Восстановительные системы на основе монооксида углерода тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Колесников, Павел Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2015
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н.НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
КОЛЕСНИКОВ Павел Николаевич
ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ ПА ОСНОВЕ МОНООКСИДА УГЛЕРОДА
02.00.03 - Органическая химия
28 0КГ 2015
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
005563871
Москва-2015
005563871
Работа выполнена в Лаборатории асимметрического катализа Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)
Научный руководитель: Чусов Денис Александрович
кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИНЭОС РАН.
Официальные оппоненты: Вацадзе Сергей Зурабович
доктор химических наук, профессор кафедры органической химии химического факультета ФГБОУ ВО "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова".
Ройтерштейн Дмитрий Михайлович
кандидат химических наук, доцент, старший научный сотрудник федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение
науки Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина Российской академии наук (ИФХЭ РАН) Защита диссертации состоится «24» ноября 2015 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, г. Москва, В-334, ул. Вавилова, 28.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.
Автореферат разослан «-» сентября 20IS г. октября 2 015г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 002.250.01 /ф)
кандидат химических наук Ольшевская В. А.
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Защита окружающей среды является сложной и нетривиальной задачей, для эффективного решения которой требуется комплексный подход. Особое место в данном контексте занимает химическая промышленность. Предполагается, что изначальное создание безотходных производств более эффективно, чем самые лучшие очистные сооружения. Современный взгляд на планирование экологически безопасных схем синтеза изложен в работах Барри Троста, Пола Вендера и Фила Барана. В этих трудах предлагается при выборе пути синтеза обращать внимание не только на высокий выход и селективность целевого продукта, но и на максимальную «экономию атомов», минимальное количество стадий синтеза и окислительно-восстановительных превращений. Таким образом, заведомо исключая использование больших количеств реактивов и растворителей.
Рассматриваемые подходы активно используются в промышленности и лабораторной практике, появляется всг больше примеров реакций, разработанных исходя из этих принципов. Эти работы решают одновременно две задачи: дают возможность получать новые, неисследованные соединения и создают экологически безопасные аналоги уже существующих синтезов. В качестве примера можно привести реакции получения продуктов восстановительного алкилирования карбонильными соединениями. Такие процессы широко применяются в фармацевтической промышленности и лабораторной практике. Тем не менее существующие методы обладают рядом недостатков: они состоят из нескольких отдельных операций и требуют использования сложных восстановителей (получение которых является отдельным многостадийным синтезом, а применение приводит к образованию эквимолярного количества трудноотделяемых побочных продуктов).
Таким образом, создание восстановительной системы на базе дешевых и доступных реагентов, которая позволяла бы селективно получать продукты восстановительного алкилирования карбонильными соединениями в минимальное количество стадий, является актуальной задачей.
Среди существующих восстановителей наиболее простым является газообразный водород. Его цена не высока, он производится в больших количествах, однако он далеко не всегда селективен в восстановительных реакциях. Проведя детальный анализ этой проблемы, мы нашли другое соединение, обладающее невысокой стоимостью вкупе с восстановительными свойствами - монооксид углерода. Подобный восстановитель является не типичным для органической химии, поскольку не содержит атомов водорода и не является гидрирующим агентом. Согласно стехиометрии реакции, такое превращение возможно, в том случае если
водород из нуклеофила переходит в карбонильное соединение напрямую, а кислород карбонильной группы связывается с СО, образуя углекислый газ.
Цель работы. Целью настоящего диссертационного исследования является изучение восстановительных свойств монооксида углерода в реакциях карбонильных соединений с нуклеофилами (аминами, СН-кислотами и амидами).
Научная новизна и практическая ценность работы. Показана возможность проведения реакции восстановительного аминирования с использованием монооксида углерода на рутениевых катализаторах. Найдены подходы, позволяющие достичь числа циклов катализатора равного 2465 TON. Разработан новый метод синтеза лекарственного препарата Ладастен (Бромантан) с отличным выходом.
Впервые получены продукты восстановительного алкилирования СН-кислот карбонильными соединениями при помощи СО. Создан метод получения сложных эфиров и нитрилов путем взаимодействия карбонильных соединений с малоновой кислотой и амидом цианоуксусной кислоты соответственно. Оптимизирован и запатентован синтез препарата -«Прегабалин», который входит в перечень жизненно важных лекарственных средств.
Впервые проведена реакция восстановительного амидирования при помощи СО. Показана возможность использования первичных амидов в качестве источников аммиака для синтеза третичных аминов.
Для соединений, имеющих практическое применение, показана возможность масштабирования реакции с миллиграммовых загрузок до граммовых.
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования: от постановки задачи, разработки и создания нового оборудования и методов синтеза до выполнения синтетической работы, анализа и публикации полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на VI молодежной конференции ИОХ РАН 2014г, III всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» 2014г.
Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 6 публикациях, а именно: 2 - в научных журналах рекомендованных ВАК, 2 - в патентах РФ и 2 - в тезисах сборников докладов научных конференций.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 163 странице машинописного текста; включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы (146 наименований), содержит 105 рисунков и 5 таблиц.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ 15-03-02548А, гранта президента РФ МК-6137.2015.3.
Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю к.х.н., с.н.с. Чусову Денису Александровичу, всему коллективу Лаборатории асимметрического катализа ИНЭОС РАН, особенно заведующему лабораторией д.х.н. Малееву Виктору Ивановичу и д.х.н., профессору Белоконю Юрию Николаевичу, за помощь при обсуждении результатов, а также к.х.н., н.с. Яшкиной Лидии Васильевне, к.х.н. н.с. Савельевой Татьяне Федоровне, инж-иссл. Ягафарову Ниязу Закиевичу, инж-иссл. Афанасьеву Олегу Ильичу, инж-иссл. Самойличенко Юрию Владимировичу, инж-иссл. Рулеву Юрию Александровичу за консультации. Также автор благодарит всех сотрудников автоклавной ИНЭОС РАН, в частности, к.х.н. Колесова Валерия Сергеевича, Старостина Павла Сергеевича, Шишкина Михаила Михайловича, Завьялова Романа Юрьевича за помощь в создании нового оборудования. Отдельно автор благодарит сотрудницу лаборатории ЯМР - Стрелкову Татьяну Васильевну за запись большого количества спектров ЯМР и к.х.н., с.н.с. Перекалина Дмитрия Сергеевича за консультации и помощь.
Данная работа посвящается памяти моей матери Колесниковой Татьяне Алексеевне.
Основное содержание диссертационной работы
Во введении к диссертации обоснована актуальность научного исследования, определены цели диссертационной работы.
В литературном обзоре проведен анализ опубликованных данных наиболее актуальных реакций, в которых монооксид углерода проявляет восстановительные свойства. В частности, это получение аза-, азокси- бензолов и изоцианатов путем восстановления нитробензолов, а также восстановительное аллильное аминирование нитросоединениями.
Раздел обсуждение результатов состоит из трех глав, в которых описываются особенности реакции восстановительного алкилирования аминов карбонильными соединениями без внешнего источника водорода на рутениевых катализаторах; СН-кислот и амидов на родиевых катализаторах (Рисунок 1).
Nu „2
R2 Nu
R1 II
fR"l. CO . V .Ri
H
Д„4 Tjp—'- R2' ^N
О
R'^R2 И
R' Wo2 T'P R'£ewo'
RI О
Vf рил,со , »^Л.
\ TTP R N RJ
H R'
H
Рисунок 1, Исследованные типы реакций восстановительного алкилирования без внешнего источника
водорода.
Реакция восстановительного аминирования без внешнего источника
водорода
Впервые реакция восстановительного аминирования с использованием СО была
проведена нашей группой в сотрудничестве с профессором Бенджамином Листом (В. List).
Реакция проводилась на родиевых катализаторах, была показана высокая селективность
исследуемого процесса. В частности не затрагивались нитрильная, хлор-, метокси- группы и,
что важно, нитрогруппа.
Целью же первой части диссертационного исследования стал поиск более доступных и
дешевых катализаторов. Для этого было решено исследовать катализаторы на основе рутения.
~6~
На первом этапе было произведено сравнение активности рутениевых катализаторов для реакции восстановительного аминирования иара-метоксибензальдегнда пара-метоксианилином. Для реакции было использовано 5 моль % рутениевого катализатора. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Сравнение активности рутениевых катализаторов для реакции восстановительного аминирования пара-метоксибетальдегида лд/7а-метоксианилином без внешнего источника водорода.
Ч==/ "N-<4 />-0 N-<4 Л-0
NH2
X 5% кат.
1 90 атм СО
г 140 °С
1 Ск 6ч, ТГФ
1Б
№ Формула катализатора Выход 1Б%
1 RUCI3-3H20 85
2 [(СсМеб^иСЫ; 37
3 [(CeHjMesJRuCUh 60
4 [(CHT)RuC12]2 60
5 [(COD)RuC!2h 50
6 (Cp)Ru(PPh,)2CI 0
С6Ме6 - гексаметилбензол, С6Н3Ме3 - 1,3,5-триметилбензол, CHT - циклогегттатриен, COD - циклооктадиен, Ср -циклопентадиенил
Как видно из таблицы 1, лучшим катализатором из всех протестированных оказался хлорид рутения.
Далее было изучено влияния растворителей. Для этой серии экспериментов количество катализатора было снижено с 5 до 2-х моль%, выход продукта с использованием ТГФ при этом составил 58%. Условия и результаты представлены на рисунке 2.
Было установлено, что лучшим растворителем в данных условиях является ацетонитрил, который показал отличный выход (95%).
Далее мы перешли к изучению стабильности катализатора от количества циклов (TON) для данной системы. Был проведен ряд экспериме1гтов, которые показали, что при увеличении температуры до 180 "С, а времени до 24 часов при снижении количества катализатора до 0.008 моль% TON достигает 2465 и дезактивации катализатора при этом не наблюдается (Рисунок 3).
г? юо -г л* £ 80 -Г В, 60 1 | 40 -4- Г = 20 1 8 0 ' //у
ГТГ1 ............................................................................................................ 4 ШЕШШШШ'ШШттт-т^ У/ЯУ'/'/'/'/ // ^ ^
Рисунок 2. Изучение влияния растворителя на выход реакции восстановительного амнннровання без внешнего источника водорода при катализе хлоридом рутения.
N11,
0,008 моль% ЯиС13 \
50 атм СО О-
180 °С 4=7 Ш—<^ ^—О
24 ч ацетонитрил
2465 ТОЫ
Рисунок 3. Изучение стабильности катализатора от количества циклов в реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода при катализе хлоридом рутения.
И наконец, последней задачей оптимизации условий реакции стало снижение давления, что важно в аспекте возможного промышленного использования процесса (Таблица 2).
Таблица 2. Подбор оптимального давления дпя реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода при катализе хлоридом рутения.
N11}
0,5 % ЯиС13 у г—^ __СО О—*
140 °С --V
22ч 1Н
ацетонитрил
Давление атм Выход 1Б%
90 95
50 95
30 95
10 89
Исследования показали, что при изменении начального давления с 90 до 30 атмосфер выход не меняется и остается высоким, падение начинает наблюдаться в интервале с 30 до 10 атмосфер, и составляет около 6%. Можно предположить, что это связано с переходом монооксида углерода из газообразного в сверхкритическое состояние. (Это явление наблюдается при давлении 35 атм СО и температуре минус 140°С.)
Субстратная специфичность в реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода
На основании полученных результатов было проведено исследование субстратной специфичности (Рисунок 4).
В результате было установлено, что амины вступают в реакцию с ароматическими и алифатическими альдегидами и кетонами. Реакция протекает с выходами от хороших до отличных. Влияние положения заместителя было изучено для орто-, мета- и пара-метокси-, а также для орто-, мета- и иира-фторбензальдегидов. Выходы во всех случаях были отличными, и какой-либо закономерности обнаружить не удалось. При использовании субстрата орто-хлорбензальдегида выход продукта 13 составляет 95%, в отличие от орто-фторбензальдегида, который прореагировал с выходом 85%. Отлично проходит реакция с тиофенкарбоксальдегидом (выход 1М - 92%). Наибольшую активность среди альдегидов проявил пивалоиловый: выходы продуктов реакции с «ара-метоксианилином Ю, толиламином 1П и нафтиламином 1Р находились в пределах 93-99%. Кроме анилинов в реакцию могут так же вступать алифатические амины, так в реакции дибензиламина с пара-метоксибензальдегидом выход продукта 1Т составляет 93%. Успешно протекает реакция с кетонами в качестве карбонильных соединений, что показано на примерах взаимодействий адамантанона и анизидина, а так же ацетона и этилового эфира тгара-аминобензойной кислоты. Выходы продуктов 1У и 1Ф составили 93 и 98 % соответственно. В ходе исследований установлено, что такие группы как бензилокси и сложноэфирная не подвергаются восстановлению в условиях реакции.
и
30-50 атм СО 0,5-1 % ЯиС13 к1'м> К*1 ацетонитрил 140 °С 22 часа
вЗ^-в«"
1Б 95% (73%)
СГ""
1А 85% (70%)* 1В 91% (66%)
Н
К'фн-114 11 ^
1Г 91% (80%)
хг
1Д 80% (70%)*
О"' СП
ХГ
>Гв
1Л 90% (81%)
Ш 99% (99%)
у й
^ 1Е 80% (54%)
13 95% (70%)** Г^Ч^0'
н
1И 81% (56%)
хг
к ^ н 1М 92% (79%)
1П 99% (99%)
N 11
XX.
СООЕ1
О' ^^ 1С 90% (77%)
I
[I I 1 1Ж 85%
^ (70%)**
ц у N II \ н 1К 81% (73%)*
/
1Н 70% (64%)
-N11 х
1Р 93% (81%)
N II
1Ф 98% (90%)
1У 93% (70%) 1Т 93% (68%)
Выход по ЯМР (выход выделенного продукта). *- 1% ЯиСЬ. ** - было выделено в виде трифторамидного производного.
Рисунок 4. Исследование субстратной специфичности для реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода при катализе хлоридом рутения.
Синтез Ладастена при помощи реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода
Для того чтобы наглядно продемонстрировать практическую пользу новой реакции, было решено провести синтез препарата «Ладастен» (Рисунок 5).
Рисунок 5. Формула препарата Ладастен (Бромантан).
Приведенное соединение является производным аминоадамантана, повышает физическую работоспособность, ускоряет восстановление в обычных и осложненных гипоксией и гипертермией условиях, способствует улучшению мнестических процессов, обучения, улучшает координацию движений, имеет иммуномодулирующую активность. Не вызывает побочных эффектов.
В результате оптимизации удалось провести синтез Ладастена с увеличенной загрузкой (в расчете на 0,9 г продукта) с выходом 93% (Рисунок 6).
ин, 2%КиСЬ
„ I " МС4А II
■-я - Ф ЯЧХ
Вг ацетонитрил 93% (90%) 0,8 г
Рисунок б. Синтез №адамантил-4-бромфениламна по реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода в оптимизированных условиях.
В ходе работы была обнаружена побочная реакция дегалогенирования, которую подавили путем добавления молекулярных сит 4А и подбором соответствующих условий реакции, таких как температура, время, количество катализатора и соотношение реагентов.
Использование малого количества катализатора и одностадийность процесса наглядно демонстрируют преимущества новой методики по сравнению с ранее описанными.
Реакция восстановительного алкнлирования без внешнего источника
водорода
Второй частью диссертационного исследования было расширение возможностей метода за счет использования новых типов субстратов. Для этого, было решено изучить возможность проведения восстановительного алкнлирования СН-кислот карбонильными соединениями (Рисунок 7).
I + Кат- . +со2
Рисунок 7. Общая схема реакции восстановительного алкшшрования СН- кислот карбонильными соединениями с использованием СО в качестве восстановителя.
В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие пара-метоксибензальдегида и этилцианацетата.
На первом этапе оптимизации был проведен сравнительный анализ активности различных катализаторов, результаты которого приведены в таблице 3.
Таблица 3. Выходы продукта 2А в реакции восстановительного алкнлирования п-метоксибензальдегида этнл-2-цианоацетатом с помощью моноокснда углерода, проведенной с использованием различных
катализаторов.
^ кат.; 90 атм; СО; бч
I 140°С; ТГФ
О'^ГУ'"^ ^О' О
2А
Катализатор, 2% [М] Выход 2А%
ра/с Следы
ШС Следы
11и/С Следы
ИиС!,* Следы
Рс1(ОАс)2 Следы
рась Следы
Рс1(с1ррОС12 Следы
сраи(ррьз)с12 Следы
[Р1(Шз)<С12](ЫОз)2 Следы
[(ССЮ)1гС1]2 Следы
СрКЬС012 Следы
Ксос1)КЬС1]2 19
[Ю1(СО)2С1]2 21
[аь(ОАс)2]2 36
Реакции проводилась в ацстзтгтрилс.
Были исследованы соли и комплексы палладия, рутения, иридия и родия, а также несколько гетерогенных катализаторов. На хлориде рутения получить целевой продукт не удалось. Среди перечисленных соединений активность проявили только несколько веществ,
содержащих родий. Реакция, проведенная с использованием ацетата родия, показала лучший выход, который составил 36%.
Далее было проведено изучение влияния растворителей, в результате чего было установлено, что лучше всего реакция протекает в таких спиртах как метанол и этанол с выходами 50 и 64% соответственно. Ацетонитрил также показал схожий выход (49%). Важно отметить, что реакция может быть проведена и без растворителя, однако выход при этом составил только 19%.
В ходе дальнейшей оптимизации было установлено, что основным фактором, влияющим на выход продукта (при использовании метанола как растворителя), являлась побочная реакция переэтерификации, схема которой представлена на рисунке 8.
Рисунок 8, Побочная реакция перезтерефикации при проведении восстановительного алкилирования 4-метоксибензальдегида этил-2-цианоацетатом с помощью монооксида углерода при катализе ацетатом родия, наблюдаемая при проведении реакции в метаноле.
Использование в качестве растворителя этанола, в котором такой проблемы возникнуть не могло и дальнейшая оптимизация условий реакции (концентрация реагентов, время реакции и температура) позволили увеличить выход до 80%.
Субстратная специфичность в реакции восстановительного алкилирования без внешнего источника водорода
Было установлено, что в реакцию вступают ароматические альдегиды, содержащие как электрондонорные, так и электронакцепторные заместители в различных положениях давая продукт с хорошим выходом. На примере фторбензальдегидов была проведена попытка изучения влияния положения заместителя в ароматическом кольце на выход, но никаких закономерностей обнаружить не удалось. Бензилокси группа, циано и сложноэфирная группы оказались стабильны в условиях реакции (Рисунок 9).
При использовании алифатических альдегидов 2М-0 были получены хорошие результаты, при этом продуктов альдольной реакции или кротоновой конденсации не наблюдалось. Описанная методика может успешно применяться и для реакций с кетонами (в частности, было исследовано взаимодействие циклогексанона и циклопентанона с
метилцианацетатом, в результате были получены продукты 2П и 2Р с выходами 84 и 64% соответственно).
м ^ы
9 + 1% [Ш1(ОАс)гЬ
Н
X
я'^я2 ^ -И5
СГ О
1 Ю°С; 50 атм; СО; 22^4ч
Я'
ххх^ ох
(Г о'
+ со2 я3
О ^ О "О 2А 80% (62%)
О-'
2Б 80% (50%)
О^ О !
2 В 90% (74%)
2И 70% (70%)
-О
т
о
2М 91% (84%)
О^ О
I
2Г 90% (70%)
О^ О
I
2Ж 90% (52%)
О'
2К 67% (60%)
О^ О
I
оХ
2Н 93% (82%)
1
г ^ сг "о I
2Д 89% (70%)
^ О
20 90% (67%)
N
2П 84% (80%)
2Р 64%
Рисунок 9. Выходы в реакции восстановительного алкилирования без внешнего источника водорода на ацетате родия для различных субстратов.
При исследовании субстратной специфичности для этой реакции нами был обнаружен
интересный факт: взаимодействие 2-нафтальдегида с амидом цианоуксусной кислоты приводит
к получению 3-(нафтапен-1-ил)пропаннитрила (Рисунок 10).
1%[ЯЬ(ОАс)2]2 110-140°С; МеОН .
50 атм; СО 22ч
Рисунок 10. Тандемная реакция восстановительного алкилировання нафтальдегида цнанацетаамндом без внешнего источника водорода при катализе ацетатом родия.
Было выдвинуто предположение о том, что это соединение может быть получено в результате следующей цепочки превращений (Рисунок 11). После образования продукта апкилирования, вероятно, амидная группа претерпевает гидролиз с образование карбоксильной группы, которая в свою очередь декарбоксилируется.
Рисунок 11. Возможная последовательность реакции получения деамиднрованного продукта .
Дальнейшая оптимизация подтвердила это предположение. Было выявлено положительное влияние воды на выход продукта 2С.
После этого в реакции алкилирования-деамидирования были протестированы циклогексанкарбоксапьдегид и ияра-метоксибензальдегид. В результате были получены продукты 2Т и 2У с выходами 68% и 56% соответственно (Рисунок 12).
с -
2С 68% (64%) 2Т 68% (46%) 2У 56% (50%)
Рисунок 12. Продукты реакции восстановительного алкилировання — деамндирования, проведенные с использованием монооксида углерода в качестве восстановителя.
Развивая идею проведения тандемных реакций восстановительного алкилировання с последующим декарбоксилированием, был проведен синтез с малоновой кислотой. Реакция прошла с хорошим выходом даже без добавления воды, но при пятикратном избытке СН-кислоты. Превращение проходило аналогично предыдущему примеру, был получен продукт декарбоксилирования, однако при этом наблюдалась реакция этерефикации оставшегося
фрагмента карбоновой кислоты. Таким образом, удалось заменить 3 последовательные стадии одной (Рисунок 13).
Рисунок 13. Тандемная реакция восстановительного алкнлирования малоновой кислоты нафтальдегндом - декарбокснлнровання - этернфнкацни без внешнего источника водорода, при катализе
ацетатом родия.
Практическое применение
На следующем этапе работы была продемонстрирована возможность практического применения нашей реакции.
В начале, было решено синтезировать промежуточный продукт для получения запатентованного ингибитора ренина, который мог бы применяться для лечения гипертонической болезни (Рисунок 14).
Рисунок 14. Запатентованный метод получения ингибитора ренина (через получение промежуточного продукта конденсации) и методика получения того же продукта путём восстановительного алкнлирования без внешнего источника водорода при катализе ацетатом родия.
Для целевого субстрата было синтезировано несколько продуктов с различными заместителями. В качестве реагентов использовали метиловый, этиловый и изопропиловый
~16~
эфиры цианоуксусной кислоты. Для того чтобы избежать переэтерификации, все реакции проводили в соответствующих спиртах.
В условиях оптимизированных ранее (110 °С, 22 ч, 50 атм СО, 1% катализатора) реакции с данными субстратами проходят с отличными выходами (Рисунок 15).
2Х 93% (80%) 2Ц 95% (86%) 24 87% (85%)
Рисунок 15. Прекурсоры для получения запатентованного ингибитора ренина, полученные по реакции восстановительного алкилирования без внешенго источника водорода при катализе ацетатом родия.
Вторым объектом прикладных исследований стало применение реакции восстановительного алкилирования для получения предшественника к препарату Прегабалин (Рисунок 16). Данный лекарственный препарат обладает противоэпилептической и противосудорожной активностью и входит в перечень жизненно важных лекарственных соединений. В ряде запатентованных методов синтеза этого препарата соединение 2Ш используется в качестве прекурсора.
Рисунок 16. Формула препарата Прегабалин.
Проведение реакции в оптимизированных ранее условиях позволило достичь выхода в интервале 90-95%. Как видно из рисунка 17 использование новой методики позволяет сократить количество стадий вдвое, по сравнению со старым способом.
Рисунок 17. Запатентованный метод получения препарата Прегабалин (через получение промежуточного продукта конденсации) и методика получения того же продукта путём восстановт-ельного алкилирования без внешнего источника водорода при катализе ацетатом родия.
Для определения устойчивости катализатора было проведено несколько последовательных рециклов одной и той же загрузки ацетата родия. Удалось провести три реакции при загрузках на 1 грамм целевого продукта. Выход находился в пределах 90-95%. Следует также отметить, что в этой серии экспериментов, при третьей загрузке количество монооксида углерода, загруженное в автоклав, составляло только 1.3 эквивалента. Это достаточно важный момент по нескольким причинам. Во-первых, он указывает на то, что нет необходимости использовать избыток газа для поддержания постоянного давления в реакторе, как в случае восстановления водородом. Во-вторых, становится очевидным, что в качестве восстановителя можно использовать не только чистый монооксид углерода, но и его смесь с углекислым газом.
Реакция восстановительного амидирования без внешнего источника
водорода
Третьим этапом диссертационного исследования стало изучение реакции восстановительного амидирования (Рисунок 18).
Я + "к-/ кат., ССР 5
н
Рнсунок 18. Общий вид реакции восстановительного амидирования без внешнего источника водорода.
Амиды являются относительно слабыми нуклеофилами, поэтому реакции получения вторичных амидов через их конденсацию с карбонильными соединениями и последующее восстановление не так широко распространены, как для аминов или СН-кислот. На первом этапе оптимизации был подобран наиболее эффективный катализатор, им оказался ацетат родня.
Следующей задачей оптимизации условий реакции являлся выбор растворителя, использование которого приводит к максимальному выходу в реакции. Наилучшие результаты были получены для этилацетата, хлористого метилена и тетрагидрофурана. В ряде случаев, например, при использовании спиртов в качестве растворителей наблюдалось протекание побочной реакции образования третичного амина (Рисунок 19).
Предположительно, образование третичного амина связано с гидролизом/сольволизом исходного амида с образованием аммиака и его последующей реакцией с альдегидом. Для проверки этой гипотезы было решено снизить количество воды в растворителе.
Для этого были использованы два подхода: применение молекулярных сит и предварительное осушение с последующей перегонкой растворителей. Использование
молекулярных сит не привело к положительному результату. Исследование влияния свежеосушенных растворителей (тетрагидрофурана и этилацетата как наиболее перспективных и наименее экологически опасных растворителей и ацетонитрила в качестве контрольного опыта) дало рост выхода продукта на 15-20%. При этом, как и предполагалось, образование третичных аминов было предотвращено. Реакции в этилацетате и тетрагидрофуране показали приблизительно одинаковый выход, составляющий 76 и 79% соответственно (Таблица 4).
Р
□ Стандартный ВС ситами ш Осушенный растворитель
Рисунок 19. Изучение влияния растворителя на выход реакции восстановительного амндпровання без внешнего источника водорода при катализе ацетатом родия.
Для определения того, какой из этих двух растворителей может быть наиболее успешно использован на дальнейшем этапе исследования субстратной специфичности, была проведена серия сравнительных экспериментов при более низком давлении или при меньших загрузках катализатора (Таблица 4).
Таблица 4. Сравнение этнлацетата и ТГФ в реакции воосстановительного амидирования п-фторбензальдегнда бензамидом без внешнего источника водорода. Оптимизация давления и количества
катализатора.
% Ацетата родия Давление атм. Выход ЗА % в этилацетате Выход ЗА % в ТГФ
1 50 76 79
1 30 73 77
1 10 51 38
0,5 50 70 78
(Реакция проводилась при 140 °С за 22ч)
Было обнаружено, что реакция идет с неплохим выходом даже при 10 атмосферах. В этих условиях реакция лучше шла в этилацетате, однако ситуация менялась в пользу ТГФ при уменьшении количества катализатора до 0,5% при 50 амт СО, но, опять же, незначительно. Дальнейшие исследования было решено проводить в ТГФ.
Далее было изучено влияние температуры на выход продукта реакции восстановительного амидирования «яра-фторбензальдегида бензамидом. Для этого были проведены опыты в интервале температур от 130 до 160 °С (Рисунок 20).
О^ИНз т°с, 22ч о
30 атм СО ~ Д
А, + П ТГФ сух. СГ Й^П
Температура °С
Рисунок 20. Исследование влияния температуры на реакцию восстановительного амидирования п-фтор-бензальдегида бензамидом с использованием монооксида углерода в качестве восстановителя.
Проведенные опыты показали, что при повышении температуры выход реакции растет и при 160 °С превышает 90%.
Тем не менее существовал риск, что для более реакционноспособных, нежели бензамид, субстратов повышение температуры спровоцирует протекание побочных реакций. Для оценки этой возможности были проведены аналогичные эксперименты с ацетамидом и пара-фторбензальдегидом. Результаты представлены на рисунке 21
I т °С,22ч о
О А
» 30 атм СО
N
МН: ТГФсух. н
1% [ЯЬ(ОАс),]3
О
120 130 140 150 160 170
Температуря °С
Рисунок 21. Исследование влияния температуры на реакцию восстановительного амидировання п-фтор-бензальдегнда ацетамидом с использованием моноокснда углерода в качестве восстановителя..
Результаты показали, что при увеличении температуры свыше 140°С выход реакции действительно начинает падать. Максимальный выход при этом составлял порядка 80%.
Субстратная специфичность в реакции восстановительного амидирования без внешнего источника водорода
На финальной стадии было проведено исследование субстратной специфичности. Реакции с алифатическими амидами проводились при 140 °С , 30 атм СО в ТГФ за 22 часа. В зависимости от субстрата иногда использовался избыток амида. Реакции с бензамидом проводились при 160 °С, 30 атм СО, в ТГФ за 22 часа (Рисунок 22).
Л + Л
к1 н,м к2
ЗА 95% (76%)
N Н
ЗД 80% (77%)
1% [НЬ(ОАс)2]2 140- 160"С 22ч, ТГФ 30 атм СО
Я N Н
О
А
А
ЗБ 87% (82%)»
О
А
ЗЕ 85% (78%)
N ,,
" и
ЗВ 50% (39%)
О
Л
ЗЖ 86% (73%)
О
А
ЗГ 45% (33%)
А
N
33 73% (66%)
О
О
Л.
ЗИ 92% (74%)*
О
А
ЗК 81% (50%)
Вг.
О
А
и н
зл 53% (53%)
ЗМ >95% (91 %)
О
А
311 94% (83%)*
оА
30 71%(71%)*
О
А
ЗС >95% (50%)
ЫС
О
А
ЗП 55% (48%)*
О
Л
Н ]
ЗТ 77% (68%)
ЗР 81% (60%)*
*- избыток амида 1,5 экв.
Рисунок 22, Исследование субстратной специфичности реакции восстановительного амидирования без внешнего источника водорода.
В реакцию вступают ароматические и алифатические амиды с ароматическими альдегидами. Проведгиные эксперименты позволили установить, что в реакции не затрагиваются такие функциональные группы, как метокси-, бензилокси-, фенокси-, циано-, а также галоген - фтор, хлор, бром.
Выводы
-Разработана методика восстановительного аминирования без внешнего источника водорода на рутениевых катализаторах с использованием монооксида углерода в качестве восстановителя.
-Разработан новый способ получения препарата «Ладастен».
-Разработана методика восстановительного алкилирования СН-кислот карбонильными соединениями без внешнего источника водорода на родиевых катализаторах с использованием монооксида углерода в качестве восстановителя.
- Разработан способ синтеза запатентованного ингибитора ренина.
- Разработан способ синтеза препарата «Прегабалин» («Лирика»).
-Разработана методика восстановительного амидирования без внешнего источника водорода на родиевых катализаторах с использованием монооксида углерода в качестве восстановителя.
-Показана высокая селективность процессов. В ходе реакции не затрагиваются такие группы, как метокси-, бензилокси-, фенокси-, циано-, сложноэфирная, а также галогены - фтор, хлор, бром.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1) P.N. Kolesnikov, N.Z. Yagafarov, D.L. Usanov, V.I. Maleev, D. Chusov, "Ruthenium-catalyzed reductive amination without an external hydrogen source", Org. Lett. 2015, 17, 173-175.
2) P.N. Kolesnikov, D.L. Usanov, E.A. Barablina, V.I. Maleev, D. Chusov, "Atom- and step-economical preparation of reduced Knoevenagel adducts using CO as a deoxygenative agent" Org. Lett. 2014, 16, 5068-5071.
3) Пат. 2547141 (CI) РФ. Method of obtaining n-(4-bromophenyl)-n-(2-adamantyl)amine (bromantane). / V.I. Maleev, D.A. Chusov, P.N. Kolesnikov. заявитель A.N. Nesmeyanov Inst Of Organoelement Compounds Russian Academy Of Sciences INEOS RAS, RU20140107784 20140228 заявл. 28.02.14 опубл. 10.04.15.
4) Пат. 2544859 (CI) РФ. Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid (pregabalin)/ V.I. Maleev, D.A. Chusov, P.N. Kolesnikov. заявитель A.N. Nesmeyanov Inst Of Organoelement Compounds Russian Academy Of Sciences INEOS RAS, RU20130156586 20131220 заявл. 20.12.13 опубл. 20.03.15.
5) Д.А. Чусов, П.Н. Колесников, «Новое атом-экономное восстановительное алкилирование С-Н кислот карбонильными соединениями.» VI молодежная конференция ИОХ РАН - Москва, Россия - 2014, стр. 174.
6) ДА. Чусов, П.Н. Колесников, «Новый подход к атом-экономному восстановительному присоединению», III всероссийская научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования» - Москва, Россия - 2014, стр. 191.
Подписано в печать:
01.10.2015
Заказ № 10914 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
