Взаимодействие дигидрокверцетина с ионами металлов в различных средах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Флавоноиды

1.1.1. Физико-химическая характеристика флавоноидов.

1.1.2. Кислотно-основные свойства.

1.1.3. Взаимодействие с ионами металлов.

1.1.4. Медико-биологическое действие флавоноидов.

1.2. Моделирование биологических мембран.

1.2.1. Строение и свойства клеточной мембраны.

1.2.2. Монослои Ленгмюра - Блоджетт.

1.2.3. Плоские бислойные мембраны.

1.2.4. Липосомы.

II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Исследуемые флавоноиды

2.2. Фотоколориметрическое определение дигидрокверцетина.

2.3. Фотоколориметрическое определение одно- и двухвалентной меди

2.3.1. Построение калибровочного графика с использованием стандартных растворов соли одновалентной меди Cul.

2.3.2. Построение калибровочного графика с использованием соли двухвалентной меди, восстановленной гидроксиламином

2.4. Спектрофотометрические измерения.

2.5. Определение растворимости дигидрокверцетина.

2.6. Изучение взаимодействия дигидрокверцетина с солями калия, магния, натрия

2.7. Изучение взаимодействия флавоноидов с ацетатом меди.

2.7.1. Выделение продукта реакции дигидрокверцетина с ацетатом меди.

2.7.2. Выделение продукта реакции кверцетина с ацетатом меди.

2.7.3. Исследование реакции рутина с ацетатом меди.

2.8. Изучение окислительных процессов с участием дигидрокверцетина.

2.9. Изучение растворов дигидрокверцетина при различных рН.

2.10. Хроматографирование в тонком слое сорбента.

2.11. Измерение поверхностного натяжения.

2.12. Исследование комплексов меди методом ЭПР.

2.13. Исследование взаимодействия дигидрокверцетина с ионами ме- 43 таллов на модельных системах.

2.13.1. Модифицированная поверхность полипиромеллитими

2.13.2. Изучение адсорбции дигидрокверцетина на поверхно- 45 сти модифицированного полиимида.

2.13.3. Методика получения монослоев Ленгмюра.

2.13.4. Пленки лецитина как модель липофильной части мембраны.

2.13.5. Измерение краевых углов смачивания.

2.13.6. Определение краевого угла смачивания капли жидкости в условиях натекания.

2.13.7. Определение краевого угла смачивания погружным двухжидкостным методом.

2.13.8. Определение краевого угла смачивания воздушного пузырька

2.13.9. Методика получения дисперсии везикул.

2.14. Очистка реактивов и растворителей.

III. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОВЕДЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ СОЛЕЙ МЕТАЛЛОВ И В

ИЗООСМОТИЧЕСКИХ МЕДИЦИНСКИХ СРЕДАХ.

ЗЛ. Влияние ионов металлов, рН ингредиентов изоосмотических медицинских сред на состояние растворов дигидрокверцети-на.

3.2. Взаимодействие ацетата меди с флавоноидами.

3.2.1. Общая характеристика реакционной смеси.

3.2.2. УФ - спектры растворов реакционных смесей флавоно-ид: ацетат меди.

3.2.3. Анализ твердого продукта.

IV. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА В ПРИСУТСТВИИ ИОНОВ МЕТАЛЛОВ С ТОНКИМИ ПЛЕНКАМИ 82 И ЦЕРУЛОПЛАЗМИНОМ.

4.1. Взаимодействие дигидрокверцетина с ленгмюровскими монослоями пальмитиновой кислоты и 1 -пальмитоил-2-олеил-8п-глицеро

3-фосфатидилхолина (лецитина).

4.1.1. Влияние ионов двухвалентных металлов на взаимодействие дигидрокверцетина с ленгмюровским монослоем пальмитиновой кислоты.

4.1.2. Модель взаимодействия дигидрокверцетина с монослоем

1-пальмитоил-2-олеил-8п-глицеро-3-фосфатидилхолина (лецитина) в присутствии ионов Си и Са

4.2. Взаимодействие растворов дигидрокверцетина с тонкой пленкой лецитина.

4.2.1. Теоретическое обоснование правомочности использования тонкой пленки лецитина как бимолекулярной жидкокристаллической молекулярной мезофазы La.

4.2.2. Взаимодействие дигидрокверцетина с тонкой пленкой лецитина на твердой подложке.

4.2.3. Дисперсия везикул как модель изучения взаимодействия дигидрокверцетина с биологической мембраной.

4.3. Взаимодействие дигидрокверцетина с модифицированной поверхностью полиамидокислоты.

4.4. Взаимодействие медьсодержащего фермента церулоплазмина с дигидрокверцетином.

ВЫВОДЫ.

б

Актуальность проблемы.

В настоящее время внимание исследователей привлекают лекарственные соединения природного происхождения, такие как флавоноиды, для которых выявлены новые лечебные эффекты (противоопухолевое, противоаллергическое действие, протекторная защита при облучении). Особый интерес вызывает дигид-рокверцетин (ДКВ), проявивший себя как уникальный антиоксидант, способный защищать компоненты клетки от окислительного повреждения и токсичности свободных радикалов. Негативным процессом воздействия флавоноидов, в частности дигидрокверцетина, является их концентрационно-зависимая прооксидант-ная активность, приводящая к цитотоксичности. Прооксидантный эффект определяется главным образом способностью флавоноидов и их окисленных форм воздействовать на мембрану клетки в присутствии ионов металлов. Ионы металлов (К+, Na+, Mg2+, Cu2+, Са2+) влияют на проницаемость ДКВ через мембрану, на ан-тиоксидантные свойства в организме, обеспечивают изоосмотичность цитозоля и внеклеточной жидкости. Особенно важно учитывать роль ионов при создании новых лекарственных форм и разработке комплексной терапии, а также при прогнозировании свойств лекарственных препаратов.

Цель работы. Целью настоящей работы является установление физико-химических закономерностей взаимодействия дигидрокверцетина с ионами металлов различной химической природы: щелочных (К+, Na+), щелочноземельных (Са2+, Mg2+) и ионом Си2+ в водных растворах солей металлов и на поверхности тонких пленок.

В задачи исследования входили:

- анализ взаимодействия дигидрокверцетина с ионами металлов в растворах их солей, в изоосмотических медицинских средах "гемодез" (0,094 М NaCl, 5,6-10" 3М КС1, 5,2-10"5М MgCl2, 4,5-10"3М CaCl2, поливинилпирролидон-60), "физиологический раствор NaCl" (0,15М NaCl, 1 М трис-HCl до рН 5,0 -7,5), "хлосоль" (0,044 М CH3COONa, 0,081 М NaCl, 0,02 М КС1), содержащих соли металлов, а также в растворе медьсодержащего церулоплазмина;

- выявление закономерностей взаимодействия дигидрокверцетина и ионов металлов

Са , Си ) в монослоях Ленгмюра пальмитиновой кислоты и 1-пальмитоил-2-олеил- sn-глицеро- 3-фосфатидилхолина;

- оценка проницаемости растворов дигидрокверцетина в липидные слои в присутствии солей металлов.

Научная новизна.

- выявлены особенности поведения дигидрокверцетина (растворимость, стабильность) в водных растворах солей щелочных, щелочноземельных металлов и ацетата меди (И), в том числе в изоосмотических медицинских средах, содержащих эти соли. Обнаружено появление изосбестической точки в электронных спектрах поглощения в системе "дигидрокверцетин - ионы К+, Na+", что характеризует существование двух соединений. Для системы "дигидрокверцетин - ионы

2+

Си " характерно образование одного комплексного соединения;

- впервые показано, что кверцетин и дигидрокверцетин образуют твердые бис-флавонолятные комплексы двухвалентной меди, способные переходить в одновалентное состояние при воздействии бицинхониновой кислоты, а комплекс меди с дигидрокверцетином образует катехолятные семихиноновые структуры в реакции с трифенилфосфином в тетрагидрофуране. В отличие от этого, при взаимодействии рутина с ацетатом меди (II) образуются растворимые в воде комплексы состава рутин:Си = 1:4п, где п-^ 1-6;

- установлено, что при взаимодействии дигидрокверцетина и его комплексов с монослоями Ленгмюра на основе пальмитиновой кислоты и 1-пальмитоил-2-олеил-зп-глицеро-З-фосфатидилхолина в присутствии ионов Са2! отмечается ежатие плотно упакованного монослоя, в отличие от ионов Си2+, для которых характерно увеличение площади, занимаемой одной молекулой;

- разработана методика оценки проницаемости дигидрокверцетина в леци-тиновые слои по кинетическим данным растекания капли на поверхности. Выявлено ингибирующее действие ионов кальция на проницаемость дигидрокверцетина в липидные слои;

- впервые показано образование комплексов дигидрокверцетина с ионами меди оксидазного каталитического центра церулоплазмина.

Практическая значимость работы. Полученные результаты по синергизму взаимодействия дигидрокверцетина и аскорбиновой кислоты в присутствии Си легли в основу создания новой формы биологически активной добавки "Био-скан С". Данные по взаимодействию дигидрокверцетина с церулоплазмином доказывают возможность использования дигидрокверцетина как протектора Си2+ в церулоплазмине. Установлены условия стабильности дигидрокверцетина в изо-осмотических медицинских средах.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на Международной конференции "New approaches in coordination and organo-metallic chemistry" (H. Новгород, 2002), Всероссийском семинаре "Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья" (Барнаул, 2002), II Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ (Казань, 2002), Международном семинаре "Лесные биологически активные ресурсы" (Хабаровск,

2001), II Международном симпозиуме "Molecular design and synthesis of su-pramolecular architectures" (Казань, 2002), VI, VII сессии молодых ученых (2001,

2002), III конференции молодых ученых-химиков (Н. Новгород, 2000). По результатам исследований опубликовано 3 статьи и 7 тезисов научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитируемой литературы. Первая глава работы содер

ВЫВОДЫ

1. Методами электронной спектроскопии показано, что взаимодействие дигидрокверцетина с ионами К+, Na+, Са2+, Mg2+ в водных растворах и буферных растворах в интервале рН от 1,89 до 11 приводит к образованию комплексных соединений. Электронные спектры отражают две полосы поглощения и наличие изосбестической точки при X = 300 нм в серии пересекающихся кривых, что свидетельствует о двух состояниях дигидрокверцетина в этих системах. В отличие от этого в электронных спектрах системы дигидрокверцетина и соли меди отмечается только батохромный сдвиг, что свидетельствует о значительном вкладе ковалентной составляющей полученного комплекса.

2. Показано, что в реакциях кверцетина и дигидрокверцетина с ацетатом меди (II) в водных растворах образуются твердые нерастворимые в воде комплексные соединения. Установлено, что при действии бицинхониновой кислоты в щелочной среде и трифенилфосфином в тетрагидрофуране происходит восстановление двухвалентной меди до одновалентного состояния, в том числе катехолятного типа в комплексе, что указывает на возможность участия комплексов меди в окислительно-восстановительных реакциях. Рутин, образующий растворимые многоядерные комплексы, не способен к указанным превращениям.

3. При взаимодействии дигидрокверцетина в присутствии ионов меди с монослоями Ленгмюра обнаружено увеличение площади, занимаемой одной молекулой. В отличие от этого, ионы кальция обуславливают уменьшение площади, занимаемой одной молекулой. Это свидетельствует о встраивании компонентов субфазы в монослои пальмитиновой кислоты и лецитина в первом случае и сжатии плотноупакованного слоя во втором случае.

4. Разработана методика оценки проницаемости растворов дигидрокверцетина в тонкие пленки лецитина по динамике растекания капли жидкости на поверхности.

5. Выявлено ингибирование деструкции дигидрокверцетина и аскорбиновой кислоты в присутствии ионов меди (II), адсорбированных на поверхности полимера.

6. Показано, что комплексообразование дигидрокверцетина с ионами меди в церулоплазмине имеет двухстадийный характер: включает реакцию "голубой" оксидазной меди (D6io Нм) на первой стадии и реакцию дигидрокверцетина с двумя антиферромагнитными ионами меди (D4i7HM) на второй.

1. Флавоновые гликозиды. Методы выделения, очистки, разделения и анализа: Методическая разработка / ЛХФИ (Сост. Минина С.А., Шимолина J1.J1.).- JI.: Изд-во ЛХФИ, 1991.-28 с.

2. Георгиевский В.П. и др. Физико-химические и аналитические характеристики флавоноидных соединений / Георгиевский В.П., Рыбаченко А.И., Казаков А.Л. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского университета, 1988.144 с.

3. Запрометов М.Н. Основы биохимии фенольных соединений. -М.: Высш. школа, 1974. -213 с.

4. Общая органическая химия в 12-ти т..- М.: Химия, 1985. Т.9: Кислородсодержащие и серусодержащие и другие гетероциклы. -798 с.

5. Кемертелидзе Э.П., Георгиевский В.П. Физико-химические методы анализа некоторых биологически активных веществ растительного происхождения.-Тбилиси.: Мецниерева, 1976. -222 с.

6. Толмачев А.И., Шулежко Л.М., Кисиленко А.А. Основность соединений ряда пирона. I. Основность производных хромона // ЖОХ. 1965. Т.35. Вып. 10. С.1707-1714.

7. Metodiewa D., Jaiswal А.К., Cenas N., Dickancaite E., Segura-Aguilar J. Quercetin may act as a cytotoxic prooxidant after its metabolic activation to semiquinone and quinoidal product // Free Radic. Biol. Med. 1999. Vol. 26. P. 107116.

8. Макашева И.Е., Головкина M.T. Взаимодействие кверцетина с ионами меди (И) в водно-спиртовых растворах // ЖОХ. 1973. Т. XUII. Вып. 7. С. 1640-1645.

9. Brown J.E., Khodr Н., Hider R.C., Rice-Evans С.А. Structural dependence of flavonoid interactions with Cu ions: implications for their antioxidant properties 11 Biochem. J. 1998. Vol. 330. P. 1173-1178.

10. Balogh-Hergovich E., Kaizer J., Speier G. Kinetics and mechanism of the Cu (I) and Cu (II) flavonolate-catalyzed oxygenation of flavonol. Functional quercetin 2,3dioxygenase models // J. Molecular Catalysis A: Chemical. 2000. Vol. 159. P. 215224.

11. Беликов B.B., Точкова T.B. Реакции комплексообразования в анализе флавоноидов // Фенольные соединения и их физиологические свойства: Мат-лы I Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям, 1966 г.-Алма-Ата: Наука, 1973.-С. 168-172.

12. Оганесян Э.Т., Гущин И.С., Першков С.Р., Сараф А.С. Исследование связи структура активность производных флавона, обладающих антиаллергической активностью//Хим.-фарм. журн. 1989. №10. С. 1238-1241.

13. Chu S.C., Hsieh Y.S., Lin J.Y. Inhibitory effects of flavonoids on Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase activit.// J. Nat. Prod. 1992. Vol. 55. №2. P.179-183.

14. Devi M.A., Das N.P. In vitro effects of natural plant polyphenols on the proliferation of normal and abnormal human lymphocytes and their secretions of interleukin-2 //Cancer Lett. 1993. Vol.69. №3. P. 191-196.

15. Nanayakkara N.P., Hussain R.A., Pezzuto J.M., Soejarto D.D., Kinghorn A.D. An intensely sweet dihydroflavonol derivative based on a natural product lead compound //J. Med. Chem. 1988 .Vol. 31. №6. P. 1250-1253.

16. Ильюченок Т.Ю., Хоменко А.И., Фригидова JI.M. и др. Фармакологические и радиозащитные свойства некоторых производных у-пирона (флаваноны и флаванолы) // Фармакология и токсикология. 1975. Т.38. №5. С. 607-611.

17. Biziagos Е., Crance J.M., Passagot J., Deloince R. Effect of antiviral substances on hepatitis A virus replication in vitro // J. Med. Virol. 1987. Vol. 22. №1. P. 57-66.

18. Bakay M., Mucsi I., Beladi I., Gabor M. Effect of flavonoids and related substances. II. Antiviral effect of quercetin, dihydroquercetin and dihydrofisetin // Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung. 1968. Vol. 15. №3. P. 223-227.

19. Georgirene D., Vladutiu G.D., Middleton E. Jr. Effects of flavonoids on enzyme secretion and endocytosis in normal and mucolipidosis II fibroblasts // Life Sci. 1986. Vol. 39. №8. P. 717-726.

20. Teselkin Y.O., Babenkova I.V., Kolhir V.K. et al. Dihydroquercetin as a means of antioxidative defence in rats with tetrachloromethane hepatitis // Phytother. Res. 2000. Vol. 14. №3. P. 160-162.

21. Zielinska M, Kostrzewa A, Ignatowicz E. Antioxidative activity of flavonoids in stimulated human neutrophils // Folia Histochem. Cytobiol. 2000. Vol. 38. №1. P. 25-30.

22. Ratty A.K., Das N.P. Effects of flavonoids on nonenzymatic lipid peroxidation: structure-activity relationship // Biochem. Med. Metab. Biol. 1988. Vol. 39. №1. P. 69-79.

23. Теселкин Ю.О., Жамбалова Б.А, Бабенкова И.В. и др. Антиоксидантные свойства дигидрокверцитина//Биофизика. 1996. Т. 41. №3. С. 620.

24. Ratty А.К., Sunamoto J., Das N.P. Interaction of flavonoids with 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl free radical, liposomal membranes and soybean lipoxygenase-1 // Biochem. Pharmacol. 1988. Vol. 37. №6. P. 989-995.

25. Haraguchi H., Mochida Y., Sakai S., at al. Protection against oxidative damage by dihydroflavonols in Engelhardtia chrysolepis // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1996 Vol. 60. №6. P. 945-948.

26. Robak J., Gryglewski R.J. Flavonoids are scavengers of superoxide anion // Biochem. Pharmacol. 1988. Vol. 37. P. 837-841.

27. Bors W., Heller W., Michel C., Saran M. Flavonoids as antioxidants: determination of radical-scavenging efficiencies // Methods Enzymol. 1990. Vol. 186. P. 420-429.

28. Kostyuk V.A., Potapovich A.I. Antiradical and chelating effects protection against silica-induced cell injury // Arch. Biochem. Biophys. 1998. Vol. 355. №1. P. 43-48.

29. Yamasaki H., Sakihama Y., Ikehara N. Flavonoid-peroxidase reaction as a detoxification mechanism of plant cells against H2O2 // Plant Physiol. 1997. Vol. 115. P. 1405-1412.

30. Arora A., Byrem T.M., Nair M.G., Strasburg G.M. Modulation of liposomal membrane fluidity by flavonoids and isoflavonoids // Arch. Biochem. Biophys. 2000. Vol. 373. №1. P. 102-109.

31. Биохимия человека В 2-х т. / Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. М: Мир, 1993.

32. Громовая В.Ф., Шаповал Г.С., Миронюк И.Е., Пивень В.И. Некоторые особенности действия аскорбиновой кислоты на окислительно-восстановительные реакции с участие кислорода // Хим.-фарм.-журн. 1996. №7. С. 3-5.

33. Иваненко Е.Ф. Биохимия витаминов Киев: Вища школа, 1970.- 210 с.

34. Park J.B., Levine M. Intracellular accumulation of ascorbic acid is inhibited by flavonoids via blocking of dehydroascorbic acid and ascorbic acid uptakes in HL-60, U937 and Jurkat cells // J. Nutr. 2000. Vol. 130. P. 1297-1302.

35. Bjeldanes L.F., Chang G.W. Mutagenic activity of quercetin and related compounds // Science. 1977.Vol. 197. №>4303. P. 577-578.

36. Cserjesi A.J. Toxicity and biodegradation of dihydroquercetin // Can. J. Microbiol. 1969. Vol. 15. №10. P. 1137-1140.

37. Miura Т., Muraoka S., Ikeda N., Watanabe M., Fujimoto Y. Antioxidative and prooxidative action of stilbene derivatives // Pharmacol. Toxicol. 2000. Vol. 86. №5. P. 203-208.

38. Cao G., Sofic E., Prior R.L. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: structure-activity relationships // Free Radic. Biol. Med. 1997. Vol. 22. №5. P. 749760.

39. Santos A.C., Uyemura S. A., Lopes J. L. C. Effect of naturally occurring flavonoids on lipid on lipid peroxidation and membrane permeability transition in mitochondria // Free Radic. Biol. Med. 1998. Vol. 24. №9. P. 1455-1461.

40. Charych D., Cheng Q., Reichert A., Kuziemko G., Stroh M., Nagy J.O., Spevak W., Stevens R.C. A "litmus test" for molecular recognition using artificial membranes // Chem. Biol. 1996. Vol. 3. №2. P. 113-120.

41. Kotchevar A.T. Interactions of vanadocene (IV)-chelated complexes with artificial membranes // J. Phys Chem. B. 1998. Vol. 102. №52. P. 10925-10939.

42. Генис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции: Пер. с англ.-М.: Мир, 1997.-624 с.

43. Singer S.J. The molecular oraganization of membranes // Ann. Rev. Bioch. 1974. Vol. 43. P. 805-833.

44. Биополимеры: Пер. с яп. / Оои Г., Ицука Э., Онари С. и др.; под ред. Ю. Иманиси. М.: Мир, 1988.-544 с.

45. Биофизика / Антонов В.Ф., Черныш A.M., Пасечник В.И. и др.-М.: Владос, 1999.-288 с.

46. Адамсон А. Физическая химия поверхностей .-М.: Мир, 1979.-586 с.

47. Georgallas A., Hunter D.L., Lookman Т., Zuckermann M.J., Pink D.A. Interactions between two sheets of bilayer membrane and its internal lateral pressure //Eur. Boiphys J. 1984. Vol. 11. P. 79-86.

48. MacDonald R.C., Simon S.A. Lipid monolayer states and their relationships to bilayers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1974. Vol. 84. P. 4089-4093.

49. McConell H.M., Tamm L.K., Weis R.M. Periodic structures in lipid monolayer phase transitions. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. Vol. 81. P. 3249-3253.

50. Petres R., Beck K. Translation diffusion in phospholipid monolayers measured by fluorescence microphotolysis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. Vol. 80. P. 71837187.

51. Bangham A.D. Home R.W. Negative staining of phospholipids and their structured modification by surface agents as observed in the electron microscope // J. Mol. Biol. 1964. Vol. 8. P. 660-668.

52. Щипунов Ю.А. Самоорганизующиеся структуры лецитина // Усп. хим. 1997. Т.66. №4. С. 328-352.

53. Барсуков Л.И. Липосомы // Соросовский образовательный журнал. 1998. №10. С. 2-10.

54. Бабак В.Г. Коллоидная химия в технологии микрокапсулирвоания: В 2-х ч. -Свердловск: Изд-во Урал, ун-та, 1991. Ч. 1 -171 с.

55. Weinstain J.N. Lipisomes as "targeted drug carriers": a physical chemical perspective. Fourth International Conference on surface and colloid science, Jerusalem. 5-10 July, 1981 //Pure Appl. Chem. 1981. Vol. 53. №11. P. 2241-2254.

56. Huang C. Studies on phosphatidylcholine vesicles. Formation and physical characteristics //Biochem. 1969. Vol. 8. №1. P. 344-351.

57. Hunt J.A., Lee J., Grove J.T. Amphiphilic peroxynitrite decomposition catalyst in liposomal assemblies // Chem. Biol. 1997. Vol. 4. №11. P. 845-858.

58. Olson F., Hunt C., Szoka F., Vail W.L., Papahadjopoulus D. Preparation of lipisomes of defined size distribution by extrusion through polycarbonate membranes // Biochim. Biophys. Acta. 1979. Vol 557. P. 9-23.

59. Mimms L.T., Zampighi G., Nozaki Y., Tanford C., Reynolds J. Phospholipid vesicle formation and transmembrane protein incorporation using octyl glucoside // Biochem. 1981.Vol. 20. P. 833-840.

60. Mabry T.J., etc. The systematic identification of flavonoids / Mabry T.J., Markham K.R., Thomas M.B. -Berlin; Heidelberg; N.Y. Springer-Verlag, 1970.-355 P

61. Гетероциклические соединения в 3-х т. / Под ред. Р. Эльдерфильда.- М.: Изд-во иностр. лит-ра, 1954. Т.2.- 437 с.

62. Еськин А.П., Левандский В.А., Полежаева Н.И. Метод количественного фотометрического определения дигидрокверцетина // Химия растительного сырья. 1998. №3. С. 41-46.

63. Гершунс А.Л., Верезубова А.А., Толстых Ж.А. Фотоколориметрическое определение меди с помощью 2,2-бицинхониновой кислоты // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 1961. №1. С. 25-27.

64. Лурье Ю. Ю. Справочник по аналитической химии.- М.: Химия, 1989.- 275 с.

65. Практикум по коллоидной химии: Учеб. пособие для хим.-техн. спец. Вузов / Баранова В.И., Бибик Е.Е., Кожевникова Н.М. и др.; под ред. Лаврова И.С.-М.: Высш. шк., 1983.-216 с.

66. Мельникова Н.Б., Кочнева Е.Г., Кузьмин А.В., Карташов В.Р. Свойства поверхности полипиромеллитимида, модифицированного для химической металлизации//ЖПХ. 1991. №7. С. 1512-1518.

67. Краткий справочник по химии / Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф.; под ред. Куриленко О.Д.- Киев: Наукова Думка, 1965.-836 с.

68. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Химия.-1976.-541с.

69. Юрьев Ю.К. Практические работы по органической химии, Выпуск I, II.-M.: Изд-во Московского ун-та, 1961.- 419 с.

70. Jeffrey A.M., Knight М., Evans W.C. The bacterial metabolism of flavonoids: hydroxylation of taxifolin // The reports of proceeding of the Society for General Microbiology published in J. Microbiology. 1969. Vol. 56. Part 3. P. T-163.

71. Karchesy J.J., Foo L.Y., Hemingway R.W., Barofsky E., Barofsky D.F. Fast atom bombardment mass spectrometry of condensed tannins sulfonate derivatives // Wood Fiber Sci. 1989. Vol. 21. P. 155-162.

72. Берштейн И. Я., Каминский Ю. Л., Спектрофотометрический анализ в органической химии. Ленинград: Химия, 1975.- 230 с.

73. Тюкавкина, И.А. Руленко, Ю.А. Колесник Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и биологически активные добавки // Вопр. пит. 1996. №2. С. 33 -38.

74. La Casa С., Villegas I., Alarcon de la Lastra C., Motilva V., Martin Calero M.J. Evidence for protective and antioxidant properties of rutin, a natural flavone,against ethanol induced gastric lesions // J. Ethnopharmacol. 2000. Vol. 71. №1-2. P. 45-53.

75. Elattar T.M., Virji A.S. The inhibitory effect of curcumin, genistein, quercetin and isplatin on the growth of oral cancer cells in vitro // Anticancer Res. 2000. Vol. 20. №3A. P. 1733-1738.

76. Caltagirone S., Rossi C., Poggi A., Ranelletti F.O., Natali P.G., Brunetti M., Aiello F.B, Piantelii M. Flavonoids apigenin and quercetin inhibit melanoma growth and metastatic potential // Int. J. Cancer. 2000. Vol. 87. №4. P. 595-600.

77. Lamson D.W., Brignall M.S. Antioxidants and cancer, part 3: quercetin // Altern. Med. Rev. 2000. Vol. 5. №3. P. 196-208.

78. Колхир B.K., Тюкавкина H.A., Быков В.А. и др. Диквертин новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство//Хим. - фарм. журн. 1995. №9. С. 61.

79. Kochi J. K., Subramanian R. V. Kinetic determination of the monomer-dimer equilibrium for cupric acetate in acetic acid solutions // Inorg. Chem. 1965. Vol. 4. №11. P. 1527-1533.

80. Коттон Ф., Уилкинсон Дж. Современная неорганическая химия В 3-х ч..-М.: Мир, 1969. Ч.З: Химия переходных элементов.- 589 с.

81. Saxena G. М., Seshadri Т. R. Stability of metal-chelate compounds of benzopyrone derivatives // Proc. Indian Acad. Sci. 1957. A46. №3. P. 218-223.

82. Ohnuki Н., Desbat В., Giffard М., Izumi М., Imakubo Т., Mabon G., Delhaes P. Formation of metallic Langmuir film on the water surface with fatty acid and BEDO-TTF molecules //J. Phys. Chem. 2001. Vol. 105. P. 4921-4927.

83. Lu L., Cui H., Li W., Zhang H., Xi S. Selective crystallization of BaF2 under a compressed Langmuir monolayer of behenic acid // Chem. Mater. 2001. Vol. 13. P. 325-328.

84. Mann S., Heywood B.R., Rajam S., Birchall J.D. Controlled crystallization of CaC03 under stearic acid monolayers //Nature. 1988. Vol. 334. №6184. P. 692-695.

85. Heywood B.R., Rajam S., Mann S. Oriented crystallization of CaC03 under compressed monolayers. Part 2. Morphology, structure and growth of immature crystals //J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1991. Vol. 87. №5. P. 735-743.

86. Cevc G. The molecular mechanism of interaction between monovalent ions and polar surfaces such as lipid bilayer membranes // Chem. Phys. Lett. 1990. Vol. 170. №2-3. P. 283-288.

87. Kmetko J., Datta A, Evmenenko G., Durbin M. K., Richter A.G., Dutta P. Ordering in the subphase of a Langmuir monolayer: X-ray diffraction and anomalous scattering studies //Langmuir. 2001.Vol. 17. P. 4697-4700.

88. Liu M., Ushida K., Kira A. Nakahara H. Complex formation between amphiphilic organic ligands and transition metal ions in monolayers and LB multilayers // Thin Solid Films. 1998. Vol. 327/329. P. 491-494.

89. Bray D. Model for membrane movements in the neural growth cone // Nature. 1973.Vol. 244. №5411. P. 93-96.

90. Neuman R.D. Calcium binding in stearic acid monomolecular films // J. Colloid Interface Sci. 1975. Vol.53. №2. P. 161-171.

91. Gaines G.L. Insoluble monolayers as liquid-gas interfaces. N.Y.: John Wiley, 1966.-221p.

92. Shnek D.R., Pack D.W., Sasaki D.Y. and Arnold F.H. Specific protein attachment to artificial membranes via coordination to lipid bound copper (II) // Langmuir. 1994. №10. P. 2382-2388.

93. Ebara Y., Ebato H., Ariga K., Okahata Y. Interaction of calcium ions with phospholipid membranes. Studies on ж-A isotherms and electrochemical and quartz-crystal microbalance measurements // Langmuir. 1994. №10. P. 2267-2271.

94. Мицеллообразование, солюбилизация и микроэмульсии / под ред. К. Мителл, пер с англ М.Г. Гольдфельда, под ред. В.Н. Измайловой, М.:Мир, 1980.

95. Small D.M. Handbook of lipid research. Physical chemistry of lipids: from alkanes to phospholipids. N. Y.: Plenum, 1986.-308 p.133

96. Ter-Minassian-Saraga L. Hydration in two-dimensional systems. Fourth international conference on surface and colloid science, Jerusalem, 5-10 July, 1981 // Pure. And Appl. Chem. 1981. Vol. 53. №11. P. 2149-2166.

97. Hauser H. In water: A comprehensive treatise. / Ed. F. Franks. N.Y.: Plenum, 1975. Vol. 4. P. 209.

98. Bergenstahl B. In food polymers, gels and colloids / Ed. E. Dickinson. London.: Royal Society of Chemistry, 1991. P. 123.

99. Shchipunov Yu. A. Planar bilayer lipid membranes, binary phase diagrams, and their relationship //Биол. мембраны .-1996.-Т. 13.-3,- С. 323-329.

100. Wolman М., Weiner Н. Constitution of myelin caused by ions // Nature. 1963. Vol. 200. №4909. P. 886-887.

101. Санина О.JI., Бердинских Н.К. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клинического применения. Обзор литературы // Вопр. Мед. Химии. 1986. Т.32. Вып.5. С. 7-14.

102. Ярополов А.И., Сергеев А.Г., Басевич В.В., Березин И.В., Ревина А.А., Зубарев В.Е. Механизм антиоксидантного действия церулоплазмина // Докл. АН СССР. 1986. Т. 291. №1. С. 237-241.

103. Васильев В.Б., Качурин A.M., Рокко Дж-П., Бельтрамини М., Сальвато Б., Гайцхоки B.C. Спектральные исследования активного центра церулоплазмина при удалении и возвращении в него ионов меди // Биохимия, 1996. Т. 61. Вып. 2. С. 296-307.

104. Научному руководителю, проф., д.х.н. Мельниковой Нине Борисовнеза неоценимый вклад в выполнении и написании диссертационной работы

105. Д.х.н. Черкасову В. К. (ИМОХ, г. Н. Новгород) за анализ ЭПР-спектров1. СПИСОК ПЕЧАТНЫХ ТРУДОВ

106. Мельникова Н.Б., Иоффе И.Д. Взаимодействие дигидрокверцетина с ионами металлов в водных растворах их солей и в изотонических медицинских средах. //Химия растительного сырья. 2001. №4. С. 25-33.

107. Мельникова Н.Б., Иоффе И.Д., Царева JI.A. Взаимодействие биофлавоноидов с ацетатом меди (II) в водном растворе. // Химия природных соединений. 2002. №1. С. 48-56.

108. Мельникова Н.Б., Иоффе И.Д. Биосовместимость дигидрокверцетина с липофильным и гидрофильным фрагментами биомембраны. Влияние ионов металлов и аскорбиновой кислоты. // Химия растительного сырья. 2002. №3. С.41-47.

109. Иоффе И.Д. Взаимодействие биофлавоноидов Р-витаминного действия и аскорбиновой кислоты в присутствии ацетата меди (И). // VI Нижегородская сессия молодых ученых: Тезисы докладов. Н. Новгород, 2001.С. 116-117.

110. Мельникова Н.Б., Иоффе И.Д. Модель взаимодействия биофлавоноидов, имеющих ортофенольную группу, с липофильным и гидрофильным фрагментами биомембраны. Влияние ионов металлов. // Сб. материалов II136

111. Всероссийской конф. "Химия и технология растительных веществ", Казань, 24-27 июня 2002 г. С. 186.