Взаимодействие нитрилиевых производных клозо-декаборатного аниона с 1,3-диполями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

— На правах рукописи

Миндич Алексей Леонидович

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НИТРИЛИЕВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КЛОЗО-ДЕКАБОРАТНОГО АНИОНА С 1,3-ДИПОЛЯМИ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

005545700

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

-6 НАР 2011

Санкт-Петербург 2014

005545700

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, доцент

Бокач Надежда Арсеньевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Тришин Юрий Георгиевич, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров»

доктор химических наук, профессор Рамш Станислав Михайлович, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н. Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Защита состоится 13 марта 2014 г. в /^часов на заседании диссертационного совета Д 212.232.28 по защите диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний проспект В.О., д. 41/43, БХА. С диссертацией можно ознакомится в Научной библиотеке им. А. М. Горького СПбГУ, Университетская наб., 7/9.

Автореферат разослан « /»'февраля 2014 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, ;. Л|

доктор химических наук, профессор / Хлебников А. Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Разнообразие практического применения полиэдрических бороводородных кластеров является основной причиной повышенного интереса к химии этих соединений. Одной из наиболее важных областей их применения является использование таких соединений в ,0В-нейтронозахватной терапии. Для повышения эффективности данного метода лечения раковых опухолей борсодержащие препараты должны селективно доставляться и удерживаться в раковых клетках. Поэтому поиск новых путей модификации борных кластеров является актуальным направлением исследований.

К числу наиболее привлекательных субстратов для модификации борных кластеров относятся сравнительно легкодоступные борилированные. нитрилы,. например, [ВПНП_!(>ГСН.)]~ (Рисунок 1). Известно, что связь в этих соединениях значительно активирована пс( отношению к таким нук-леофиламй как вода, спирты и амины. Реакции нуклеофильного присоединения позволяют в мягких условиях получать борные кластеры, модифицированные различными органическими фрагментами.

Соединения, содержащие нитрильную группу, часто используются в качестве реактантов для создания разнообразных азотсодержащих гетероциклов. Одним из наиболее удобных методов синтеза широкого спектра гетероциклов является 1,3-диполярное циклоприсоединение. Однако большинство нитрилов обладает малой диполярофильностью, что значительно ограничивает их применение в этих реакциях. Для того, чтобы интенсифицировать процесс циклопри-соединения, реакции часто проводят при повышенном давлении, интенсивном нагревании или под воздействием микроволнового или УФ-облучения. Кроме того, нитрильная группа может быть активирована введением различных заместителей, а также с помощью кислот Льюиса или координации к металлоцентру.

Нитрилы с акцепторными группами и координированные нитрилы более активны по отношению к присоединению нуклеофилов в сравнении с незамещёнными или незакомплексованными нитрилами соответственно. Как правило, такие нитрилы также являются значительно более активными и в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. Это позволяет рассчитывать на то, что борилированные нитрилы, активные в реакциях с нуклеофилами, будут вступать в реакции циклоприсоединения. Однако до настоящей работы в литературе не

3

Рисунок 1. Строение нитрилиевого производного клозо-декаборатного аниона [Пи"4Ы] [П|0Н9(ЫСК)]

было описано ни одного примера реакций 1,3-диполей как пропаргил/алленил-анионного типа, так и аллил-анионного типа с нитрильной группой, связанной с борными кластерами.

Таким образом, с одной стороны, взаимодействие борилированных нитрилов с 1,3-диполями является новым способом функционализации борных кластеров. С другой стороны, сам борный кластер, связанный с гетероциклическим фрагментом может рассматриваться как стабильный и сравнительно небольшой заместитель, значительно увеличивающий растворимость соединения в воде. Поэтому циклоприсоединение к нитрилам, активированным борным кластером, может быть также использовано для создания водорастворимых производных гетероциклов, проявляющих собственную биологическую активность, например, тетразолов. Последние входят в состав разнообразных лекарственных препаратов.

Цель работы состояла в выявлении закономерностей и специфики реакций 1,3-диполей с нитрилиевыми производными ююзо-декаборатного аниона.

Научная новизна. Установлено, что группа в нитрилиевых производных клозо-декаборатного аниона значительно активирована в реакциях с 1,3-диполями. Это было продемонстрировано на примере диполей как пропар-гил/алленил-анионного типа (анион N3"), так и аллил-анионного типа (ациклических нитронов).

Показано, что циклоприсоединение азида натрия к борилированным нитрилам протекает в мягких условиях с образованием тетразолов, связанных с борным кластером.

Предложен общий способ синтеза тризамещённых борилированных тетразолов путём алкилирования соответствующих 1,5-дизамещённых гетероциклов, в результате которого были получены 1,4,5- и 1,3,5-изомеры.

Обнаружено, что циклоприсоединение ациклических нитронов к борилированным нитрилам протекает в мягких условиях с образованием замещённых 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов, связанных с клозо-декаборатным кластером.

В результате замены тетрабутиламмониевого катиона на Ыа+ были выделены борилированные 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолы и борилированные тетра-золы, обладающие хорошей растворимостью в воде и потенциально пригодные для проведения биологических испытаний.

Установлено, что реакция пиридиниевых азометин-илидов с нитрилиевыми производными /слозо-декаборатного аниона протекает селективно как нуклео-фильное присоединение, с образованием в качестве единственных продуктов борилированных енаминокетонов.

Практическая ценность. Разработаны новые методы модификации клозо-декаборатного кластера, позволяющие в мягких условиях и с высокими выхо-

4

дами синтезировать соединения с большим содержанием бора. Потенциально эти вещества могут быть использованы в качестве препаратов для 10В-нейтронозахватной терапии рака, способных селективно доставляться в раковые клетки. Кроме того, циклоприсоединение к нитрилам, активированным борным кластером, может быть использовано для создания гетероциклов, которые из-за наличия борного кластера обладают хорошей растворимостью в воде и представляют собой удобные объекты для выявления специфических типов биологической активности.

Методика эксперимента и используемое оборудование. Идентификацию всех выделенных соединений осуществляли на основании данных перечисленных ниже физико-химических методов.* Тонкослойную хроматографию проводили на алюминиевых пластинах Merck 60 F2j4 с нанесённым на них слоем силикагеля. Температуры плавления были измерены в капиллярах на приборах Biichi Melting Point 530 и Stuart SMP30. Электроспрей масс-спектры высокого разрешения были получены на приборе Bruker micrOTOF с использованием метанола или ацетонитрила в качестве растворителей. Инфракрасные спектры в области 4000-400 см-1 были записаны на спектрофотометре Shimadzu FTIR-8400S в образцах, таблетированных с КВг. Спектры ЯМР'Н, ПС{'Н}, ПВ и ПВ{'Н} были измерены на спектрометрах Bruker DPX300 и Bruker 400 МГц Avance при комнатной температуре. Молярные электропроводности измерялись на кондуктометре Mettler Toledo FE30 растворах с концентрацией в диапазоне Ю'-Ю^Мс использованием сенсора Inlab®710. Рентгеноструктурный анализ осуществлялся проф. М. Хаукка (Университет Йоенсуу, Финляндия), к.х.н. Ф. М. Долгушиным (ИОНХ РАН, Москва, РФ) и доц. Г. JI. Старовой (СПбГУ, Санкт-Петербург, РФ). Определение содержания бора методом ИСП-МС проводилось в ЦКП «Исследовательский научно-аналитический центр ФГУП «ИРЕА» (Москва).

Связь работы с научными программами, планами, темами. Работа выполнена на кафедре физической органической химии химического факультета Санкт-Петербургского государственного университета (2010— 2012 гг.) при поддержке РФФИ (гранты 12-03-33071, 11-03-00262 и 12-03-90826-мол_рф_нр), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры» (госконтракт П 1294 от 09.06.10) и гранта СПбГУ (мероприятие 2 -12.38.781.2013).

Доминантная часть физико-химических исследований была проведена в ресурсных центрах «Магнитно-резонансные методы исследования», «Рентгенодиффракционные методы исследования» и «Методы анализа состава вещества» СПбГУ.

Положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Активирующая роль /слозо-декаборатного кластера в реакциях аниона N3~, ациклических нитронов и пиридиниевых азометин-илидов с борилированными нитрилами;

2. Реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения нитрилиевых производных клдао-декаборатного аниона с анионом N3~ и нитронами;

3. Различная реакционная способность нитронов в реакциях циклоприсоединения к нитрилиевым производным клозо-декаборатного аниона;

4. Селективное нуклеофильное присоединение пиридиниевых азометин-илидов к борилированным нитрилам;

5. Общий способ получения замещённых тетразолов, 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов и енаминокетонов, связанных с клозо-декаборатным анионом, заключающимся во взаимодействии борилированных нитрилов с соответствующими реагентами;

6. Способ получения 1,4,5- и 1,3,5-тризамещённых изомеров алкилированием борилированных тетразолов;

7. Общий способ получения водорастворимых солей борилированных тетразолов и 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов заменой тетрабутиламмониевого катиона на натриевый.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на следующих конференциях: International Conference on Organometallic Chemistry (ICOMC 2012) (Португалия, Лиссабон, 2012), Frontiers of Organometallic Chemistry (Санкт-Петербург, 2012), XXV Международной Чугаевской конференции, (Суздаль, 2011), Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), VI Всероссийской конференции по химии для молодых учёных, студентов и аспирантов с международным участием «Менделеев-2012», (Санкт-Петербург, 2012), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в международных журналах и 6 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертационная работа объёмом 120 страниц машинописного текста состоит из введения, семи глав, содержащих 34 рисунка, 18 схем и 5 таблиц, списка сокращений, списка литературы, включающего 173 наименования, и приложения.

Основное содержание диссертационной работы

1,3-Диполярное циклоприсоединение азидов к нитрилиевым производным клозо-декаборатного аниона. Взаимодействие между растворами кластерных соединений [Вип41Ч][В|0Н9(ЖЖ)] (Я = Ме 1а, Е1 16, Ви' 1в, РИ 1г)* в ацетонитриле с твёрдым №М3 протекает в мягких условиях (20-25 °С, 15 ч) с образованием продуктов циютоприсоединения 2а-г (выход продуктов после выделения составляет 88-96%) (Схема 1, А).

Схема 1. Исследованные реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Реакция нитрилиевых производных 1а-г с бис(трифенилфосфин)иминий азидом ([РР"Ы]>}3) происходит сразу же при смешивании ацетонитрильных растворов реактантов при комнатной температуре. При этом количественно образуются соответствующие борилированные тетразолы. Сравнение результатов этих экспериментов указывает на то, что скорость реакции соединений 1а—г с азидом натрия лимитируется скоростью растворения ЫаЫ3 в ацетонитриле. Осуществление взаимодействия за короткое время и при комнатной температуре свидетельствует об очень сильной активации нитрильной группы в результате связывания с борным кластером. Исследованная реакция является первым примером циклоприсоединения диполя пропаргил/алленил-анионного типа к нитрилиевым производным любых борных кластеров.

Водорастворимые борилированные тетразолы За-г были получены в результате обменной реакции между каждым из соединений 2а-г и ЫаВРЬ, в смеси метанол/вода (Схема 1, Б). Натриевые соли За-г были выделены в виде бесцветного порошка после отделения твёрдого [Ви\М][ВРИ4], упаривания оставшегося раствора и кристаллизации полученного маслянистого остатка в эксикаторе (выход =95%). Соединения За-г обладают существенной растворимостью в воде достаточной для проведения испытаний на биологическую активность.

Все наши попытки осуществить циклоприсоединение алкил- или арил-азидов (р-Ме-С6Н4-СОСН2М3, р-М02-СбН4-СН2"М3, РМч[3) к борилированным нитрилам 1а-г оказались безуспешными. Однако было обнаружено, что соответст-

' Соединения 16 и 1в являются новыми, их синтез осуществлён в научной группе д.х.н. Жижина К. Ю. аспирантом Ждановым А. П. и описан в совместной работе (0^апоте1аШсз, 2012). Остальные исходные соединения были синтезированы по известным методикам.

вующие 4-алкилтетразолы, являющиеся гипотетическими продуктами цикло-присоединения органических азидов к нитрилам, могут быть получены из нит-рилиевых производных етозо-декаборатного аниона в две последовательные стадии, включающие циклоприсоединение азида натрия с последующим алки-лированием полученного тетразола. Алкилирование борилированных тетразо-лов происходит при комнатной температуре за 14^8 ч с образованием изомерных продуктов 5а-г, 6-7 и 5'а-г, 6'-7' (Схема 2).

Bu"4N ''¿У/ L-^i Bun4N

4a-r v 5а-г,6-7 5'а-г,6-7'

Схема 2. Алкилирование борилированных тетразолов.

Таблица 1. Нумерация тризамещённых тетразолов и соотношение изомеров (n/n1) в реакционной смеси.

№ R R' п/п'

5а (5'а) 56 (5'б) 5в (5'в) 5г (5'г) 6 (б1) 7 (Г)

Ме

Et

В и'

Ph

Ме

Ме

CH2C6H4N02-p CH2C6H4N02-P CH2C6H4N02-p ch2c6h4no2-,p

Ме

CH2COC6H4Me-p

3.7 2.7 0.1

3.6 4.0

3.7

Показано, что соотношение 1,4,5- и 1,3,5-замещённых изомеров в реакционной смеси и скорость реакции зависит главным образом от размера заместителя Я (Таблица 1). После разделения изомеров, проведённого на хроматогра-фической колонке с силикагелем, были выделены вещества 5а-б, 6-7 и 5'а-в, 6'-7' с выходами 54-62% и 16-69%, соответственно.

дДДл

TV!

I I ' v V \ I \ » ;

-2 Л -5 •$ -20 13 -16

а -! -з -5

-15 -17 -И -2i -13 -25 П

Рисунок 2. Спектры ЯМР "Bi'H} и ИВ соединения 2а в CD3CN.

Все полученные соединения охарактеризованы с помощью комплекса физико-химических методов исследования, включающих ИСП-МС (анализ содержания бора), ИК-спектроскопию, спектроскопию ЯМР, масс-спектрометрию высокого разрешения с ионизацией электроспреем (ЭС-МС).

С5 >

14

ВЗ В2

в8 В9 вб

Рисунок 3. Структура анионов соединений 2в и 6.

Строение четырёх синтезированных борилированных гетероциклов в твёрдой фазе изучено методом РСА (Рисунок 3). С его помощью было подтверждено образование замкнутого тетразольного кольца, а также проведенаи-дентификация измерных 1,4,5- и 1,3,5-замещённых тетразолов.

1гЗ-Диполярное циклоприсоединение нитронов к нитрилиевым производным клозо-декаборатного аниона. Реакция между нитрильным заместителем кластера [Вип4М][В,оН9(ЖЖ)] (Я = Ме 1а, Е{ 16, Ви' 1 в, РЬ 1 г) и нитронами в 2-форме Т)'Ы(Ме)=С(11)С6Н4К2-/; (Я2 = ОМе 8а, Ме 86, Ж)2 8в) протекает в растворе хлороформа в мягких условиях (20-25 °С, 16-18 ч) с образованием продуктов циклоприсоединения 9а-м (ЯМР выход ок. 100%; выходы продуктов, выделенных после колоночной хроматографии, составляют 39-69%) (Схема 3, А).

Ме Е1 г ОМе а б Ме в г

Схема 3. Образование и превращения борилированных 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов.

9

Наши эксперименты выявили, что группа С=Ы в борных кластерах существенно активирована по отношению к 1,3-диполярному циклоприсоединению нитронов по сравнению с группой С=Ы в обычных алкил- и арилнитрилах и даже по сравнению с нитрилами, координированными к платине(П). В условиях, в которых протекает реакция с борилированными нитрилами, не происходит никакого взаимодействия между соответствующими свободными нитрилами и нитронами. Это указывает на то, что циклоприсоединение является боропромо-тируемым. Данная реакция является первым примером циклоприсоединения диполей аллил-анионного типа к нитрилиевым производным каких-либо борных кластеров.

Попытки сопоставить реакционную способность борилированных нитрилов с нитрилами, содержащими распространённые акцепторные группы оказались неудачными. Оказалось, что активированные нитрилы (СНС12С1Ч, ЕЮ2ССН2СЫ, МеС(О)СМ) не взаимодействуют даже с наиболее активным нитроном в условиях, в которых происходит циклоприсоединение к борилирован-ным нитрилам. Это ещё раз подтверждает очень сильную активацию нитриль-ной группы, связанной с борным кластером.

Методом конкурентных реакций циклоприсоединения нитронов 8а/8б и 8б/8в к нитрилиевой группе соединения 1а, контролируемых с помощью спектроскопии ЯМР, было установлено, что природа заместителя Я оказывает умеренное влияние на скорость процесса. Анализ относительных констант скоростей реакций: ки : к1ь : ки ~ 23 : 13 : 1 (Схема 4) свидетельствует об отрицательном значении р данной реакции, что позволяет отнести это взаимодействие к первому типу циклоприсоединения по классификации Сустмана.

Природа заместителя Я является решающим фактором, который определяет устойчивость соединений 9а-м. Так, /сяозо-декаборатные кластеры, замещённые гетероциклами, в которых терминальный заместитель Я = Ме или Е1 (9а, 96, 9д, 9е, 9и, 9к), стабильны в твёрдом виде и в растворах в хлороформе или метаноле, в то время как вещества с Я = РЬ (9г, 9з) и особенно с В и' (9в, 9ж) разлагаются при комнатной температуре. На примере соединения 9в было показано, что основным продуктом разложения является эквимолярная смесь нитрона 8а и амида 10а, образующихся в результате гидролитического разрушения гетероциклического фрагмента (Схема 3, Б).

Также было установлено, что вещества 9а-к неустойчивы по отношению к гидролизу как в кислой (1М АсОН/СОС13), так и в щелочной (ШМаОН/СЭзСЮ) средах. Разложение происходит за 2 ч с образованием сложной смеси неиден-тифицированных продуктов. Малая устойчивость, по всей вероятности, связана с разрушением оксадиазольного цикла, так как никаких изменений в клозо-боратном кластере при комнатной температуре замечено не было.

Водорастворимые соединения 11а-г, полученные реакцией обмена между наиболее устойчивыми тетрабутиламмониевыми солями борилированных 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов 9а, 96, 9д, 9е и ЫаВРЬ4 (Схема 3, В), обладают достаточной растворимостью в воде для проведения биологических испытаний.

7 0 85 80 55 5 0 4 5 40 3 5 30 25 20 16 10

Рисунок 4. Спектр ЯМР *Н соединения 9е в СОСЬ.

Рисунок 5. Структура аниона соединения 9е.

Полученные соединения 9а-к охарактеризованы с помощью комплекса физико-химических методов исследования, включающим ИСП-МС (анализ содержания бора), ИК-спектроскопию, спектроскопию ЯМР, ЭС-МС. Строение пяти соединений в твёрдой фазе изучено с помощью метода РСА (Рисунок 5). Длины связей и углы в гетероциклическом фрагменте в пределах За совпадают с соответствующими значениями в полученных ранее свободных и координированных 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолах.

Нуклеофильное присоединение азометин-илидов к борилированным нитрилам. Взаимодействие между нитрильной группой соединений 1а-в [Вип4ЩВ10Н9(ЖЖ)] (Я = Ме 1а, Ег 16, РЬ 1в) и азометин-илидами 12а-д р-К3С5Н4К+СЫСОС6Н4112-/> (Я3=Н, Я2 = Н,Х = Вг 12а, Я3 = Н, Я2 = Ме 126, Я3 = Н, И2 = ОМе 12в, Я3 = Н, Я2 = Б 12г, Я3 = Ме, К2 = Ме 12д) происходит в растворе нитрометана в мягких условиях за 2 мин с образованием енаминокето-нов 14а—и (выход, определённый на основе данных спектроскопии ЯМР 'Н в ДМСО-д6, составляет =100%, выходы выделенных продуктов 14а-з,л-о составляют 71-87%) (Схема 5). Соединения 14и, 14к и 14п были выделены в виде смешанных солей

{НСЯ=С(М+С5Н4К3-р)СОС6Н4Я2-р}] с различным соотношением между катионами, зависящим от небольших изменений в условиях выделения (Схема 5).

о ВН

2

>

1-х

х

Схема 5. Взаимодействие пиридиниевых илидов с борилированными нитрилами.

Таблица 4. Нумерация борилированных енаминокетонов.

№ Я Я2 Я3 № Я Я2 Я3

14а Ме Н н 14и Е1 ОМе Н

146 Ме Ме н 14к Е1 Ме Ме

14в Ме Б н 14л РЬ Н Н

14г Ме ОМе н 14м РЬ Ме Н

14д Ме Ме Ме 14н РЬ Р Н

14с Е1 Н Н 14о РЬ ОМе Н

14ж Е1 Ме Н 14п РЬ Ме Ме

14з Е1 Р Н

Скорость нуклеофильного присоединения практически не зависит от природы заместителей Я, Л2, Я3, а определяется главным образом скоростью растворения исходной пиридиниевой соли. Все выделенные соединения 14а-з,л-о устойчивы как в твёрдом виде, так и в растворе. Было показано, что в таких же условиях реакции (20 °С, нитрометан) не происходит присоединения наиболее активного азометин-илида 12в в присутствии триэтиламина к электронодефи-цитным нитрилам СС^СЛ, МеС(0)СЫ и СНС12СЫ. Эти данные подтверждают, что группа С=1Ч, связанная с борным кластером, значительно сильнее активирована по отношению к нуклеофильному присоединению азометин-илидов даже по сравнению с нитрилами, содержащими сильные акцепторные заместители.

Таким образом, обнаруженная нами реакция является первым примером селективного нуклеофильного присоединения пиридиниевых азометин-илидов к нитрильной группе и первым примером образования новой связи углерод-углерод в реакциях нитрилиевых производных борных кластеров с каким-либо нуклеофилом.

(а)

351.2840 Я |

358.275-

Ц.-Д____I (......А

(б)

.А.

/\ л

352.00 354.00 356.00 358.00 360.00

Рисунок 5. Изотопное распределение сигнала аниона соединения 14а в экспериментальном (а) и в рассчитанном (б) ЭС-МС.

Полученные соединения охарактеризованы с помощью комплекса физико-химических методов исследования, включающих ИСП-МС (анализ содержания бора), ИК-спектроскопию, спектроскопию ЯМР, ЭС-МС. Строение четырёх соединений в твёрдой фазе изучено с помощью метода РСА (Рисунок 6).

Рисунок 6. Молекулярная структура соединения 14а с сокристаллизовавшимся растворителем (бутилпропионатом).

Таблица 5. Отдельные длины связей [А] и углы ["] соединения 14а,_

Ы(1)-В(2) 1.522(2) С(1)—N(1)—В(2) 130.60(16)

N(1)4X1) 1.311(2) N(1)—С(1)—С(3) 119.96(16)

С(1)-С(3) 1.420(2) С(1)-С(3)-С(9) 124.91(16)

С(3)-С(9) 1.408(3) С(3)-С(9)-0(1) 122.36(16)

0(1)-С(9) 1.256(2)

Геометрию енаминокетонного фрагмента определяет наличие прочной водородной связи >1(1)-Н '0(1)- Из-за неё образуется практически плоский шестиугольник Н—Ы( 1)—С( 1 )-С(3)—С(9)-0( 1), длины связей К(1)-С(1), С(1)-С(3), С(3)—С(9), С(9)—0(1) в котором являются промежуточными между одинарной и двойной. Из-за наличия водородной связи фенольное и пиридиниевое кольца расположены так, что между ними возникает стерическое напряжение, которое практически выводит их из сопряжения с енаминокетонной системой.

Основные выводы и заключения

1. Группа C=N в нитрилиевых производных клозо-декаборатного аниона значительно активирована в реакциях с 1,3-диполями как пропаргил/алленил-анионного (азид-анион), так и аллил-анионного (ациклические нитроны) типов;

2. Азид-анион и ациклические нитроны при взаимодействии с борилированны-ми нитрилами в мягких условиях образуют продукты циклоприсоединения -связанные с борным кластером тетразолы [Bi0H9(N4CR)]2~ и 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолы [B10H9{N<'=CRON(Me)Ci'H(C6H4R1-p)}(a"i,)]", соответственно. Данные реакции являются первыми примерами 1,3-диполярного циклоприсоединения к нитрилиевым производными каких-либо борных кластеров;

3. Синтезированные борилированные тетразолы [Bi0H9(N4CR)]2_ были подвергнуты дальнейшей модификации алкилированием различными агентами (BrCH2C6H4N02-/J, Mel, ВгСН2СОС6Н4Ме-/>) с образованием двух тризамещён-ных 1,4,5- и 1,3,5-изомеров;

4. В отличие от реакций с азид-анионом и нитронами, взаимодействие нитрилиевых производных ктгозо-декаборатного аниона с азометин-илидами протекает селективно как нуклеофильное присоединение с образованием новой связи углерод-углерод в борилированных енаминокетонах

[B10H9{NHCR=C(N+C5H4R3-p)COC6H4R2-p}r.

* * *

Наиболее устойчивые продукты циклоприсоединения аниона N3~ и нитронов были переведены в водорастворимую форму заменой органического катиона на натриевый, в результате чего было получено 8 соединений типа Na2[B,0H9(N4CR)] и Na[B10H9{Na=CRON(Me)CiH(C6H4R1-p)}(a"*)], потенциально подходящих для проведения биологических испытаний. В ходе осуществления диссертационной работы было синтезировано и охарактеризовано с помощью комплекса физико-химических методов 46 новых соединений, структура 11 из них была подтверждена с помощью метода рентгеноструктурного анализа.

Материалы диссертации опубликованы в следующих работах:

Статьи

1. Mindich A. L., Bokach N. A., Dolgushin F. М., Наикка М., Lisitsyn L. A., Zhdanov А. P., Zhizhin К. Yu„ Miltsov S. A., Kuznetsov N. Т., Kukushkin V. Yu. 1,3-Dipolar cycloaddition of nitrones to nitriles bound to c/oso-decaborate clusters: a novel reactivity mode for the borylated CN group // Organometallics, -2012, -V. 31, -P. 17161724.

2. Mindich A. L„ Bokach N. A., Kuznetsov M. L„ Haukka M, Zhdanov A. P., Zhizhin K. Yu„ Miltsov S. A., Kuznetsov N. Т., Kukushkin V. Yu. Coupling of azomethine ylides with nitrilium derivatives of closo-decaborate clusters: a synthetic and theoretical study II ChemPlusChem, -2012, -V. 12,-P. 1075-1086.

3. Mindich A. L., Bokach N. A., Kuznetsov M. L., Starova G. L., Zhdanov A. P., Zhizhin K. Yu., Miltsov S. A., Kuznetsov N. Т., Kukushkin V. Yu. Borylated tetrazoles from cycloaddition of azide anions to nitrilium derivatives of c/oso-decaborate clusters // Organometallics, -2013, -V. 32, -P. 6576-6586.

4. Mindich A. L., Pavlishchuk A. V., Bokach N. A., Zhizhin K. Yu., Starova G. L. Tetrabutylammonium 2-[2,5-dimethyl-3-(4-nitrophenyl)-2,3-dihydro-l,2,4-oxa-diazolium-4-yl]-nonahydro-c/oso-decaborate // Acta Crystallographica, -2012, -V. E68, —P. o3284-o3285.

Тезисы докладов

5. Mindich A. L., Bokach N. A., Zhizhin K. Yu., Kukushkin V. Yu. Nucleophilic addition of azomethine ylides to the C=N group bound to the closo-decaborate // International Conference on Organometallic Chemistry {ICOMC 2012), -2012, -Лиссабон, Португалия,-P. PB18.

6. Mindich A. I., Bokach N. A., Kuznetsov M. L., Zhizhin K. Yu., Miltsov S. A., Kukushkin V. Yu. Coupling of azomethine ylides with nitrilium derivatives of closo-decaborate clusters // Conference «Frontiers of Organometallic Chemistry», -2012, -Санкт-Петербург, -С. 95.

7. Миндич A. Jl., Бокач Н. А., Лисицын Л. А., Долгушин Ф. М„ Жижин К. Ю., Мильцов С. А., Кукушкин В. Ю. 1,3-Диполярное циклоприсоединение ациклических нитронов к нитрилам, связанным с клозо-декаборатным анионом // XXVМеждународная Чугаевская конференция, - 2011, -Суздаль, -С. 369-370.

8. Миндич А. Л., Бокач Н. А., Жижин К. Ю„ Кукушкин В. Ю. Циклоприсоединение аниона N3" к нитрилиевым производным /слозо-декаборатного кластера // Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013», -2013, -Санкт-Петербург,-С. 195-196.

9. Миндич А. Л. Нуклеофильное присоединение азометинилидов к нитрилиевым производным клозо-декаборатного кластера // VI Всероссийская конференция по химии для молодых учёных, студентов и аспирантов с международным участием «Менделеев-2012», -2012, -Санкт-Петербург, -С. 80-81;

10. Миндич А. Л. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к нитрилам, связанным с клозо-декаборатным анионом // V Всероссийская конференция студентов и аспирантов «Химия в современном мире», -2011, -Санкт-Петербург, -С. 411.

Подписано к печати 29.01.2014 г. Формат бумаги 60x84 V|$. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая.

_Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 5828._

Отпечатано в отделе оперативной полиграфии химического факультета СПб ГУ. 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 26. Тел.: (812)428-40-43, 428-69-19

Подписано к печати 29.01.2014 г. Формат бумаги 60x84 716. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 5828 Отпечатано в отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ. 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 26. Тел.: (812)428-40-43,428-69-19

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

04201456531

миндич

Алексей Леонидович

ВЗАИМОДЕИСТВИЕ НИТРИЛИЕВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Ш7ШО-ДЕКАБОРАТНОГО АНИОНА С 1,3-ДИПОЛЯМИ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Научный руководитель: д.х.н. Бокач Надежда Арсеньевна

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2014

Содержание

Стр.

Благодарности 4

Глава 1 Введение 5

Глава 2 Обзор литературы 7

2.1 Химические свойства борных кластеров 7

2.2 Нитрилиевые производные тслозо-боратных кластеров 10

2.3 Реакции циклоприсоединения к нитрильной группе 12

2.4 Цели и задачи исследования 15 Глава 3 1,3-Диполярное циклоприсоединение азидов к 17

нитрилиевым производным клязо-декаборатного аниона

3.1 Введение и цель исследования 17

3.2 1,3-Диполярное циклоприсоединение аниона N3" 19

3.3 Алкилирование тетразольного кольца 21

3.4 Замена катиона в солях борилированных тетразолов 22

3.5 Идентификация полученных тетразолов 22

3.6 • Заключение к главе 3 33 Глава 4 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к 34

нитрилиевым производным клозо-декаборатного аниона

4.1 Введение и цель исследования 34

4.2 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов 35

4.3 Замена катиона в солях борилированных 2,3-дигидро-1,2,4- 39 оксадиазолов

4.4 Идентификация 2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазолов, связанных 39 с кяозо-декаборатным кластером

4.5 Заключение к главе 4 48 Глава 5 Нуклеофильное присоединение азометин-илидов к 49

борилированным нитрилам

5.1 Введение и цель исследования 49

5.2 Присоединение азометин-илидов к борилированным 51 нитрилам

5.3 Идентификация борилированных енаминокетонов 54

5.4 Заключение к главе 5 63

Глава 6 Экспериментальная часть 64

6.1 Используемое оборудование 64

6.2 Общая препаративная часть 65

6.3 Экспериментальная часть к главе 3 65

6.4 Экспериментальная часть к главе 4 74

6.5 Экспериментальная часть к главе 5 83

6.6 Личный вклад диссертанта и вклад соавторов совместных 94 работ

Глава 7 Заключение 95

Общее заключение к диссертационной работе 95

Основные результаты и выводы 98

Список сокращений 99

Список литературы 100

Приложение Нумерация соединений и их графические формулы 116

Благодарности

Работа выполнена на химическом факультете Санкт-Петербургского государственного университета (2010-2013 гг.) при поддержке РФФИ (гранты 1203-33071, 11-03-00262), СПбГУ (гранты 2011-2013), ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры" (госконтракт П1294 от 09.06.10).

Автор работы глубоко признателен всем, кто прямо или косвенно способствовал выполнению данной работы и сопровождающих её физико-химических исследований, принимал участие в обсуждении результатов работы и оформлении статей. Автор благодарит научного руководителя д.х.н., доц. БокачН. А. а также член-корр. РАН, д.х.н., проф. Кукушкина В. Ю. и к.х.н., доц. Мильцова С. А. за общее руководство, тщательнейшее и критическое курирование работы на всех её этапах, проверку и обсуждение результатов, редакторскую правку. Автор выражает благодарность д.х.н., доц. Жижину К. Ю. (Институт общей и неорганической химии им. Н. С. Курнакова РАН, Москва) за возможность проведения части работы и некоторых физико-химических исследований в его научной группе (лаборатория энергоемких веществ и материалов, зав. акад. РАН, д.х.н., проф. Кузнецов Н. Т.). Автор признателен к.х.н. Кузнецову М. Л. за проведение теоретических исследований механизма описанных в данной работе реакций. Автор выражает благодарность Лисицину Л. А. за предварительные данные по циклоприсоединению нитронов к борилированным нитрилам.

Автор признателен сотрудникам ресурсного центра СПбГУ "Магнитно-резонансные методы исследования" за помощь в съёмке и анализе спектров ЯМР, к.г.-м.н. Старовой Г. Л. (ресурсный центр СПбГУ "Рентгенодифракционные методы исследования"), проф. ХауккаМ. (Университет Йоэнсуу, Финляндия) и к.х.н. Долгушину Ф. М. (Институт элементорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН, Москва) за проведение рентгеноструктурного анализа. Автор благодарит к.х.н. Мишарева А. Д. и к.х.н. Гущина П. В. за помощь в съёмке и анализе масс-спектров.

Автор сердечно признателен всем членам научной группы за помощь в проведении ряда физико-химических анализов и участие в обсуждении результатов работы.

1. Введение

По своему разнообразию современная химия соединений бора приближается к химии соединений углерода. Бор является единственным элементом, помимо углерода, атомы которого могут образовывать молекулы неограниченного размера, ковалентно связываясь друг с другом. Именно эта способность образования устойчивых связей В-В лежит в основе химии борных соединений. Из-за наличия только трёх электронов в валентном слое борные атомы, в отличие от характерных для соединений углерода цепей и колец, образуют различные кластеры, что обуславливает всё разнообразие и широту химии соединений бора.

Особенно интересную область составляет класс высших полиэдрических бороводородных соединений, кластерный остов которых состоит либо целиком из атомов бора, либо включает в себя также атомы углерода, азота, кремния, фосфора, серы или атомы переходных металлов [1]. Кластерные анионы бора [ВПНП]2- (п = 6— 12) и их гетероаналоги - карбораны, азабораны, металлобораны, наряду с фуллеренами, являются одними из немногих примеров полностью безметалльных кластеров. Проблема их электронного строения возникла даже до их экспериментального открытия. Именно квантовохимические расчёты Лонге-Хигтинса и Робертса [2], показавшие возможность существования устойчивых полиэдрических бороводородных кластеров, послужили основным стимулом к их экспериментальному исследованию. Пространственноароматический характер химических связей в кластерах определяет ряд особенностей их свойств, отличающих полиэдрические кластеры от большинства гидридных соединений бора: высокая термостойкость, кинетическая инертность и ярко выраженная тенденция к реакциям замещения экзо-полиэдрических атомов водорода [1].

В конце XX - начале XXI века интерес к химии кластерных анионов бора резко увеличился. Это связано с появлением нового практического применения борных соединений: 10В-нейтронозахватной терапии раковых опухолей (10В-НЗТ). Именно эта область применения кластерных анионов бора в настоящий момент задает основное направление исследований и определяет дальнейшие перспективы

развития химии высших бороводородов. Нейтронозахватная лучевая терапия (НЗТ) в настоящий момент является одним из наиболее перспективных, но, одновременно, и наиболее сложных вариантов лучевой терапии. В основе НЗТ лежит неодинаковая вероятность инициации ядерных реакций при взаимодействии тепловых нейтронов с атомами, характеризующимися различным сечением захвата [3]. К числу атомов, обладающих существенно большим сечением захвата, чем у составляющих основу животных тканей атомов 12С, 14Ы, 160, ]Н, относятся, наряду с прочими, стабильные изотопы основе В-НЗТ лежит ядерная

реакция взаимодействия стабильного изотопа бора-10 с тепловыми нейтронами, в результате которой образуются высокоэнергетические а-частицы (4Не) с длиной пробега в ткани порядка 5-9 мкм, сопоставимой с размером клеточного ядра [4; 5]. Таким образом, селективная доставка атомов 10В в раковые клетки позволяет, после воздействия на опухоль тепловыми нейтронами, рассчитывать на локальное повреждение только самой мишени, включая самые мелкие метастазы, не затрагивая здоровые клетки. Ключевой задачей, без решения которой 10В-НЗТ не может быть реализована, является создание борсодержащих соединений, способных избирательно доставлять в клетки злокачественных опухолей терапевтическое количество бора-10, обеспечивать его оптимальное микрораспределение и оставаться в клетках в течение необходимого для облучения периода времени. Производные полиэдрических анионов [ВюНю] и [В12Н12] наиболее пригодны для достижения этих целей по причине своей высокой химической и биологической стабильности, большого содержания бора в молекуле, низкой токсичности и, как правило, высокой водорастворимости соединений.

В отличие от начального этапа развития химии кластерных соединений бора, когда основной задачей являлся поиск методов синтеза бороводородных анионов и их простых солей, в настоящее время наиболее важным представляется изучение реакционной способности борных кластеров, модифицированных органическими

■у_

фрагментами, [В„НП_Х11Х] (п = 6-12) и получение из них более сложных производных. Именно такие соединения являются потенциально наиболее

привлекательными препаратами для 10В-НЗТ: кластер обеспечивает высокое содержание атомов бора, а органический фрагмент может отвечать за селективную доставку молекулы к раковой клетке. Именно данной проблеме — модификации экзо-полиэдрических заместителей борных кластеров — посвящена данная работа.

2. Литературный обзор 2.1 Химические свойства борных кластеров

Наиболее распространённым типом реакций бороводородных кластеров является замещение. Оно может протекать по трём механизмам: нуклеофильному, радикальному и электрофильному. Последние два часто невозможно различить между собой, а их общей особенностью является отсутствие региоселективности и ступенчатого характера замещения, в результате чего образуются сложные смеси полизамещенных продуктов. Таким образом происходит галогенирование [6], дейтерирование [7], алкилирование [8], ацилирование [9] бороводородных кластеров.

\ + \

^В-Н + Е++ Ми -► ^В-Ми + НЕ

/ /

Схема 1. Общая схема нуклеофильного замещения с электрофильным содействием

водорода.

Нуклеофильное замещение, напротив, протекает селективно и ступенчато. Процессы нуклеофильного замещения в кластерных анионах бора с формальной точки зрения протекают с отщеплением гидрид-иона, поэтому данные реакции проводят с электрофильным содействием — в присутствии кислот Брёнстеда (соляная, трифторуксусная и сульфоновые кислоты) и кислот Льюиса (ВР3, А1С1з, Т1Вг4, ггС14) (Схема 1).

+ н,

Схема 2. Механизм нуклеофильного замещения в присутствии протонной кислоты.

При проведении нуклеофильного замещения гидрид-аниона борного кластера [ВПНП]2~ в присутствии кислоты Брёнстеда на первой стадии происходит взаимодействие с протоном (Схема 2, А) с образованием моноаниона [ВпНп+1]~, который в некоторых случаях может быть выделен [10; 11]. Затем происходит непосредственно нуклеофильное замещение с выделением молекулы водорода (Схема 2, Б).

Схема 3. Примеры нуклеофильного замещения в бор овод ородных кластерах.

В присутствии кислот Брёнстеда или Льюиса бороводородные кластеры

вступают в реакции с различными нуклеофилами: фтороводородом (Схема 3, а, X

8

= Р) [12], хлороводородом (X = С1) [13] или Н[АиС14] (а), дииодметаном (а, X = I) [14], карбоновыми кислотами (б) [15], амидами (в) [16], водой (г, Я = Н) [17], спиртами (г) [18], простыми эфирами (д, У = О) и тиоэфирами (<Э, У = 8) [19], галогенаренами (е) [20], а также нитрилами (ж), продукты взаимодействия с которыми и являются объектом исследования данной работы.

Наиболее распространёнными представителями нитрилиевых производных борных кластеров являются различные арахно- и ншЭо-бораны [ЫеСЫ-арахно-В9Н13] [21-23], [(С6Н5)2СНСМ-аряхно-В9Н13] [21], [М(РРЬ3)2][7-МеСК-нш)о-В„Н12] [24], [экзо^-МеСК-арахно-б-ШдНи] [25-27], [экзо-6-МсСЪ\-арахно-4-СЪгЯи] [28], [экдо-9-СВ3СК-а/7йхяо-6-Ш9Н12] [29], [экзо-9-МсО<\-арахно-в-В9ЯпЪ] (Ъ = Б [27; 29], Эе, Те [30]), [нидо-\0-(СТ>гСЩ-арахно-1,9-СгЪ9Н.п~\ [31], [6,9-(МеС^)2-арахно-В10Н12] [32-35], [6,9-(ШСЩ2-арахпо-ВХйПп] [36], [(Ви8есСК)гяржсно-В 10Н12] [36], [6,9-(РЬСМ)2-^ахно-В10Н12] [37], [эоо-9-(МеСК)-э/^о-9-((Ви1)МНСН2-оржно-6-8В9Ню] [38], -(НС(СН2)тСЫВ10Н12)п- [39]. Методы получения этих соединений не ограничиваются непосредственным нуклеофильным замещением водорода борного кластера, а включают также ряд других реакций: замещение 8А1к2-группы [24; 28], присоединение нитрила с раскрытием /<ушзо-боратного кластера- [21; 31], электрохимическое окисление [22] или окисление йодом [27; 30] в присутствии нитрила. Только одно из этих соединений, [6,9-(МеСК)2-<7/>£7Хяо-ВюН12], нашло широкое применение: оно используется для создания высших ктшзо-карборанов, образующихся в результате реакции с алкинами (Схема 4). В этих реакциях нитрилиевая функция играет роль уходящей группы. Химические свойства остальных нитрилиевых производных арахно- и нидо-боранов изучены мало.

О вн • сг?, с^

Схема 4. Синтез клозо-1,2-дикарбододекаборана.

9

2.2 Нитрилиевые производные клозо-боратных кластеров

Первое сообщение о синтезе нитрилиевого производного тсяозо-боратного кластера было опубликовано в 1965 году [40]. При взаимодействии [ВюНю]2- с ацетонитрилом в присутствии и-толуолсульфокислоты было проведено замещение гидрид-аниона борного кластера с образованием нитрилиевого производного клозо-декаборатного аниона (Схема 5, А), в котором по мнению авторов нитрил связан с апикальным атомом бора [ 1 -В 1 оН^ЫСМе)]-. Представленные в статье данные физико-химических анализов не позволяют однозначно определить реальное положение нитрилиевой функции. В 1994 году похожим образом в присутствии трифторуксусной кислоты было синтезировано производное, в котором ацетонитрил связан с экваториальным атомом бора клозо-декаборатного кластера - [2-В ]оНд^СМе)]-, структура которого была подтверждена данными рентгеноструктурного анализа [41]. Также нитрилиевые производные клозо-боратов могут быть получены замещением диазогруппы, а не гидрид-аниона (Схема 5, Б) [42; 43].

Схема 5. Синтез нитрилиевых производных борных кластеров.

В настоящее время известен ряд нитрилиевых производных клозо-боратных

кластеров, включающий производные клозо-декаборатного аниона: [Ме4М][1-

ВюЬШСМе)] [40; 42], [Ме4Ы][ 1 -В 10Н9(КССНРЬ2)] [42], [Е13ЫН][2-В,оН9(Ж:Ме)]

[41; 44], [Вип4Щ2-В10Н9(М:К)] (Я = Ме, Ег, Ви1, РЬ) [45^7], [РЬ4Р][2-

ВюН9(ЫСМе)] [45]; икозаборана: В20Н16(КСМе)2 [48; 49]; карборана: [1-СВ9Н8-1-

СООМе-10-ИСРЬ] [43]; металлокарборанов: [(8-КСК)-1,2-С2В9Н1о)(1,,2'-С2В9Н11)-

3,3'-Со(Ш)] (Я = Ме, РЬ) [50], [К(РРЬз)2][Ре(СО)2(МСМе)(^5-7-СВ10Н11)] [51], [210

НО-2-РЕ13-7-ЫСМе-оозо-2,1-СоСВ10Н1о] [52], [М(РРЬ3)2][2-СО-2-МСМе-оозо-2,1-№СВ10Н„] [53], [2,2,2-(СО)з-2-РРЬз-7^СВи1-хлозо-2,1-МоСВ1оНю] [54], [2,2,2-(СОЭз-г-РРЬз-У-ЫСВ^^шио-гЛ^СВ^о] [54].

Несмотря на то, что в литературе описано значительное количество нитрилиевых производных борных кластеров, этот класс соединений остаётся малоизученным, хотя во многих работах и отмечается высокая реакционная активность групп этих веществ. Главным образом наблюдалась заметная

склонность борилированных нитрилов к гидролизу, протекающему уже при комнатной температуре, в результате которого образуются амиды в иминольной форме, связанные с борным кластером (Схема 6, а) [40; 42; 44; 55; 56]. Установлено, что в щелочной среде реакция с водой не останавливается на образовании амида, а протекает до образования связанного с борным кластером аммиака (Схема 6, ё) [44; 50; 56]. Также известны реакции с другими нуклеофилами: спиртами Я'ОН (б) [32; 56; 57] и аминами (в) [33; 50; 57; 58].

р}

Я

В'О

/=НВ1

/=н—м

/ н

а

В-

[ы—¡-в]

к^4"/.....

1 V

\

_^^ |

но

......**".....Р

Схема 6. Реакции борных кластеров, замещённых нитрилиевой функцией.

Эти реакции относятся к нитрилиевым производным различных борных

кластеров: бороводородным кластерам [32; 33; 44; 46; 56-58], карборанам [43] и

кобальт бис(1,2-дикарболлид)ному кластеру [50]. Для нитрилиевых производных

11

последнего также известны реакция восстановления до соответствующего амина с помощью Ме28*ВНз (г) и реакция с гидразином (д) в этаноле [50].

2.3 Реакции циклоприсоединения к нитрилыюй группе

Нитрилы являются весьма привлекательными исходными соединениями для создания разнообразных азотсодержащих гетероциклов, например, тетразолов [5961], 1,2,4-оксадиазолов [62], 1,2,4-триазолов [63; 64]. Одним из наиболее удобных методов синтеза различных гетероциклов является 1,3-диполярное циклоприсоединение (1,3-ДЦП) диполей к нитрильной группе. Однако, большинство нитрилов обладает малой диполярофильностыо, что значительно ограничивает применение соединений с нитрильной группой в реакциях циклоприсоединения (ЦП). Во многих случаях необходимо интенсифицировать процесс ЦП, что может быть реализовано с использованием как физических способов (повышение давления, интенсивное нагревание, воздействие микроволнового и УФ-облучения, использование ультразвука), так и химических методов ускорения процессов ЦП (применение кислот Лыоиса и координация реактантов к металлоцентру).

Существует два основных химических пути повышения реакционной способности нитрилыюй функции в реакциях циклоприсоединения: введение электроноакцепторного заместителя при углеродном атоме (Схема 7, а) и воздействие на нитрильную группу через атом азота. Методы, связанные с активацией С=И группы через атом азота, включают в себя протонирование (б) или алкилирование (в) с последующим циклоприсоединением к полученным таким образом нитрилиевым солям. Также широко используется образование комплексов с переходными металлами (г) с дальнейшим циклоприсоединением к координированной нитрильной группе. Пос