Взаимодействие бромопроизводных камфоры с нуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Київський національний університет імені Тараса Шевченка

ГОРГЧКО Мар'ян Віталійович

УДК 547.599.6

Взаємодія бромопохідних камфори з нуклеофільними реагентами

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Київ-2000

Д исертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київської національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник:

доктор хімічних наук, професор Корнілов Михайло Юрійович, професор кафедри органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор Станинець Васш Іванович, завідувач відділу механізмів органічні реакцій Інституту органічної хімії НАН України

кандидат хімічних наук, Кушко Андрій Олегови доцент кафедри органічної хімії та технолої органічних речовин Національного технічної університету України “Київський політехнічні інститут”

Провідна установа:

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

Захист відбудеться 2000 р. о 14 годині на засідай

спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 в Київському національної* університеті імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Киї

вул. Володимирська, 64.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці хімічного факультет Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресо? 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 64.

Автореферат розісланий “2 Ч ” 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук

Кисіль В.М.

Актуальність та ступінь дослідження теми. Камфора та її похідні здавна використовуються ж високоефективні лікарські засоби. Камфора є природною сполукою і доступна у вигляді обох енантіомерів, численні її похідні широко застосовуються як хіральні розділювальні та допоміжні реагенти, вихідні речовини в тотальних синтезах складних природних сполук, як оптично активні ліганди в каталітичному асиметричному синтезі. Отже, можна сподіватися на виявлення серед нових похідних камфори сполук з різноманітними корисними властивостями. Незважаючи на те, що камфора вивчалась з початку XIX століття, нестримний інтерес до хімії цієї сполуки в останні десятиріччя призвів до таких видатних результатів, як, наприклад, повний синтез таксолу - нового високоефективного антиракового препарату, цілого ряду терпеноїдів та стероїдів, лікарських засобів, проміжних речовин у синтезі вітаміну В-12. У зв'язку з цим розробка методів синтезу та вивчення хімічних властивостей похідних камфори є актуальним завданням теоретичної та експериментальної хімії.

Введення атома брому в камфорний скелет є одним з найбільш доступних методів отримання похідних камфори з просторово взаємноорієнтованими функціональними групами. Проте подальша модифікація цих бромопохідних досліджена дуже мало. Ця дисертаційна робота присвячена дослідженню нових перетворень бромопохідних камфори.

Мета роботи. Вивчити взаємодію бромопохідних камфори з нуклеофільними реагентами та дослідити хімічні властивості отриманих сполук.

Наукова новизна та практична цінність роботи. Систематично досліджено взаємодію бромопохідних камфори з різними типами нуклеофільних реагентів і показано, що ці реакції відбуваються за принципово різними схемами залежно від положення й числа атомів брому в скелеті камфори та природи нуклеофілу. Так, можливе пряме заміщення брому, утворення похідних 4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нонану, внутрішньомолекулярне алкілювання енолят-аніона або нуклеофільне перегрупування.

Знайдено далеке нуклеофільне інтрамолекулярне перегрупування

3,3,8-трибромокамфори при дії спиртового лугу, що йде через 1,4-зсув і призводить до утворення 6-бромо-1,2-диметилбіцикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-карбонової кислоти.

Знайдено фрагментацію Гроба похідних 4-бромокамфори. Показано, що це більш вигідний напрямок реакції, ніж перегрупування Фаворського для 3-ен()о-4-дибромокамфори та 4-бромокамфорхінону.

Розроблено метод синтезу похідних 4-оксатрицикло[4.3.0.03,?]нонану з похідних 8-бромокамфори за реакцією тилу “доміно”.

Досліджено перегрупування Фаворського 1,7-скн-дибромо-4-дибромометил-3,3-диметил-2-норборнанону та 3-бромо-3,8-циклокамфори до 5-бромо-4-дибромометил-5,5-диметилбіцикло[2.1.1]гексан-1-карбоно-воїта 1,5-диметилтрицикло[3.2.0.02,6]гептан-6-карбонової кислот.

Знайдено перетворення 3,3-дибромокамфори під дією брому в середовищі хлорсульфонової кислоти до 5-бромо-2,3,4-триметилбензойної кислоти.

Знайдено спосіб синтезу похідних октагідро-5-оксацикло-бута[сг/]пенталену шляхом внухрішньомолекулярної галогенолактонізації 6-бромо-1,2-диметилбіцикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-карбонової кислоти.

На основі досліджених перетворень розроблені методи синтезу функціоналізованих оптично активних фосфінів, які можуть бути використані як ліганди в каталітичному асиметричному синтезі.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 3 статті та тези 4-х доповідей.

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідалися на XI Міжнародній конференції з хімії сполук фосфору (Казань, квітень 1996), на 36-й конференції Міжнародного союзу чистої та прикладної хімії (Женева, серпень 1997), на Міжнародній конференції з органічної хімії, присвяченій пам'яті І.Я. Постовського (Єкатеринбург, березень 1998), XVIII Українській республіканській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998).

Особистий внесок полягає в детальній розробці поставлених завдань дослідження на основі літературних даних, плануванні та проведенні експерименту з подальшим узагальненням одержаних результатів, формулюванні, наукових висновків. У визначенні завдань дослідження, плануванні експерименту, а також в узагальненні одержаних результатів і формулюванні наукових висновків брав участь кандидат хімічних наук Комаров І.В.

Характеристика методології та методів дослідження. У роботі використано сучасні методи тонкого органічного синтезу. Робота з фосфінами проводилась в інертній атмосфері з використанням сучасного обладнання. Будову сполук доведено за допомогою фізико-хімічних методів дослідження, а саме: ЯМР-, 14- та мас-спектрометрії, 2В-С08У-, НМОС-, НМВС-експериментів ЯМР, повного РСА, а також даних хроматографічного аналізу. Склад сполук підтверджувався за допомогою елементного аналізу, а їх індивідуальність - використанням тонкошарової хроматографії та хромато-мас-спектрометрїї. Оптична чистота вихідних речовин та продуктів описаних перетворень визначалася за допомогою

мікрополяриметра та методом спектроскопії ЯМР з використанням хіральних ЛЗР.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, літературного огляду (розділ 1), обговорення одержаних результатів (розділи 2, 3 та 4), експериментальної частини (розділ 5), висновків і списку цитованої літератури (98 найменувань). Робота включає 4 малюнки, 3 таблиці. Повний обсяг дисертації- 102 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Взаємодія похідних 8-бромокамфори з нуклеофільними реагентами

Введення атома брому в камфорний скелет є одним з найбільш доступних методів отримання функціональних похідних камфори. Проте подальша модифікація цих бромопохідних маловивчена. В даній роботі нами досліджена взаємодія бромопохідних камфори з різними типами нуклеофільних реагентів.

При вивченні реакцій дифенілфосфіду літію з бромопохідними камфори було встановлено, що у разі використання 8-бромокамфори (1) продуктом реакції є 3-дифенілфосфіно-6,7-диметил-4-оксатрицикло-[4.3.0.03,7]нонан (2).

Синтез гетероциклічної 4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нонанової системи шляхом взаємодії 8-бромокамфори та її похідних з нуклеофільними реагентами був описаний нами вперше.

Структуру сполуки 2 було підтверджено ГЧ-, ЯМР- 'Н-, 13С-, 31Р-спектроскопічними методами та повним рентгеноструктурним аналізом відповідного фосфіноксиду (1 Б,31^,611,78 - енантіомер).

Гетероциклізація 8-бромохамфори (1) спостерігається також при дії ІЛАІН4, ціаніду калію, азиду та метилату натрію з утворенням 6,7-диметил-4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нонану (3), нітрилу (4), азиду (5) та циклічного ацеталю (6), відповідно.

£

о

N11

N11

2 №=РИ2Р

3 Ыи=[Н]

4 №=СМ

5 №=N3

6 Ми=ОСНз

З-ендо-8-Дибромокамфора (7) та 3,3,8-трибромокамфора (8) з ціанідом калію в ДМСО утворюють відповідно 2-бромо-6,7-диметил-4-оксатрицикло[4.3.0.03’7]нонан-3-карбонітрил (9) та 2,2-дибромо-6,7-

диметил-4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нонан-3-карбонітрил (10).

1 Х=У=Н

7 Х=Вг, У=Н

8 Х=У=Вг

КСК ДМСО

4Х=У=Н 9 Х=Вг, У=Н 10 Х=У=Вг

Відомо, що при взаємодії похідних 10-бромокамфори з деякими нуклеофільними реагентами спостерігається фрагментація камфорного скелету з утворенням похідних циклопентану. За нашими спостереженнями 8,10-дибромокамфора (11) при реакції з дифеніл-фосфідом літію в ТГФ чи з ціанідом калію в ДМСО спочатку утворює відповідно [7-(бромометил)-6-метил-4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нон-3-іл]-(дифеніл)фосфін (12) (виділений і очищений у вигляді фосфіноксиду (13)) та 7-(бромометил)-6-метил-4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нонан-3-карбонітрил (14). При дії надлишку нуклеофілу на ці сполуки в жорстких умовах утворюються продукти нормального заміщення галогену бромометильної групи, а саме: {[3-(1,1-дифенілфосфіно)-6-метил-4-оксатрицикло-

[4.3.0.03,7]нон-7-іл]метил}(дифеніл)фосфін (15) (виділений у вигляді дифосфіноксиду (16) або комплексу з двома молекулами ВН3 (17)) та 7-(ціанометил)-6-метил-4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нонан-3-карбонітрил (18).

15 N11 = РРЬ2 18 № = CN

ВН3,(СН3)28

РРЬ2*ВН3

Аналізуючи перетворення сполуки 1, можна припустити ще один шлях утворення скелету 4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нонану. Аналогічно камфорі, 8-бромокамфора при реакції з БеОг утворює а-дикетон (“камфорхінон”) (19), що містить дві карбонільні групи, кожна з яких теоретично може брати участь у процесі циклізації. Однак, нами знайдено, що реакція 19 з РЬ2РІл в тетрагідрофурані відбувається регіоселективно за участю карбонільної групи тільки в положенні 3, що можна пояснити її більшою стеричною доступністю. Після наступної дії Н2Ог виділено фосфіноксид (20).

При вивченні перетворень 8-бромокамфори під дією різноманітних нуклеофільних реагентів нами було знайдено, що взаємодія з надлишком метиллітію чи бутиллітію в гексані веде до відповідних 2-алкіл-3,8-циклоізоборнеолів (21,22).

£ о

1

У випадку 8-бромокамфори алкіллітієві реагенти набагато швидше депротонують кислу метиленову групу, генеруючи енолят-аніон, ніж приєднуються до карбонілу. Після внутрішньомолекулярного алкілювання утворюється 3,8-циклокамфора, яка не здатна енолізуватися через заборону Бредта. Вона приєднує металоорганічний реагент виключно з ендо-сторони, утворюючи відповідний ізоборнеол.

При спробі отримати азотний аналог вищеописаної 4-оксатрициклононанової системи виходячи з оксиму 8-бромокамфори (23) при дії ціаніду калію у водному ДМСО ми виділили лише оксим 8-

ціанокамфори (24). Одержана сполука за фізичними властивостями ідентична отриманій зустрічним синтезом при дії гідроксиламіну на 8-ціанокамфору (25) в піридині. Треба зауважити, що нуклеофільне заміщення брому ціанідом калію в оксимі (23) відбувається набагато легше, ніж аналогічна реакція з 9-бромокамфорою чи етиленкеталем 8-бромокамфори.

При дослідженні взаємодії оксиму 8-бромокамфори з алюмогідридом літію в ТГФ було встановлено, що спочатку відбувається відновлення бромометильної групи до метальної з утворенням оксиму камфори (26), і лише потім в реакцію вступає оксимна група. Цей висновок було зроблено на підставі хромато-мас досліджень продуктів реакції. .

Таку незвичну поведінку аліфатичної бромометильної групи, як при реакції з ЬіАІН», так і легкість заміщення за допомогою КСМ імовірно можна пояснити координацією реагуючих частинок чи їх протиіонів оксимною ірупою.

2. Перегрупування бромопохідних камфори

Камфора виявилась зручним вихідним матеріалом для синтезу різноманітних напружених бі- та трициклічних сполук завдяки легкості її функціоналізації та сприятливим стереоелектронним факторам, які обумовлюють перебіг реакцій звуження циклів. Досліджено перегрупування Фаворського 1,7-син-дибромо-4-дибромометил-3,3-диметил-2-норборнанону (27) та 3-бромо-3,8-циклокамфори (28) до 5-бромо-4-дибромометил-5,5-диметилбіцикло[2.1.1 ]гексан-1 -карбонової (29) та 1,5-диметилтрицикло[3.2.0.02,6]гептан-6-карбонової кислот (ЗО).

Легкість, з якою відбувається цей процес, можна пояснити антиперипланарним розміщенням мігруючого зв'язку відносно зв'язку, що розривається (відповідні зв'язки на схемах реакцій виділені). Слід зазначити, що перегрупування тетрабромокетону (27) відбувається за більш жорстких умов, ніж перегрупування 3-бромо-3,8-циклокамфори

(28), хоча в останньому випадку утворюється більш напружена трициклічна система. Ймовірно, швидкість цих перегрупувань лімітується стадією приєднання алкоголяту до карбонілу та визначається величиною торсійного кута між зв'язками С-С та С-Вг, що розриваються.

1. і-РгОМа / і-РЮН

2. МаОН З.НСІ / Н,0

У випадку 27 атака ізопропілату по карбонілу ускладнена просторовими перешкодами, а торсійні кути між вищезгаданими зв'язками, що приблизно були розраховані (НурегСЬет, ММ+), становлять 164° та 171° для сполук 27 та 28, відповідно. У 3-ендо-бромокамфори, що не вступає в перегрупування Фаворського, торсійний кут дорівнює 127°.

Несподіване перегрупування, що веде до стерично напруженої біциклічної сполуки - (18,2К,58)-б-бромо-1,2-диметилбіцикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-карбксилату натрію (31), ми спостерігали при обробці (111,48,711)-

3,3,8-трибромокамфори (8) лугом у 2-пропанолі. Внаслідок цієї реакції одночасно утворюється натрієва сіль 3-форміл-2-гідроксиметил-1,2-диметилциклопентан-1-карбонової кислоти (32).

Структура сполуки 31 (у вигляді кислоти) була підтверджена за допомогою мас-, ГЧ-, 'Н-, ІЗС-ЯМР спектроскопії та НМВС-, ИМС^С-експериментів. Цікавою особливістю будови молекули цієї сполуки є

близькість карбоксильної групи до подвійного С=С-зв'язку, в результаті чого легко відбувається бромо- та йодолактонізація з утворенням похідних октагідро-5-оксациклобута[аі]пенталену- сполук 33 та 34, відповідно.

а

кнсо3/х2

/г°"

33 Х=Вг 34Х=І

31

Утворення сполук 31 та 32 з 3,3,8-трибромокамфори можна пояснити такою схемою перетворень:

НО О

Другий продукт реакції 3,3,8-трибромокамфори з лугом, сполука 32, утворюється як суміш діастереомерів в результаті епімеризації за умов реакції (за даними ГРХ-аналізу молярне співвідношення 32:68). Через стеричний тиск метальних груп карбоксильна та гідроксиметильна групи просторово зближені, внаслідок чого при підкисленні водного розчину сполуки 32 утворюється (За8,6аК)-За,6а-диметил-1-оксопергідроцикло-пента[с]фуран-4-карбальдегід (35).

Різноманітні перегрупування 6- та 10-бромокамфори представлені в численних публікаціях. Ці перегрупування ведуть до синтетично корисних похідних циклопентану, що часто застосовуються як вихідні речовини у синтезі стероїдів та терпеноїдів. Досліджуючи можливість введення дифенілфосфіногрупи в положення 10 камфори, ми спробували провести реакцію з 10-бромоізоборнеолом (36), що був отриманий відновленням 10-бромокамфори (37). У цій реакції також спостерігалася фрагментація Гроба аніона 36а з утворенням суміші діастереомерних фосфінів (38), що була окиснена до відповідних фосфіноксидів (39).

>

НО

РОРІї,

НА

39

РР^

38

Крім 6- та 10-бромокамфор, у фрагментацію Гроба теоретично може вступати й 4-бромокамфора (40), точніше інтермедіат, аналогічний 36а, що утворюється в результаті нуклеофільного приєднання до карбонілу, оскільки в ньому зв'язки С2-Сз та С4-Вг майже антиперипланарні, а це є необхідною умовою фрагментації. Вихідна 4-бромокамфора (40) була отримана за реакцією Бородіна-Хунсдіккера з легкодоступної 4-камфоркарбонової кислоти (41).

1. Ад

2.Вг,

Вг

40

4-Бромокамфора при взаємодії з ізопропілатом натрію не вступає в перегрупування Гроба, проте за аналогічних умов З-ендо-4-дибромокамфора (42), отримана бромуванням 4-бромокамфори (40) в середовищі оцтової кислоти, утворює 3-[(Е)-1-бромометиліден]-1,2,2-триметил-1 -циклопентанкарбонову кислоту (43) після гідролізу та підкислення реакційної суміші.

Вг,

Вг

1. і-РгО№ / і-РЮН |

2. ЫаОН З.НСІ/Н20

40

42

Незважаючи на наявність атома брому в а-положенні до кетогрупи,

З-ендо-4-дибромокамфора (42) не вступає в перегрупування Фаворського з причин, зазначених для З-ендо-бромокамфори (с. 7).

При окисненні 40 за допомогою БеОг в оцтовій кислоті утворюється з високим виходом 4-бромокамфорхінон (44). Особливістю будови цієї сполуки є те, що вона теоретично може вступати як у перегрупування Фаворського при атаці нуклеофілу по карбонілу в положенні 3 (шлях А), так і у фрагментацію Гроба при атаці нуклеофілу по карбонілу в положенні 2 (шлях Б). Безпосередню участь в обох цих процесах беруть одні й ті самі зв'язки С2-С3 та С4-ВГ скелету цієї молекули.

При проведенні реакції жовтого “камфорхінону” (44) з лугом у метанолі при кімнатній температурі початкове забарвлення миттєво зникає, проте при підкисленні реакційної суміші практично з кількісним виходом виділяється вихідний 4-бромокамфорхінон. При кип'ятінні 44 з водним №ОН відбувається фрагментація Гроба з утворенням кетену (45), що за умов реакції дає суміш цис- та отрднс-камфорних кислот (46) у співвідношенні 4:1 ('Н-ЯМР).

Отримані результати можна пояснити оборотним приєднанням гідроксил-аніона до більш електрофільного карбонілу в положенні 3 за умов кінетичного контролю, проте термодинамічно вигіднішим напрямком реакції є фрагментація Гроба за участю карбонілу в положенні 2.

Вперше бромування 3,3-дибромокамфори було описано понад сто років тому. Реакцію практично забули до початку 80-х, коли було відкрито стереоселекгивне бромування 3,3-дибромокамфори у хлорсульфоновій кислоті. Виходячи з Б- чи Ь-камфори, було отримано синтетично корисні хіральні сполуки, насамперед 3,3,8-трибромокамфору (8) з виходом 6070%. Нами вперше було встановлено, що в реакційній суміші утворюється несподіваний продукт - 5-бромо-2,3,4-триметилбензойна кислота (47). В описаній вище реакції вихід цієї сполуки становить близько 10%, проте всі

попередні дослідники, ймовірно, губили її при лужній обробці суміші. Кислота (47) має досить просту структуру, але повне встановлення її будови виявилось можливим тільки за допомогою рентгеноструктурного аналізу відповідного фенацилового естеру (48).

Вивчені перетворення бромопохідних камфори відкривають шлях до синтезу оптично активних сполук з жорстким вуглецевим скелетом, що містять як дифенілфосфанільні, так і гідроксильні чи карбонільні групи. Такі сполуки можуть бути використані як ліганди для хіральних каталізаторів — комплексів металів, здатних реалізувати вторинну взаємодію з субстратами. Використовуючи на визначальних стадіях як нуклеофіл дифенілфосфід літію, ми отримали фосфіни та дифосфіни, що можуть бути використані як ліганди в каталітичному асиметричному синтезі (2,15,49-53).

О

'з

47

48

висновки

1. Знайдено, що реакції нуклеофільних реагентів з бромопохідними камфори відбуваються за принципово різними схемами залежно від положення й числа атомів брому в скелеті камфори та природи нуклеофілу. Так, можливе пряме заміщення брому, гетероциклізація з утворенням похідних 4-окса-трицикло[4.3.0.03,7]нонану, внутрішньо-молекулярне алкілювання енолят-аніона або нуклеофільне перегрупування.

2. Винайдена реакція інтрамолекулярного утворення чотиричленного карбоциклу через 1,4-зсув з а,а-дигалогенокарбонільних сполук на прикладі перегрупування 3,3,8-трибромокамфори до 6-бромо-1,2-диметилбіцикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-карбонової кислоти при дії спиртового лугу.

3. Знайдено, що фрагментація Гроба для З-ежЗо-4-дибромокамфори та

4-бромокамфорхінону є більш вигідною, ніж відповідне перегрупування Фаворського, і призводить до утворення (Е)-3-бромометилен-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової та камфорної кислот відповідно.

4. Показано, що перегрупування Фаворського 1,7-син-дибромо-4-дибромометил-3,3-диметил-2-норборнанону та 3-бромо-3,8-цикло-камфори веде до утворення 5-бромо-4-дибромометил-5,5-диметил-біцикло[2.1.1]гексан-1-карбонової та 1,5-диметилтрицикло[3.2.0.02,6]-гептан-6-карбонової кислот.

5. Знайдено, що при дії брому на 3,3-дибромокамфору в середовищі хлорсульфонової кислоти поряд з продуктами каркасної будови утворюється 5-бромо-2,3,4-триметилбензойна кислота.

6. Винайдено спосіб синтезу похідних октагідро-5-оксациклобута[а/)-пенталену через внутрішньомолекулярну галогенолактонізацію 6-бромо-1,2-диметилбіцикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-карбонової кислоти.

Основний зміст дисертації викладено в таких публікаціях:

1. Komarov I.V., Gorichko M.V., Kornilov M.Yu. Synthesis of Chiral Functionalized Phosphine Ligands Based on Camphor Skeleton // Tetrahedron: Asymmetry. - 1997. - Vol. 8, N. 3. - P. 435- 445.

2. Komarov I.V., Kornilov M.Yu., Gorichko M.V. Synthesis of Strained Bi-and Tricyclic Systems by Rearrangement of Some Bromosubstituted Camphor Derivatives // Tetrahedron Lett. -1999.- Vol. 40. - P. 3935— 3936.

3. Комаров И.В., Горичко М.В., Шишкин О.В., Корнилов М.Ю. Неожиданный побочный продукт бромирования 3,3-дибромокамфоры // ЖОрХ. - 1999. - Т. 35, Вып. 9. - С. 1416-1417.

4. Komarov I.V., Gorichko M.V., Kornilov M.Yu. Synthesis of Camphor-Derived Ligands for Bimetallic Catalysts // Proc. XI International Conf. on Chemistry of Phosphorus Compounds. - Kazan (Russia). - 1996. - P. 212.

5. Komarov I.V., Gorichko M.V., Kornilov M.Yu. Functionalized Phosphine Ligands Based on Camphor Skeleton // Book of abstracts of 36th IUPAC Congress (in Chimia). — Geneva (Switzerland). -1997. - Vol. 7. — P. 445.

6. Gorichko M.V., Komarov I.V., Kornilov M.Yu. Rearrangement and Heterocyclization of Camphor-Derived Bromoketones // Proc. Intemetional Memorial I. Postovsky Conference. - Ekaterinburg (Russia). - 1998. - P. 66.

7. Горічко M.B., Комаров I.B., Корнілов М.Ю. Нові перегрупування бромопохідних камфори // Тези XVIII Української конференції з органічної хімії. - Дніпропетровськ (Україна). -1998. - С. 229.

АНОТАЦІЯ

Горічко М.В.

Взаємодія бромопохідних камфори з нуклеофільними реагентами. -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2000.

Дисертацію присвячено вивченню хімії каркасних сполук з просторово взаємноорієнтованими функціональними групами на прикладі дослідження взаємодії бромопохідних камфори з нуклеофільними реагентами. Знайдено нуклеофільні перегрупування типу Фаворського, фрагметації Гроба, а також далекі нуклеофільні перегрупування деяких бромопохідних камфори. Показано залежність швидкості та напрямку реакції від стереоелектронних факторів. Винайдена реакція інтрамолекулярного утворення чотиричленного карбоциклу через 1,4-зсув з а,а-дигалогенокарбонільних сполук на прикладі перегрупування 3,3,8-трибромокамфори до 6-бромо-1,2-диметилбіцикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-карбонової кислоти при дії спиртового лугу. Розроблено нові методи синтезу двох гетероциклічних систем шляхом взаємодії похідних 8-бромокамфори з нуклефільними реагентами та внутрішньомолекулярної галогенолактонізації 6-бромо-1,2-диметилбіцикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-карбонової кислоти.

Ключов! слова: бромошшдш камфори, перегрупування, каркасн1 сполуки, нуклеофшьш реагенти, иральш фосфши.

АННОТАЦИЯ

ГоричкоМ.В.

Взаимодействие бромопроизводных камфоры с нуклеофильными реагентами. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 — органическая химия. - Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2000.

Диссертация посвящена изучению химии каркасных соединений с пространственно взаимноориентированными функциональными группами на примере исследования взаимодействия бромопроизводных камфоры с нуклеофильными реагентами. Найдены новые нуклеофильные перегруппировки типа Фаворского, фрагментации Гроба, а также дальние нуклеофильные перегруппировки некоторых бромопроизводных камфоры. Показана зависимость скорости и направления реакции от стереоэлекгронных факторов. Найдена реакция интрамолекулярного образования четырёхчленного карбоцикла через 1,4-сдвиг из а,а-дигалогенокарбонильных соединений на примере перегруппировки 3,3,8-трибромокамфоры в 6-бромо-1,2-диметилбицикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-карбоновую кислоту при действии спиртовой щелочи. Разработаны новые методы синтеза двух гетероциклических систем путем взаимодействия производных 8-бромокамфоры с нуклеофильными реагентами, а также внутримолекулярной галогенолактонизации 6-бромо-1,2-диметилбицикло [3.2.0] гепт-6-ен-2-карбоновой кислоты.

Ключевые слова: бромопроизводные камфоры, перегруппировки, каркасные соединения, нуклеофильные реагенты, хиральные фосфины.

SUMMARY

Gorichko M.V.

Interaction of bromosubstituted camphor derivatives with nucleophilic reagents. - Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2000.

The thesis is devoted to chemistry of fractionalized cage compounds, namely, reactions of bromosubstituted camphor derivatives with nucleophiles. It

was established that the outcome of this interaction depends on the number ant spatial arrangement of the bromo substituents, and on the nature of th< nucleophilic reagents. Direct substitution, formation of the 4 oxatricyclo[4.3.0.0,7]nonane derivatives, nucleophilic rearrangements, an< intramolecular alkylation of enolates were observed. Direct substitutioi observed with sterically not demanding nucleophiles like thiolate ions. Th< camphor derivatives with bromo-substituent in 8-th position usually form 4 oxatricyclo[4.3.0.03,7]nonane derivatives, although alkylation of corresponding enolates occurred rapidly in the case if nucleophiles are strong bases. Othe: bromoderivatives of camphor underwent nucleophilic rearrangements. A number of new nucleophilic rearrangements were found: Favorsky-typ< carbocycle contractions, Grob fragmentation, and a rare example of i nucleophilic 1,4-shift. Stereoelectronic factors were shown to control the rat< and stereochemistry of the rearrangements. Formation of a four-memberec carbocycle was observed from a,a-bishalocarbonyl compounds -rearrangement of 3,3,8-tribromocamphor upon treatment with a base into 6 bromo- l,2-dimethylbicyclo[3.2.0]hept-6-en-2-carboxylic acid. New synthetic approaches to 4-oxatricyclo[4.3.0.03,7]nonane and octahydro-5-oxacyclobuta[cd]pentalene systems were found: interaction of 8-bromocamphoi derivatives with nucleophilic reagents and intramolecular halolactonization o: 6-bromo-1,2-dimethylbicyclo[3.2.0]hept-6-en-2-carboxylic acid respectively The results obtained were used to synthesize several functionalized optically active phosphines which can be used as ligands in asymmetric catalytic synthesis. The ligands are thought to be able to realize secondary interactior with substrates by means of hydrogen bonds in the catalyst-substrate transitior complex.

Keywords: bromosubstituted camphors, rearrangements, cage compounds nucleophilic reagents, chiral phosphines.