Внутримолекулярное циклоприсоединений 3-тиофенкарбонитрилоксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

рг6 од

российская академия наук

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО 0НЛМЕШ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ШИИ ВШИИ Н.Д,ЗЕЛИНСКОГО

На првдах рукописи УДК 542,91:541.69:547,732,733,786,818

ЗЕВЗДИНА Елена Юрьевна ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОЕ ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ 3-ТИОФЕНКАРБОНИТРИЛОКСИДОВ 02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1993

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органической химш им. Н.Д.Велинского РАН

Научшй руководитель: доктор химических наук, ПрОфиССОр М.М.Краюшкии

Официальные оппоненты: доктор химических наук Махоьа H.H.,

доктор химических наук, профессор , Дрозд В.Н.

Ведущая организация: Институт химической физики РАН.

Защита диссертации состоится .. 4993 г.

IrfC

в }>-.. часов на заседании специализированного совета К.002.G2. CK по присуждению степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН, IlVOiCi, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться ь библиотеки ИОХ РАН. Автореферат разослан ".«г/.".. . лдаз г.

Учений секретарь специализированного cetera. доктор химических наук

it.Я Л'ригор!,ела

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Производные тиено[2,3-Ь)дигидротиопи->анов обладают широким спектром фармакологической активности. Полно остестпенен интерос к синтезу ковдонсировашшх рицикличоских структур, включающих наряду с этими фрагментами зотсодоркапше цикли. Очовидным мотодом синтеза указанных шюлиронанних соодиноний является .последовательное наращивание отороциклов. Альтернативным подходом мокот быть одностадийное озданио на существующем цикле дгзух дополнительных циклов нутримолекулярной циклизацией фрагментов, непосредственно вязанных с одним из гетороциклов.

Подавно в лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН им. .Д.Зелинского из соответствующих оксимо!) получены 2-алкилтио(суль-энилЬ-З-тиофонкарбонигрилоксиды, легко вступающие в реакции ,3-дшюлярного циклоирисоодинония но кратким связям. Введение в сложение 2 тиофо нового цикля подобных нитрилоксидов (НО) нтродольных фрагментов открывало возможность для ¡утримо л окулярного циклоирисоодинония (ВШШ) с выходом к новым тцикличчеким конденсированным системам - тионо{2,3-Ь]дигидротиопи-1но(4,5-о]иуоксаполш|.')м и другим аналогичным структурам.

Изучение ПМДО гетероциклических нитрилоксидов позволяло явить влияние на направленно реакции таких существенных, но лоизучошшх Факторе»!! как длина цени и строение непредельного агмонта.

Цель работы. Разработка методов синтеза З-тиофенкорбальдокси-в, содержащих в положении 2 тиофо нов >го цикла а-, 0-алкенил-лкини.п)тио-, 7-, б-ялкенилтиогрунпн и другие непредельные агмен7Ы. Получение на их основе методом НМШ НО новых аннелиро-

ванных трициклических систем, включающих серу содержащий, тиофеновый и изоксазолиновый (мзоксазолъшй) цикла. Выявление влияния различных факторов на направление реакции.

Научная новизна и практическая ценность работа. Разработали метода синтеза З-тиофенкарбаладегвдов, их дазтилацеталей и оксимов, содержащих в положении 2 тернового цикла фрагменты с кратными связями. Исследована изомеризация 2-(2-пропинил)тио-5-метил-3-тио-фешарбалъдоксима в основных средах и показано, что в зтих условиях реакция может бить направлена в сторону образования продуктов, содержащих как 1,2-пропадиенилы1ую, так и 1-пропинильную группа. Найдены условия окисления г-алкенилтио-з-тиофенкарбалъдоксимов, позволяющие без затрагивания сульфидной функции получать соответствующие НО. Установлено, что образующиеся диполи самопроизвольно вступают ь реакции внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоедииения с выходом к поликондонсироьашшм системам. Продемонстрировано, что ь зависимости от длины цыш непредельного фрагмента и концентрации субстрата образуются как атюлированше трицикличоские системы, так и готорофпни - продукты можмолекулярного циклоприсоодинения (ММЦП). Установлено, что окисление 3-тиофенкарбальдоксима с аллоновш фрагментом приводит к тиено12,3-Ь]тио1шрано[4,5-с]изоксазолилу. Показано, что ЕМЦП НО тиофенового ряда с ацетиленовой группой в положении 2 приводит к образовашю трициклических систем, содержащих изоксазольнои кольцо. Обнаружено необычное протекание внутримолекулярной циклизации 2-гомометаллилтио-3-тиофеш<арбонитрилоксида с образованием производного тиено12,3-Ытиоцина. Изучена биологическая активность синтезированных соединений и показано, что отдельные представители трициклических систем обладают фармакологаческой активностью.

Публикатш и апробация работа. Результаты диссертационного юследоваяия представлены на Всесоюзной конференции "Карбонильные ¡оединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1989 г.). X Международном симпозиуме по хтии гетероциклических соединений (ЧССР, Кошицэ, Я 990 .г.) и 14 Международном симпозиуме по )ргашчесиой химии сэры (Польша, Лодзь, 4990 г.). Основное удержание диссертации изложено в 8 публикациях.

Объем диссертации и ее структура. Диссертация оформлена на страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунков и :о стоит из введения, четырех глав, виводоп и списка цитируемой титературн. Первая глава представляет собой литературный обзор и тосвящена реакциям внутримолекулярного циклоприсоединения НО. Во зторой и третьей главах обсуждаются результаты собственного ^следования. Четвертая глава содоржит описание эксперимента. Зписок литературы включает наименований.

1. Синтез З-тиофенкарОвльдоксимов, содержащих во второй положении тиофенового цикла фрагмента с кратными свлзяии

В диссертации подробно описан синтез оксимов - предшественников ВМЦП НО на основе сульфидов и сульфоиов типа 1:

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ЙН=МОН

1.1. Сшдаэз З-тиофеккарбсиьОоксилоб с (1-, 7- и й-сикоиш-тогруппсии

Первым этапом синтеза являлось даме нитровании диэтилацоталл 2-мвтилтио-5-мвтил-3-таофонкарОольдвгида 2 дойстьиом двух эквивалентов Ка в жидком МН^, в ходе которого образовывались тиолят 3 и КаМН2. Последний разлагался либо 1Л1^С1, либо добавлением избытка елконилгалогонида. В результате последующего алкшшрования в первом случае образовывалась смись =<1:1 диотилацеталя 5 и ильдо-гида 4, во втором - только даэгилацоталь 5а (схома 4):

Оксиш 1а-г с висок ими выходами молучыш ьзаимодойотлиом с Ш^ОН индишдувлышх альдегидов или их см>л>;П с еоотыгтетвуп^ш диэтилацеталями.

В целом, продемонстрированный подход является .достаточно общим, удобшм и базируется на отнистчм.но достушшх исходных соединениях.. Однако он требует продьярипльного крчьрашлнии г-м&талтио-Ь-штил-З-тиоО^шшрбальдегяда и диатилацоталь 2. Кром.*

10-1.

(0) ; О) и, ; Ш *'«и, я*, с«,, Г', а;

(1) /е'-сй, (.

Схема 1.

Выхода составляли 7Е>-90Х (таблица 4).

oro, в случав производных, содержащих другие ревкционноспособные ункционазЛыше группы, например, С=0, СаН, роакцил на стадии ксимирования мозкат _протекать далеко неоднозначно. Так, в случае иэтилацетоля, содержощга^ранометильную грушу, взаимодействие с f^QH приводит к слокной, трудно разделимой смеси продуктов.

В связи с этим в раОото изучено возможность переолнилирования -метилтио-б-метил-3-тиоф01шарбальдоксима б (схема 2):

.О.

Н,С S SCIU ■G

_ CII * НО'tía

^t-s-V^r

ItNs^-s

1о-ь

о я: ; (5)Я:СП = С(СИ3)СИЪ . (Ь) СН = С(а)0Н3; (г) Й: 1)1?: с^«,; = снс00сн(сн3)а;(е) снлы-снл; рк) к: СН^Сн « СН,;

Ой: СНЛС-ССМ,)= сна .

Схема 2.

Установлено, что при действии 2 экв. На в жидком Шд на I экв. -мвтилтио-Б-мотил-З-тиофенкарбальдоксима б с последуедим эибавлониом £ экв. ИН4С1 и 1,2 экв. бромистого аллилэ с 94%-ннм ¿ходом образуется 2-оллилтио-5-метил-3-тиофэ1Шярбальдоксим 1а. )дчеркнем, что в ходо реакции происходит исключительно расщепление -СНд-свлзи. При этом оксимная группа не восстанавливается, а ^следующее алкилирование проходит с высокой степенью селективности > тиолят-аниону. Аналогично с высокими выходами (60-1СШ) получены ссими 1б-э.

В целом, синтез целевых соединений переалкилированием оксима б юходит гладко, с более высокими выходами, чем получение их из 1Этилоцоталя 2, что, наряду с меньшим числом синтетических стадий, >лает первий из упомянутых методов болоо предпочтительным (тобл.1).

Таблица I

Сравнительная характеристика методов получения оксимов 1а-г

_,СН=1-ГОИ

а

н3с

БСИ2Е

Метод 1 (из ацеталя 2)

Метод 2 (из оксима 6)

Р.

Общий шход Выход 1

(альдегид (II ста-+ ацеталь) дня) (I стадия)

Выход

Выход 1 Выход 1

ск=ш2 78-85 9? 76-82 94 93

СН=С(СН3)СН3 . 79-81 93 73-75 79 78

СН=С(С1)С«з 75 74 55.5 93 92

С(СН3)=СН2 90 86' 77 100 99

А В пересчете на 2-шталтио-5-иот1иьЗ-тиофзш<арбальдегад

Дополнительной иллюстрацией возможностей метода является синтез оксима с циаимэгальной группой 1и (схема 3):

\

б

ис * Ч'Иа*

О

.С1Ш10И

йен/и

1ц

I МН„Ц.

>ас1си4си

ИзС^в^асн^гн

Схема 3.

Интересно отметить, что использование избытка хлорацетошп'рл-ла в данном случае приводит к дигшшлировшшому продукту 7.

Окислением алкенилгиоальдоксимов 1а и 1г смесью 30%-ной И^О^ (10-кратный избыток) - СНдСООН получены соответствующие алкеннл-

льфошмзамещегаше З-тиофенкарОальдоксимы 8 и 9 (схема 4):

. -üiüS-П—}Г

у- ^ scitCR=cHa си3соон

io з й.н

dt**M3 д йшЩ Схема 4.

жция протекает селективно и с высоким виходом: окисляется только пьфидпая функция, при этом окснмная группа и кратная связь не ррагаваются.

1.2. Ситез и изомеризация 2-(2-пропинш)гЛио-5-летш-Э-тиофен-трбалъОонсчеа

Разработанной метод бил использован для синтеза оксима, держащего пропаргилышй фрагмент. Выход 2-(2-пропинил)тио-5-М0тил--тиофенкарбалъдоксима 11t составил Э5% (схема 5).

В диссертации исследовано поведение 2-(2-прогащил)тио-б-метил--тиофенкарбальдоксимэ 1к в основных средах и найдены условия его шаративного превращения в 2-(i ,2-пропадиешл)т'ио- и 2-(1-пропи-1)тио-5-метил-3-тиофенкар<Зальдоксимы 10 и 11 (схема 5):

Г-Г^ШЛЬ ■ г-гУ1""0" ГГ&{~-Н0Й

.cS^StH, ANH^l J.mV-UWCH.ÜBeil

6 ^ 1K ГЮ

-JJVeVHi/NHj

_.CH=HGH

v4Vac-ft«, CxeMa5>

J if

Изомеризация начинается при эквимол'>ном соотношении оксима а ювания и протекает при -70°С довольно быстро. Протонироваиие, «еденное через 6-7 миму г после начала реакции, приводят к скеся :одаого оксима (к (3035) к одлвнмлтиозамещенного оксима 10 (70S), личекйо времена взаимодействия до 15-20 минут позволяет выделить

аллещмтиозамощеншй оксим 10 с количественным выходом. Дальнейшей увеличение видеркки приводит к более глубоким изменениям - продукт представляет собой смесь оксимов 10 и 11 в соотношении «2:3. Введение б реакцию с 1К 4-кратного избытка НаН!^ сдвигает это соотношение до «2:15.

В работе изучено взаимодействие пропаргилтиооксима. 1 к с другими основаниями. Бри действии на 111 в жидком аммиаке í экв. ИаОС^К^ в С2Н5ОН с . почта • крличествешшм выходом был выделен алленилтиооксим 10.

2- (2-Протшт)тио-5-метил-3-тиофб1Шврбальдоксим является удобным синтоном для получения 3-тиофенкарбальдоксимов с (3,2-пропада-енил)тио- или (I-пропилил)тиогруппаш в положении 2 тиофенового цикла.

Завершая раздел отметим, что в результате исследований разработаны метода получения З-ткофвикарбалъдоксшов, содержащих в положении 2 а-,р-влкенмл (алкинил )тио-, 7-,0-алкенилтиогрупгш и другие фрагменты с кратными связями - предшественников для синтеза конденсированных БЛ-содержащих гетероциклических систем.

2. Синтез новых агаюлнровашшх Б.Ы-содерхащих гетероциклических

систем внутримолекулярный вдклоприсоеданениеи нитрилоксидов таофеиового ряда

В разделе раскрываются возможности ВМЦП 2-алкенил(алкинил)тио--3-тиофенкарбонитрилоксидов как метода синтеза ряда ноьы> Б.Н-содержащих гетероциклических систем и демонстрируется влияние особенностей строения штрилоксидных субстратов на направление реакции.

Синтез соответствующих НО осуществляли взаимодействием >азличшх 2-алкешл (алкинил )гио (сульфоиил )-5-метил-3-тиофенкарб-»льдоксимов с эквшолъшм количеством иаОС1 в двухфазной системе юда - С1!2С1-2 • 0КИСЛенИ5 оксиююй группы проходило быстро и не •ребовало присутствия межфаэного катализатора. В свободном состоянии нитрилоксиднне субстраты не выделяли, поскольку юзншсавшиэ нитрилоксидныо группы самопроизвольно и бистро нутримолекулярно щшшзопались по кратным связям в трициклические истемн:

Н-

си-нон

NqOCI

ГК

^ s

CsH^O

¡ojcuj^cftr

Образование

Фиксировалось

штрилоксидшх интермедиатов зпосредственно после добавления HaOCl к оксимам по интенсивной элосе поглощения тггрилоксидной группы в области 2300' см-', зчезающей по мере протекания реакции.

2.1. Ситеэ производных: тиеио[2,3-Ъ]дигивр<миопираио[4,5-с] изонсаэолина

2.1.1. Синтез тие}101р,,3-ъ]0изгмэротиопщх2но[4,5-с1изокаа-эомхт и его 5-онсидов

7-Метил-14Н|таено 12,3-Ь]тиопирано[4-,5-с)изоксазолин 12 получен высоким выходом (96%) из аллилгиозамещешюго оксима 1а. шерировпнио нитрилоксидной функции осуществлялось при 0-5°0. юдолжительностъ реакции - 1,5 часа (схочч 6).

la

сигмой

Nqoci

О

N-и

осу

нг^

их s s 3 12

Схема 6.

Следует отметить, что использовании НяОС 1 и дашюм случае но приводит ни к окислению сульфидной функции, ни к каким-либо другим осложнениям.

Наличие электроноакцепторной оульфошлыюй группировки в непредельном фрагменте практически но оказывает влияния на протекание реакции: из аллилсульфонилзамещешюго оксима 8 с 90& выходом через интершдиат 13 (МК-спектр, ТСХ), образуется тионодигидротиошраноизоксазолин 5,5-диоксид 14 (схема 7):

аСвМ^О

о БО^СН^Н,

их 5 ^

- ^ т Ог.

О Схема 7.

Применение в качестве окислителя натриевой соли Н-хлоро-и-толуолсульфонамида (хлорамин-'Г) оказалось менее успешным: его 9-часовое кипячение в спирте с оксимом 8 дало, наряду с конденсированной системой 14 (43%), нитрил 15 (33%).

М—0 «-0

г?* осУ -^-г псУ

15 & 6 Ол

10 Схема 8.

(С

'ГрицшиичвскиЙ сульфон 14 йил получен также окислением тиенодигидротиоиирапоизоксазолина 12 ЛОХ-ной Н^О? н уксусной кислоте. Аналогично синтезирован трициклический сульфоксид 16. Степень окисления зависит от соотношения П^О^иг и продолжительности реакции (при 10-кратном избытке перекиси за 16 час. при 20°С образуется сульфон 14; двукратный избыток за 1,5 час. приводит к оульфоксиду 16) (схема 8).

2.1.2. Сштза эалещеннш тиет12,3-Ь]ОагиОротис)Пщано[^,5-с] иэоксазолинов

Наличие двух детальных групп в 7-полокетш аллилтиогруппы не атрудняет ВМЦП НО. Так, из нитрилоксида 17 также с хорошим выходом бразувтся З.З-диметилзамещенная ковденсировашгая система 18 схема 9):

ен=ион

На 0С1

_

16 ей.

пГ-

»у: в &"1£н=с-сил 17 <4

М—а

-Г ^

Из

Схема Э.

Однако, наличие атома хлора вместо одной из метилышх групп езко снижает выход продукта циклизации. При этом следует одчеркнуть, что в ходе реакции происходит дегидрохлорирование с бразованием изоксазола 19. Выход последнего при обработке избытком аОС1 (2 экв.) З-хлорбутвн-2-илтиозамещенного оксима 1в (смесь Е- и -изомеров относительно двойной связи 1:5) составил 431 (схема 10):

" СИ,

.ое

Ж) 011

оу"

на

_.СеИ-О ^^ н—о а

ьси^снп—Г" IV1

си,

си,

Схема 10.

19

Введение метильной труппы в р-положение аллилыюго фрагмента

'адикально меняет ситуацию: для оксимов 1г и 9 продуктов

радициошого ШИП НО выделить но удалось, хотя штршкжсидаше

интермедиа™ 20, 21 образовывались в ходе окисления, о че1 свидетельствуют Щ-спектры, а также выделение циклоадцукта 22 щи генерации НО 20 в присутствии стирола.

Активация металлильного фрагмента сложноьфирной грунпоЕ позволила получить из оксима 1д (смесь Е-и й-изомеров относительнс двойной С=С-связи приблизительно в равном соотношении) смесь диасгереомергшх продуктов ВМВД в соотношении 23:24=4:6 (ПМР). Конфигурация преобладающего изомера установлена с помощью РСА. Общи выход продуктов «60% (схема И):

М—О

№ я

а лН

Схема 11.

2.1.3. Синтез пштагиопирпноиэоксаэолит ВМЦП 3-тюфентрбо-

нитргионсиОа по алленовой С=С-связи В диссертации изучено взаимодействие с N3001 оксима 10, содержащего две штенциалышэ позиции для атаки диполя.. ВМЦП нитрил оксидной группы интермодиата 25 по терминальной С=С-связи должно било привести к изоксазолшу 26, по внутренней С=С - к болев ни пряженной конденсированной системе 27 (схема 12):

й---/"*"0'1 нД^сн^сн/'^

ю

п

• 25

Н3С О в (1

27 СНА

Схема I:-:.

Данные ИК-, масс- и ЯМР-спактров свидетельствуют, что р^гищня реализовалась но наиболее очевидному направлению (а). В ЯШ' спектре соединения 26 присутствует триплет сигнала атома СЬ изоксазолиноиого цикла с м.д. 72,89, дублет м синглит мтомм! двойной свшш Сй.СЗ тиошраноиого цикла с НО,29 и 14-1,25 м.д. 2.2. Ситпс-н тш)ю[2,3-ь)тещл2ги0ротиспи>ю1'1,5~с1

шюиесюолиш и произСойиых тхшносг.З-Ытиоцини Увеличошш длшш фрагмента, несущего терминальную дьоПн,'»> ЗЬНЗЬ, НОИПШ.ЧЛО иироитпость МОЖМОЛиКуЛНрННХ НрОЦОССОВ. КриМЧ '1 (.'¡'о, южно било ожидать, что в данном случт» реализуется тишпнм.» У1Н 1,3 ДИПОЛЛрЖЛ О ЦШСЛОМрИСОНДННкНИЯ НППрЦИЛОНИ» Р»(!ЖЦШ1, 1>

;оотыт:ч'иии с которим углиродиий итом СМО-функции кшимодиИглиуит ; тормимнлытм углеродом кратной сшкш, обршуя проишюлтт 1,0 ДИ'ЛМЛЦЫШИХ ИУОКС.ИМоЛНН'Л).

2.2.1. Синтез тшно[2гЗ-Ъ]тетрагудртивпино(генсагу/)ротиощно)

[4,5-с Зизонсазолинов летодол ВМЦП НО Конкуренция мек- и внутримолекулярных взаимодействий действительно наблюдалась при окислении оксимов 1е и 1* (схема 13).

.сзм-о

п

fJciDCL

ie и-2 ix

П

ч

✓ СИ.

Схема 13.

При взаимодействии оксима 1е в описанных выше условиях (концентрация раствора 0,11 моль/л) с NaOCl выход продукта ВМЦП составляет 4В%. Наряда с ним, также с 48Ж-ным выходом выделен продукт, которому на основании данных элементного анализа, масс-, ИК- и ПМР-спектров приписана структура бис-изоксазолина 29.

Для подавления межмолекулярных взаимодействий реакция проводилась в более разбавленном растворе. Так, при окислении оксима 1е при концентрации его в растворе 0,016 моль/л продукт ВМЦП становится основным (выход 70%).

Дальнейшее увеличение расстояния между диполем и двойной связью способствует мекмолекуляршдм процессам. Например, для производного 1* при концентрации 0,11 моль/л продукт ВМЩ1 образуется в следовых количествах, наряду с ним выделен бис-изоксазолин 31 с выходом ?Л% и гамма неидентифицированных

продуктов, по-видимому, иолпмерпоЛ природы. При концентрации раствора 0,иН моль/л выход продукта ВМЦП несколько возрастает (11%). Однако, по-ярокнему,. основным продуктом реакции является бис-изоксазолин 31, виход которого, несмотря на разбавление, остается практически без изменений. Еще большее разбавлении (концентрация раствора 0,002 моль/л) не увеличивает выход продукта ВМЦП, но снижает выход бис-изоксазолина 31 приблизительна в 2 patu.

В обоих случаях продуктами ВМЦП были производные

1

3,4-, а не з,5-ди1замсэд1шх изоксезолшюв. В спектрах С-ЯМ1 20 и 30 наблюдаются дублет С4 при 45-47,5 м.д. и триплет С5 при 74-77 м.д., что характерно для 3,4-дизамещеншх конденсированных изоксазолинон. Идентификация обеих пар продуктов реакций но ыкшиала сложностей и осуществлялась с помощью масс- и 1IMP-спектров.

2.2.2. Необычная внутрилолеку.шрная циклизация 2-гололетхиил гшо-З-ша^ищ^онитри.юксхЮа

Выше отмечалось, что З-тиофенкарбошггрилоксиды, содержат»!« во втором положении чиофенового цикла металлилтио- или металлилсульфонилыше группы, но дают продуктов Ы.!Щ|. Предполагалось, что дальнейшей уыэличоние длины боковой цепи бунчт способствовать более благоприятному взаимному расположению дииела и аллилыкл-и фрагмента. Действительно, использование в кач'-етье субстрата при окислении гомоматаллилтиозммещенпого океан,¡а 1з позволило получить продукты как внутри-, так и можмолекулир-ааП циклизации. Н результат^ ММЩ1 образовалось соединение 34, строе-пне которого доказано методами оломентиого анализа, масс-, ПК- и ПМР-епектроп. Продуктом внутримолекулярной циклизации совершенно неожиданно вместо тионотиешшоиаокса^олнна 35 оказался 9-метил -&-метилен-7-гидроксимино~3, А,G-гоксчц•идротимо 12,3 folruoiwu

33. В его ИК-спектре содержится полоса поглощения оксимной

— 1 ' ОН-группы (3580 см ). В ПМР-спактре, наряду с сигналами протонов

тиофенового и тиоцинового циклов, присутствуют два мультиплета протонов двойной связи (4,96 и Б,01м.д.), а также уширенный синглет протона ОН-группы (9,12 м.д.) (схома 14): ,СН=М0Н

НаОШ

("Л

П

Схема 14.

Данные РСА свидетельствуют о том, что тиоцин находится в конформации слегка скрученной ванны. Тиофен и примыкающие к нему атомы Б и С образуют плоский фрагмент, относительно которого оксимная группа повернута на 8,5°. Связи С-М и N-0 в оксимнйй группе несколько дэлокализованы, что обусловлено участием атомов N и.О в

о

образовании межмолекулярной водородной связи (И-•-0 2,80 А).

Подобные направления внутримолекулярной циклизации для НО ранее были неизвестны. В диссертации обсуждаются возможные пути образования тиено[2,3-Ь]тиоцина 33.

Одной из возможных причин затруднения традиционного ВМ 1,3-ДЦП в данном случае может быть неблагоприятное расположение металлильного фрагмента относительно нитрилоксидной функции. Это предположение было подтверждено рентгеноструктурннм анализом оксима 1з. При этом постулировалось, что его пространственное расположение подобно строению образующегося из него нитрилоксидного иптермедиата 32. На рис. 1а,б показана конформация молекулы гомомотал.титюзаме-

Í7

га

щэнного оксима 1з в двух проекциях. Данные РСА свидетельствуют, что углеродные атомы этиленовой и оксимной групп удалены друг от друга на значительные расстояния (С13-010 6,70 А, С13-С12 6,72 А). При этом метильная группа, как видно из рис. 16, экранирует этиленовый фрагмент.

Кроме того, необходимым условием реакции 1,3 ДЦП является параллельность и-орбиталей диполя (СеН-О) и диполярофила (С=0). Однако, в данном случае ориентация я-орбиталей оксима и С=0-овязи близка к ортогональной. Очевидно, что сближение и достикенш необходимой планарности реагирующих фрагментов требует существенной перестройки конформации молекулы и связано со значительными энергетическими затратами.

2.3. Синтез ти£но[2,3-Ъ]тиопирано(тиафено)[4,5-с1иаоксазолов

В разделе 2Л.2. описан пример получения трициклической системы, содержащей изоксазольный цикл, де гидрохлорированием соответствующего изоксазолинового производного. Выход соединения 19 не превышал 43%. В связи с этим представлялось целесообразным синтезировать аннелированные продукты, содержащие изоксазольные циклы,на основе ацетиленовых соединений. В диссертации приводятся примеры получения подобных веществ. В частности, в результате взаимодействия оксима № с На001 с выходом 75% был получен продукт 36 (схема -15):

_-СН=Ш Щ0С1 ^ НЬС ъ см

и

пг

Схема 1Б.

Интересно отметить, что скорость этой реакции вполне сопоставима со скорость» внутримолекулярной циклизации аллилтиозамещенного нитрилоксвда, получаемого из оксша 1а (см.

схему 6). Использование оксиыа тиофенового ряда, содержащего а-алкинилтиогруюту, позволило- создать ашелированную систему, включающую три 5-члешшх цикла. Выход продукта 37 составил 94% (схема 56):

3. Биологическая активность синтезированных.соединений

В диссертации приведет! результаты изучения производных тиено 12,3-Ы тиопирано (тиегпшо) и, 5-с ]изоксазолина и 2-аллилтио - & -метил-З-тпофонкарОальдоксима на фунгициднуй, гербицидную и инсектоакарицндную (ВНИИСХЗР), бактерицидную, иммунотронную, психотропную, противосу дорожную и противопарк1шсо]шчбскую (131ЭД, ББЛВ), онтиредуктазную и противоопухолевую активности.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дальнейшего синтеза трициклнческих соединений, содержащих тиофононий, тиопиранопий (тиепиновый) и изоксазолиновый цикли, и изучения их в качестве биологически активных соединенна.

1. Разработан удобный препаративный метод получения 5 метил-И-тиофонкарбальдоксимов, содержащих в ноложешш 2 Фрагменты с кр&тними связями ф-, 7-, б-алк&нилтио-, р-алкинилтио- и шншо-

метил-3-тио1^нкарбальдокс1ш. Показано, что в условиях [/•.•акции

Схема 16.

ВЫВОДЫ

метилтиогрушш 1, заключающийся в последовательном действии ньтрия ь жидком аммиаке и алкенил(алкшшл)галогб1шдо& на 2-мит'Пио-Ь-

оксимная функция не затрагивается, а алкилированне осуществляется селективно по тиолят-аииону.

2. Взаимодействием 2-алкешл(алкшмл)тио~3-тиофенкарбальдокси-мов с N8001 синтезированы новые трицтслические системы, включающие аниэлированше тиофеновый, дигвдротиопирановый (тиепиновый, тиоциновый) и изоксаэолиновый (изоксозольный) циклы. Показано, что реакция протекает как внутримолекулярное 1,3-диполярное циклопри-соединение образующихся 1п в Ни 3-тиофонкарбонитрилоксидов по кратным связям.Изучено влияние заместителей в боковой цепи и установлено, что их наличие в 7-положении непредельного фрагмента не препятствует внутримолекулярной циклизации.

3. Продемонстрировано, что в зависимости от длины цепи непредельного фрагмента и концентрации субстрата образуются как аннелированиые трициклические системы, включающие изоксазолиновый, тиофеновый и тиепиновый (тиоциновый) циклы, так и гетерофаны -продукты межмолекулярного циклоприсоединения.

4. Получен 9-мэтил-7-гидроксимшю-3,4,6-гексагидро-5гметилен-тиено(2,3-Ь]тиоцин - продукт необычной внутримолекулярной циклизации 2-гомомегаллилтио-5-метил-3-тиофенкарбонитрилоксида. Строение тиеио[2,3-Ытиоцина подтверждено реитгеноструктурным анализом.

5. Исследована изомеризация пропаргильного фрагмента 2-пропар-гилтио*-5-метил-3-тиофенкарбальдоксима под действием сильных оснований (ИаШ2. С2Н50'1а) в жидком аммиаке и синтезированы тиофенкарбальдоксимы, содержащие I,2-пропэдиенилтио- и 1-пропинил-тиогруппы.

6. Установлено, что окисление 3-тиофенкэрбальдоксима с I,2-пропадиенильным фрагментом приводит к тиено12,3~Ъ)тиопираио

14,5-с1изокснзолину. . Вяиыыш высокая реакционная способность ацетиленовой связи и показано, что внутримолекулярное цпклоприоое-аиноиие (а-,р-алкшшл)тио-3-тиофе}1карбальдоксшов приводит к гн011о(2,3-Ь];ш]Ч1дротаога1рыю(тиофеяо)[4,5-с]11зоксазолам. ,

основное садиркание диссертации изложено в следующих работах: :. Калик М.А., Зьоздино Е.Ю. Синтез новых конденсированных гетероциклических систем на основе й-алкенилтио-З-тиофонкарб-альдоксимон// Тез. докл. на Всес. коиф. "Карбонильные соединения ь синтезе гетерощшлоа". - Саратов. 1989. 0. 73. . Krayuiihklri М.М., Kallk М.А., Zvo2dlna E.Yu. Synthesis of a new tricyclic uyuletn - thlenothlopyranolsoxazoline// Abstracts of phjAit-a of I hi: Xth Syinpoalm on the Chemistry of Heterocyclic CuinpouruJi). - KoSlcu. 1990. P. 40. '. Kruyuuhkln M.M., Kullk M.A., Zav'yalova V.K., Zvezdlna E.Yu. Intra - arul IntuniioUicular cycloadilltlon of subntltuted 3-tliluphem.-carbonl trlle oxldus// Abutracta of papera of the 14Ul International Sympcjulum on the Organic Chomlotry of Sulfur. 1/j'iy,. 1090. СГ-Р.5, . Крамикин M.M., Иялик U.K., Знездина К.О. Синтез замещенных З-тиофжкарОалъдоюпшоь, содержащих ь положении 2 Фрагменты с кратными свнгнши// Изв. АН СССР. Сер.хим. 19iH . й 1. С. 247. Крчшкин М.М., Калик М.А., Япиадшш Е.Ю., Богданов B.C. Сшио.ч новых кыис/нсиропашшх систем на основе 2-а/женил(лл хиншптио 3 тиоК'НкарОяльдоисимол// Изв. АН СССР. Сер.хим. WA. » 12. С. 2837.

Krayunhklri M.N.. Kallk N.A., Zvezdlna E.Yu. Syntheeio of a r^w tricyclic (jyutwn - titl'.-noUilopyranoluox&zol 1гл// Sulfur

Letters. 1991. У. 12. No 3. P. 97.

7. Краткий M.M., Калик M.A., Звездина Е.Ю. 2-Пропаргилтио--Б-метил-З-тиофенкарбальдсксим в синтезе новых Л.Б-содер-«ащих конденсированных систем// Изв. РАН. Сер.хим. 1993. JS 3,

8. KrayusWcin М.М., Kalik М.А., Vorontaova L.G., Zvezllna E.Yu., Kurella M.O.//Mendeleev' Communications. 1993. No 3. P 102.