Бифункциональные амины, синтез, свойства и биологическое действие тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах-рукописи Для служебного пользования экз. я

Гояовков Певал Зладасгрег?лт__, ЕЬтЦКОЕШШЗ пот, С1ШЕЭ, СВОИСТВД И БЙ0Л0ГИЧЕСК03 ДЕЙСТВИЕ

02.00.03 - Органическая хккия 02.00.10 - Биооргатвская химия

природных и физиологически шеташшх воцзств.

Автореферат диссортвцая на соискание ученой степани кандидата ■ химических наук

Работа выполнена чна кафедра органической химии Московской

I

государственной академии тонкой химической технологии им. КЗ.В.Ломоносова. • . Н&учные руководители:'

доктор химических наук, доцент Е.Я.БОРИСОВА

доктор медицинских наук, профессор Е.В.АРЗАМАСЦЕВ

' Официальные оппоненты: доктор химических наук,

ведущий научный сотрудник Ж.А.КРАСНАЯ

доктор химических наук,.профессор . , Г.А.ШВЕХГЕЯМЕР

Ведущая организация: I Московская медицинская академия ш.И.М.Сочонова.

Защита диссертации состоится _1995 г. в __ час.

на заседании Диссертационного Совета Д 063.41.01 при МИТХТ им. М.В.Ломоносова (117571, г. Москва, пр. Вернадского, д. 86).

С диссертацией кохяо ознакомиться в библиотеке ШИХТ ем. М.В.Ломоносова (119831, г. Москва, уд. М.,Пироговская, д.'I).

Автореферат разослан г.

Учеша секретарь . . Диссертационного совета, .•

кандидат химических наук • „.7 /I, • А.И.ЛЮТИК

} / XV-/ 1 _____

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работа обусловлено практической значимостью бифункциональных аминов, в которых второй, кроме аминной функцией является гидроксильная, слокноэфирная или амидная группы. Многие алкалоида! й нейромедиаторы являются аминоспиртами и еминоэфирами. Фрагменты аминоспиртов и аминоэфиров входят в состав-липидов. Синтетические и полусинтетические лекарственные . срэдотва (тримэкаин, ксикаин, оовкаин, фенкарол, анапрвлин, новокаинамид и др.) относятся к груше аминовмидов, аминоэфиров или'аминостгартов. •

Наибольший интерес представляет антиаритмическое действие бифункциональных'аминов, так как аритмия сердца нередко служит причиной внезапной смерти, представляет опасные осложнения при патологии сердца, и сосудов. Несмотря на развитие в последние годы для лечения аритмии хирургических методов, применения дефибриляторов, фармакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и профилактики аритмий. Широкому практическому применений многих известных антиаритмиков препятствует часто возникающие побочные реакции, неэффективность препаратов у части больных. Поэтому поиск и разработка синтеза новых эффективных и безопасных антиаритмических лекарственных средств является актуальной задачей.'

Основное проведенные до настоящего времени исследования относятся к эфирам и амидам аминокислот. Практически малоизученными до' сих пор оставались аминовмиди ' типа моноацилированных- диаминов и сложные эф|ры на' основе аминоспиртов. Особенно это относится к соединениям арилалифатической структуры с длиной цепи между функциональными группами больше пяти. Что касается аминоамидов, акмноэфи-ров и аминоспиртов арилэтилэнгликолевого тапа, то они до настоящего времени не были известны совсем. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического, действия сдерживалось отсутствием

пропиративных методов их синтеза. . ' ^

Ь связи с этим представлялось вахашм разработать, доступные препаративны«} метода синтеза аминоспиртов, аминоэфиров и аминоами-' дов и выявить взаимосвязь между биологическим действием . и строенном этих соединений с целью получения новых препаратов, обладающих высокой Физиологической активность».

' Настоящая работа является частью плановых исследований кафедра органической химии ШИХТ им. М.В.Ломоносова, проводящихся в соответствии с координационным планом Научного Совета РАН'по направлениям "Тонкий органический синтез" 2.II (й гос.регистрации 80050731) ,. и "Направленный синтез высокоэффективных лекарственных'препаратов и биологически активных соединений" III.1.9.7. ($ гос.регистрации 492/245/164). •

Цель работы состояла в разработке направление .препаративных методов синтеза новых бифункциональных .шинов арнлалифатического, арилэтцленгликолевого и этиленгликол&вого рядов, изучении их биологического действия и установлении' взаимосвязи мехзду активностью к структурой с целью.получения новых высокоэффективных лекарственных средств.

Научная новизна..Разработаны новые схемы препаративного синте-. за ранее неизвестных ^-замеченных аминоамидов к аминоэфиров арилалифатического рада на основе реакции Риттера с аминоспиртами, через хлорамиды и ацилированием диаминов и аминоспиртов.

Предложена и детально отработана стратегия препаративного синтеза нового типа-аминосщфгов, аминоэфиров и аминоамидов ариЛэти-ленгликолевого ряда с различным количеством - атиленгликолавых звень-еЕ (0.-4) между функциональными группами. .. .'•

Впервые изучена реакция раскрытия оксиранового цикла. 1-фенил-1.2-эпоксиэтана аминоспиртами. Методами мвсс-спектрометрии и 1ЖР-,

- 3 - • 1

ЯМР13С-спектроскогши показано, что реакция идет по правилу Красус-кого в присутствии осноеных катализаторов (алкоголяты натрия).При раскрытии оксиранового цикла аминоспиртами в .присутствии серной кислоты образуется смесь первичных, вторичных амшоспиртов и про- * дуктов их разложения. '.

Отработаны схемы синтеза ноьих арилэтиленгликолевых ашноами-^дов по реакции Риттера с использованном арилэтиленгликолевых амино-^спиртов. Определены границы применимости реакции. Для синтеза неиз-весгных-ранее'аминоамидоа.зтиленгликолевого ряде разработана схема . синтеза с использованием ро акции Габриэля с последующим аудированием диаминов. . ■

Изучена биологическая активность иоеых' аминоспиртов, .оминоэфи-ров и аминоамидов, выявлены закономерности зависимости биологической активности от их структуры.

. Практическая ценность» Разу&ботат новые препаративно простые . способы получения аминоепиргов, .амикоэфиров и ^замещенных аминоамидов на базе продуктов промышленного органического синтеза с .оформлением лабораторного регламента получения одного из них. Получено и исследований 65 новых.соединений. . •

Синтезирован новый тип аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов арилэтиленгликолевого ряда..

Среди них - обнаружены вещества с . высокой антиаритмической,-местноанестезирущей, анальгетической активностью, превышающей: дой-стЕИё известных■'лекарстЕйнных препаратов. На основе направленного синтеза и биологических испытаний вцявлен ряд соединений, показавших на порядок Солее высокую штиаритшческую активность по сравнению с известными препаратами, которые могут рассматриваться в качестве потенциальных'аш-иаритмиков широкого спектра действия.'

Залдаэдаеше положения:

1. Способы синтеза разнообразных 11-замещоншх ашшоачадов арнл-шшфатичйского ряда из аминоспиртов к нитрилов, через хлорамвда и. ацйлирозанием диаминов. ' ■ •

2. Новые способы препаративного синтеза нового типа амшоспир-тов, шшюэфиров и амшюамидов арилэтиленгликолезого ряда.

3. Новая реакция раскрытая оксиранозого цикла 1-ф9шш-1,2 оток-сиэтана аминоспиртами. "

• 4. Способ синтеза аминоанидов атилонглшсолевого ряда на основа реакции Габриэля.

5. Новые амшосшртц,' а:>шноэф1фц и ешшоаздды арклалкфатичоо-кого, арилэтилэнгликолеьиго и • этшюнгликолевого рядов, проявляла ьисокую ангиаритшческую, местноанастезирукщую и анальгетичэскую

•активность, превышающую действыо известных. лэкарствашшх пропара-тов -

6. Установленные закономерности зависимости биологической активности соединений от их структуры.. ...

Апробация работа. Отдельные раздели работи долохеш на мзаду-народной конференции по химической фаздов (Москва, 1991), сошнаре-по проблема!.! отроения и действия фотохрс«ов и биологичосш активных веществ (Москва, 1939, 1993), IV Международной конференции Балтий- • ■ ской Ассоциации .лабораторных миеоишх (Таллинн, 1994), симпозиума по органической химии (С.-Петербург, .1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано' 3 статьи, получено I авторское свидетельство, тезисы 4 конференций.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из ' введения и трех глав. Первая глава представляет обзор литература. Вторая глава содерашт изложение основных результатов собственных исследований,, В третьей главе дано, описание, проведанных экспериментов. Диссертация

изложена на страницах, содержит таблиц,' ' рисунков и приложение, Список использованной литературы включает наименований.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящая робота является продолжением исследования по синтезу высокоэффективных биологически активных веществ в ряду орилалифати-.ческих бифункциональных аминов. Известно, что наибольшую биологическую активность проявляют вещества, строение которых соответствует топографа! активных центров рецепторов. Предыдущими исследованиями показано, что антиаритмичбское и местноанестезирущее действий бифункциональных аминов определяется -расстоянием между функциональными грушами. Наибольшая активность обнаруживалась у соединений,

расстояние мекду концевыми грушами которых соответствовало рассто-

о

янию мекду полярными областями рецептора (5-6 А). Было показано, что такими соединениями дожни быть бифункциональные амины арилгек-санового, арилгептанового и арилоктанового рядов. Разработке методов синтеза и изучению биологического действия таких соединений и посвящена данная работа.

Кроме того методом молекулярной механики показано, что мота-леновая цепь в-арилалифатических бифункциональных аминах представляет собой-достаточно жесткую систему. С целью уменьшения жесткости молекулы емша было интересно' синтезировать бифункциональные, амины с этиленгликолевой цепью .различной длины между функциональными группами. Разработке методов синтеза и изучению биологического ' действия нового типа бифункциональных аминов арилэтиленглихо'ле-вого ряда посвящена вторая часть исследования.'

I. Сшггез бифункциональных аминов.

Большинство существующих методов получения аминоспиртов, ами-ноофиров и амшоамидов накладывают значительные ограничения на син-

- b -

таз соединений нужной структуры. Это связано либо с самшз методом, способным давать только вещество с первичным атомом углерода и короткой метиленовой цепочкой, либо малой доступностью исходных веществ. Для получения аминоспиртов, амино&фиров и - аминоамидов тша моноащиированншс диаминов нами разработаны реакции восстановительного аминирования аммнокетонов, раскрытия оксиранового цикла амино-спиртами, схемы синтеза на основе реакции Габриэля.

I.I. Синтез бш&ушздионалыма юямав арцлага&атаческого ряда. •

I.I.I. Синтез аминоспиртов и аминоамидов арилгексанового ряда.

В основу синтеза аминоспиртов и аминоамидов арилгексанового ряда полопана следующая схема:

(СНа),С=0 ■■■ ИР1 -.НООС (СНа ) gNH3 . HCl—^äi» Cl (СИ а) „соси t -»ci (сн,)«сюс|-|»^р ci (сна).с0свн8-и!^а* ceh«co(cha)»nra-i*2§ö»>-»

I 2,3"

?г сенвсм yebc.H.

-► CaHKCH(CH,).Nfta -д-gg-- СвНьСН(СНа)«Ша

* Я

4,6 ■ 6,7

NS, = N(CH,)a (2,4,6); ЫСВН10 (3,5,7)

Исходным веществом слушл легко доступный е-капролактам, который последовательным действием разбавленной соляной кислоты, гатей . смеси концентрированных азотной и соляной кислот переводился. через гидрохлорид е-аминокапроновой кислоты в е-хлоркапроновую кислоту с выходом 67%. Затем хлорангидрид кислоты да реакции Фриделя-Крафгса превращали в е-хлоркапрофенон (I). Эксперемэнталыго была подобрана оптимальные условий проведения данной стадии синтеза. На следующей стадии в-хлоркапрофенон (I ) ашпшровала в среде IOS водного, раствора гадроксида капая. Полученные аминокетона (2,3) восстановлением

боргидридом натрия переводились в аминогексаноли (4,5), которые далее подвергались конденсации с бензонитрйлом по реакции Риттера с получением соответствующих 6-диалкиламино-1-феш1л-1-бензош!ашно-гексанов (6,7). Оптимальный температурный режим последней реакции 80-90°С. Выход продуктов реакции 60%.

1.1.2. Синтез бифункциональных аминов арилгептанового ряда.

' Аминоспирты и аминоамида арилгептанового ряда•синтезировали на основе доступного 1,1,1,7-тетрахлоргептана. легко получаемого тело-меризацией этилена четыреххлористым углеродом по следувдей схеме: С1 (СНа).СС1 э С1 (СНа).СООН .ЗРС

Й,МН

С1.(СНа)вСОС1

С.НВ|Д1С1 з *

СсН1СО(СИа).С|

8

МаВН,

СвН,СО(СНя).Ша —

9-12

| ИоВНц

свн,сн(сн) (сна)вг«э

13-15

к' см

нсоон

в

На80„

свнвсн(ынэ)(сна),ша 18.19 '

&'СОС1

СвН,СН (МНСОЯ' ) (сна)„г>«»а 20^7

с.нвсн(он)(СНа).С|

16

К'См|на50„ СвНвСН (NN001?* )(СНа),С1

.17

й* = СаНв'..(17,20-22,24,30), сенцсиэ-г, (26,31), свн„иоа-п (23,36), свнн1Йя-т (25,32,37), 2,4-(а2)свн3осна- (27,33), 1~м (§8,34), 0^,(29,35)

мяа = н(сна)а(9,13,2д), и(с,Нв), (10,14.21.23,37), :'мс«н10 (П.15,18,22,25-29,36), мс„н80 (12,19,30-35), 1чсен1а (24>

Гидролизом ЫД,7-тетрахлоргептана была получена 7-хлорэнан-

- в -

товоя кислота, из хлорангидрида которой взаимодействием с бензолом в присутствии хлористого алюминия получен 7-хлорэнантофонон (8). Получешшй хлоркетон превращали в аминоспирты, (13-15) и аминоамиды (20-37) разными путями в зависимости от требуемой структуры целевого соединения. __

По пути А хлоркетон (§) аыинировали в средб 10Ж водного рас— • тпора гидроксида калия. Восстановлением амкнокетонов (9-12) борги-дридом натрия в водно-ыэтанолыюй среде были получены аминоспирты с выходом 70-905. Синтез аминоемидов (20-23,36,37) (путь А) осуществляли по реакции Риттера взаимодействием бензонитрила (замещенного бензонитрила) с соответствующим^аминоспиртом в присутствии концентрированной серной кислоты. Бензонитр^л (замещенный Севзонн-трил) и серная кислота брались соответственно в полутора- и пятикратном избытке по отношению к аминоспирту. Реакцию проводили при температуре 50-60°С. Во всех случаях наряду с основным продуктом реакции присутствовал непрореагировавший : замещенный бензонитрил, что в значительной, степени затрудняло выделение из реакционной нас- ■

сы аминоамидов. Нами предлоиен новый способ обработки " реакционной »

массы, позволивший значительно упростить процесс выделения целевых соединений. Избыток замещенного бензонитрила отмывали смесью этил-ацетата и эфира (1:1) из кислой среды, а затем целевой аминоамад ■ выделяли из щелочной среда.

Синтез аминоамидов с различными- заместителями в аминогруппе (22,24) осуществили по пути Б. Эта схема синтеза аминоамидов позволяет упростить процесс выделения целевого продукта, увеличить его . , выход. Хлоркетон (8) восстанавливали боргидридом натрия в водно-меташльной среде во Еторичный хлорспирт (16) с выходом 77%. Получанный хлорспирт (16) превращали в хлорамид (17) в условиях реакции Риттера. Синтез проводили при температуре 40-50°С с использованием

ПЯТШфВТНОГО избытка серной кислоты по отношению к исходному хлор-спирту. В этих условиях образования побочного продукта- (первичного амида) не происходит. Стадия получения аминоамидов (22,24) заключалась в'амгашровании хлорамидов избытком соответствующего амина в среде 10» водного раствора гидроксида -калия. Аминоамида (22,24) были получены с выходами 81-90%.-

Для синтеза 'новых арилалифатических аминов гептанового ряда, а таи» аминоамидов .с различными, заместителями в амидной группе нами разработан путь В. согласно которому аминокетоны (И, 12) ..подвергались Восстановительному аминированию в условиях реакции Лейкарта. Диамины (18,191 получали, нагревая смесь соответствущего ашшокето-на.с вэстихратным мольным избытком муравьиной кислоты до I60~I80°0 с одновременной отгонкой воды. Образовавшееся формильное производное гидролизовали в диамины (18,19). в среде разбавленной серной кислоты. Ацилированием диаминов (18,19) хлорангидридами ' карбонових кислот получали аминоамида (22,25-33,35) с выходом 70-80%./ Реакцию проводили при температуре 5-Ю°С в водно-ацетоновом растворе гидроксида натрия. Аминоамид (28) получен сразу в виде гидрохлорида ацилированием диамина (18) в среда апротонного полярного растворителя - ацетонитрила. В данном случае процесс получения продукта (гидрохлоридаЗначительно упрощается и выход повышается до 90%. На основе метода В была разработанз-яодробная методика .и лабораторный регламент, позволяющий синтезировать биологически активные амино-амиды в достаточных для биологических испытаний количествах.

I.I.3. Синтез аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров арилок-. тановсго ряда.

• Гидролизом I,I,I,7-тетрахлоргептана была получена 7-хлорэнанто-вая кислота. Восстановлением эфира последней в среде . абсолютного эфира получен 7-хлоргоп?ансл-1 (выход 89%).. ■'.'■..'

С! (СНа)вСС13 С1 (сйа).соон .5НдОН.„. с, (сна)«соосн„ н">

-► с» (сна)тон -2аГ*1.-Яам(сня)т0Н КаЫ(сна),с1 5'^н сно'

38-42 43-47 ' ' ' >

——» санвсн(он)(сна)7ыка

с,н.сн(жсоя')(СНа),МЯ, С.Н.СН (ОСОС.Н, ) (СН, .НС1

? 53-66 V 67,68

И' всвНв(53,54,58,59,63),Свн¥Ы0а-т(66,65),с,НцМ0а-п(5б,66), • свНцВе-п (57,60,64), 1-да (62),свНцС1-п (61) кюа ■» ы(снэ)а (33,43,48.53). м(саН,)я (39.44,49,51-57),

Ы(СчНа)а (40,45,50,58,68), МС,Н10 (41,46,51.59-62,66,67),; . НС„НвО (42,47,52,63-65)

Далее хлорспирт переводился в 7-даалкилаыиногептанол-1 (38-42). Замена гидроксильной группы на хлор проводилась действием тиоиилхло-рида в. среде толуола, и хлорбензола. Температура реакции поддержива-, лась не вше 90°С. Получение реактива Гршьяра из хлораминов сопряжено с рядом трудностей.из-за их низков реакционное способности. . Используя свехеперегнанйые хлоралкиламщш (43-47 )и в некоторых'случаях в качеотве растворителя тетрагидрофуран, удалось получить, о выходом 65-70$ соответствующие аминоспирты (46-52).

Аыиноамиды (53-66) синтезированы взаимодействием соответствующих аминоспиртов (48-М ) с нитрилами в присутствии концентрирован: ной серной кислоты при 70^90°С. Наилучшие результаты получены в опнг = : тах(выход 70*). > . ^Ышовфцю . получены взаимодействием соответствующих

амшоспиртов (60;51) с хдорангидридом бензойной кислоты« Реакцию

лрбводили в сухом бензоле при комнатной температуре. Получены гидрохлорида аминоэфиров с выходом 80%.

.1.2. Сшггеа бифункциональных аминов этиленгликолевого и арил-

этилэкгликолевого рядов-1.2Л. Синтез аминоспиртов этиленгликолевого ряда. Аыиноспирты этиленгликолевого ряда синтезированы на основе легко доступных этиленгликолей.

h(0ch,cha)noh ' h(ochacha)ncí . h(0ch3cha)nnra

• 69-72 73-85

n=I (69,73-76), 2 (70,77-79), 3 (71,80-82). 4 (72,83-85) т, = N(CH,)a (73), N(CjHa)a (74,77,80,83), NCSH10 (75,78,81,84), NCwH«0 (26,79,8§,85)

Монохлорпроизводные этиленгликолей (69-72) получали двумя .путями. В первом случае (путь А) на исходные этиленгликоли 'действовали газообразным хлористым водородом, а затем деавды перегоняли реакционную смесь в вакууме. Во-втором (путь Б), нагревали этиленгликоли с хлористым тионилом и пиридином- Сравнение двух методов показало, что выхода продуктов в обоих случаях сравнимы, но первый метод является более технологичным, а второй - более удобным для лабораторных условий. V. '

Аминоспирты (73-85) получали кипячением монохлорпроизводных этиленгликолей (69-72) в Ъ% водном растворе карбоната калия с соответствующими аминами. Выход составил 90%.

. 1.2.2. Синтез вмшоспиртов арилэтиленгликолевого и арилалифа-тического рядов.

В качестве исходных соединений для получения аминоспиртов арилэтиленгликолевого и арилалифзтического рядов были использованы окись

стирола и аминоспиртц этиленгликолевого и алифатического рядов. Окись спфола синтезировали .из стирола действием 30» перекиси'водорода в присутствии ацетонитрала.

М П алкоголят

С.н,с6-2сна и(ОСНа^СН,С.Н.СНСН,(ОСНаСИ,>пНЛ,

73-78. §0-82 А +

г,=1(7а-2В,еб-8Э). 2(77.21.90.91), с,н.сн(оснасн,>пш,

3(80-82,92-94) В.

г . ■ "86-94.

нйа=м(сн3)а (73.86), м(сан«)а (74.22.§9.§2.§0.^)

нс«н»„ (76,78,88,,93), нс„н.О §2,89,94,95)

а алкоголят *|<а ^ ^н»он

с.н.с6-*сна щ^) ми;» : с«н,снсн,о(сна)Г1»«, + с.н«сно(сна)пю,

39,42.95 • к • . : в

-

п*6 (95.96), 7 (39, 42, 97, 98) М*а=М(СаН,)а <39, ^-97), *с»Н,0 (42, 93)

* При раскрытии оксиранового цикла аминоспиртами возникает вопрос о том, какие продукты образуются в результате реакции. Методами ПЫР-,ШР1ЭС-спектроско1шй и масс-спектрометрии показано, что во , всех случаях цикл раскрывается преимущественно по правилу Красуско-го по связи между атомом кислорода и менее замещенным углеродным атомом в присутствии основного катализатора (алкоголята натрия). Происходит образование .смеси продуктов А и Б с преобладанием вто-? ричного аминоспирта (продукт А) (см. табл. 1.1.,1.2). Реакцию проводили в избытке соответствующего амносшрта при температуре 80-90°С с использованием алкоголята натрия в течение 20-30 часов.

Таблица 1.1.

Соотношение продуктов реакции раскрытия оксиранового цикла аминос-пмртаыи этиленгликолевого ряда в присутствии алкоголятов натрия.

* соединения (смеси) П А : Б.

X 2 а 4

86 87 88 89 I . м(сна), кс»н.о 90 : 10 83 : 17 88 : 12 87 : 13

90 91 2 ьс»н10 82 : 18 ' 88 : 12

92 93 94 3 80 .: 20 87 : 13 78 : 22

Таблица 1.2.

Соотношение продуктов реакции раскрытия оксиранового цикла аминос-пиртвми алифатического ряда в присутствии алкоголятов натрия

Л соединения (смеси) п Ж, . А : Б •

I г 3 4

96 6 н(с,нв), 82 : 18

97 "96 7 7 нс„н,о 81 : 19 80 : 20

При добавлении серной кислоты оксирановый цикл раскрывается аминоспиртам^ этиленгликолевого ряда о образованием смеси пмино-спиртов к и Б и продуктов их разложения.

Таким образом, при раскрытии оксиранового'цикла аминоспиртами с атиленгликолевой и алифатической цепью в присутствии алкоголятов натрия происходит образование преимущественно вторичных аминоспиртов арилэтиленгликолевого и врилалифатического рядов.

1.2.3. Синтез аминоэфиров этиленгликолевого и алифатического рядов

Адилированлем хлорангидридом бензойной кислоты аминоспиртов этиленглйколбвого и алифатического рядов (39,42,73-85,95) , получены соответствующие аминоэфиры (99-114).

HOCHaCHaXNRa CtHtCOC)-f C«H«CCOCHaCHaXNRa.HCI

39,42,73-65,95 99 -114

Х?(0СНяСНа)п (73-85,99-111), n=C(73-76,99-102), 1(77-79,103-105), 2(80-82,106-108), 3(83-85,109-111)

X= (CHa)n (39,42.95.112-114). „=4(95,112), 5(39.42,113.114) NRa=N(CHa)a (73,99), N(C,H.),(39,74.77,80,83.95,100,103,106,: I09.ir2.II3).NC1fH1„(75.78.8I,84.I0I.I04.I07.II0).NCuH^O (42.76,79, 82,85Í,I02,105,108, III, í 14)

Реакцию проводили в сухом бензоле при комнатной температуре. Выход гидрохлоридов составил 80%.

1.2.4. Синтез амшюашдов арилэтиленгликолевого ряда.

Аминоамида арилэтиленгликолевого ряда были синтезированы взаимодействием соответствующих аминоспиртов (86-89,91) с бензонит-рилом в присутствии концентрированной серной кислоты.

ОН • NHCOCeH, CeHsCHCHa (ОСНаСНа )nNR? -н^Г-' CeHECHCH2 (OCHaQHa

86-89,91 II5-II9 ■ n=I(§6-89,И5-И8), г(91,119) Ní?a = М(сНз)а (86,115), N(caHs)a(87,II6), NC.H,„(88.91.117.119), K¡CuH.o(89,II8)

Бензонитрил и серная кислота брались соответственно в полутора -- пятикратном избытке по отношению к аминоспирту. Реакцию проводили при температуре 50-б0°С. Найдено, что с увеличением длины этилен-гликоле вой цепи выход продукта падает с 40% до 10«. Понижение выхода продуктов реакции связано с тем, что первичные амидрспирты арил-.этиленгликолевого ряда в реакцию Риттера не вступают. Кроме того с увеличением длины цепи возрастает скорость реакции разрыва оксиэти-леновых звеньев.

1.2.5. Синтез аминоамидов этиленгликолевого ряда.

Исходя из того, что первичные аыиноспирты не вступают в реакцию Риттера наЬш предложена схема синтеза аминоамидов на основе реакции Габриэля,.

Дихлорид диэтиленгликоля (120) синтезировали нагреванием последнего с тионихлоридом в присутствии пиридина в бензоле с выходом 80*. Далее по реакции Габриэля из дахлорида диэтиленгликоля

(120) получали диамины <125-127) через хлордиэтиленгликольфтали-

«

НОСНаСНаОСНаСНаОН —N0^' С1 СНаСНаОСНаСН,С|

120

,СН2СНаСН»С1 • — [<^^^«НаСНаСНаСНаМЯа

Ш. 40 122-124

^.Т^.-Иэ0 « ^ИСНаСН*ОСНаСНа1«а С,Н,СОС1 ,

■', 125-127 •

——•——» СаНвСОМНСНаСНаОСНаСНа№а . НС1

• *. '' " 128-130 ' • ■

М»в^(Сан,)а(Х22,125.|28), мс,Н^а(I23,126,129). мс^Н.О (124.127,130)

*

мид (121) и аминодиэтиленгликольфталимиды (122-124). Расщепление. И-замещенных фталимидов (122-124) проводили гидразингидратом Ь 60* выходом. Аминоамиды этиленгликолевого ряда (128-130) получены аци-лированием соответствующих диаминов (125-127) хлоренгидридом бензойной кислоты в сухом бензоле при комнатной , температуре. Выходи гидрохлоридов еадшОамидов (128-130) составили 80«.

Строение полученных аминоспиртов, аминоэфиров иаминоамидов этиленгликолевого, арилэтилёнгликолевого и ерилалифатического рядов подтверждено данными масс-, ИК-, ПМР- и ЯМР13С-спектров.

Таким образом, разработанные нами схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные аминоспиргы, ами-ноЕ<иры я аминоамиды этиленгликолевого, ерилэтиленгликолевого ' и арилалифатического рядов и использовать их в качестве синтонов и конечных продуктов при получении лекарственных средств.

2. Изучение биологического действия бифункциональных аминов. ' взаимосвязь между их структурой и биологической активность».

. Одной из основных задач данной работы является изучение взаимосвязи кеаду структурой и биологическим действием бифункциональних аминов с целью получения наиболее эффективных препаратов. О учетом этого, большинство синтезированных новых соединений в Виде гидрохлоридов и оснований исследовано .на биологическую активность.

2.1. Исследование антиаритмической и местноанестезирущей активности арилалифатических шшюамидов на живой клетке. ~

•В лаборатории ионных каналов Института цитологии РАН* проведены исследования антиаритмического и местноанестезирувдего действия синтезированных соединений (6,7.^-23,25-28,^,^,53,^-57,59-62,§6) на живой клетке. Определения проводились по методике прямого измерения ионных токов через натриевые, каналы мембраны клеток нейробла-

* Совместно с с ли с. Зубовым А.Н. .. '-.V ••' '.'.. :

стош мыши клоналыюй линии N18А-1. Подавление этих токов лежит в основе антиаритмического и местноанествзирущего действия соответствующих препаратов. Использована методика фиксации потенциала на мембране клетки в условиях внутриклеточного диализа, модифицированная для клеток нейробластомы. Ошибка определения не превышала ЮХ (табл.2.1).В качестве препаратов сравнения были выбраны новокаин и новокаинамид.-Анализ полученных данных показывает: I. Все исследованные соединения активнее препаратов сравнения по антиаритмическому и местноаяестезирунцему действию. Причем семь из них (22,28,36,55,56,59,66) в 60-120 раз по антиаритмическому действию 'и пятнадцать (1,20.22,25,27,28,36,37,53,57,59,§0'§2.66) в 8-80 раз по нестноанестезирукщей активности. 2. Форма соединения (основание, вид соли) мало влияет на их биологическое действие. 3. Удаление аминяой или амидной функции приводит к потере активности. 4. Антиаритмическое и стноанестезирующее действие зависит от характера ашногруппы и уменьшается в ряду ыс,нха > м(снэ), > N(с,н,)3. 5. Природа амидной группы - вахный фактор' биологического действия аминоамидов. Максимальная активность обнаружена у амидов бензойной и замещенных бензойных кислот. Введение заместителей в. бензольное кольцо чаще всего приводит к уменьшению антиаритмической активности и токсичности, местноанестезирущая активность зависит от характера этого замещения.

. Таблица. 2.1

Биологическая активность аминоамидов сянгсн (ннсси? )(сн3)

на живой клетке

Соединение п N1?, ' . - к" мвстно-анестез. активность, % Антиаритмическая актив- ■ ность, % Цитокеи-ческий эффект, %

.... г .... ........3 4 ь ь Г

' .6 '."О Г ] -N(04,), КС5Н10 |свн, 35.2. 3.8 16.3 1.2 • 0 0

I 2 3 4 Й 6 7

20 М(СНэ)а 13.8 . 5.1 0

21 Ь(сан,)3 • с,н. 19.2 43.4 0

22 0.8 0(4.7) . 0

36 . 6 н С,Н„МОа-г» 2.36 0(43.4) 12.5

28 и ' м 1.4 0 12.5 '

25 м СеН„МОг-я1 1.8 2.8 17.8

26 и Свн»сна-п. 28.2 13'.8 14.2

27 н СНаОСвНаС 1,(2,4) 14.6 28.3 16.2

23 и(санв)а СвН»МОа-п 27.7 37.1 ;; 0

37 1* СвН»МОа-т . . 9.22 19.0 14.7

53 М(СНа)а 1 13.7 ■ 1-5. 24.3

59 [ с,н, 0.9 0(3.1) 23.0

60 'Г СвН»Вг-п 6.3 ' - - 7.6'

.61 м СВН»С1 -п 8.2 'V - 6.8

66 » 7 »* СВНлЧОя-п '2.72 0(34.8) 14.7

62 и М 10.2 23.1 14.7

54 Мсан«)а С„Н, 48.0 52.3 ' 8.2

55 к СвН»1«>а-п 29.2 0(36.4) 11.6

56 • СвН»|дОа-и1 18.6 1.8 14.1

57 « СвНцВг-п 12.6 10.8 0 :

п-Н3МС,Н1,СОЫНСНаСНаМ (сан, )а 94.2 68.9 21.8

п-НаГ№вН.,СООСНаСНаИ(СаНв)а 81.2 92.7 23.1

Во всех случаях с=10"4 моль/л, дпя значений в скобках С=Ю~& моль/л.

2.2. Исследование биологической активности бифункциональных аминов арилалифатического, этиленгликолевого и арилэтиленглизолового рядов'на кивотных."

2.2.1. Изучение антиритмической активности ¿функциональных аминов арилалифатического ряда.

Антиритмическая активность изучалась по модели . аконитиновой

* Исследования проведены в Кардиологическом научном центре РАМН.

арташи на красах без наркоза. Соединения (20,22,23,^,53,55,59) превосходят новокаинашд и дазопирамид при внутревенном способе введения. Причем оказалось, что в изученном ряду соединений омино-кетон (12), диамины (18«И) и аминоспиртн (49,51,52) менее активни, чем соответствующий аминоэфир (67) и аминоамиды (54,59,63). По-видимому, наличие карбонильной группы (в сочетании с полярным о или и) необходимо для проявления антиаритмической активности в этом ряду соединений. Важным является характер заместителя при амидной груше. Самыми активными оказались амида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (27,33), 4-хлорбензойной кислоты (61).

При изменении природы аминогруппы меняется внтиаритмическое действие, причем в ряду р(схнк)а < < ы(сн3)а < < ы^у

оно растет. В исследованном ряду соединений при разном л антиарит-мнческий эффект увеличивается в порядке 6 < 5 < 7.

2.2.2. Изучение ентиаритмической активности бифункциональных аминов э тиле нгликоле во го и арилзтиленгликолевого рядов.

Исследования проводились в тех ке условиях и с теми кэ препаратами сравнения, что указано выаз. Изучена ентиаритмическая активность 50 новых аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов . эрилзтилен-гликолевого и этиленгликолевого рядов (73-89,99-119).Показано, что все они активнее новокаинамида и дизопирамида. Зависимость активности от строения то же, что и в арилалифатическом ряду. Замена ме-1 галеновой цепи на этиленгликолеву» благоприятно влияет на активность соединений. ЕысокоэК&ективными (ЩДво 0.025-0.25 мг/кг) оказались' пемь из исследовавшихся соединений.

2.2.3. Исследование местноанэстезирукщэй и анальгетической ак~ тивносп! аминоамвдов арилалифатического и арилэтилэнгликолевого рядов.

Мастнанествзирущее действие амхшоамидов проверялось на роговице глаза кролика по методу Ренье. Активность соединений оценивали

по времага наступления аффекта, длительности его и степени выраженности анестезии. Степень анестезии, оценивали индексом Ренье. В , качестве препарата сравнения использовали 2% раствор тримекаина. Подбор объектов фармакологических исследований позволил установить зависимость активности от. строения ашшоамидов. Особенно заметно влияние радикалов аминогруппы. Замена диэтильного радикала на морфоли-новдй и гшлэрвдиновый увеличивает месгноане'стезируедую активность, при атом самым малотоксичным оказывается морфолиновый аналог.Несомненно значительную роль играет ацильный. остаток. Наибольший местно-анестезирунций эффект .проявляют аминоамиды замещенных бензойных ки.слот.

Длина углеродной цепи между функциональными группами заметно сказывается на активности соединений. Максимальная активность отмечена у соединений гептанового и октанового рядов (22,53), что согласуется с представлениями о соответствии размеров молекулы амино-

о о

амидов гептанового (22) и октанового (53) ряда (г = 5.41 А и 5.8 А, ~~ . — т 0

соответственно) расстоянию между активными центрами рецептора 5-6 А. При этом, повидимому, аммонийная группа связывается с анионным центром, амидный карбонил с диполышм центром, а фенильное кольцо с гидрофобной поверхностью рецептора. ..

Для исследования анальгетической активности использовали тест Рандель-Селитто. Изучение влияния синтезированных соединений на болевую чувствительность'у крыс определяли с помощью прибора, йред-назначенного для скрининга анальгетиков (Уго-Базиле, Италия). В качестве препарата сравнения использовали анальгин.

Как показали проведенные эксперименты, анальгетическое действие ашноашдрв зависит от характера аминогруппы и уменьшается в ряду г4Сбнао > к(с3нн)а> ыс„н8о. Природа амидной группы - важный фактор анальгетического действия аминоамидов. Максимальная актив-

ность обнаружено у амидов бензоглоа и замененных бензойных кислот.

Определяющее влияние на аналъгетическое действие еишоамидов оказывеэт длина углеродной цепи. Максимальную активность проявляют амшоамидц гсксшювого ряда.

Изучение биологических свойств синтезированных соединенна показало, что в основе их активности лекит бифункциональный характер пря определенном расстоянии кеаду функциональным!! группами. Установленные закономерности зависимости биологической активности аминов • от их. структуры позволяют вести направленный синтез еысокоэФФзктиешх лекарственных веществ в этом ряду соединений.

ВЫВОДИ

1. Разработаны ноеш оффэктквзша способы получения неизвестных ренео бифушчщюналикг. вшов арнлалифагаческого ряда на база продуктов цромншютюгй органического -синтеза о офорчлэтюм лабораторного регламента получения, одного из них.

2. Предложено и детально отработана стратегия преяарапптога гаштеза нового тиха езшосшртов, счлно&£:фов к акиноамидов арнл-ЭТПЛеНГЛПКОЛЭЕОГО и ОТ;!лэнглпкол8вого рядов.

3. Епорвыэ изучена реакция раскрытия оксиранового цикла I-СэтыЫ,2-элоксиэтана шпвостфтакп. Катодами- ШР-, ЯМР13С-спект-роскогсн! я мзсс-споктроттрил показано, что реакция идет во всех случапх прэкмуздетвзгато по правилу Красуского в присутствии основного ксгал'-затора (алкоголята натрия).

• 4. В ряду новых 'аккноеппргов,- эдпно&Харов и шшгоамидов обиа-руз:зна высокая онтаерлтклчэская,' мвегаоэшетезируюцая и анальгети-ческал активности. Еыяплэны закономерности зависимости биологического действия от структуры.

5. Н<з основа ньфавлениого синтеза н биологических испытаний

выявлен ряд соединения, показавших на порядок более высокую анти- ■ аритмическую и местноанестезирущую активности по сравнению с известными препаратами. Новые соединения могут рассматриваться в качестве потенциальных антиаритииков широкого спектра действия.

Основные результаты диссертации издогаш в слэдуюзп _______

I. Борисова Е.Я., Ван Сицунь, Ыосковкин A.C., Головков П.В., Туба-иова И.А., Черкапшн М.И. Амшоашдо с арилашнной группой. Синтез и масс-спектры // ЕОрХ.-1993. -т.29-й. 11.-С.2255 - 2259.

2.. МКИ».С, 07 Д 233/78,0 (77 Д 295/I3.A 61 К 31/165 , 31/395. Полонагг. решение ' по заявке 5034892. Арилалпфатические м-замещенныэ ' аминоамиды гейтанового и октанового рядов, проявляхкиэ Ептиар^т-' мическую,' местноанестетическую и анальгетическую активность / Альтов А.Д., Борисова Е.Я., Венцлавская Т.Д., Головков П.В., Комаров В.Ы., Лэпахин В.К., Толстяков Г.А., Черкаашн М.И./ Заявл. 31.03.92 / не подлепит опубл. в открытой печати.

3. Черкешин М.И., Борисова Е.Я., Комаров В.Ы., Зубов А.Н., Головков П.В., Ван Сицунь, Копытин B.C. Система поиска бпологически активных соединений // Международная конференция по проблемам химической физики, посвяяенная 60-летиа ИХФ АН СССР ем. Н.Н.Семенова. Москва.-I991.-С.20. :

4. Головков П.В., Борисова Е.Я.,- Черкешин Н.И..Зайченко И.Л. Влия те строения на биологическую активность алиноамидов // Семине; по проблемам действия фотохромов и биологически активных ве шеств. Москва.-1993.-C.I2

5. Терехова 0., Елисеева И., Ботвипникова А., Головков П. Программ скрининга антиаритшческих лекарств и модели нарушения кардио ритма / IV Международная конференция Балтийской Ассоциации Лабе

. раторных кивотшх / Тез. докл. - Таллинн, Эстония.-1994.-С.47.

6. Головков П.В., Борисова Е.Я., Григорьев Д.Н., Бурделев О.Т., Клочкова А.Р., Борисова Н.Ю. Бифункциональные шиш арилоксиэти-ленового ряда. Синтез и реакционная способность / Симпозиум по органической химии / Тез. докл. - С.-Петербург.- 1995.-С.30.

7. Борисова Е.Я., Зайченко Н.Л., Григорьев Д.Н., Ван Сицунь, Головков П.В., Черкашин H.H., Толстиков Г.А. Конформации n-замещенннх арилалифатических аминоамидов. Спектры ЯМР*Н и ИК, компьютерный анализ // Ж0рХ.-1995.-

8. Ван Сицунь, Головков П.В.. Борисова Е.Я., Бурделев О.Т., Черкашин М.И., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу N-замещеншх аминоамидов // К0рХ.-1995.-

Цодпясаяо в печать ЩЭ.*Щ.95 г. Формат .60x30/16 Бумл&яи . -Уч.-азд.л. 1,6

Тираж 80 экз." Заказ й 135

йздателзско-лоли'графачесгай цетр МИТИ им. М.В.Ломоносова