Взаимодействие нитрокетонов и метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. НИТРОСОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ПИПЕРИДИНОВ, ТЕТРАГИДРООКСАЗИНОВ, ГЕКСАГИДРОПИРИМИ-ДИНОВ, З-АЗА- И 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1 ]НОНАНОВ

1.1. Нитроалканы 7 1.1.1. Реакции мононитроалканов

1.1.2. Реакции динитроалканов

1.2. Нитроспирты 22 1.2.1. Реакции нитроспиртов с формальдегидом и первичными аминами

1.2.2. Реакции нитроспиртов с гексагидро-1,3,5-триазинами

1.2.3. Циклизация нитродиолов и нитроаминоспиртов

1.3. Нитроамины

1.4. Нитроальдегиды и нитрокетоны

1.5. Непредельные нитросоединения

1.6. Эфиры нитрокарбоновых кислот

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Взаимодействие у-нитрокетонов с формальдегидом и первичными аминами

2.2. Взаимодействие метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с ф формальдегидом и первичными аминами

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS

3.2. Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений

Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Взаимодействие первичных аминов и формальдегида с соединениями, содержащими подвижный атом водорода при углероде, широко применяется в органическом синтезе как удобный метод получения тетрагидро-1,3-оксазинов, гексагидропиримидинов, а также 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонанов. Представители данного класса соединений обладают высокой биологической активностью и используются в медицинской практике в качестве антимикробных, антивирусных, противоопухолевых и других медицинских препаратов. Известно, что нитрозамещенные гетероциклические соединения проявляют повышенную антибактериальную активность, могут выступать в качестве источников оксида азота в организме человека и, следовательно, представляют интерес в качестве химиотерапев-тических средств. В плане синтеза азотистых гетероциклов, содержащих в своей структуре нитрогруппу, особенно перспективной является реакция конденсации с участием нитросоединений, открывающая широкие возможности в области получения новых практически важных полифункциональных шестичленных гетероциклических соединений.

В связи с этим исследование реакции Манниха с участием нитрокетонов и метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с целью разработки новых селективных способов получения нитрозамещенных пиперидинов, гексагидропиримидинов и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов является актуальной задачей.

Основной целью данной работы является разработка эффективных методов синтеза нитрозамещенных гексагидропиримидинов и пиперидинов на основе взаимодействия первичных аминов и формальдегида с у-нитрокетонами или метиловыми эфирами нитрокарбоновых кислот в условиях реакции Манниха.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 9П/10002-251/П-09/118-141/010403-419), «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (регистрационный номер 01.99.000.11835) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (регистрационный номер 0120.0500680).

Автор выражает огромную признательность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН, кандидату химических наук JI.B. Спирихину за помощь в интерпретации спектров ЯМР, а также заведующей лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН, кандидату биологических наук Н.Ж. Басченко и сотруднику лаборатории Р.Ю. Хисамутдиновой за изучение физиологической активности синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Выполнен цикл исследований по разработке методов получения нитрозамещенных пиперидинов, гексагидропиримидинов и 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонанов в условиях реакции Манниха с использованием у-нитрокетонов и метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот. На примере метиловых эфиров 4-нитробутановых кислот установлено, что метиленовые протоны, находящиеся в а-положении к сложноэфирной группе, не активны в условиях реакции Манниха.

2. Показано, что конденсация 5-нитропентан-2-она с формальдегидом и метиламином позволяет в одну стадию в результате семикратной конденсации синтезировать 5-(гексагидропиримидинил-5-карбонил)-1 -нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан.

3. Разработан однореакторный селективный метод синтеза 5-нитрогексагидро-пиримидинов на основе конденсации первичных аминов и формальдегида с метиловыми эфирами нитрокарбоновых кислот в условиях реакции Манниха.

4. Создан способ получения 1,3-дизамещенных-5-нитро-5-[2-(метокси-карбонил)этил]гексагидропиримидинов - синтонов для синтеза практически важных труднодоступных пирролидин-2-онов, содержащих в своей структуре спиросочлененный гексагидропирими-диновый фрагмент.

5. В ряду синтезированных пиперидинов и гексагидропиримидинов выявлено соединение - 1,3-диметил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)-этил]гексагидропиримидин, которое по противоаритмической активности, токсичности и широте терапевтического действия превосходит применяемые в настоящее время антиаритмические препараты.

1. Г. Фойер. Химия нитро- и нитрозогрупп // М., Мир 1973. - Т.2. - С. 95.

2. М. Senkus. The Preparation of Some Hexahydropyrimidines from Nitroparafflns // J. Am. Chem. Soc. 1946. - Vol.68. - №8. - P. 1611-1613.

3. Пат. 2447882 США. 5-Nitrotetrahydro-l,3-oxazines // M. Senkus. Опубл. 24.08.1948, Chem. Abstr. 1949. - Vol.43. - 1068a.

4. Dorothy A. Cichra and Horst G. Adolph. Nitrolysis of Dialkyl tert -Butylamines // J. Org. Chem. 1982. - Vol.47. - P. 2474-2476.

5. G.M. Blackburn, I.G. Beadham, H. Adams, A.P. Hutchinson, S. Nicklin. Synthesis of haptens and their protein conjugates for immunological determination of nitrate esters and nitramines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000. - №2. - P. 225-230.

6. Д. Гюрие, Т. Урбанский. О синтезе и деградации некоторых производных тетрагидро-1,3-оксазинов. II. // Бюлл. Польской АН 1956. - Отд.З. - Т.4. -№4.-С. 217-220.

7. Д. Гюрне, Т. Урбанский. О синтезе и деградации некоторых производных тетрагидро-1,3-оксазинов // Бюлл. Польской АН 1955. - Отд.З - Т.З. - №3. -С. 175-178.

8. Т. Урбанский, И. Колесинская, Г. Пиотровская. О некоторых свойствах тетрагидро-1,3-оксазина производных 1-нитробутана и 1-нитроизобутана // Бюлл. Польской АН 1955. - Отд.З. - Т.З. - №3. - С. 179-182.

9. Т. Urbanski, J. Kolesinska, Н. Piotrowska. On some properties of tetrahydro-1,3-oxasines deriving from 1-nitrobutane or l-nitro(iso)butane // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. 1955. - Vol.3. - №3. . p. 179-182.

10. R.A. Kolinski, T. Urbanski. Chemistry of nitroparafflns. Part LXXXVIII. Diastereoisomeric derivatives of 5-ethyl-5-nitrotetrahydro-l,3-oxazines // J. Chem. Soc. 1970. - Vol.C. - №8. - P. 1004-1006.

11. M. Senkus. The Preparation and the Hydrogenation of 5-Nitropentoxazolidines // J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol.72. - №7. - P. 2967-2969.

12. D. Gurne, T. Urbanski. Aliphatic nitro compounds. XXXII. Synthesis and degradation of 3-benzyl derivatives of tetrahydro-l,3-oxazine. // Rocz. Chem. -1957. Vol.31. - №3. - P. 855-867.

13. D. Gurne, T. Urbanski. Aliphatic nitro compounds. XXXIII. Synthesis and degradation of 3-cyclohexyl derivatives of tetrahydro-l,3-oxazine // Rocz. Chem. -1957. Vol. 1. - №3. - P. 869-878.

14. D. Gurne, T. Urbanski. The stereochemistry of some tetrahydro-l:3-oxazine derivatives // J. Chem. Soc. 1959. - May. - P. 1912-1913.

15. Пат. 69926 ПНР, Кл 12 p 3, С 07 d 87/06. Sposob wytwarzania 5-nitrotetrahydro-l,3-oksazyn / Ja.B. Chylinska, T. Urbanski, M. Mordarski, Заявл. 06.04.1970; Опубл. 16.04.1974, РЖ. Хим. 1976. - 80137П.

16. E.L. Hirst, J.K.N. Jones, S. Minahan, F.W. Ochynsky, A.T. Thomas, T. Urbanski. Reaction of 1-nitropropane with formaldehyde and ammonia // J. Chem. Soc. 1947. - P. 924-928.

17. B. Kamienski, R. Kolinski, T. Urbanski, M. Witanowski. The reaction of 1-nitropropane with formaldehyde and ammonia. l,3-Di-(2-nitrobutil)-5-ethyl-5-nitrohexahydropyrimidine // Tetrahedron Lett. 1969. - №16. - P. 1281-1282.

18. B. Kamienski, T. Urbanski, M. Witanowski. Reaction of nitroparaffins with formaldehyde and ammonia. New 5-nitrohexahydropyrimidine derivatives // Tetrahedron Lett. 1970. - №6. - P. 451-452.

19. T. Urbanski, Z. Biernacki, E. Lipska. Reakcje nitrozwiazkow alifatycznych. X. Tworzenie pierscienia heksahydropirymidynowego z 1-nitropropanu, formaldehydu i amoniaku // Rocz. Chem. 1954. - Vol.28. - №2. - P. 169-173.

20. T. Urbanski, H. Piotrowska. О nitrozwiazkach alifatycznych. XVI. О produktach reakcji 1-nitro-n-butanu z formaldehydem i amoniakiem // Rocz. Chem. 1955. - Vol.29. - №2-3. - P 379-391.

21. Т. Urbanski, J. Kolesinska. О nitrozwiazkach alifatycznych. XVII. О produktach reakcji 1-nitro-izo-butanu z formaldehydem i amoniakiem // Rocz. Chem. 1955. - Vol.29. - №2-3. - P. 392-398.

22. T. Urbanski, J. Kolesinska, H. Piotrowska. Some properties of tetrahydro-1,3-oxazines derived from 1-nitrobutane or 1-nitroisobutane // Rocz. Chem. 1952. -Vol.26.-№1.-P. 181.

23. T. Urbanski, E. Lipska. Reaction of nitroparaffins. VI. Reaction of nitroethane with formaldehyde and ammonia // Rocz. Chem. 1952. - Vol.26. - №1. - P. 182195.

24. S. Malinovski, T. Urbanski. Reaction of nitroparaffins. IV. Reaction of nitromethane with formaldehyde and ammonia // Rocz. Chem. 1951. - Vol.25. -№2.-P. 183-212.

25. T. Urbanski, R. Kolinski. Reacje nitrozwiazkow alifatycznych. XXI. О produktach reakcji 1-nitropropanu z formaldehydem i etylenodwuamina // Rocz. Chem. 1956. - Vol.30. - №1. - P. 201-213.

26. P. Колинский, Т. Урбанский. О продуктах реакции 1-нитропропана с формальдегидом и этилендиамином // Бюлл. Польской АН 1955. - Отд.З. -Т.З. - №3. - С. 487-489.

27. H.J. Roth, К. Ergenzinger. Synthesis of polyfunctional heterocycles by aminoalkylation of nitroalkanes // Arch. Pharm. 1978. - Vol.311. - №6. - P. 492498.

28. А.Г. Агабабян, Г.А. Геворгян, O.JI. Мнджонян. Аминокислоты в качестве аминного компонента в реакции Манниха // Успехи Химии 1982. - T.LI. -Вып.4. - С. 678-695.

29. Н.С. Зефиров, В.А. Палюлин, Г.А. Ефимов, О.А. Субботин, О.И. Левина, К.А. Потехин, Т. Стручков. Конформационное поведение 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН СССР 1991. - Т.320. -№6.-С. 1392-1395.

30. Н.Н. Ярмухамедов. Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов и их антиаритмическая активность // Диссертация на соискание ученой степени к.х.н. Уфа-2002- 102 с.

31. Н.Н. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, М.С. Юнусов. Новый путь синтеза 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - №4. - С. 721-722.

32. Н.Н. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова. Синтез 1,5-динитро-3,7-диазаби-цикло3.3.1.нонанов по реакции Манниха // Тезисы докладов юбилейной научной конференции молодых ученых "Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков". Уфа 2001. - С. 223-224.

33. Н.Н. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова. 1,3-Динитроалканы-новые реагенты в синтезе 1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Тезисы докладов конференции молодых ученых "Актуальные проблемы органической химии". Новосибирск 2001. - С. 299.

34. Н.Н. Ярмухамедов. Синтез производных 1,5-динитро-3,7-диазабицик-ло3.3.1.нонанов // Тезисы докладов Третьей Молодежной школы-конференции по органическому синтезу. Санкт-Петербург 2002. - С. 115.

35. R.T. Wall. Studies in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane systeme // Tetrahedron -1970. Vol.26. - №3. - P. 2107-2117.

36. J. Okado, S. Morita, М. Tsuchiya. Formation of 2-ethylpyrimidine from trimethylenediamine over platinum group metal-aluminum oxide catalysts and its kinetics study // Yakugaku Zasshi 1976. - Vol.96. - №6. - P. 801-809.

37. T. Urbanski. Uber Nitroparaffine. Darstelung, Eigenschaften und einige neue Synthesen // Chem. Technik. (Berlin) 1954. - Vol.6. - №8. - P. 442-445.

38. T. Axenrod, J. Sun, and K. Kajal. Das Synthesis and Characterization of 5-Substituted 1,3-Diazacyclohexane Derivatives // J. Org. Chem. 2000. - Vol.65. -№4.-P. 1200-1206.

39. Z. Eckstein, P. Gluzinski, T. Urbanski. Some remarks on the Senkus method for synthesis of 5-nitrotetrahydro-oxazine // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. -1964. Vol.12. - №9. . p. 623-626.

40. Z. Eckstein, P. Gluzinski, E. Grochowski, M. Mordarski and T. Urbanski. Homologous series of 3-alkyl- and 5-alkyl-5-nitrotetrahydro-l,3-oxazines and their antitumour activity // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. 1962. - Vol.10. - №7. -P. 331-336.

41. T. Urbanski, H. Dabrowska, B. Lesiowska, H. Piotrowska. Aliphatic nitro compounds. XXX. Reaction products of 1-nitropentane and 1-nitrohexane with formaldehyde and ammonia or primary amines // Rocz. Chem. 1957. - Vol.31. -№2. - P. 687-694.

42. Z. Eckstein, P. Gluzinski, W. Hofman, T. Urbanski. Infrared Spectra and Structure of Some 1,3-Oxazine Derivatives // J. Chem. Soc. 1961. - Feb. - P. 489494.

43. Z. Eckstein, P. Gluzinski, E. Grochowski, T. Urbanski. Poszukiwanie zwiazkow przeciwnowotworowych w grupie pochodnych 5-nitrotetrahydro-l,3-oksazyny // Dissert, pharmoc. PAN 1963. - Vol.15. - №3. - P. 257-262.

44. Z. Eckstein, T. Urbanski. 1,3-Oxazine derivatives // Adv. Heterocycl. Chem. -1963.-Vol.2.-P. 311-342.

45. D. Gurne, T. Urbanski. Reakcje nitrozwiazkow alifatycznych. XLIV. Analiza konformacyjna pochodnych 5-nitro-5-alkilo-3-cycloheksylo-tetrhydro-l ,3-oksazyny // Rocz. Chem. 1960. - Vol.34. - №3-4. - P.881-886.

46. Z. Eckstein, W. Sobotka, T. Urbanski. Reacje nitrozwiazkow alifatycznych. XX. Reakcje nitroolefinow. II. Pochodne 5-nitro-5-(l-cykloheksenylo)-tetrhydro-1,3-oksazyn // Rocz. Chem. 1956. - Vol.30. - №1. - P. 133-147.

47. Z. Eckstein, A. Sacha, T. Urbanski. 5-Nitro-5-(l-cyclohexenyl)- and 5-nitro-5-(l-cycloheptenyl)-3-benzyl- and 3-cyclohexyltetrahydro-l,3-oxazines // Tetrahedron 1961. - Vol.16. - №1. - P. 30-44.

48. Т. Urbanski, С. Belzecki, Z. Eckstein. Reactions of nitroparaffins. XLVIII. 5-Aryl derivatives of 5-nitrotetrahydro-1,3-oxazine // Rocz. Chem. 1962. - Vol.36.- №3-4. P. 879-888.

49. T. Urbanski, B. Chlylinska. Aliphatic nitro compounds. XXXI. Preparation of alcohols from primary nitro paraffins and formaldehyde // Rocz. Chem. 1957. -Vol.31.-№2-3.-P. 695-698.

50. E.D. Bergmann, R. Corett. Basic exchange resins as catalysts in the Michael reaction. I //J. Org. Chem. 1956. - Vol.21. - №1. - P. 107-110.

51. E.D. Bergmann, R. Corett. Basic exchange resins as catalysts in the Michael reaction. II//J. Org. Chem. 1958. - Vol.23. - №10. - P. 1507-1510.

52. H. Piotrowska, T. Urbanski and W. Sienicki. 5-Brom-5-nitrotetrahydro-l,3-oxazines //Rocz. Chem. 1973. - Vol.47. - №1. - P. 193-197.

53. T. Urbanski, D. Gurne. Reakcje nitrozwiazkow alifatycznych. XI. О nowej pochodnej tetrahydrooksazyny z nitrometanu, formaldehyde i benzyloaminy // Rocz. Chem. 1954. - Vol.28. - №2. - P. 175-184.

54. T. Urbanski, D. Gurne. Wyjasnienie do pracy: «Reakcje nitrozwiazkow alifatycznych. XI. О nowej pochodnej tetrahydrooksazyny z nitrometanu, formaldehyde i benzyloaminy» // Rocz. Chem. 1960. - Vol.34. - №1. - p.315.

55. P. Vanelle, J. Maldonado, M.P. Crozet, K. Senouki, F. Delmas, M. Gasquet, P. Timon-David. Preparation et evaluation antiparasitaire de nouveaux imidazoles portant le motif dioxane ou hexahydropyrimidine // Eur. J. Med. Chem. 1991. -Vol.26.-P. 709-714.

56. Z. Eckstein, T. Urbanski, Ja. Mikulski. Z zagadnien otrzymywania srodkow chwastobojczych. XIII. Otrzymywanie 5-nitro-5-hydroksymetylu-3-fenoksyetyloterahydro-l,3-oksazyn // Rocz. Chem. 1959. - Vol.33. - №2. - P. 519-524.

57. H. Piotrowska, T. Urbanski, K. Wejroch-Matacz. Chemistry of nitroparaffins. XCIV. Reactions of 2,2-dinitro-1,3-propanediol with primary amines // Rocz. Chem. 1971. - Vol.45. - №7-8. - P. 1267-1273.

58. B.A. Тартаковский, A.C. Ермаков, O.H. Варфоломеева. Синтез p~ нитраминопроизводных гем-динитроалканов // Известия АН. Сер. хим. -1999.-№7.-С. 1398-1400.

59. Н. Piotrowska, Т. Urbanski, К. Wejroch-Matacz. Reactions of nitroparaffins. XCVII. Novel features of the reaction of 2,2-dinitro-1,3-propanediol with primary amines // Rocz. Chem. 1971. - Vol.45. - №12. - P. 2107-2111.

60. M.B. Frankel. Synthesis and reactions of trinitromethyl compounds. // Tetrahedron 1963. - Vol.19. - №1. - P. 213-217.

61. G. Rembarz, B. Ernst. Reaktionen mit 1,4-Dinitrobutan // J. Prakt. Chem. -1968. Bd.37. - №1-2. - P. 59-63.

62. H.E. Ungnade, L.W. Kissinger. p,p-Dinitroalkanes and -nitroamines, and related compounds //J. Org. Chem. 1965. - Vol.30. - №2. - P. 354-359.

63. Z. Ecstein, P. Gluzinska, J. Pienkiewicz, T. Urbanski. 5-Nitrotetrahydro-l,3-oxazine derivatives // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. 1962. - Vol.10. №9. -P. 487-492.

64. Z. EcksteinrP. Gluzinski, D. Gurne, J. Pienkiewicz, T. Urbanski. By-products and the mechanism of formation of 5-nitrotetrahydro-l,3-oxazine derivatives // Chem. Ind. 1962. - P. 1503-1504.

65. Пат. 5336784 США; Chem. Abstr. 1994 - Vol.121, 300750. РЖХим - 1996 -10Н96П.

66. Z. Eckstein, P. Gluzinski, J. Pienkiewicz. Properties and infrared of tetrahydro-1,3-oxazine and hexahydropyrimidine // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. -1963. Vol.11. - №6. - P. 325-331.

67. H. Piotrowska, T. Urbanski, K. Wejroch-Matacz. Chemistry of nitro paraffins. XCV. Reaction of 2,2-dinitro-l,3-propanediol with l,3,5-trialkylhexahydro-2-triazines // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. 1971. - Vol.19. - №6-7 - P. 359362.

68. Дж. К. H. Джонс, Р. Колинский, Г. Пиотровская, Т. Урбанский. Об образовании производной 1,5-диазабицикло3.3.3.ундекана из 1-нитропропана, формальдегида и аммиака // Бюлл. Польской АН 1956. -Отд.З - Т.З. - №8. - С. 509-510.

69. Н. Feuer, G.B. Bachman, W. May. The Mannich Reaction of Certain Dinitro Alcohols with Glycine and Ethanolamine // J. Am. Chem. Soc. 1954. - Vol.76. -№20.-P. 5124-5126.

70. E.E. Hamel. Preparation of polynitro compounds by the Michael condensation and the Mannich reaction // Tetrahedron 1963. - Vol.19. - №1. - P. 85-95.

71. JI.C. Симоненко, И.С. Корсакова, C.C. Новиков. Конденсация 2,2-динитропропандиола-1,3 с эфирами гидразинуксусной кислоты // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. - №10. - С. 2333-2334.

72. Г. Пиотровская, Т. Урбанский. О производных 5-нитротетрагидро-1,3-оксазина, замещенных в положении 2 // Бюлл. Польской АН 1955. - Отд.З. -Т.З.-№7.-С. 385-386.

73. Т. Urbanski, Н. Piotrowska. Aliphatic nitro compounds. XXIX. Formation of derivatives of 5-nitrotetrahydro-l,3-oxazine substituted in position 2. // Rocz. Chem. 1957. - Vol.31. - №2. - P. 553-558.

74. T. Urbanski, B. Szczycinski. Reaction of aliphatic nitro compounds. XXII. On acetylation of bic(2-hydroxymethyl-2-nitrobutil)amine // Rocz. Chem. 1956. -Vol.30. - №7-8. - P. 1295-1297.

75. Т. Урбанский и Б. Щицинский. Ацетилирование бис-(2-оксиметил-2-нитро)-бутиламин // Бюлл. Польской АН 1956. - Отд.З. - Т.4. - №4. - С. 221222.

76. Н. Piotrowska, Т. Urbanski, S.K. Vasudeva. New 5-Nitrotetrahydro-l,3-oxazines Substituted in Position 2 // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. 1977. -Vol.25.-№10.-P. 779-783.

77. W. Tuszko, T. Urbanski. Aliphatic nitro compounds. LXIX. Preparation of 5-nitrotetrahydro-l,3-oxazine-2-ones //Nitro Compds., Proc. Intern. Symp. Warsawa 1963.(Pub. 1964) - P. 325-329.

78. M. Szretter-Szmid, T. Urbanski. Preparation of 5-nitro-2-silatetrahydro-l,3-oxazine derivatives and their conformation // Tetrahedron Lett. 1967. - №23. - P. 2131-2136.

79. M.B. Frankel and K. Klager. Derivatives of 4-Nitrazapentanonitrile // J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol.78. - №20. - P. 5428-5430.

80. H. Piotrowska, W. Sas, Т. Urbanski. Hydrogenation of 5-nitro-l,2,3,4-tetrahydropyrimidines // Rocz. Chem. 1973. - Vol.47. - №6. - P. 1233-1241.

81. H. Piotrowska, W. Sas, T. Urbanski. Chemistry of nitroalkanes. Part CXV. 2-Substituted derivatives of 5-nitro-l,2,3,4-tetrahydropyrimidines: 1H NMR and conformation // Rocz. Chem. 1977. - Vol.51. - №3. - P. 483-492.

82. C.M. Квитко, B.B. Перекалин, H.B. Буйвал. Синтез производных N-метилпиридина на основе натрийнитромалонового альдегида // Журн. орган, химии 1966. - Т.2. - Вып. 12. - С. 2253-2255.

83. A. Dornow, W. Sassenberg. Aliphatic nitro compounds. XV. Various reactions of nitroacetone // Ann. Chimie 1957. - Bd.602. - P. 14-23.

84. P.E. Fanta, R.A. Stein, R.M.W. Rickett. Sodium p-Formyl-p-keto-a-nitropropionate from the Reaction of Mucochloric Acid with Sodium Nitritel // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol.80. - №17. - P. 4577-4579.

85. T. Severin, R. Schmitz, M. Adam. Umsetzung von nitroaromaten mit natriumborhydrid // Chem. Ber. 1963.-Vol.96. - P. 3076-3085.

86. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Ю.Д. Грудцын, Н.Г. Ахмедов. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана // Журн. орган, химии 2000. - Т.36. - №6. - С. 771-779.

87. Н.Н. Ярмухамедов, О.А. Пухлякова, Н.З. Байбулатова, В.А. Докичев, М.С. Юнусов. Синтез N-замещенных аза- и диазабицикло3.3.1.нонанов // Тезисы докладов научной конференции "И.П. Павлов и современные проблемы биологии и медицины". Уфа 1999. - С. 27.

88. Н.Н. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова, Т.В. Хакимова, JI.B. Спирихин, В.А. Докичев, М.С. Юнусов. Синтез новых производных 3-азабицикло3.3.1.нон-6-енов // Тезисы докладов Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург 2000. - С. 317.

89. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова,^ С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян. Синтез производных 3-азабицикло3.3.1.нон-6-енов // Журн. орган, химии -1999. Т.35. - №9. - С. 1339-1343.

90. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян // Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана. Синтез 6(7)-11-3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов // Журн. орган, химии 2000. - Т.36. - №5. - С. 771-777.

91. И.В. Шахкельдян, О.В. Леонова, Ю.М. Атрощенко, О.И. Бойкова, О.Я. Борбулевич, Г.В. Гринцелев-Князев, И.Е. Якунина, А.Н. Щукин, Е.Н. Алифанова, В.А. Субботин. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана VIII.

92. Синтез и свойства 6(7)^-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло3.3.1.-нон-6-ен иодидов // Журн. орган, химии 2003. - Т.39. - Вып.11. - С. 16631672.

93. K.J. Blackall, D. Hendry, R.J. Pryce and S.M. Roberts. Synthesis of some analogues of cytisine: unusual reduction pathways for tertiary nitro groups in sterically constrained molecules // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995. - №21. - P. 2767-2771

94. H. Piotrowska, T. Urbanski, I. Wolochowicz. Chemistry of nitroparaffins. XCVI. Heterocyclic derivatives of ethyl nitroacatate // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. 1971. - Vol.19. - №10. - P. 591-594.

95. H.Piotrowska and T.Urbanski. The Stereochemistry of Some Hexahydropyrimidine Derivaties //J. Chem. Soc. 1962. - May. - P. 1942-1943.

96. L. Virag, T. Fazekas, N. lost, A. Varro, K. D. Berlin, B. J. Scherlag, R. Lazzara and J. Gy. Papp. Effect of GLG-V-13, a class III antiarrhythmic agent, on potassium currents in rabbit ventricular myocytes. // Life Sci. 2000. - Vol.66. - P. 253.

97. M. Д. Машковский, Лекарственные средства. // Харьков: Торсинг. 1998, - T.l. - С.370.

98. К.Р. Fung. A computor program in basic for estimation of ED50 and LD50. // Comput. Biol. Med. 1989. - Vol.19. - №2. - P. 131-135.

99. V. Barone, M. Cossi. Quantum calculation of molecular energies and energy gradients in solution by a conductor solvent model. // J. Phys. Chem. A. 1998 -Vol.102.-P. 1995.

100. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика. // M. «Мир». 1976. - С.437-444.

101. D. Е. Bergbreiter, J. J. Lalonde. Michael additions of nitroalkanes to a,P-unsaturated carbonyl compounds using potassium fluoride/basic alumina. // J. Org. Chem. 1987. - Vol.52. - №8. - P. 1601-1603.

102. S. Zen, M. Koyama, and S. Koto. Methyl nitroacetate // Org. Synth. 1976. -Vol.55. - P. 77-80

103. Синтез органических препаратов. // 1952. Т.З. С. 308-309

104. В.М. Беликов. Некоторые реакции конденсации эфиров алифатических нитрокарбоновых кислот // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1956. - Т.7. - С. 855862.

105. J. Colonge and J. М. Pouchol. Preparation of esters of y-nitro acids. // Bull. Soc Chim. France. 1962. - P. 596-598