТУТ НИЗКИХ ТЕМПЕРАТУР'

На правах рукописи

ГУБСКАЯ АННА ВСЕВОЛОДОВНА

УЛК 615.014:3-. 53в.48

.ВЛИЯНИЕ НИЗКОТЕМПЕРАТУРНОГО ИЗМЕЛЬЧЕНИЯ НА МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, СТРУКТУРНЫЕ И ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТЕОФШИИНА И КОРТИЗОНА АЦЕТАТА

01. 04.14 -Теплофизика и йоленулярная физихз

Автореферат диссертации на соискание .ученой степени кандидата физике -математических наук

Харьков - Т993

Работа выполнена в физико-техническом институте низких, температур им. Б.И.Веркина АН Украины.

Научный руководитель: доктор физико-математических наук профессор Л.Ф.СУХОДУБ

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук, профессор A.B. Лузанов,

доктор физико-математических наук,. Е.С. Сцркин.

Ведущая организация: Донецкий физико-технический институт"

Защита состоится " 1993 г. в

на заседании Специализированного совета К 016.27.02 при Физико-техническом институте низких температур АН Украины. (310164, Харьков-164, пр. Ленина, 47).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФТИНТ АН Украины.

Автореферат разослан /У t-cca^S

1993 г.

Ученый секретарь Специализированного совета К 016.27.02 кандидат технических наук

А:М.КИСЛОЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность тек-.:, i последние годи все боле* psrnp >стн;не>мшм объектом экспериментальных и теоретических нсслед^ьзниг станс i ят :■>'. активированные твердые те.".; с терк-.-дннъмичбски н структурно юсц-бильным расположением элементов г.риста«.íü-íc <»ч«> i«»' тки. ■ лпаг >г. способов активации являете® механичукое вогд^истгис (игиол ч.-«и-- ) Низкотемпературное измельчение - один и с нгиболее со; ромены.::-: .-¡¡¿■■F механического воздействия, 'позволяют«! расширить к.ча^с актмеируемих веществ и обеспечить высокую эффективность этого прощеса. Механическое воздействие, в том числе и низкотемпературное, может сопровождаться изменением удельной поверхности, фазового состояния, частичной аморфизацией. возникновением специфических межмолекулярных взаимодействий . Наиболее полную информацию об этих процессах можно получить лишь при комплексном рассмотрении морфологического, структурного и термодинамического состояния измельчаемых объектов. Такая информация имеет особое значение для вешеств. используемых £ качестве лекарственных препаратов, для которых,вышеперечисленные изменения физических свойств влекут за собой изменение биологической доступности и могут являться решающим фактором, влие.юдим на их терапевтическое действие.

Цель работы - комплексное исследование особенностей структурно-морфологических и термодинамических характеристик криоизмельчен-ных теофиллина и кортизона ацетата и изучение их влияния на биодоступность (параметры растворения) данных соединении.

Основные задачи исследования:

1) механическая активация тесириглияа С Tí- > и (юрткг-онб аюзтгта ÍKA) - лекарственных соединении, нуждавшихся р. улучшении биофар.чг-цевтических сеойств посредством низкотемпературного измельчения: адаптация соответствующего лабораторного оборудования;

2,- изучение структурных и морфологических свойстг Т'Г и КА:

3 1 изучении тбрмедии&мическси о состояния активированных cvi-

ектов;

4; изучение характеристик растворения установление их енг-и с характеристиками ясвер.-.ноотн и кристаллической структуры ьри?и?~ мельченных

Осколки* -.с.'•-.*>-•:>!-¡, ;'я:!Ос»1?;ие на ззииту:

По'.а'-ан--, •-:.-, ¡■-.•рядок максимальных величин Г,Г11 л л я Tí1 и КА, reíate Í . 1 пределах каждого соединения, onp.-se.tscr-

- -15_>л." " ""• = таких параметре з, ког, , с por-

няя длина и распределение частиц.

2) Показано, что в результате криоизмельчения в кристаллической фракции КА происходит механоиндуцированное фазовое превращение: Рт (пр.гр,- Р (пр.гр,- Р 212121).

3) Рассчитаны термодинамические параметры активации криоиэ-мельченного ТФ.

4) Показано, что изменение параметров растворения исследованных соединений определяется в случае КА величиной удельной поверхности, а в случае ТФ - дефектообразованием.

Научная новизна работы состоит в том, что:

1) впервые проведена механическая активация ТФ и КА посредством низкотемпературного измельчения;

2) впервые проведено комплексное исследование морфологических, структурных и термодинамических свойств активированных лекарственных соединений;

3) достигнута степень дисперсности крисчастиц 0.1 мкм. при этом

2

величина удельной поверхности составила 131 м /г;

4) у КА впервые наблюдался механоиндуцированный фазовый переход, определяющий ограничения на область применения полиморфных форм этого препарата;

5) путем криоизмельчения ТФ удалось достичь 12-кратного увеличения скорости растворения (а растворимости - в 1.5 раза) г.с сравнению с фармакопейными препаратами.

Практическая ценность работы состоит в том, что использование активированных препаратов позволяет:

- ускорить наступление терапевтического эффекта (повысить биодоступность);

- снизить дозировку препарата (уменьшить побочные явления);

- целенаправленно влиять на физико-химические свойства лекарственных соединений;

- использовать активированные соединения (в частности, ТФ) в качестве особо чувствительных реактивов.

Апробация работы. Результаты-работы докладывались на 18, 21, 22 НТК молодых исследователей ФТИНТ АН Украины, Харьков - 198в, 1990, 1991 г.г.; Международной конференции "Достижения и перспективы развития криобиологии и криомедицины", Харьков, 1988 г.; Всесоюзной школе-семинаре "Применение масс-спектрометрии в биологии и медицине" , Харьков - 1989, 1992 г.г.; на Пятой Всесоюзной конференции по низкотемпературной химии, Москва, 1991 г.

Основные результаты диссертации опубликованы в 15 печатных

работах.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, приложения и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 147 страницах и содержит 32 рисунка к 7 таблиц. Список литературы составляет 153 наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность »емы, определена цель работы, сформулированы основные положения, выносимые на защиту, их научная новизна и практическая ценность; ¿»писана структура диссертации.

В первой главе, являющейся литературным обзором, кратко излагаются общие положения теории активации твердых тел посредством механической обработки. Приводятся классы лекарсОДенных соединений, нуждающиеся в улучшении (с точки зрения фармакологического эффекта) Физико-химических свойств.Объединены в грУпйв и проанализированы экспериментальные исследования Физических процессов, происходящих при измельчении соединений органической природы. Подробно описаны особенности низкотемпературного способа измельчения; проведен анализ открывающихся при этом дополнительных возможностей воздействия на активированное вещество. В конце обзора определится место данной работы в общей системе проводимых исследований Н формулируется постановка задачи.

Вторая глава посвящена описанию.изучаемых объектов (Рис.1), оборудования для низкотемпературного измельчения, ■ а также - экспериментальных методов, используемых в работе. Представлены данные, характеризующие химические, физические и терапевтические свойства, определившие необходимость криоактивацки ТФ и КА. В качестве измельчающих устройств использовались шарОБая и вибрационная"криомельницы одинаковой мощности. Приводится схема разработанной и созданной камеры измельчителя, позволяющей актиьироЕать небольшие количества вещества и проводить помол как непосредственно е среде жидкого , так и в низкотемпературной газовой среде. В этой главе обосновывается выбор экспериментальных методов (электронной микроскопии, рентге-ноструКтурного анализа, ПК- и УФ-спектроскопии, масс-спектрометрии), который позволил получать наиболее существенные результаты, по крайней мере, двумя независимыми методами.

Описана модифицированная методика расчета удельной поверхности частиц по данным электронной микроскопии. Полученные соотношения (1) и (2) позволяют учесть линейные размеры, специфику распределения

■ко.

сн3

н^-о-Я СНд С=0 ОЬ

Кортизон ацетат

. Теофиллин

Рис.1.

частиц и их форму (сфера и стержни):

'-" ■5УД = 4* Г "151 /Е»!^ ' V1 • р1. 1 1

(1)

»Г« - 4 (21'*'1> \ I п101 ' Е п1«13^ • к = • <

.. ■ рх. 1 1

2)

Описана методика расчета термодинамических параметров активации. Используя реакцию растворения исходных и криоизмельченных форм ТФ в виде:

(3)

в*п - в

тв раств

*п

► Др

В - в + н„. тв раств Т

(4)

термодинамические параметры (энтальпия дН^п, свободная энергия дй*п и энтропия дБ*") активации рассчитывались при Т=298 °К как:

(5) <в)

= - де;п> / т.

(7)

,*п

где Кр и - соответственно, константы равновесия реакций растворения активированного и исходного вещества.

В третьей главе приводятся.результаты изучения'морфологическо-

го состояния исходных (фармакопейных) и криоиэмельченных соединений. По данным электронной микроскопии определялись линейные размеры и строились гистограммы распределения частиц по размерам (в качестве характеристики гранулометрического состава рассматривалась ширина гистограмм, дМ. Далее рассчитывались средние линейные размеры С частиц как•

1 = Е Ч'Ч'Т V £ П1 " (8)

где п^ - число частиц размером Ь, попадающих е 1-ый интервал гистограммы; N - общее число частиц (см. табл.1).

Таблица 1.

Соединение

изм (мин)

Форма частиц

(мкм)

(мкм)

Теофил-лин

0 ст. 0.87 + 0 . 15 з 2 3

10 сф. 0.20 + 0. .06 . 2 -

20 сф. 0.14 + 0, .04 0. .6 -

40 сф. 0.26 + 0. 05 0. ,8 -

60 ст. 0 95 + 0. .12' 2. ,8 3

7

Кортизон ацетат

0 СТ. 0. .50 + 0. .10 1 .2 7

10 ст. о . 15 + 0 .04 п .7 -ДО

20 ст. , 0. .09 0. .02 0. .4 п

40 ст. 0. . 13 + 0. .03 0. .5 7

60 ст. 0. 30 + 0. 04 п _ я з

Имеет место различная форма частиц у ТФ и КА, причем, у ТФ форма меняется в зависимости от времени измельчения. Показано, что различия формы, а также - вкладов распределения и I определили как

максимальную величину удельной поверхности, Б , для ТФ и КА, так и

3 ~ л

изменение Б в пределах каждого соединения (Рис.2). Кривые измене-УД

нип удельной поверхности от времени измельчения достигакт максимума

при t Г 20 мин, что соответствует минимальным размерам частиц. г изм

Дальнейшее измельчение (20 - 60 мин) характеризуется сопровождается снижением £ обусловленным процессом агрегации частиц.

Четвертая глава содержит результаты изучения кристаллического и Фазового состояния активированных Форм ТФ и КА.

Фазовый анализ, проведенный на основании порошковых рентгенограмм (рис.3: а - для исходного образца, 6 - для 1изм = 20 мин, в - для пере-

0

38 48 58 ¿8 кристаллизованного из

18 28 cryogrinding time, min

Рис. 2

СС1,), позволяет эаклю-4

чить, что у КА, в отличие от ТФ (рис.4), в результате криоизмельчения происходит механоиндуцированный фазовый переход из формы FTTT (пр.гр.- Р ) в Форму Fjj (пр.гр.- Р 2^2^2^), что также подтверждают результаты, полученные методом ИК-спектроскопии, Имеет место хорошее соответствие с литературными данными.

В результате низкотемпературного измельчения ТФ и КА изменяется картина рентгеновской дифракции (рис.3-4); что проявляется в исчезновении четких дифракционных максимумов в области 20 = 16°-30°. В данном случае, в отличие от истинных аморфных структур, наблюдается фаза, образуемая микрокристаллитами (МКФ). Проведен расчет доли МКФ (А, %) и проанализирована зависимость этого параметра от времени

криовоздействия. Максимальное значение А наблюдается у КА при t -

изм

20 мин, а у ТФ - при t„„ = 40 мин и составляет, соотвественно, 70% и изм

55%. В дальнейшем доля МКФ у обоих соединений практически не меняет-

меняется (рис.5).

На последнем этапе измельчения наблюдается заметное (в 1.5 и 3

раза) уширение линий рентгеновской дифракции при 20 = 6.52° и и 20 =

7.23 , соответственно для ТФ и КА, что свидетельствует об интенсивно

протекающем процессе дефектообразования, вплоть до частичной аморфи-

зации на этом этапе криовоздействия. Появление аморфной фазы под

влиянием механической обработки подтверждается картинами электронной

микродифракции исходного и криоизмельченного ТФ, t =60 müh,(рис Р

изм

а и б; соответственно). В заключение главы обсуждается устойчивость исследуемых соединений к механическому воздействию.

Q

89 60 48 26 0

Сети*** \f.itiU : ■

Г"""";

.......71..........!..... /1............ —--;-—а ■ 1ес»1иШпе

¥ ; ;

» • .. ^ .... 1 .... 1 ... ....... . . , . г

10 20 38 48 59 сгуодппсйпд й!п

68

Пятая глзв» содер-хит результаты изучения процесса растворения криоизмельченных соединений: определения кинетических и термрдинами-ческих параметров (для ТФ), относительных ин-тенсивностей ионного тока кластерных ионов в ИБА масс-спектрах (для ТФ и КА). Анализируется характер связи параметров растворения с величиной удельной поверхности и нарушениями кристаллической структуры

Рис,5.

исследуемых соединений на различных стадиях криовоздействия.

а)

6)

Рис.6.

Процесс растворения изучался путем анализа зависимостей концентрации растворов ТФ (в присутствии избытка твердой фазы) от времени. Максимальные значения концентрации.представляют собой растворимость, Сз (процесс, контролируемый градиентом концентрации). Растворимость активированных форм растет с увеличением времени криовоздействия, при этом ее максимальная величина составила 24.2 мг/мл ^изм" 60 мин)" что в 1-5 раза превышает растворимость неактквиро-ванной формы (см. табл.2). Как видно из таблицы, скорость растворе-

ния .V, (рассчитанная как тангенс угла наклона касательной к концентрационной кривой в точке, соответствующей СГ/2; индекс п соответствует номеру образца), криоизмельченного ТФ увеличилась в 12 раз по сравнению с ТФ, диспергированным обычным, тепловым, способом (исходный образец).

Поскольку для насыщенных растворов при определенной температуре и давлении с" = Кр, где Кр - константа равновесия, то температурные зависимости Сп позволяют определить энтальпию растворения ТФ э

Таблица 2.

V

мг

з мг мл

С1/ С°

3 э

„*п

„*П

моль-град

Н

л

0 0. .27 17. 0 9. .3 -

10 1 .46 20. .5 5. .4 1 .2 : ю. .9 0. .11 1. .6 0. .005

20 2. 27 21. .5 8. 4 1. .3 11. .4 0. 14 2. 1 0. 007

40 3 .00 23 .5 11. .1 . 1 .4 12 .4 0. .19 3. . 1 0 .010

60 3. .24 24. .2 12. 0 1. .4 12. .7 0. 21 3. 4 0. .011

(дН) с помощью построения Вант-Гоффа. Вычисленные значения дН растворения (рассматривался интервал температур 25-55 °С) приведены в табл.2. Там же приведены значения разности термодинамических характеристик криоизмельченных и исходного образцов ТФ, вычисленные по

формулам (5)~<7). Максимальные значения термодинамических параметров

*4

активации наблюдались при = 60 мин и составили: дН =3.4 ккал/

*4 изм ^

моль, д(? =43.2 ккал/моль. Порядок величин дН и дб указывает на

необходимость учета вклада энтропийного члена.

Изучение растворимости КА-стандартными методами затруднено ввиду того, что он обладает плохой растворимостью и разнообразием полиморфных форм. В масс-спектрах, - ионизация быстрыми атомами (ИЕА), интенсивность тока кластерных ионов зависит от числа молекул исследуемого соединения в зоне взаимодействия, которое определяется количеством, вещества, перешедшего в раствор, т.е. в конечном итоге, -растворимостью вещества в матрице. Для сравнения растворимости КА и ТФ в адекватных условиях, проведен ИБА масс-спектрометрический анализ исходных и ахтивированных форм обоих соединений. В касс-спектрах ТФ наблюдались кластерные ионы следующего вида: [КГН]+, [2МН]+,

[2МГН]+. У КА из вышеперечисленного присутствовал лишь протежированный кластер с глицерином [МГН]+ (М - обозначение для молекул изучаемых соединений, Г - для глицерина), что характерно для веществ с малой растворимостью.

Параметрами, чувствительными к кластерообразовани» являются величины 1[НГН]+/1[НН]+ (для ТФ и КА) и К, = 1[2НВ]*/1[МН]+ (для ТФ), - относительные интенсивности ионного тока кластерного иона [МГНЗ+ и димерного кластерного иона [2МН]+, соответственно (см. табл.3). В случае ТФ изменение как так и [?2 с ростом времени иэ-Таблица 3.

мельчения коррелирует с величиной растворимости С^. Это позволяет использовать относительную интенсивность ионного тока как качественную характеристику растворимости КА. Как видно яз табл.3, максимальное значение Р^ для КА достигается при 1иэн= 20 мин. На основе полученных экспериментальных данных установлена и проанализирована связь между параметрами растворения этих соединений (V, С£, Ю и.состоянием их поверхности и кристаллической структуры (параметры: £уд, А). Как видно из приведенных на рис.7-9 графических

ТФ . КА

1 изм г Л , 2

0 6.6 1. .0 2.5

20 В.О 1. 5 4.7

40 10.7 2. .0 3.2

и

1

8.8 8.6 6.4 8.2

й о

Иг

1 :

8.8 Й 8.61 9.4 г

I

1:

-••■•-:■ -•«•-■н ■"■'■А \

■ х - -I

:

I" Э^

; /г-

0.2 г........;

!: * 8Ы

г

/ I

•4.........: 4

5 7 9 И 13 $ресШс гиНасе? в*/д

Рис.7.

18 28 38 48 58 68 А. У.

Рис.8.

построений, на начальном этапе измельчения изменение параметров растворения исследованных соединений определяется как поверхностными, так и структурными изменениями. На последующих стадиях изменение параметров растворения в случае ТФ определяется дефектообразо-ванием, а в случае КА - по-

верхностными изменениями (при наличии заметных дефектов кристаллической струхтуры).

В заключении сформулированы основные результаты и выводы:

1) Путем низкотемпературного измельчения получены высокодисперсные порошки ТФ и КА, степень однородности и средние размеры частиц которых в 3-6 раз превосходят соответствующие характеристики порошков, получаемых традиционными способами измельчения при комнатной температуре.

2) Удельная поверхность КА возрастает в 4 раза по сравнению

с исходной, а ТФ - в 2.4 раза; максимальная Э составляет, соответ-

2 УЯ ственно, 131.0 и 12.5 м /г. Порядок максимальных величин Б для ТФ

УЛ

и КА, а такхе изменение в пределах каждого соединения, определяется различным соотношением вкладов таких параметров, как Форма, средняя длина и распределение частиц.

3) В результате криоизмельчения ТФ и КА наблюдается изменение картин рентгеновской дифракции, обусловленное появлением микрокристаллической фракции (МКФ). Максимальная доля МКФ наблюдается у КА

при времени измельчения 20 мин, а у ТФ - при 1 =40 мин и состав-

изм

ляет, соответственно, 702 и 55%.

4) Результаты исследования микродифракции электронов и рент-., геновской дифракции свидетельствуют об интенсивно протекающем процессе дефектообразования, вплоть до частичной аморфизации ТФ и КА на последнем этапе криовоздействия.

5) В результате криоизмельчения в крйсталлической фракции-КА происходит механоиндуцированное фазовое превращение:

^ ? г

3 Н

I ■

2.5 ^

■// !

...........;.............Л..1...

//. /

/' '/

• // / ✓ /.

............. ........./.■/■■■■■ ;■ :-.........

: ^ /Я / 1

............г/.........■ -

/ /

е-А........... ■.-............

I ■ 6 : А

9 9.2 9.4 8.6 8.3 1 гресЖс 5url5.ce; Я,У.

Рис.9.

Р1П (пр.гр.- Р 2Х> ., (пр.гр.- Р 212121).

6) Скорость растворения и растворимость криоизмельпенкого ТФ увеличиваются в 12 и 1.4 раза, соответственно, по сравнению с ТФ, диспергированным тепловым способом.

7) Поведение растворения связано с изменением термодинамического состояния активированного вещества. Рассчитанные энергетические

параметры активации криоизмельченного ТФ составили: 0.2 ккал/

* * 11 моль, ЛН = 3.4 ккал/моль, = 0.01 ккал.моль -град

8) На начальном этапе измельчения значения параметров растворения исследованных соединений определяются как поверхностными, так и структурными изменениями. На последующих стадиях параметры растворения в случае ТФ определяются дефектообразованием, а в случае КА - поверхностными изменениями (при наличии заметных дефектов кристаллической структуры).

. В Приложении приведены межплоскостные расстояния (3) к индексы плоскостей Ьк1 (в диапазоне 0 = 0°+ 50°), рассчитанные с использованием кристаллографических данных (параметров ячейки, пространственных групп симметрии) изучаемых соединений.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Веркин Б. И., Губская д. В., Лисняк Ю. в. и др. Влияние криоиз-мельчения на структурные характеристики теофиллина // Докл. АН СССР. - 1988. - Т.301, N 5. - С. 1128-1131.

2. Веркин Б. И., Губская А. В., Тележенко' ¡0. В., Суходуб Л. Ф. Криоизмельчение лекарственных препаратов (проблемы, задачи и перспективы развития). - Харьков, 1986. - 33 с. - (Препринт / АН УССР. ФТИНТ; 57-66).

3. Губская А. В. Влияние низкотемпературного измельчения на структурные и термодинамические свойства кортизона ацетата // 22 Науч. -техн. конф. молодых ученых ФТИНТ АН УССР, Харьков, 21-24 ^ая 1991 г.: Тез. докл. - Харьков, 1991. - С. 101-102.

4. Губская А. В. Изучение физико-химических свойств криоизмельченного кортизона ацетата методом электронной микроскопии и ИК-спектроскопии // 21 Науч.-техн. конф. молодых ученых ФТИНТ АН УССР, Харьков, 21- 25 мая 1990 г.: Тез. докл. - Харьков, 1990.

- С. 80-81.

5. Губская А. В., Шелковский В. С. Масс-спектрометрическое исследование криоизмельченных фармакологических препаратов // Применение масс-спектрометрии в биологии и медицине: Конф. молодых ученых, Харьков, 22-26 мая 1989 г.: Тез. докл. - Харьков, 1989.

- С. Б1- 62.

8. Губская А. В. Низкотемпературное измельчение теофиллина. Кинетика растворения // 22 Науч.-техн. конф. молодых ученых ФТИНТ АН УССР, Харьков, 21- 24 мая 1991 Г.: Тез. докл. - Харьков, 1991. - С. 103-104.

7. Губская А. В., Степанов И. О., Шелковский В. С., Смоляков В. П. Сравнительное изучение исходного сырья, механически- и криоиэ-мельченных цветов календулы //Там же. - С. 107-108.

8. Губская А.В. Криоизмельчение лекарственных препаратов,- В кн.: 18 НТК молодых исслед. ФТИНТ АН УССР: тез. докл.- Харьков, 193S, с.128-129.

9. Веркин Б.И., Суходуб Л.Ф., Тележенко Ю.В., Губская А.Б. Низкотемпературное измельчение лекарственных препаратов, В кн.: Достижения и перспективы развития криобиологии и криомедицнны.-Тез. докл. Международной конф., Харьков, 1988 , с. 44.

10. Хоменко В.Г., Губская А.В., Миткевич В.В., Тележенко Ю.В., Суходуб Л.ф. Структура, тепловое расширение кристаллов теофиллина, теобромина и водородные связи. Препринт ФТИНТ АН УССР, N 8-88, Харьков, 1988,- 14 с.

11. Губская А.В., Тележенка Ю.В., Лисняк Ю.В., Суходуб Л.Ф. Влияние низкотемпературного измельчения на структурные характеристики лекарственных препаратов.- В кн.: 5 Всесоюзная конф. по низкотемпературной химии,- Тез. докл., Москва, 10-13 декабря, 1991. С. 145-146.

L2. Губская А.В., Шелковский В^С., Косевич М.В., Благой Ю.П. Измельчение лекарственных препаратов: механохимические аспекты, влияние низких температур (библиографический указатель). Препринт ФТИНТ АН Украины, H 22-91,- Харьков, 1991, 17 с.

L3. Губская А.В., Косевич М.В., Шелковский В.С, Боряк О.А., Степанов И.О. Возможности масс-спэктрсметрии в контроле и исследовании. процесса криоизмельчения и связанных с ним крио- и механо-химии. В кн.: Применение масс-спектрометрии в биологии и медицине. -- Харьков, 1992, с.48-50.

.4. Губская А.В., Лисняк Ю.В., Хоменко В.Г., Тележенко Ю.В.,

Суходуб Л.Ф., Благой Ю.п. Морфологические и структурные характеристики криоизмельченного кортизона ацетата. ДАН Украины, 1992, Я 12, с.86-89.

5. Gubskaya A.V., Boryak О.А., Kosevich M.V., Shelkovsky V.S.,

Blagoy Yu.P. Sensit ivity of fast atom bombardment mass-spectro-metry to various polymorphic forms of cortisone acetate. Rapid Communication in Mass-Spsotronetry.- 1992, v.6, p.531-535.

Ответственный за выпуск - кандидат физ.-мат. наук Ю.Е.Тележенкс

Подписано к печати Объем 1 п.л., заказ N тираж 100 экз. Бесплатно