Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МЕЛЁХИНА Екатерина Кузьминична

СИНТЕЗ НИТРОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ 3-АЗ АБИЦИКЛ О [3.3.1]-НОНАНОВЫЙ ФРАГМЕНТ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Тула - 2003

\

ч

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета имени Л.Н. Толстого

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович

кандидат химических наук, доцент Шахкельдян Ирина Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Вулах Евгений Львович

доктор химических наук, профессор Дорогов Михаил Владимирович

Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН, г. Москва)

Защита диссертации состоится 3 декабря 2003 г. в 16 час. на заседании диссертационного совета КМ 212.271.03 в Тульском государственном университете по адресу: 300600, Тула, пр. Ленина, 92, учеб. корп. 9, ауд. 101.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тульского государственного университета.

Автореферат разослан 31 октября 2003 г.

Учёный секретарь /I г

диссертационного совета /ММ/! Асулян Людмила Дмитриевна

2004-4 25339

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Полициклические нитрокарбоновые кислоты являются исходными соединениями для синтеза полиаминокарбоновы> кислот - бифункциональных комплексонов для получения биоконьюгатов широко используемых в медицинской практике. Так, для комплексов радиоактивных катионов выявлены возможности их применения в диагностике и лечении раковых и вирусных заболеваний, в иммунологических исследованиях, для изучения различных органов и т.д. Привлекательными в этом плане являются производные 3-азабицикло[3.3.]]нонана, обладающие разнообразной физиологической активностью. Анализ литературных данных показал ч1т> для получения 3-азабициклононановых производных наиболее широкое использование имеют такие методы, как а,а'-аннелирование циклических кетонов или их енаминов, внутримолекулярная циклизация 1,3-бифункциональных циклогексенов, конденсация Манниха шестичленных кетонов с альдегидами и первичными аминами. Одним из малоизученных подходов к синтезу азапроизводных бицикло[3.3.1]нонана является селективное восстановление комплексными гидридами ароматических динитро-соединений в циклоалифатические, которые, в свою очередь, способны вступать в реакцию Манниха с альдегидами и первичными аминами. В связи с этим актуальным является изучение возможности использования алифатических и ароматических карбоновых кислот в синтезе азабициклононановых структур, содержащих нитро- и карбоксильные группы.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета им. Л.Н. Толстого по теме «Изучение нуклеофиль-ных реакций ароматических нитросоединений», а также выполнена в рамках работы по грантам Министерства науки и технологий РФ (расп. ГКНТ РФ № 4/00, 2000 г.), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 01-0396002), единому заказ-наряду Минобразования РФ на 1999-2003 г.г., Федеральной целевой программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки» (№ 302-44/2252, 2002 г.), губернатора Тульской области (№ ГШ 72/Д0037, 2000 г., № ГШ 72/Д0057-Ф, 2001 г., № ГШ 72/Д0209,2001 г.).

Целью работы является:

• разработка эффективных методов получения новых нитрокарбоновых кислот бициклического ряда исходя из анионных аддуктов динитробензолов;

• экспериментальное и теоретическое изучение процессов, лежащих в основе . -предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио- и стереоселективность процессов;

• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантовохимических

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца динитробензолов тет-рагидридоборатом натрия, установлено строение образующихся при этом анионных моно- и диаддуктов. Конденсацией Манниха а-аддуктов динитробензолов с формальдегидом и первичными аминами синтезированы серии новых моно- и дикарбоксипроизводных 3-1*-6(7)-Я'-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена. Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР 'Н, l3C, i9F), рентгеноструктурного анализа, масс-спектрометрии и квантовой химии изучено строение полученных соединений. Теоретическими расчетами установлены факторы (зарядовый и орбитальный кинетические, термодинамический), влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов. Подобраны условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты с выходом более 80%. Предложен механизм образования 3-азабициклононанов, включающий двойную конденсацию Манниха солей 3,5-бис(яг/м-нитро)-1 -циклогексенов с последующей внутримолекулярной цикли-шцией продуктов аминометилирования. На примере каталитического гидрирования (1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)этановой и 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислот впервые получены предельные и непредельные аминокарбоновые кислоты этого ряда. В ходе исследований синтезировано и идентифицировано 77 в том числе 56 ранее не описанных в литературе органических соединений. Выполнен компьютерный прогноз спектра биологической активности синтезированных веществ.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на международных конференциях по производству и применению химических реактивов и препаратов (Уфа, 2001, 2002; Уфа-Москва, 2003), 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А.Н. Коста (Суздаль, 2000), XXXIX международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2001), международной научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы естествознания» (Владимир, 2001), международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов» (Москва, 2001), III научно-технической конференции молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им. Д.И. Менделеева (Новомосковск, 2001), международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2002» (Москва, 2002), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), научных конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого 1999-2003 г.г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 5 статей, 10 тезисов докладов на конференциях.

Положения, выносимые на защиту: • "Сй^ез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]-нонадовый фрагмент на основе анионных аддуктов динитробензолов;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов;

• молекулярная структура и свойства исследуемых соединений.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 6 глав. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по использованию нитрокарбоновых кислот ароматического ряда в синтезе гетероциклических соединений. В пяти последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Объем работы составляет 151 страницу, 17 таблиц, 19 рисунков. Список литературы насчитывает 205 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В основу метода синтеза 6(7)-К-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов была положена схема (Severin Т., ¡963; Wall R., ¡970; Зефиров Н.С., 1981; Атрощенко Ю.М., 1998), включающая ионное гидрирование производных 1,3-динитробензола (1,3-ДНБ) под действием тетрагидридоборатов щелочных металлов, сопровождающееся образованием на первой стадии натриевых солей 1 -нитро-З-аг^-нитроциклогексадиенов-1,4, на второй - динат-риевых солей 3,5-бис(аг/и-нитро)-1-циклогексенов, которые далее вступают в конденсацию Манниха с формальдегидом и первичными аминами (схема 1).

R2

OiN-

no, (1)

1. КОНДЕНСАЦИЯ МАННИХА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЛИФАТИЧЕСКИХ АМИНОКИСЛОТ

Поскольку анионы динитроциклогексенов - продукты восстановления динитробензолов комплексными гидридами - являются ключевыми интерме-диатами в синтезе 6(7)-К.-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, на первом этапе работы было детально изучено взаимодействие ряда производных 1,3-ДНБ с тетрагидридоборатами щелочных металлов.

1.1. Взаимодействие 1-11-2,4- и 1-К-3,5-динитробензолов

с тетрагидридоборатом натрия »

При взаимодействии динитросоединений с эквимолярным количеством №ВН4 в смеси органический растворитель (диоксан, ТГФ) - вода образуются ковалентные гидридные моноаддукты 1-24, наиболее стабильные из которых

были выделены в индивидуальном виде и исследованы спектральными методами. Согласно полученным данным, взаимодействие 1-11-2,4- и 1-11-3,5-динитробензолов с тетрагидридоборатами щелочных металлов протекает с образованием изомерных аддуктов типа 1а-24а и 16-246, отличающихся местом присоединения гидрид-иона к нитросоединению (схема 2). Относительное содержание изомеров в реакционном растворе и выделенных из него продуктах определяли по соотношению интегральных интенсивностей сигналов в спектрах ЯМР 'Н.

R2 = Н. R' = Н (1, 25), СНз (2, 26), CI (3,27), Вг (4,28), ОС] h (5,29), 0(CII.)20H (6,30), 0(СН2)2С1 (7, 31), OPh (8, 32), СООН (9, 33), СООСНз (10, 34), CON(C,H,„) (11, 35), R1 = II R2 =ОСН3 (12, 36), СООН (13, 37), СООСН, (14, 38), CONH2(15, 39), CON(C2H,)2 (16, 40), CON(CjH10)(17, 41), C0N(C4Hs)0 (18, 42), CN (19, 43), OCH2CF3 (20, 44), бензо[с1][1,3]оксазин-4-он-2-ил (21, 45), R2-CONH2. R' = Cl, (22,46), OC2H, (23,47), OCH3 (24,48)

В спектрах ЯМР 'H выделенных с-аддуктов (табл. 1) для четырехспиновой системы изомеров б характерны сигналы протонов кольца аниона в виде дублетов при 8 8.25-8.41 (для Н3), при б 3.34-3.80 (для,2Н5), при 8 5.45-5.68 (для Н6) или при 8 7.41-7.71 (для Н1) м.д. Тогда как для изомеров а они проявляются в виде синглетов при 8 3.77-3.95 (для Н3), дублетов 8 7.13-7.62 (для Н5), синглетов при 8 7.61 - 8.23 (Н6) у аддуктов 1-5, 7; и дублетов при 8 4.96 - 5.25 (для Н1) у веществ 14,19.

В ИК спектрах полученных ст-комплексов полосы валентных колебаний нитрогрупп обнаруживаются при 1528-1554 и 1325-1358 см"1, колебания v(C=N) для соединения 19, v(C=О) для соединения 14 и v(C-O-C) для соединений 5, 7, 12, 14 обнаруживаются при 2215, 1731 и 1055 см'1, соответственно.

Полученные экспериментальные данные (табл. 1) свидетельствуют о том, что возможность образования изомерных а-аддуктов а и б связана с природой заместителей R1 и R2 в кольце нитроарена. Так, при введении в нитроароматический субстрат донорных заместителей (СН3, ОСН3, ОСН2СН2С1) образование изомера б зафиксировано не было, в то время как наличие акцепторных заместителей и водорода в кольце исходного нитросо-

R

16-246

единения приводит к образованию одновременно двух изомерных ст-адцуктов а и б (схема 2) в разном соотношении.

Таблица Данные спектров Я MP 'Н изомерных а-комплексов _1-5, 7,14,19 в ацетоне-de (S, м.д.)_

№ сое- Изомер я Изомер б

динения Н' Н5 (Н'5) Н6 R1 (R2) Н3 Н5 Н*(Н') R1 (R2)

1 3 77 с 7.45 д 5.02 т - 8.25 д 3.41 к 5.45 д 6.59 д

2 3 77 с 7 29 д 4 96д 2 32 с Не наблюдается

3 3 95 с 7 28 д 5 22 д - 8.41 с 3 44 д 5.46 д -

4 3 94 с 7 13 д 5 25 д - 831 с 3 34 д 5.68 д -

5 3 77 с 7.50 д 5 05 д 3 80 с Не наблюдается

7 3 60 с 7 62 д 6 34 д 4 62 т, Не наблюдается

3.98 т

14 3 87 с 8 00 с - 2 08 с 8.25 д 3 80 с 7.71 д 3.60 с

19 3 84 с 7.61 с - - 8 25 д 3 64 с 7.41 д -

При действии избытка нуклеофильного агента на нитросоединения образуются продукты дальнейшего присоединения гидрид-иона к циклогекса-диенидным анионам 1-24 - диаддукты 25-48 (схема 2). Так, при взаимодействии 3,5-динитробензойной кислоты с избытком NaBH4 в бинарной системе растворителей диоксан-вода при температуре не выше 5 °С образуется трех-зарядный диаддукт 37, который был выделен из реакционной системы. В спектре ЯМР *Н аддукта 37 наблюдаются следующие сигналы: 7.24 т (Н2, *J 2.08 Гц), 3.30 т (2Н*. V2.08 Гц), 3.13 д.д (2НЙ, V5.29, V2.08 Гц).

Интерпретаций полученных экспериментальных данных по восстановлению ароматического кольца динитросоединений была проведена с использованием каантовохимических методов на основе представлений о статистическом, термодинамическом и кинетическом факторах, определяющих направление нуклеофильной атаки. Первый из них связан с числом эквивалентных атомов углерода ароматического кольца, второй - с энтальпией образования о-аддуктов (Д//г) и тепловым эффектом реакции (AHs). И, наконец, третий фактор определяется зарядовым и орбитальным контролем реакций. Данные характеристики рассчитаны полуэмпирическими методами AMI и РМЗ с полной оптимизацией геометрии аренов, нуклеофилов и изомерных <т-аддуктов. Большая величина заряда на атоме углерода С2, расположенном между двумя нитрогруппами 1,3-ДНБ, способствует образованию изомера 1а. В то же время орбитальный фактор, учитывающий вклад рг орбиталей атомов углерода в НСМО нитроарена как акцептора электронной пары, уменьшается в ряду: ргС46 > pzC1,3» pzCls, что способствует образованию изомера 16. Анализ величин энтальпий образования аддуктов и тепловых эффектов рассматриваемых процессов также указывает на большую термодинамическую стабильность изомера б. Таким образом, реакция 1,3-ДНБ и его производных с эквивалентным количеством гидрид-иона протекает под

влиянием зарядового фактора, который доминирует над статистическим и термодинамическим факторами.

Присоединение второй нуклеофильной частицы к моноаддуктам а и б протекает региоселективно при согласованном действии орбитального, зарядового и термодинамического факторов и сопровождается образованием лабильных двух- и трехзарядных диаддуктов 25-48. Кроме того, согласно литературным данным (Сосонкин ИМ., 1974; Gallardo /., 2001) моноаддукты нит-роаренов полярографически восстанавливаются при высоких значениях потенциала (£(/2 -1.5...-1.8 В), что обеспечивает высокую хемоселективность ионного гидрирования циклогексадиеновой системы аниона о-комплексов.

1.2. Синтез и строение аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1нонановый фрагмент

Успешное применение аминокислот в реакции Манниха ограничено их низкой основностью. Тем не менее, при использовании глицина (рКа 2.35) и р-аланина (рКа 3.55) в конденсации с гидридными дикомплексами производных 1,3-динитробензола 25-32, 36, 44 и формальдегидом впервые были получены соединения 49-65 с выходом 40-70% (схема 3).

Я2 = н- Я1 = Н (49, 56), СН, (50, 57), С1 (51, 58), Вг (52, 59), ОСИ, (53, 60), (ХСНгЬОН (61), 0(СН2)1С1 (62), ОРН (63), Я1 = Н = ОСН, (54,64), ОСН2СР, (55,65), я = 1 (49-55), п = 2 (5665)

Восстановление исходных нитросоединений КаВН4 проводилось при 10-20 °С в смеси ТГФ-Н20 (1:1 по объему), что обеспечивало достаточную растворимость обоих реагентов. Аминометилирование проводили без выделения из реакционной смеси гидридных диаддуктов. К образованию целевых продуктов приводит прибавление двухкратного избытка формальдегида и аминокислоты (мольное соотношение нитросоединения: СН20: аминокислоты = 1:4: 2).

Максимальным выходом при получении данной серии соединений характеризуются реакции с использованием в качестве исходного нитроарена незамещенного ти-ДНБ (табл. 2). Введение заместителя Я как в положение 6, так и в положение 7 приводит к снижению выхода целевого азабициклонона-на, что может быть обусловлено рядом причин. Введение электроноакцеп-торного заместителя, понижающего электронную плотность в кольце (СООН, СМ, С(ЖН2), ускоряет первую стадию - нуклеофильное присоединение гид-

рид аниона, но замедляет вторую - электрофильное присоединение иминий-катиона. Введение же в кольцо электронодонорного заместителя (СН3, ОСН3) приводит к противоположному действию, т.е. замедляет нуклеофильную и ускоряет электрофильную стадии процесса. Кроме того, необходимо учитывать стерические факторы. Так, заместитель в положении б субстрата нарушает копланарность о-N02 группы и, вследствие этого, снижает устойчивость гидридных аддуктов.

Таблица 2. Зависимость выхода 3-азабициклононанов от природы _заместителя в положении 6(7)__

№ соеди- Выход, № соеди- Выход, № соеди- Выход

нения % нения % нения %

49 70 52 56 54 56

50 58 53 63 55 56

51 53

Строение и состав полученных соединений установлены с помощью ИК и ЯМР 'Н и ,3С спектроскопии, масс-спектрометрии, а также элементным анализом. В ИК спектрах синтезированных соединений 49-65 наблюдаются полосы поглощения в области 1340-1380 и 1540-1560 см"1 (V, и уаз колебания нитрогрупп), 1710-1755 и 2500-3400 см"1 (соответственно, уС=0 и уО-Н карбоксильной группы), 2830-2990 см"1 (уС-Налиф). Для фторсодержащих соединений 55, 65 дополнительно наблюдаются полосы поглощения в области 1050-1250 см"1 (уС-О и уС-Р). В спектрах ЯМР 'Н производных 3-аза-бицикло[3 3.1]ноненов в наиболее слабом поле (8 ~13 м.д.) наблюдается уширенный синглет протона карбоксильной группы. В спектрах ЯМР 13С сигналы атомов углерода СООН-групп наблюдаются в области 8С -170 м.д Двойная связь обнаруживается по поглощению атомов С6, С7 при 5С 115-140 м.д.

Для установления молекулярной структуры синтезированных соединений в кристаллическом состоянии было выполнено рентгеноструктурное исследование* одного из них - (6-бром-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)этановой кислоты (52). Из данных РСА следует, что пиперидиновый цикл в молекуле соединения 52 находится в конформации кресло (рис. 1) Отклонения атомов N(3) и С(9) от плоскости, проходящей через остальные атомы цикла, составляют -0.667(5) А и 0.759(5) А, соответственно. Циклогек-сеновый фрагмент имеет конформацию софа с отклонением атома С(9) от плоскости остальных атомов цикла 0.770(5) А. Карбоксиметильная группа расположена экваториально (торсионный угол С(10)-Ы(3)-С(2)-С(1) 166.9(4)°) и имеет синклинальную ориентацию относительно связи С(2)-И(3) (торсионный угол С(2)-М(3)-С( 10)-С( 11) 64.4(5)°).

' Автор выражает благодарность О Я Борбулевичу и член-корр РАН М Ю Антипину (ИНЭОС РАН, г Москва) за проведение рентгеноструктурного аналича

V «Х-»

Рис. 1. Молекулярная структура (6-6ром-1,5-динитро-З-аза-бицикло[3.3.1] нон-6-ен-З-ил)-этановой кислоты (52)

Отметим, что полученные экспериментальные структурные данные хорошо согласуются с результатами оптимизации геометрии молекул синтезированных бициклононанов методом РМЗ.

Интересным является экспериментальный факт, что при использовании в качестве исходного динитроарена 2,4-динитротолуола целевой 3-аза-бициклононан получается в виде двух структурных изомеров (б-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)этановой кислоты (50) и (8-диме-тил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-ен-3-ил)этановой кислоты (50а).

50

В спектре ЯМР 'Н изомеру 50а соответствует дублет метильной группы при 5 0.91 м.д., расщепленный с V 7.2 Гц вследствие взаимодействия с соседним протоном, а также дублет дублетов протона Н7 при 8 5.96 м.д. (V 9.85 Гц) и дублет протона Н8 при 5 5.88 м.д. (\/9.85 Гц). Получение изомера 50а можно объяснить тем, что ионное гидрирование 2,4-динитротолуола, содержащего не способную к нуклеофильному замещению СН3-группу, идет с образованием, наряду с диаддуктом 26, изомерного ему интермедиата 26а, в котором один из гидрид-ионов присоединился к атому углерода, связанному с метильной группой (схема 4). Количественно в реакционной смеси изомер 50 доминирует, что позволило с помощью хроматографирования и дробной перекристаллизации выделить его в индивидуальном виде.

2. СИНТЕЗ 3-АЗАБИЦИКЛО[З.ЗЛ]НОНАНОВ НА ОСНОВЕ ДИНИТРОБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ

у-Аминомасляная кислота и ее производные играют важную роль в обменных процессах головного мозга. Аналоги этой кислоты, содержащие 3-азабицикло[3.3 1]нонановый фрагмент, могут быть синтезированы исходя из 3,5-динитробензойной кислоты конденсацией по Манниху с последующим восстановлением нитросоединений в амины.

2.1. Конденсация гибридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты с формальдегидом и первичными аминами

Нами были синтезированы с выходом 50-82% 7-карбокси-3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены 66-80 (схема 5), состав и строение которых доказаны элементным анализом и методами ИК, ЯМР 'Н и ПС спектроскопии, масс-спектрометрии.

Я' = Н, Я2 = ОН Я' = СН,(66), С2Н,(67), С,Н,(68), ;-С,Н,(69), н-СЛ (70), н-С5Н„ (71), (СН2)2Вг (72), Я' = Н, Я2 = N>12, Я3 = СН, (73), <-С3Н, (74), Я1 = Н, Я2 = ОСН,, Я1 = СН, (75), Я2 = ЫН2, Я' --/-С,Н7 Я1 = ОСН, (76), ОС2Н, (77), Я2 = N11,, Я1 = С1 Я5 = СН, (78), С2Н, (79), ;-С,Н7(80)

В ИК спектрах соединений 66-80 наблюдаются интенсивные полосы валентных колебаний нитрогрупп в области 1515-1570 и 1325-1385 см"1, широкие полосы в области 2400-3400 см"1 и полосы колебаний в области 16851715 см'1, соответствующие СООН-группе. В спектрах ЯМР 'Н производных 3-азабицикло[3.3.1]ноненов 66-80 в наиболее слабом поле (8 ~13 м.д.) наблюдается уширенный синглет протона карбоксильной группы. В спектрах ЯМР 13С сигналы атомов углерода СООН-групп наблюдаются в области 8( 168-175 м.д.

Помимо 3,5-динитробензойной кислоты в синтезе азабициклононанов были использованы ее производные, например эфиры и амиды, что позволило расширить серию 3,6(7)-ди и 3,6,7-тризамещенных 1,5-динитро-З-азаби-цикло[3.3.1 ]нон-6-енов.

Интересным представлялось изучение возможности введения в азаби-циклононановый каркас других азот- и кислородсодержащих гетероциклических фрагментов. Для реализации поставленной задачи был разработан и реализован четырехстадийный синтез (схема 6), в результате чего с

66-80

выходом 62 % получен 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен 81, содержащий бензо[<1][1,3]оксазиноновый цикл.

N0,

/Г%

N0,

СООН

N0;

СНзСООНк.Т кип , 4 5 ч -НС1

N02

N02

(СНЗСОО^Н^

СООН

N02

т <6)

ГУ-н ♦ I

\_/ л / \ СН3Ж2,2СН20,^Н4 /к

// ^

N02"

В условиях ионного гидрирования раскрытие оксазинонового цикла не происходит, что подтверждается отсутствием сигналов карбоксильной группы и амидной связи в ИК и ЯМР спектрах соединения 81, следовательно, данный метод может быть предложен как один из подходов к дизайну структур, содержащих одновременно азабициклононановый и бензоксазиноновый фрагменты, что может быть использовано для генерирования комбинаторных библиотек соответствующих структурных аналогов.

2.2. Синтезы на основе 2,4-динитробензойной кислоты

Аналогичным образом при использовании в качестве исходного нитро-соединения 2,4-динитробензойной кислоты и ее производных были синтезированы соединения 82-89 (схема 7).

(7)

2Ыа+

82-89

Я = ОН, II1 = Н = СН, (82), С2Н, (83), С,Н, (84), <-С3Н, (85), и-СН, (86), (СН2)2Вг (87), Я = Ы(СН2)5, К' = Н- Я2 = СН, (88), С2Н5 (89)

Строение полученных соединений доказано спектральными методами (ИК, ЯМР, МС).

2.3. Синтез динитродикарбоновых кислот

Динитродикарбоновые кислоты были синтезированы при использовании в качестве субстратов гидридных ст-диаддуктов нитробензойных кислот, а в качестве аминной компоненты в реакции Манниха - алифатических диаминов и аминодикарбоновых кислот.

£01*2 (»4)

„ц1(С01Й

он

90-92

я = 1 R = ОН (90), NH2 (91), л = 2, R = ОН (92)

(CH2)rt—1^ 93-110

R' = Н, п = 1 R2 = ОН (93), NH2 (94), ОСН3 (95), N(C2H3)2 (96), N(CH2)5 (97), N(CH2)40 (98), R' = H, я = 2' R2 = OH (99), NH2 (100), ОСНз (101), N(CH2)5 (102); R1 = H, я = 2, R4 = CN (103), R2 = NH2, я = 1 R1 = OCH, (104), OC2H5 (105), R2 = NH2, я = 2. R' = OCH, (106), OC2H5 (107), CI (108), RJ» H, я = 2 R5 = OH (109), OCH, (110)

В основу синтеза соединений 104-108 положена реакция ионного гидрирования амидов 2-Я-3,5-динитробензойных кислот (R = CI, ОМе, OEt). Выбор субстратов для синтеза объясняется необходимостью одновременного введения заместителей в положение 6 и 7 молекулы бициклононана, что расширяет круг соединений этого класса. Варьирование функциональных групп в базовой молекуле обычно приводит к изменению свойств соединений, в том числе и биологической активности, и лежит в основе генерирования комбинаторных библиотек для биоскрининга.

Введение в реакцию Манниха алифатических диаминов позволило синтезировать 1 ,л-бис(7-карбокси-1,5-ди-нитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)алканы 111, 112, включающие два карбоксилсодержащих бициклононе-новых фрагмента. Строение полученных соединений доказано спектральными методами (ИК, ЯМР, МС).

№ N02

N02 т.ш N°2 я = 2 (111), 4 (112)

3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХЕМОСЕЛЕКТИВНОСТЬ РЕАКЦИИ АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЯ ГИДРИДНОГО о-АДДУКТА 3,5-<ДИНИТР0БЕН30ЙН0Й КИСЛОТЫ

Анализ полученных экспериментальных данных показал, что синтез нитропроизводных 3-азабициклононанов идет с выходами, имеющими раз-

брос 35-70%. Объяснением данному факту может служить то, что, несмотря на кажущуюся на первый взгляд простоту синтеза (двухстадийный процесс), реакции, положенные в основу этого метода, являются сложными, неоднозначно протекающими и требуют оптимизации условий проведения. Следует отметить, что протекание конкурирующих процессов может сопровождать как нуклеофильную (образование изомерных ст-аддуктов, гидрогенолиз заместителей, восстановление М02-группы и др.), так и электрофильную (образование олиго- и полимерных продуктов внутри- и межмолекулярной конденсации, бис-оснований Манниха, продуктов протонирования гидридных аддуктов и др.) стадии реакции.

В связи с изложенным выше проблеме оптимизации условий синтеза и разработке удобной препаративной методики получения 6(7)-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-б-енов в наших исследованиях было уделено особое внимание. На примере синтеза 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (66) было изучено влияние на протекание процессов таких факторов, как соотношение реагентов, природа растворителя, температура реакции и кислотность среды.

3.1. Влияние соотношения реагентов

Важное значение для успешного проведения синтеза целевого бици-клононана имеет соотношение реагентов, как на стадии ионного гидрирования, так и при аминометилировании. Как показали проведённые исследования (табл. 3), наибольший выход соединения 66 наблюдается при использовании двухкратного избытка №ВН4 по отношению к субстрату.

Таблица 3. Влияние соотношения реагентов на выход З-метт-1,5-

л(3,5-ДНБК) Я(№ВН4) и(СНгО) л(СН,Ш2) Выход, %* я(3,5-ДНБК) Л(№ВН4). и(СН20) л(СН,Ш2) Выход, %'

1 6 2. 1 48 1 6:6-6 80

1-642 52 1-6 6: 12 80

16 6 1 67 16 8 4 78

16 6 2 68 1 6 10 5 74

16-63 82 1 6 20- 10 70

' Растворитель этанол-вода (1 1), 1 = 10-15 °С, рН = 4

Использование стехиометрического количества тетрагидридобората натрия приводит к снижению выхода конечного продукта, т.к. эффективная концентрация нуклеофильной частицы (иона Н"), необходимая для образования промежуточного трианиона 37, уменьшается из-за протекания реакции гидролиза (ЫаВН4 + 4Н20 = №ОН + Н3ВОэ + 4Н2). Применение большего избытка комплексного гидрида также не способствует увеличению выхода соединения 66, что можно объяснить протеканием ряда побочных восстановительных процессов, например, восстановлением нитрогрупп исходного

соединения, формальдегида до метанола, а также, возможно, атакующей частицы в реакции Манниха - соли диметилиминия MeNH+=CH2.

Использование стехиометрического соотношения реагентов на стадии аминометилирования привело к получению 3-азабицикло[3.3.1]нонана 66 с выходом только 48% (табл. 3). Избыток аминометилирующих реагентов значительно повышает выход веществ, причем, максимального значения он достигает при трехкратном избытке формальдегида и метиламина.

3.2. Влияние температурного фактора на выход азабициклононанов

При выборе оптимального температурного режима реакции необходимо было учитывать, что с ростом температуры меняется направление реакции ионного гидрирования - преимущественно происходит восстановление нит-рогрупп нитроаренов и кроме того, с повышением температуры может возрастать скорость разложения промежуточных анионных моно- и диаддуктов до исходных соединений. Как следует из данных, приведенных в таблице 4, выход продукта реакции 66 при повышении температуры от 0 до 10-15 °С возрастает до 82%, затем снижается до 50% при 30 °С. Оптимальный температурный интервал для проведения изучаемой реакции 10-15 °С, по-видимому, обусловливает, с одной стороны, достаточную скорость реакции аминометилирования, а с другой, уменьшает степень разложения гидридного ст-аддукта 37 до исходного нитросоединения.

Таблица 4. Влияние температуры реакции на выход 3-метил-1,5-динитро-

/°С Выход, %* 1°С Выход, %'

0-5 52 15-20 67

5-10 59 20-25 53

10-15 82 25-30 50

' Соотношение л(3,5-ДНБК) «(ЫаВН4) п(СН20) л(СН,ЫН,)= I 6 6 3,рН = 4, растворитель этанол-вода (1 1)

3.3. Варьирование значения рН

Направление реакции Манниха, как известно, в значительной степени определяется кислотностью среды. Варьирование значения рН как исходной аминометилирующей смеси, так и реакционного раствора после смешения реагентов, позволило получить продукт 66 с максимальным выходом 82% при рН 4 (табл. 5). Проведение реакции как в сильнокислой, так и в щелочной среде приводит к значительному снижению выхода конечного бицикло-нонана.

Таблица 5. Влияние рНреакционного раствора на выход 3-метип-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (66)

pH

Выход, %

pH

Выход, %'

pH

Выход, %"

33 43

74 82

54

37

' Соотношение п(3,5-ДНБК) и(ЫаВН4) л(СН20) «(СН,ЫН2)= 1'6 6 3,1= 10-15 °С, растворитель этанол-вода (1 1)

В сильнокислой среде нуклеофильность амина снижается, кроме того ст-аддукты нитроаренов разлагаются на исходные компоненты, что было зафиксировано кинетическими методами. При более высоком значении рН уменьшается концентрация атакующей электрофильной частицы - катиона диметилиминия СН2=МН+Ме, образование которого катализируется кислотой:

-на 4-сн2о +н- .нг0

Ме1ЧН2 НС1 =а МеЫН2 =г=== СН2-ЧНМе ===== СН2-ЫНМе - " СН2=ЫН Ме

+ 1

он

он,

3.4. Выбор системы растворителей

Для селективного проведения ион-молекулярных реакций большое значение имеет выбор растворителя. Анализ экспериментальных данных свидетельствует о том, что наиболее чистое вещество и с максимальным выходом образуется в системе этанол-вода (1:1) (табл. 6).

Таблица 6. Влияние природы органического растворителя на выход 3-метил-1,5-динитро-3-азабщикло[3 3 !]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (66)

Состав реакционной среды (v/v) Выход, %* Состав реакционной среды (v/v) Выход, %'

диоксан - вода(1 1) 25 MeCN - вода (1 1) 67

ТГФ- вода(1 1) 7 этанол - вода (1 1) 82

рН = 4, растворитель этанол-вода (1 1)

Известно, что молекулы спирта, в частности этанола, принимают непосредственное участие в реакции ионного гидрирования с использованием №ВН4. Это происходит путём постепенного замещения гидрид-ионов боро-гидридного аниона алкоксильными группами. В результате используются все четыре гидрид-иона МаВН4, но лимитирующей стадией является первая, т.е. та, на которой происходит перенос гидрид-иона от незамещенного борогид-рида к субстрату. Образующийся этоксиборогидрид ЫаВ(ОЕ0Н3 является более сильным восстановителем, чем №ВН4, что приводит к увеличению скорости нуклеофильной стадии реакции, смещению равновесия в сторону образования гидридного моноаддукта 13, и, как следствие, повышению вы-

хода конечного азабициклононана 66. Использование в данной реакции других водно-органических смесей, включающих как высокополярные, так и малополярные апротонные органические растворители, неэффективно из-за низкой растворимости трехзарядного диаддукта 3,5-ДНБК 37.

Таким образом, проведенные исследования позволили разработать препаративную методику получения 6(7)-11-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-енов, заключающуюся в том, что для получения целевых продуктов с выходами более 80% необходимо использовать соотношение реагентов и(нитроарен): я(МеВН4): и(СН20): и(ШЧН2) = 1:4: 6: 3, реакцию проводить в интервале температур от 10 до 15 °С при рН = 4 в водно-этанольной смеси.

3.5. Квантовохимическое моделирование механизма двойной конденсации по Манниху анионного а-аддукта 3,5-динитробензойной кислоты

Однотипный характер условий синтеза азабициклононанов свидетельствует об общности механизмов протекающих процессов, для установления которых проведено квантовохимическое исследование с использованием метода РМЗ на примере синтеза 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (66). Результаты расчетов показывают, что образование несимметричного гидридного аддукта 136 (схема 8) более вероятно и происходит под небольшим зарядовым и явно выраженным орбитальным контролем. Присоединение второй нуклеофильной частицы с образованием трехзарядного диаддукта 37, характеризующееся высокой эндотермично-стью, приводит к возрастанию энергии системы на 212.6 кДж/моль, что указывает на лимитирующий характер данной стадии.

На следующей, электрофильной стадии происходит присоединение катиона иминиевой соли к диаддукту 37, которое сопровождается значительным выигрышем энергии (394-399 кДж/моль), что согласуется с данными о высокой экзотермичности процесса образования продуктов моноаминомети-лирования (1а, б). Присоединение второго катиона диметилиминия с образованием промежуточного бис-основания Манниха II понижает энергию системы на 16.4-20.8 кДж/моль и также протекает под зарядовым контролем.

Наконец, последняя стадия - внутримолекулярная циклизация с отщеплением молекулы метиламина от промежуточного продукта II - приводит к 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоте 66. В кислой среде одна из метиламиногрупп бис-основания Манниха II протони-руется, что способствует отщеплению молекулы МеЫН2. Генерируемый при этом карбокатион образует азабициклононан 66 в результате внутримолекулярного алкилирования (схема 9). Несмотря на сильную экзотермичность последней реакции (Д//г = -1224.6 кДж/моль), энергия системы возрастает на 164.2 кДж/моль по сравнению с исходной 3,5-динитробензойной кислотой.

поос.

оос.

,NOj ООС.

2NaBHj

N02

NaBHj

no, ooc-

• NaBH4

NOj

H00C4W

ij -h2nch3 66 II

(8)

,N02 h4 OjN

^N02

NH NH,

Возможность образования промежуточного продукта двойной конденсации - бис-основания Манниха II - экспериментально доказана встречным синтезом 7-карбокси-1,3-бис(1-пиперидинометил)-1,3-динитроциклогексена-4 (113), имеющего аналогичную нециклическую структуру. Получение ука-¡анных веществ осуществлено в условиях синтеза целевых азабициклонона-нов при использовании в качестве аминной компоненты вторичного амина -пиперидина (схема 10).

Строение соединения 113 доказано методами ИК и ЯМР 'Н спектроскопии.

113

4. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ВОДОРОДОМ ДЙНИТРОПРОИЗВОДНЫХ 3-АЗАБИЦИКЛО|З.ЗЛ |НОН-6-ЕНОВ

С целью получения полициклических аминокислот - перспективных синтонов для комбинаторной химии - было изучено гидрирование (1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)этановой кислоты (49) и 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (66)*. При давлении водорода 20 атм и комнатной температуре реакция гидрирования на скелетном никелевом катализаторе соединения 66 идет селективно, с сохранением двойной связи, и образованием непредельного диамина 114. Очевидно, это связано со стерическими препятствиями, создаваемыми заместителем при олефиновой связи, а также его дезактивирующим электроноакцепторным действием (схема 11).

Работа выполнена совместно с М В Копышевым и к х н Е Ф Литвиным (ИОХ РАН, I Москва)

Восстановление нитросоединений 49 и 66 в более жестких условиях молекулярным водородом над никелевым скелетным катализатором в метаноле при 20 "С/20 атм и 60 °С/40 атм, соответственно, дает 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диамины 115 и 116 с выходами 72 и 87%.

Строение полученных диаминов было изучено методами ИК, ЯМР *Н и ПС спектроскопии. В ИК спектрах наблюдаются интенсивные широкие полосы в области 2400-3430 см"1, соответствующие валентным колебаниям NH3f и СООН-групп. Полоса v(C=0) карбоксильной группы зафиксирована в области 1710-1870 см'1, а деформационные колебания S(NH2) - в области 1596-1604 см"1. В спектре ЯМР 13С непредельного соединения 114 доказательством наличия двойной связи служат сигналы в области олефиновых протонов при 5С 131.9 (С6) и 135.5 (С7) м.д.

При анализе спектров ЯМР насыщенных диаминов 115,116 мы учитывали, что молекулы полученных соединений могут находиться в различных конформациях: двойное кресло, кресло-ванна или двойная ванна, которые наблюдаются для производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана. Эквивалентность атомов С1'5, С2,4 и С6'8, а также отсутствие сигналов в области 5с 120-130 м.д. свидетельствует о том, что при восстановлении нитросоединений происходит гидрирование двойной связи. Сделанное отнесение сигналов подтверждается также двумерным спектром гомоядерной 'Н-'Н кореляции COSY. Спектральные данные позволяют сделать заключение о том, что в растворе молекула соединения 115 находится в конформации двойное кресло, тогда как в соединении 116 для пиперидинового фрагмента более предпочтительной является форма ванны. Этот вывод подтверждают результаты квантовохимиче-ских расчетов методом РМЗ теплот образования возможных конформеров соединения 116 (табл. 7), согласно которым наиболее устойчивой является конформация К (А Н/=-418.2 кДж/моль).

Таблица 7. Результаты квантовохимическихрасчетов теплот образования

Л И), (кДж/моль) конформеров 3-метил-1,5-диамино-3-азабицикло[3.3.1]-_нон-7-карбоновой кислоты (116)_

Ванна-ванна

21

в ^^^^^^^ -387 4 -382 3

Ванна-кресло

Д > ^ -407.7 -413 3

ч*Д ж.., -394.1 -394.3

Кресло-ванна

'У ' ~ ^ -4136 1 -418 2

К -398 2 М -397.7

Кресло-кресло'

Н

О

415.2

-413.2

Оптимизируются только две конформации

Компьютерная оценка спектра биологической активности (программа PASS - С 4.40 авторов В.В. Поройкова и Д.А. Филимонова, ИБМХ РАМН, г. Москва) показала, что с наибольшей вероятностью для синтезированных соединений прогнозируются следующие виды активности: ГАМК-эргический стимулятор (78-82%), обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы (43-70%), ингибитор ацетилхолинэстеразы (56-69%), индукция выработки интерферона (27-63%), антиаритмическое (56-66%), антихолинэргическое (29-58%), психостимулирующее (31-56%), противовирусное (32-57%) и гипотензивное (4775%) действие.

1. Разработан препаративный метод синтеза моно- и дикарбоксипроизвод-ных 3-К'-6(7)-К2-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, основанный на селективном восстановлении динитробензолов и динитробензойных кислот тетрагидридоборатом натрия и последующей конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами.

2. Впервые выделены и идентифицированы спектральными методами анионные интермедиаты в нуклеофильной реакции динитроаренов с NaBH4 и установлена их ключевая роль в синтезе азабициклических соединений. Квантовохимическими методами РМЗ и АМ1 изучена регио- и стереосе-лективность процесса образования анионных моно- и ди-ст-аддуктов Мейзенгеймера.

3. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рент-геноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных бицикпических соединений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, что в динитрокарбоксипроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена циклогексеновый фрагмент имеет конфор-мацию софа, пиперидиновый цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме. Насыщенные бициклические системы могут находиться в конформации кресло-кресло и кресло-ванна.

4. Изучив влияние на проведение реакции аминометилирования таких факторов, как соотношение реагентов, температура реакции, природа рас-

выводы

I

23

5. Квантовохимическими методами произведен расчет исходных, промежуточных и конечных продуктов исследуемых реакций и предложены их наиболее вероятные механизмы.

6. Каталитическим гидрированием водородом на никеле Ренея (1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)этановой и 3-метил-1,5-динит-ро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислот впервые получены предельные и непредельные аминокарбоновые кислоты этого ряда.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Использование аминокислот в синтезе азабицикло[3.3.1]нонана / Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.К. Мелёхина и др. // Сб. науч. тр. преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого. Тула, 1999. С. 232-233.

2. Синтез гетероциклических аналогов у-аминомаслянной кислоты из 3,5-динитробензойной кислоты / Е.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Н.К. Мелёхина и др. // Сб. науч. тр. преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого. Тула, 2001. С. 66-73.

3. Способ получения аналогов гамма-аминомасляной кислоты, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент / Е.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, М.В. Копышев, Ю.М. Атрощенко и др. // Матер, международной научно-практической конф. молодых ученых "Современные проблемы естествознания". Владимир, 2001. С. 123.

4. Синтез производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе динитробен-зойных кислот / Е.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова и др. // Тез. докл. III научно-технической конф. молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им. Д.И. Менделеева. Новомосковск, 2001. С. 268 .

5. Синтез гетероциклических аналогов у-аминомасляной кислоты / Е.К Мелёхина, P.M. Тушин // Матер. XXXIX международной научной студент-ческой конф. "Студент и научно-технический прогресс". Новосибирск, 2001. С. 16.

6. Синтез и свойства карбоксилсодержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонанов / Е.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова и др. // Тез. докл. 1-ой международной конф. "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". Москва, 2001. С. 203.

7. Синтез 6(7>К-3-этилкарбокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-ов / Е.К. Мелёхина, Н.К. Мелёхина, О.В. Мылкина, И,В. Савина // Матер, международной конф. студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2002". Секция "Химия". Москва, Т. 1.2002. С. 68.

8. Селективное каталитическое гидрирование 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты / М.В. Копышев, Е.К.

24

^ о 1 б 4 4

Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко и др. // Известия ТулГУ. - Серия "Химия". Тула, 2002. Вып. 3. С. 49-53.

9. Экспериментальное и теоретическое исследование реакции 3,5-динитробензойной кислоты с формальдегидом и метиламином / Е.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Н.К. Мелёхина и др. // Известия ТулГУ. - Серия "Химия". Тула, 2002. Вып. 3. С. 129-138.

10. Взаимодействие производных динитробензола с тетрагидридоборатом калия, формальдегидом и р-аланином / Е.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Н.К. Мелёхина и др. // Известия ТулГУ. - Серия "Химия". Тула, 2002. Вып. 3. С. 178-185.

11. Синтез нитрокарбоновых кислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1 ]но-нановый фрагмент / Е.К. Мелёхина, Н.К. Мелёхина, Ю.М. Атрощенко, И.В. Шахкельдян и др. // Матер. XV международной научно-технической конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Уфа, 2002. С. 77.

12. Синтез и строение 6(7)-замещенных 2-(1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-ен-3-ил)пропановых кислот / Е.К. Мелёхина, Н.К. Мелёхина, Ю.М. Атрощенко, И.В. Шахкельдян и др. // Матер. XV международной научно-технической конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Уфа, 2003. С. 20.

13. Производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана. VI. Синтез гетероциклических аналогов у-аминомасляной кислоты из 3,5-динитробензойной кислоты / И.В. Шахкельдян, Е.К. Мелёхина, Ю.М. Атрощенко, Ю.А. Ефремов и др. // Журнал органической химии. 2003. Т. 39, Вып. 4. С. 625-631.

14. Факторы, влияющие на хемоселективность реакции аминометилирования гидридиого аддукта 3,5-динитробензойной кислоты / Е.К. Мелёхина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Н.К. Мелёхина и др. // Химическая технология. 2003. № 8. С. 8-11.

15. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе производных 1,3-динитробензола / Ю.М.Атрощенко, И.В.Шахкельдян, Е.К Мелёхина, Н.К Мелёхина и др. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань, 2003. Т. 1. С. 99.

Подписано в печать 27.10.2003. Тираж 100 экз. Заказ 03/127.

Издательство Тульского государственного педагогического университета им. Л. Н. Толстого. 300026, Тула, просп. Ленина, 125.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Нитрокарбоновые ароматические соединения в синтезе гетероциклических систем.

1.1. Реакции ароматического нуклеофильное замещение водорода.

1.1.1. Внутримолекулярная гетероциклизация с участием ортонитрогруппы.

1.1.1.1. Циклизация с участием атомов азота или кислорода N02 — группы.

1.1.1.2. Восстановительная гетероциклизация.

1.2. Реакции нуклеофильного иисо-замещения.

1.2.1. Внутримолекулярная гетероциклизация с мисо-замещением о-МЭг-группы.

1.2.2. //«со-замещение нитрогруппы на бинуклеофил с последующей гетероциклизацией последнего.

1.2.3. //«со-замещение под действием гетеронуклеофилов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2. Конденсация Манниха с использованием алифатических аминокислот

2.1. Взаимодействие 1 -11-2,4 и 1-11-3,5-динитробензолов с тетрагидрид оборатом натрия.

2.2. Синтез и строение аминокислот, содержащих 3-азабицикло-[3.3.1 ]нонановый фрагмент.

3. Синтез азабициклононанов на основе динитробензойных кислот.

3.1. Конденсация гидридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты с формальдегидом и первичными аминами.

3.2. Синтезы на основе 2,4-динитробензойной кислоты.

3.3. Синтез динитродикарбоновых кислот.

4. Факторы, влияющие на хемоселективность реакции аминометилирования гидридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты.

4.1. Влияние соотношения реагентов.

4.2. Влияние температурного фактора на выход азабициклононанов.

4.3. Варьирование значения pH.

4.4. Выбор системы растворителей.

5. Квантовохимическое моделирование механизма двойной конденсации по Манниху анионных о-аддуктов динитробензолов.

5. Каталитическое восстановление водородом производных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов.

5.1. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов.

5.2. Компьютерный прогноз биологической активности синтезированных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

6.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.

6.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.

6.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.

6.2. Получение анионных гидридных о-аддуктов нитроаренов.

6.2.1. Гидридные аддукты производных 1,3-динитробензола.

6.3. Нитрокарбоновые кислоты, содержащие 3-азабициклононановый фрагмент.

6.3.1. Синтез азабициклононанов на основе глицина и ß-аланина.

6.3.2. Синтез азабициклононанов на основе 3,5- и 2,4-динитробензойных кислот.

6.4. Получение 3-азабициклонон-1,5-диаминов.

6.5. Изучение влияния факторов на выход 3-азабицикло[3.3.1]нонанов.

5.5. Методы физико-химических исследований.

ВЫВОДЫ.

Органические комплексоны, способные взаимодействовать с катионами металлов с образованием прочных хелатных водорастворимых комплексов, находят применение в различных областях науки и техники, сельском хозяйстве, а также в биологии и медицине. Некоторые комплексоны нашли применение как лекарственные средства, ускоряющие выведение из организма инкорпорированных токсичных металлов, в том числе радионуклидов. Однако, наибольший интерес вызывают бифункциональные комплексоны, содержащие помимо хелатообразующего фрагмента реакционноспособную группу, обеспечивающую ковалентное присоединение такого комплексона к биологическим макромолекулам (пептидам, протеинам) с образованием конъюга-тов. Для создания бифункциональных комплексонов обычно используют различные .модификации, диэтилентриаминпентауксусной кислоты. (ДТПА -Н5скра), этилендиамин-тетрауксусной кислоты (ЭДТА - Н4еска) и некоторые другие. Однако, в последнее время все более широкое использование в таких областях медицинской практики, как диагностика и лечение раковых и вирусных заболеваний, иммунологические исследования, изучение различных органов, стали получать полициклические полиаминокарбоновые кислоты. Лиганды на основе каркасных соединений существенно отличаются от аналогов ДТПА и ЭДТА по термодинамическим, кинетическим и биологическим свойствам, превосходят их по основным характеристикам. Благодаря способности хелатного бициклононанового фрагмента связывать катионы в высокоустойчивые комплексы синтезируемые на его основе конъюгаты приобретают характерные для данного металла свойства: радиоактивность, парамагнетизм, способность поглощать или испускать фотоны, катализировать определенные химические реакции и т.д. Варьирование протеинового компонента в конъюгате, например сочетание бифункционального комплексона с различными моноклональными антителами, благодаря наличию в них разных высокореакционных функциональных групп, существенно повышает селективность накопления катиона-метки или катиона-основы терапевтического препарата в ситуации in vivo. Таким образом поиск новых эффективных лигандов для биоконъюгатов, используемых в медицине, является одним из приоритетных направлений в области создания новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза.

Полициклические нитрокарбоновые кислоты являются исходными соединениями для синтеза полиаминокарбоновых кислот. Привлекательными в этом плане являются производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана, обладающие разнообразной физиологической активностью. Анализ литературных данных показал, что для получения 3-азабициклононановых производных наиболее широкое использование имеют такие методы, как а,а -аннелирование циклических кетонов или их енаминов, внутримолекулярная циклизация 1,3-бифункциональных циклогексенов, конденсация Манниха шестичленных кетонов-с альдегидами и первичными аминами. Одним из малоизученных подходов к синтезу азапроизводных бицикло[3.3.1]нонана является селективное восстановление комплексными гидридами ароматических динитросоедине-ний в циклоалифатические, которые, в свою очередь, способны вступать в реакцию Манниха с альдегидами и первичными аминами. В связи с этим актуальным является изучение возможности использования алифатических и ароматических карбоновых кислот в синтезе азабициклононановых структур, содержащих нитро- и карбоксильные группы.

К несомненным достоинствам данного метода следует отнести:

• универсальность, заключающуюся в возможности использования широкой сырьевой базы нитроаренов для синтеза ключевых синтонов — цик-лоалифатических нитросоединений;

• простую схему синтеза полифункциональных производных бицик-ло[3.3.1]нонана (2-3 стадии), доступность реагентов и мягкие условия проведения реакций, что сделает производство биологически активных препаратов легко осуществимым и сравнительно недорогим;

• возможность осуществления широкой модификации заместителей и функциональных групп с целью изменения в нужном направлении физико-химических свойств синтезируемых веществ и, как следствие, улучшение их фармацевтических и (или) фармакокинетических свойств;

• возможность получения больших серий соединений, что важно для количественного изучения зависимостей «структура-свойство» и комбинаторной химии.

Таким образом, разработка данного метода получения азабициклоно-нановых структур открывает принципиально новые возможности для синтеза биологически активных веществ.

Целью работы является:

• разработка эффективных методов получения новых нитрокарбоновых кислот бициклического ряда исходя из анионных адцуктов динитробензо-лов;

• экспериментальное и теоретическое изучение процессов, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на ре-гио- и стереоселективность процессов;

• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантовохимических расчетов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца динитробензолов тет-рагидридоборатом натрия, установлено строение образующихся при этом анионных моно- и диадцуктов. Конденсацией Манниха адцуктов нитробензолов с формальдегидом и первичными аминами синтезированы серии новых моно- и дикарбоксипроизводных 3-11-6(7)-КМ,5-динитро-3-азабицикло

1 13

3.3.1]нон-6-енов. Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР Н, С, 19F), рентгеноструктурного анализа, масс-спектрометрии и квантовой химии изучено строение полученных соединений. Теоретическими расчетами установлены факторы (зарядовый и орбитальный кинетические, термодинамический), влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов. Подобраны условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты с выходом 70-90%. Предложен механизм образования 3-азабициклононанов, включающий двойную конденсацию Манниха солей 3,5-бис(а^м-нитро)-1-циклогексенов с последующей внутримолекулярной циклизацией продуктов аминометилирования. На примере каталитического гидрирования (1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен-3-ил)этановой и З-метил-1,5-динитро-3-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислот впервые получены предельные и непредельные аминокарбоновые кислоты этого ряда. Выполнен компьютерный прогноз спектра биологической активности синтезированных соединений.

Положения, выносимые на защиту: •. синтез нитрокарбоновых . кислот,. .содержащих - .3-азабицикло[3.3.1]-нонановый фрагмент на основе анионных аддуктов динитробензолов;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов;

• молекулярная структура и свойства исследуемых соединений.

140 ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы синтеза моно- и дикарбоксипроиз

1 2 водных 3-R -6(7)-R -1,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов, основанные на селективном восстановлении динитробензолов тетрагидри-доборатом натрия и последующей конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами.

2. Впервые выделены и идентифицированы спектральными методами анионные интермедиаты в нуклеофильной реакции динитробензолов с NaBH4 и установлена их ключевая роль в синтезе азабициклических соединений.

3. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных полициклических соединений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, что в нитрокарбокси-производных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена циклогексеновый фрагмент имеет конформацию софа, азотсодержащий цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.

4. Изучив влияние на проведение реакции аминометилирования таких факторов, как соотношение реагентов, температура реакции, природа растворителя, кислотность среды, подобраны условия для синтеза целевых продуктов с выходом 70-90%.

5. Квантовохимическими методами произведен расчет исходных, промежуточных и конечных продуктов исследуемых реакций и предложены их наиболее вероятные механизмы.

6. Каталитическим гидрированием водородом на никеле Ренея (1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)этановой и 3-метил-1,5-ди-нитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислот впервые получены предельные и непредельные аминокарбоновые кислоты этого ряда.

1. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms. N.Y.; bond.: Interscience. 1961. Vol. 2. 808 p.

2. Wunsh K.H., Boulton A.J. // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. Vol. 8. P. 277303.

3. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.

4. Мигачёв Г.И., Даниленко B.A. // ХГС. 1982. № 7. С. 867-886.

5. Beck J.R. // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 14. P. 2057-2068.

6. Дрозд B.H. // ЖВХО. 1976. T. 21. № 3. C. 266-273.

7. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. // Успехи химии. 2002. Т. 77. Вып. 9. С. 803-818.

8. Adams J.P., Paterson J.R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 22. P. 3695-3705.

9. Adams J.P., Box D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 7. P. 749-764.

10. Adams J.P., Box D. // Contemp. Org. Synth. 1997. Vol. 4. N 5. P. 415-434.

11. Нонояма H., Мори Т., Сузуки X. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 11. С. 15911618.

12. Gilchrist T.L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 20. P. 2849-2866.

13. Makosza M., Wojciechowski K. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445474.

14. Wojciechowski K., Makosza M. // Sunthesis (BRD). 1989. N 2. P. 166-169.

15. Adams J.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 23. P. 2586-2597.

16. Gribble G.W.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 7. P. 1045-1076.

17. Kamal A., Rao M.V., Reddy B.S. // ХГС. 1998. №.12. C. 1588-1604.

18. Servis K.L. //J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 6. P. 1508-1514.

19. Chupakhin O.N., Charushin V. N., van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press. San Diego. 1994. 3671. P