Синтез и свойства аддуктов Манниха на основе производных α-аминокислот, формальдегида и NH-соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Б Ой

I ^¿б РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи УДК 615.276:564.4

Шарова Ирина Викторовна

Синтез и свойства аддуктов Манниха на основе производных а-аминокислот, формальдегида и ГЩ-соединений.

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1996

Работа выполнена в лаборатории N 12 Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН

Научный руководитель: доктор химических наук ЗЛОТИН С.Г.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор РОЗАНЦЕВ Г.Г.

доктор химических наук, профессор ИОФФЕ С.Л.

Ведущая организация: Волгограский государственный технический университет

Защита состоится" 996 г. в-^ часов на заселении диссертационного с

К 002.62.02 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Инст органической химии им. Н.Д.Зелинского по адресу: 117913 Москва, Ленинский проспек конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан М-ЫТЯ- 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета К.002.62.02 доктор химических наук

Ю.В.Томилов

/ /

Соединения, содержащие группировку И-С-М, один из атомов азота в которой ;ходит в состав аминогруппы а-аминокислоты, .обладают различными видами шологической активности, в том числе антибактериальной, фунгицидной, активностью против амнезии. Некоторые М-амидометильные производные (-аминокислот используются в качестве мышечпо-расслабляющих, диуретических, едатисных, гипотензивных и антиревматических агентов. Мы полагали, что наиболее [ростам и удобным методом синтеза М-(амидометил)-а-аминокислот может явиться «акция а-аминокислот с формальдегидом и амидами (тиоамидами, мочевинами). )писаниые в литературе примеры данной реакции носили частный характер. Не юследовалось влияние па процесс конденсации электронного и пространственного троения взаимодействующих соединений. Практически отсутствовали сведения об [спользовании в качестве аминной компоненты реакции Манниха эфиров, амидов и [итрилов а-аминокислот. Не изучалось поведение в реакции пептидов, содержащих лицевую амшшую группу в пептидной непи. Систематически не исследовались имическне свойства продуктов конденсации.

Целью работы явилась разработка общего метода синтеза производных Цамидометил)- и К-(имидометил)-а-аминокислот на основе реакции эфиров, [итрилов и амидов а-аминокислот с формальдегидом и МП-соединениями (амидами, (мидами, мочевинами) и исследование реакций синтезированных аддуктов с лектрофильпыми и пуклеофильными реагентами, в том числе с производными ^-аминокислот.

В результате выполненного исследования разработан общий метод синтеза фиров, амидов и нитрилов М-(амидометил)- и 1Ч-(имидометил)-а-аминокислот, снованный на реакции соответствующих производных а-аминокислот с юрмальдегидом и ЫН-соединениями (амидами, имидами, мочевинами). Впервые истематичсски исследованы реакции нитрозирования, сульфонилирования и цитирования эфиров, амидов я нитрилов М-(амидометил)- и ГЧ-(имидометил)-1-аминокислот, протекающие с сохранением азот-углеродного каркаса молекулы.

Научная новизна.

Взаимодействием эфиров М-(амидомстил)- и М-(имидометил)-а-аминокислот с аммиаком и водной щелочью синтезированы К-амидометильные производные а-аминокиелот и1 их амиды. Предложен подход к синтезу ди- и трипептидов, содержащих амидо- и имидометильные заместители у концевой аминогруппы пептидной цепи, основанный на реакциях производных М-(амидометил)- и Г"Иимидометил)-а-аминокислот с эфирами и амидами а-аминокислот в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

Выявлены закономерности конденсации эфиров, амидов и нитрилов а-аминокислот с формальдегидом и КН-соединениями, которые могут быть использованы при планировании целевою синтеза биологически активных соединений это^о класса. Синтезирован широкий круг эфиров, амидов и нитрилов К-(амидометил)- и М-(имидометил)-а-амипокислот. Многие из полученных соединений переданы на испытания биологической активности.

По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи, направлено в печать 3 статьи.

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и содержит 16 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения собственных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 82 наименования.

I. Синтез н свойства производных ГЧ'-(амидометил)- н

Аминокислотной компонентой реакции на первом этапе работы послужили легкодоступные метиловые, этиловые и бензиловыс эфиры глицина, а также их гидрохлориды. В качестве [ЧН-соединений в реакцию были вовлечены амиды

ических, гетероароматических карбоновых кислот, имиды дикарбоновых бензотриазол. Выбор исходных соединений давал возможность проследить 1е на процесс конденсации электронного и пространственного строения единений.

1.1.1. Изучение закономерностей конденсации в спиртовой среде.

Нами покачано, что гндрохлориды эфиров глицина «ступают в мпопентную реакцию с формальдегидом и бензамидом и его производными в изопропанола при 80°С, образуя соли эфиров М-(амидометил)глиц|ша (1а-<1) А). Выходы аддуктов 1 зависят от строения амида и условий проведения [И (табл.1).

О

1—РгОН НР

ч +СН20 + НС1Ш2СН2С021* -д/сЛ/ п N11С[ Ь N НСН2СО 2Я

1а-£1

га 1. Выходы гидрохлоридов эфиров К-(амидомстил)пшшша 1а-Ь в реакции гидрохлоридов эфиров глицина с формальдегидом и ариламидами ¡-РгОН.

1ение И К1 Т,°С Время Метод синтеза Выход. 7<

1 Ме Н 82 15 мин А 89

1 Ме н 20-25 24ч В 61

> Е1 н 82 15 мин А 80

Ме 82 15 мин А 40

Ме р-ЫОг 82 30-40 мин А 52 (83*)

1 Е1 р-ЪОг 82 10-15 мин А 17

I Е1 р-N02 82 40-50 мин А 34*

: Ме /«-N'02 82 40-50 мин А 0*

: Ме /«-N02 20-25 24 ч В 52

! СН2РЬ Н 20-25 24 ч В 35

1 Ме р-Ме 20-25 24 ч В 65

нии проводились с азеотропной отгонкой воды.

Адяукты (1а,е,Ь,е) получены конденсацией с эфирами глицина, содержащими ную аминогруппу (метод В). Образующиеся при этом основания Манниха могут быть выделены (хотя и с невысоким выходом) в индивидуальном виде мер, 2е), либо переведены без выделения и очистки в соответствующие лориды 1а,е,Ь^ обработкой спиртовым раствором НС1 (табл.1).

о

+ сн,о +nh2ch2co2ch3-nh2

НС1

cnhch2nhch.c02ch3-0 2 a,e,h,g

HCI ,

1 a,e,h,g

Попытки сшггсзировать аддукты Манниха на основе о-фтор-огидроксибепзамидов оказались безуспешными как при проведении реакш участием солей эфиров глицина, так и при вовлечении в процесс еответетвук свободных оснований.

Реакция метилового эфира глицина с формальдегидом и р-бромбензам имеет свои особенности. В результате реакции образуется смесь метилового -л М-(р-бромбензамидометил)глицина (2к) и соединения (3), содержащего амидометильных заместителя у атома азота а-амшюкислоты.

вг-

С"^ + CH20 +H2NCH2C02CH3-

nh2

+

Вг-

-вг-

cnhch2nhch2co¿ ° 2к

^NCH2C02CH3

cnhch2\ cjnhch2'

При соотношении р-бромбензамид: формальдегид: метиловый эфир гли 1:1:1 выход бис-аддукта 3 составил 31%, при соотношении 2:2:1 — 67%. Выделя из реакционной массы метиловый эфир Н-(;?-бромбеизамидометил)глицина 2к во случаях содержал примесь бис-аддукта 3.

Имиды моно- и дикарбоновых кислот, в отличие от ариламидов взаимодействуют с формальдегидом и гидрохлоридами эфиров глшпша. i В т< время, эфиры глицина, содержащие свободную аминогруппу, вступают в реакц формальдегидом и имидами алифатических (янтарной, глутаровой) и ароматич( (о-фгалевой, 4-нитро-о-фталевой) дикарбоновых кислот при нагревании в i-í давая эфиры Ы-(имидометил)глицина (4)-(8) с выходами 55-73%.

о II с

\ + СН2° +Н2МСН2С°2К С

О

О

II с

¡^ \[СН2КНСН2С02Я

с

о

4-8

: Ме (4-6,8), Е! (7); К'= (СН± (4), (СН2)з (5), 1,2-С6Н4 (6,7), 4-Ы02-1,2-СьНз (8)

На примере бензотриазола нами продемонстрирована возможность рмирования фрагмента И-СНз^ в реакциях эфиров глишша, содержащих )боднуго аминогруппу, с формальдегидом и азолами. Данная реакция протекала с гстием обоих атомов водорода аминогруппы эфира а-амшюкислоты.

а,

ын

N +2СН20 "НЬГч'СЛЬССЬСН;,-

N

н/

I

СН-,-

-ысн2со2сн3

Таким образом, анализ полученных данных показывает, что природа {-соединений оказывает влияние на процесс конденсации с формальдегидом и ирами глицина. Эфиры N-(aмидoмeтил)пIицинa могут быть получены из 1рохлоридов эфиров глишша. Имиды дикарбоновых кислот и бензотриазол, задающие более высокой кислотностью, образуют аддукты Манниха лишь при .имодействии с эфирами глишша, содержащими свободную аминогруппу.

Влияние. па реакцию пространственных факторов подтверждается ;пособностыо орто-замещеппых беизамидов вступать в реакцию с формальдегидом |фирамн игншша в исследованных условиях.

Как отмечалось выше, амиды р-Ме, р-Вт, т-КСЬ и о-Р-бензамидов не вступают реакцию с гидрохлоридами эфиров глицина и формальдегидом в среде ¡пропапола. Нами показано, что проведение реакции в среде дноксапа позволяй ггезировать с выходами 78-90% соединения 1е,(",к, не образующиеся в шедуемьгх ранее условиях.

/Р Оюхапе /^Л НС1

^ -с^ +сн2о +нсм^сн,со2к-мС^Усмнсн2ынсн2со2а

1е,Г,к

(1е) Я=Ме, 90%; (1/) ¡{=Е1, /?'=т-Л'0:, А'5%; К'=р-Вг. 78%

Проведение конденсации в среде диоксана не решило, однако, проблем синтеза аддуктов Манниха на основе амидов орто-замсщенных ароматических кисло-Гидрохлориды эфиров а-аминокислот, отличных от глицина, также не образовывал индивидуальных аддуктов Манниха с формальдегидом и ариламидами в сред; диоксана.

С целью пояска условий, обеспечивающих протекание реакции с участие

о-замещеиных бепзамидов, нами была детально исследована реакция гидрохпоридс

эфиров глипина (10а-с) с формальдегидом и о-фторбензамидом (табл.3). В качесп

растворителей были использованы: ¡-РгОН, диоксан, толуол, ДМФА и ДМСО,

качестве источника формальдегида — его 29%-ный водный раствор и безводны

параформальдегид. Процесс проводили в присутствии добавок кислот и основами

или в отсугствие катализаторов. Время реакции составляло 12 часов (увеличена

продолжительности процесса не приводило к изменению соотношения продуктов).

о

// C1 л OR

о-РС6Н4-Л + сн2о + н +/ny ^ nh2 ß

О О ,0а-с о о

^ <>-FC6H4 \ /У + o-FC6H4-\ /ч OR -W-FC«H4-< >-C6H4F-o

NH ОН NH NH Y NH NH

HCl О

11 12 а-с 13

(10,12) R= Ме (а), Et (b), CH2Ph

Состав реакционной смеси анализировался методами ЯМР и ТСХ. Показан* что реакция, по-видимому, носит равновесный характер. В большинстве случаев реакционной смсси присутствовали гидрохлорид эфира глицина Юач N-пшроксиметил-о-фторбензамид (11) и гидрохлорид эфира К-(амидометил)глицш (12а-с). Соотношение соединений 10-12 зависит от условий проведения конденсацш

!ри проведении конденсации и спиртс или диоксанс нами были выделены исходные шрохлориды эфиров глишша 10, либо их смеси с аддуктами 12, основными омиопептами которых являлись эфиры 10 (табл.3, п.1, 3, 4). 'аблищ! 3. Состав реакционной смеси и выход аддукта Манниха 1! реакции гидро-

хлоридов эфнров глицина с о-фторбепчамидом и формальдегидом к различных условиях.

R Раство- Источник Т, Катали Состав реакционной смеси. Выход

ритель СН20 "С затор % 12 a-c в расчете na введенный эфир

10a-с 11 12a-c, глишша%

Ме i-PrOH 29%-ный водный раствор 20 (10a), 50 * 0 (12a), 0 0

Мс i-PrOH -II- 20 AcONa (10a). 51 0 (12a), 49 14**

Et i-PrOH -II- 20 AcONa (10b). 83 0 (12b), 17 3**

El Диоксан -II- 20 - (lüb), 57 0 (12b), 43 8

Мс ДМБО -II- 20 - (10a), 22 8 (12a), 70 37

Et ДМБО -II- 20 - (10b), 10 17 (12b), 71 17

Et flMF -II- 20 - (10b), 31 14 (12b), 55 29

Ме ДМ SO (СН;0)п 20 TsOH (10a), 23 6 (12a), 71 ЗК

Ме DMF 20 TsOH (lüa), 0 0 (12a), 100 88

Bz DMF -II- 20 TsOH (lüc), 7 0 (12c). 93 66

Мс Толуол 29'/, -ый водный раствор 110 H:SOj (10a), 0 0 (12a), 0 . * * *

> *Вторым компонентом реакционной смсси является исходный офторбензамид. **' Кристаллический продукт получали обработкой реакционной смеси HCl.

Продуктом реакции является 1\',М'-6ис(«-фторбснзамидо)метан (13) (выход 24'А).

Сместить равновесие к сторону образования гилрохлорндов эфиром ^-(амидометил)глиИ1ша 12а-с удалось ну/см проведения реакции н дмнолярпых шротопных растворителях: ДМФА и ДМСО. Наибольшие выходы аддуктор. 12а-с 66-ХХ'/г) достигалась в ДМФА при использовании безводного нараформальдепша к ipiicyrcriiHM каталитического количества пара-толуолсульфокислоты (TsOH) (табт.З. 11.9,10). Роль катализатора состоит, вероятно, в прогоннропании и последующей

дегидратации N-i идрокст1метил-л>-фторбс|памида II до нммоннемого катиона взаимодействующего далее с шдрохлорндом эфира глишша. В пользу -лом предположения говорит выделение N.N'-бис (о-фторбенчамндо)ме'1аиа 13 npi проведении реакции к кипящем юлуолс и приеутстпин серной кислим,! (табл.3, к.11).

Таким образом, нами впервые систематически исследована реакция эфиро глишша с формальдегидом и некоюрыми NH-соединеииями (амидами, имидамн ачолами). Найдены оптимальные условия стппеча эфпроп Ь'ЧамидомспиОглишш реакцией гидрохлоридов эфиров ишшша с формалыкч идом и ариламндамн в сред диполярпого anpoionnoio рааворшеля. Покашпо. чго для получения эфиро N-(iiMiiuoMe'niJi)r.iililiiii!a в конденсацию цстесообрачпо вводить эфиры ипшип; содержащие свободную аминогруппу. а реакцию проводить в сред ичопроиаиола.

Найденные закономерное!и Гнили положены в основу общего метода синтез аддуктор, Мацнпха щ функциональных производных а-аминокиелот (эфиро! иигрнлои. амидов), форматьдс! ида и М1-сосдипепий (амидов, имидов. мочевт тмомочешш). В качестве эфиром «-ачшюкпемо! наряду с I идрохлорндом мстпловог эфира ишшша 10а в реакцию были повлечены пшрохлориды метиловых эфнро алашша. феинлачапипа. Ь-налнна и Ыполсйшша. В качестве амидов и имидо были использованы р-бром- и р-ин I робешамиды. амиды салициловой. 3,5-дихлог 1Пошачол-4-карбоиовой и никотиновой кислот. нмиды о-фтапс.юй и яптарно кисло г.

1.2.1. Синтез эфиров ГУ-(амилометнл)- и ^(нмндометилИх-аминокнелот.

Нами покачано, что гидрохлориды эфиров укачанных а-амипокислот вступаю в Зх-компопситпую реакцию с безводным иараформальдегидом и амидами и ДМФА присутствии Т*ОН, образуя I идрохлориды эфиров соответствующих Ы-(амидомегил а-амииокнелот (18)-(25) с выходами 21-65'^.

С1

о

о

+

НС1

о

я'с^ + сн20 + Н31ЧСНСОСНз.

^ к'скнсн2ынснсосн3

10а, 14а-17а

К2 18-25

= С6Н^О:(р) (18-21), СлН4Вг(1>) (22), С6НЮН(о) (23) а

(25)

':= Н (10а, 23-25), Ме (14а, 18. 22), СИ:Рк (15а, 19), ЬСН(Ме); (16а, 20), ЬСН(Ме№ (17а, 21)

С целью идентификации гидрохлориды 1с, 18-21 были переведены и

оо| ветствуюпше основания Манниха (26)-(30) обработкой №ОН.

^-/пу

о

НС1

о

о о

II II

СМНСН^ЫНСНСОСНз

к2

¿2

1с, 18—21 26—30

'= Н (1с,26), Ме (18,27), СН2Рк (19,28), СН(Ме): (20,29). СН(Ме)Ег (21,30)

Имиды янтарной и офталевой кислот вступают и трсхкомпопситную реакцию эфирами алашша. фепилалапипа. Ь-валииа, Ь-изолсйнипа и формальдегидом и среде опропапола. давая ожидаемые ^фпры Ы-(имидомс1ил)-ц-амипокнслот (31)-(35) с

•ходами 41-58' О

I

{ >н + сн2о + н^снсоя —

V " 1

И о

О 14а,Ь, 15Ь, 16а, 17а

сн,о

\

с

II о

^сн2

¡мнснсо^

31-35

о

II с

^ ^>1СН2ОН

с II о

36 4'= 1,2-0,1 Ц

15Ь

(31Ь) /?/ = (С1Ь)2, К2 = СН2Р!1, Я= Е( (32а) /?/= 1,2-0,44. /2= Ме. П=Ме (32Ь) /?/= 1.2-0,44. /2= Ме. Я=Е1 (ЗЗЬ) Ш= 1.2 0,Н4, СН?Р1ь Я= Ег (34а) Ш = 1.2-ОН4. №= СН(Ме)2. /?= Ме (35а) /?/= 1.2-0,114. К2 = СН(Мс)Ег. /?= М&

Реакция имидов дикарбоповых кислот с формальдспшом и эфирен ос-аминокислот, по-видимому, может протскап. череч стадию образовании Гч'-пшрокси-метшншидов, взаимодействующих далее с эфиром аминокислоты с обрачованпе* аддуктц Манкиха. Действительно, вчанмодсйавие чаведомого Г^-гидроксиметпл фталимида (36) с этиловым эфиром фешшалашша лачо с выходом 43'/ этиловьн эфир М-(фталимидомстил)феп1шалаипиа ЗЗЬ, идентичный продукту соопилетвуюшс! трехкомпонентпои реакции.

Нами покачано, что процессы конденсации с учасшем эфиров энапгиомериы? а-амипокислог протекают с сохранением хиральпых петров. Сишалы а-мешиовы) протопоп аддуктов 21 и 35. полученных на основе эпаптиомерпот Ь-пюлейцина имеют вид дублетов с копста/пами взаимодействия 6.0 и 10.0 Гц соответствен'!». Пр1 подаююшш С.СВ с метановыми протонами ичобушлыюй группы наблюдаете: вырождение укачанных сш палов в сипглеты. что свидетельствует о лиастсреомсршп и, следовательно, эиат номерной чистоте соединений 21 и 35."

Таким обрачом, памп рачработаи метод сиитеча эфиров а-аминокпелот содержащих N-aмlщo- и Ы-имидомсгпльпые чамееппели у амиииото аюма ачот а-амииокисло: и. Определен круг соединений, вступающих в процесс копдепеапии Продемонстрирована вочможноеть сохранения хиральпых центров в ходе реакции.

1.2.2. Получение нитрилов \'-<амиломет11Л (-«-аминокислот.

Найденные закономерно гш были пепольчовапы для сиитеча различим производных М-(амндомепш)-а-амииокиелот, в том числе нитрилов и амидов.

Оказалось, чю шдрохлорид амипоапетопитрила, ие вступающий в реакпш конденсации с формальдегидом и ариламидамн в спиртовых и годпо-сниртовы ' средах, обрачуег искомые основания Манпиха при вовлечении в реакцию безводно) параформальдегида и проведении процесса копдепеапии в среде ДМФА в присутстви каталитического количества ТяОН. Продуктами реакции с р-иитро-<7-фгорбензамидам/1 янились ¡шрохлорпаы питрплап 1Я-(амидшетил)глнцит (38 (39), идентифицированные в виде соответствующих оснований. (38а), (39а).

' Мы приносим Гшанщарносп, к.хм. Ю.А.Сфелелко м сьсмку н иомош, в интерпретации спек1|н>1 гетеролдерно!о резонанса.

с^ +СН20+НС1МН2СН2СМ-N112 з7

ЫаОН

НС1

ШСН2МНСН2СК

о

'= ¡,-N0: (38). о-Г (39)

1ЬО

38, 39

ЫаОН

Н,0

СЫНСН2ЫНСН2СМ ° 38а, 39а

1.2.3. Синтез амидов М-(амидометил)- и №(нмндометил)-а-амннокнслот-

В случае амидов а-амнпокпслот решение поставленной задачи осложнялось бразованпем пмидазолиднпопов-4 — продуктов внутримолекулярной циклизации качанных соединении с формальдс! идом. Нами покачано, что подавить побочную еакнию и направим. процесс и сторону образования искомых амидов ¡-(ампдомспш)- и ^(имидометил)-а-амннокпелот позволяет вовлечение в процесс ондепсацип солей амидов а-амииокислог или использование в качестве второй 1Н-КОМ1КИ1СШЫ пмидов дикарГкшовмх кнслог. Так. взаимодействие пшрохлоридов сичиламидов Ь-алаинна 40 и Ь-фепила чашша 41 с параформачьдаилом и амидами роматических к '.етероаромашчсских карбоиовых кисло: в ДМ ФА в присутствии '*ОН приводит к образованию пшрохлоридов бензнламидов ¡чЧампдомсшл)-.-ачапипа (48). (49) п \-(ампдомс| ил)-Ь-феннлалапнна (50)-(53). депшфипированных в виде свободных основании (48а)-(53а) (выходы 39-904).

О О

,11 II

я'сыьь +СН.0 +НС1 1ЬЫСНСМ1С1ЬР11

- I, ¡г

40, 41

О

НС1

о

ЫаОН

НО

Я1СЫНСИА,НСН('\'НСН-.Р|1

о 48-53о

ЫаОН <11 II

-к'СМЮНА'НСНСМНСН^Р!!

н:0 - ¿2

48а-53а

<'= /7) (49,49а,50,50а), С„НЛ'0:<1>) (48,48а,51,51а). пщшдия-З (52.52а},

3,5-<)и.х.пори'ютиачо:ш.-1-4 (53,53а) Г= Ме (40,48,48а,49,49а), СН:1'11 (41,50-53,50а-53а)

Реакция фзалнмида с формальдс!идом и бепчпламидом Ь-феннлалапипа,

содержащим свободную амипо!руину, в среде тонропапола приводит к образованию

)ензилампда Г^ЧфталимнломсмиО-Ь-фснплалапнна (54) с выходом 394.

Продукт 54 получен также при вшнмолейавин N-1 идрокспма плфтачнмнда 36

с бензиламидом Ь-фенилалапипа 41а в аналогичных условиях.

ЫН +СН20 +Н2К'<р1СМНСН2РЬ Ь~РЮН, НСН2ЫНСНСЫНСН2Р11

СН2РЬ 1 СН2РЬ

41а У* 54

Гх\

о

41а

ысн,он

Возможность прямою синтеза пептидов, модифицированных амидометильными заместителями, связанными с концевой аминогруппой пептидной ненн, продемонстрирована реакцией гидрохлорида этилового эфира Ы-(Ь-феиилалапил)-глицина 42 с формальдегидом и бепзамидом. Выход продукта (55а) в расчете на гидрохлорид эфира а-аминокислоты составил 2()'/<.

О

НС1

о

Р11СЫН2 +СН1О + Н-.-ЫСНСШСЬЬССЬЕ1-

ОМР

ТвОН

CH.Pl!

О НС1 о РЬСМНОЫЧНСН^ЫНСН^ССЬЕ!

42

СН,Р11 55

О о

II II

Р11СЫНСН^НСНСЫНСН,СО,Е1 -

ЫаОН

Н.О

СН2РЬ 55а

Глицилглиции 43 реагирует с формальдсч идом и NH-coeдинeIlиями в ДМФА с

участием обоих атомов водорода аминогруппы пептида. В реакции) вступают амиды

карбоновых кислот алифатического, ароматического и гетероцикли-чеекого

рядов, имиды дикарбоновых кослог. Выходы бис-адцуктов (56)-(63) составили 50-78'Л.

О

о О ЯСМНСН,ч О глсИН, +2СН20 +Н2КСН2СИНСН2С02Н -о

43

ысн,сынсн2со2н ксынсн,

56-62

К= Ме (56), 1-А(1 (57), СИ^РИ (58), РИ (59), СлН^(о) (60), СлН^О:(р) (61), пирш)ил-3 (62)

oj

О

;NH^CH20+H2NCH2CNHCH2C02H

О 43

od

n 0

NCH,

-NCH>CNHCH>CCbH

"Il 0

63

1.2.4. Сннтез пронзволных 1,3.5-гексагидро11nui jiiii-2-онз »3 глинилглиинна, формальдегида и N.N'-дизаметепнмх мочепин,

Глшшлглшшн и чаммодс]'1сч Ьусг с безводным параформальдстидом н Г^Ш'-диметил- или 1Ч,М'-диэтилмочсшшами с образованием соответствующих 1,3-ди-метил- и 1.3-диэтш1гексагидро-1,3,5-триашл-2-оно15 (64), (65). Продуктом реакции е N.N'-диатилтиомочешшой явился 1.3-диэтш1гексапщро-1,3,5-триачин-2-тиоп (66). Выходы соединений 64-66 в этих условиях составляют соответствешшо 88, 62 к 41%.

NHR

О"

X="\ +2CH204H2NCH2CNHCH2C02H~^*X

NHR

43

[N

<=4

NR-/

NR-

NCH,CNHCH,CO,H

•n H20 64—66

(64) K= Ml, X=û, 11=]; (65) R= Et. X=0, n=0; (66) R= Et, X=S, n=()

В случае гликольурила в конденсации с иараформальдегидом и

глшшлглшшпом принимают' участие оба мочевшшых фрагмента. Продуктом реакции

является тетрапикличеекая бисмочешта (67) (выход 507г). О

CHICNHCH-ICOTH I " ' "

О

V у

к dmf )=<Г V=O44CH,0 +2H2NCH2CNHCH2C02H-"О

43

П

О

Т ^>=0 ■ 5 IbO

N I

CH,CNHCH,C02H "Il О

67

Таким образом. нами разработан общий метод синтеза функциональных роизводных а-амииокислот, содержащих амидо- и имидометильные заместители у

амшшого тома азота а-амииокислоты из соответствующих производных а-амипокиелот (эфнров, нитрилов, амидов, в том число дипептндов), формальдс! ида и ¡ЧН-еоединепий (амидов, имидов, мочевин, тномочевип), иееледованы закономерности реакции и найдены оптимальные условия ее проведения. На основе метода получен широкий круг а-аминокиелот и дипептндов, модифицированных амидпыми. имидными и мочевиниыми фрагментами, соединенными с аминогруппой а-аминокиедоты или дипептида метнленовым мостиком.

II. Свойства производных >)-1амидометил>- и ^(имндометилУа-амнжжиелот.

Синтезированные производные 1Ч-(амидометил)- и 1Ч-(имидомстил)-а-амипокислот представляют собой кристаллические или мадюобршиыс вещества. Строение продуктов однозначно доказано данными ИК-спектров, спектров ЯМР па ядрах 'Н и '?С и масс-спектров, подтверждено результатами элеметпою анализа. (Данные приведены в тексте диссертации).

11.2. Химические свойства.

Нагревание аддукта 4 в ¡-РЮН в присутствии НС1 приводит к разрушению группы К-СН2^ и выделению гидрохлорида метилового эфира глицина.

О

И

| ^СН.ЫНСН.СО.СНз -—-НС1ЫН2СН2С02СН3

к. / - - - ¡-РгОН, 82°С

П

О 4

Реакции N-aмидo- и Ы-имидометильпых производных а-аминокиелот и их солей с основаниями протекают с сохранением структурного фрагмента М-СН2-Ы и сопровождаются либо гидролизом сложноэфирной группы (в случае М-замешенных эфиров М-(амшюметил)- и Г*Г-(имидометш1)-а-амннокнслот, см. Раздел Н.2.3), либо обраюваписм соответствующих свободных оснований (в случае гндрохлоридон

эфнроп, ширило)'. и амидов N-(iiMiiji0McniJi)-a-;.Miii!0KitL'ju)i. см. Раздел 1.2.К. 1.2.2.. 1.2.З.).

11.2.2. Реакции но аминогруппе.

Сип ючнроианиыс М-амиломс! ильные upon «полные a-амииокислог или их соли способны itciyiiuih н рсакшш с шпрошруюпшми. сульфоншшруюпшми и апилщпм ншмн тешами с сохранением Iрупппровки N-CH:-N н обраюнаипсм cooM'.eicir.yioiiilix N-HiirpcHo-, N-cy;ii.r|niiiiiji. N-an)uiwii.ix производных. Так. эфиры N-iim ро 10-|\-(амнломе1 ил)гл11ццна (fiXa-f) получсш.1 пипмолсиепшем I илрохлорццов офпрог, Х-(ампло\!с1Ил)1ЛИ|пша 1 с NaNO; и ноле при О С с выходами 41-93';.

о О о no о

г II HCl II NaNO, , II I и

Ci,H4-CNHCH2NHCH:COR M » Rt-C(,H.f-CNHCH2NCH2COR

1 a-f 68 a-f

R= Me (a,c,e). El (b.dj); R'= H (a,b), p-NO;(c,d), m-NO:(eJ')

Вi ;iMo;ieiicriiiie ироизволиых М-(амнломсгил)-м-амШ1окисло| или их солеи la-k, 12a. 24. 38, а также офиров N-iilMiuo\iei ил)| лпшпюв 4—8 с />-толуол- и мекшеульфохлорилами и ппрндиис приволт к обраюваишо соотетствуюпшх производных N-тзил- (69), (71И73) и М-мезил-а-амшюкне.'км (70) с выходами

24-967,. ,

f

О 1ЦГп i О 0=S=0

1 II (h-ci)n r?so,c) i 11 I

RLCNHCH:NHCH,R - - *■ RL-CNHCH:NCH2R

la-k, 12а, 24, 32 Py 69a-k, 70-73

R= CO:M(■ (1 a,c,e,h,k,12a,24,69a,c,e,h,k,70,71,72), CO:& < lh,dj,69b,iljl CN (38,73). CO:CH:Ph (lg,69g)

R'= f'h (la,b,g,69a,b,g). C„HjNO;(p) (lc,d,3S,69c.d,70,73). CJhNO:(in) (lej',69cj), Cr,HjMi'(p) (1h,69h), CJlJir(p) (lk,69k). C„U4F(o) (12a,71), 3,5duxJwpuiomuajojuL4-4 (24,72) R'= CJhMc(p) (69a-k,71-73), Me (70). n=l (la-k, 12a,24,38). 0 (lc)

О О

¿о А ff

R1^ ^NCH2NHCH2COR Tspy' >■ R1^ ^NCH2NCH2COR

ff t * 0 4-8 u 74-78

R= Me (4-6,S,74-76,78). Er (7,77)

R'= (CH;h (4,74), (CHzh (5,75). 1,2-CJh (6,7,76,77), 4-N02-! .2-С„Нз (8,78)

Интересно отмстить, что гидрохлорид метилового эфира 1Ч-(р-нитробеиз-амидометшО-Ь-изолсйшша 21 не взаимодействует с тозилхлоридом с образованием соответствующего N-cyльфollpoIгmoднoгo, что связано, вероятно, с пространственным блокированием амииного атома азота изобугилыюй группой. В результате реакции нами выделены свободное основание 30 и бие-аддукт (79).

СНзч ^CjHs СНзч /:2Н5

сн сн

0,N-4(jVcNHCH2NHCHC0CH3 TxC1 > 0,N^(jVcNHCH2NHCHC0CH3 - » HCl » Ру " ü - II

-Jr^j сн\й2Щ 30

02N-HXJV-cNHCH24 СН

+ __NCHC0CH3

OtN—{(jV-CNblCHi О

0 79

Реакциями производных К-(амидометил)- и .\-(имидометил)-а-амипокнслот с

I ологскаш идридами алифатических и ароматических карбоповых кислот, а также с

уксусным ангидридом получены соответствующие N-ацильпые производные

(80)—(95) с выходами 48-m. ? ->

О | О Г

R'—CNHCHiNHCHR r3c0CI' Ру ^ R'—CNHCHiNCHR (HCD„ Ac20 / NaHC03

la-d,f, g,k, 12a-c, 18, 19, 80a-d,f,g,k, 81a,c,

23, 25, 38, 39, 50, 51 82a-c, 83-90

R= CO:Me (1а,с,к,12а,18,19,23,25,80а,с,к,81а,с,82а,83-86), CO;Et

(lb,dj,12b,80b,dj,81d,82b). C02CH:Ph (lg,i2c,80g,82c), CN (38,39,87,88), CONHCH2Ph (50,51,89,90)

су/, (1а,Ь,&50,80а,Ь,&81а,89), Сг,Н^02(р) (1с,¡¡,18,19,38,51,80с,(¡,81с,(¡,83, 84,87, 90), С6НЛг(р) (1к,80к), СлН^02(т) Щ, 80/), СЛШо) (12а-с,39, 82а-с,88), 0,11,011(0) (23), С6Н4ОЛс(о) (85), пиридил-3 (25,86) /Г= Н (1а-(1^,к,12а-с,23,25,38,39,8<кыЦ,и,к,82а-с,85-88), Ме (18,83),

СН2Рк (19,50,51,84,89,90) Я'= Ме (80а-й^,к,82а-с,83-90), Рк (81а,с,й)

О

с о

Я1^ ^СНгЫН^НССт

с II о

АсчО/ИаНСОз 0\/ \

"—* V

4, 6, 8, 32Ь, ЗЗЬ

О

II

С Ас О I II МСН2ГЧСНССЖ

к*

91-95

О

Л= Ме (4,6,8,91,92,95), Ег (32ь,33ь,93,94)

К1= (СН:)2 (4,91), 1,2-С6Н4 (6,32Ь,ЗЗЬ,92-94), 4-И02-1,2-С6Н3 (8,95) 1<2= Н (4,6,8,91,92,95), Ме (32Ь,93), СН2Рк (ЗЗЬ,94)

И.2.3. Реакции с участием карбоксильной группы.

Реакции эфиров М-(амидометил)- и М-(имидометил)-а-аминокислот с нуклеофильными реагентами, как и взаимодействие указанных соединений с электрофилами, протекают с сохранением группировки К-СНг-К. Так, эфиры ГЧ-(амидометил)глпцш1а И, 69Г,к, 80с,к легко взаимодействуют с аммиаком в спиртовой среде при температуре 20-55°С, давая амиды 1Ч-(амидометил)глицина (96)-

(100) с выходами 41-84%.

О I А II I

Й -с6н4-сшсн21чснсо2к

я2

И", 69Ь,с,е,М<, 80с,Г,к, 84

О

О

1. ОН

2. НС1

Я—СЙН4—СЫНСН2Ы—С НС1ЧН2 96-100 I2

о о

, II I II

К— С6Н4-С МНСН^-С неон

1

101-108

¿2

Я= Ме (69с,е,80с,к,84), Ее (1/,69Ь£80/),

Я'= Н (69Ь,101), т-т2 (1/,69е/,80/,96,97,102,103),

р-№2 (69с,80с,84,98,104,105,108), р-Вг (69к,80к,99,100,106,107). Н (1/,69Ь,с,е/,к,80с/,к,96-107), СН2РЬ (84,108) Р3= Н (1/,96), Ас (80с/,к,84,98,99,102,104,106,108), Тх (69Ь,с,е/„к,97,100,101,103,

105,107)

Щелочной гидролиз эфиров М-(амидомстил)-а-аминокислот 69b,c,e,k, 80с,f,к 84 как и реакция с аммиаком, протекает с сохранением фрагмента N-CHi-N Продуктами реакции являются соли соответствующих кислот. Последние были бе выделения переведены в а-аминокислоты обработкой HCl (101)-(108).

Реакция N-имидометильных производных эфиров глицина 74, 76, 92 с водно! щелочью сопровождается омылением имидного фрагмента и образование» производных сх-аминокислот (109)-(111), содержащих две карбоксильные группы.

8 f l.OH" о f

jA I 2 HCl ill I

К NCH2NCH2C02Me-H00CR1CNHCH',NCH,C02H

Y "

74, 76, 92 109, 11«, 111

R'= (CH2h (74,111), 1,2-С/.Hj (76,92,109,110) R2= Ts (74,76,109,111), Ac (93,110)

IT.2.4. Синтез ди- и трипептидов. содержащих амидо- и имилометкльные заместители, встроенные в концевую аминогруппу пептидной цепи.

Синтезированные N-амидометильные производные а-аминокислот со свободными карбоксильными группами были использованы нами в качестве полупродуктов для получения полиамидов (в том числе пептидов), содержащих в своем составе группировку N-CHj-N.

Возможность использования 1Ч-(амндометил)-а-аминокислот в реакциях пептидного синтеза продемонстрирована получением бензиламида (112) при взаимодействии соединения 104 с бензиламином в присутствии дициклогексилкарбодиимида (DCC).

02N4(^JV-(^NHCH2NCH2COH + QH5CH2NH2

0 Ас О

рсс> о^-<Р>-^нсн2мсн2^нсн2сбн5

О Ас

112

Данные условия положены в основу метода синтеза широкого круга ди- и трипептидов различного строения, содержащих адидометильные заместители у

концевой аминогруппы пептидной цепи. Так, соединения 101, 103-107 взаимодействуют с этиловыми эфирами' глицина, алашша и фенилаланииа в присутствии ЭСС, давая дипептиды (113)-(125) с выходами 40-80%.

К'= И (101,113,119,123), т-№: (103,114), р-И02 (104,105,115,116,120,121,124),

р-Вг (106,107,117,118,122,125) Я'= Ас (104,106,115,117,120,122,124,125). Т.ч (101,103,105,107,113,114,116,118,119. 120,123)

Н4= Н (113-118), Ме (119-122), СН2РЪ (123-125)

Реакциями 1Ч,М-бис(бензамидометил)- и К,М-бис(фталимидометил)глшшл-глишшов 59, 63 с бензиламидом Ь-фенилалашша 41а в присутствии ВСС синтезированы трипептиды (126), (127), содержащие два амидо- и имидометильных заместителя у концевой аминогруппы пептидной цепи.

О О

II II эсс

(КСН^гИСН,СИНСН,СО^Н + Н,КСНСШСН2РЬ »

Возможность дальнейшего наращивания пептидной цепи в синтезированных соединениях продемонстрирована реакциями омыления и гидразинолиза этилового >фира К-а1ШЛ-^(р-нитробензамидометил)гл*щилалаиина 120. В результате реакций ими были выделены К-ацил-Г>)-(р-нитробензамидометил)глицилалан1Ш (128) и его идразид, охарактеризованный в виде гидразона ацетона (129).

THF

59, 63

о

22

I. ОН'

р-02КСбН4СЫНСН2^СН2СЫН^НС02Е1 Ас СН3

О О

2. НС1 || ||

я-02ыс6н4сшсн2ысн2сш(!:нс02н

1. ЫН2ЫН2-Н20 Ас 128 С"3

120 2. (СНз)2СО

О 0 0

II II II

р-о2мс6н4сынсн2ысн2смн<рнсынм=цсн3)2

Ас СН}

129

Таким образом, нами впервые систематически исследована реакционная способность эфиров, нитрилов и амидов Р}-(амидометил)- и Ы-(нмидометил)-а-аминокислот. Показано, что указанные соединения способны вступать в реакции иитрозироваиия, ацилировання, сульфонилироваиия, протекающие с сохранением азот-углеродного каркаса молекулы. Взаимодействием эфиров М-(ампдомстил)- и К-(имидометил)-а-амипокислот с аммиаком и водной щелочью синтезированы 14-амшюмстилы1ые производные а-аминокислот и их амиды. Предложена стратегия синтеза ди- и трипептидов, модифицированных амидо- и имидомст ильными заместителями, включающая получение М-амидо- и №имидомсгилы1мх производных а-амипокислот и дальнейшее наращивание пептидной цепи реакциями с эфирами и амидами а-амшюкислот в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

ВЫВОДЫ.

1. Разработай общий метод синтеза производных а-амипокислот, содержащих амидо-И имидометильные заместители у амшшого атома азота а-аминокислоты, на основе реакции соответствующих производных а-аминокислот (эфиров, нитрилов, амидов) с формальдегидом и 1ЧН-соединениями (амидами, имидамп, мочевинами, тиомочевинами, бензотриазолом).

1. Изучены некоторые закономерности реакции, выявлено влияние на ее протекание электронного и пространственного строения МН-соедннсния, условий проведения конденсации.

а) Найдены оптимальные условия синтеза эфиров, амидов и нитрилов М-(амидометил)-а-амииокислот, включающие воилсчеиие в реакцию солей соответствующих производных а-аминокислот и проведение процесса конденсации в среде диполяриого анротонного растворителя в присутствии кислого катализатора.

О

О

б) Покачано, что для получения производных М-(имидометил)-а-аминокислот в конденсацию целесообразно вводить производные а-аминокислот, содержащие свободную аминогруппу, а реакцию проводить в среде изопропилового спирта.

в) Установлено, что конденсация глицилглишша с формальдегидом и амидами (имидами) протекает с участием обоих атомов водорода аминогруппы дипептида и приводит к образованию М.М-бисЧамидометильных) и К,К-бис-(имндомст ильных) производных глицилглицина.

г) Реакцией глицилглицина с формальдегидом и М,М'-диалкилмочевинами (Ы^'-ди-этилтиомочевиной) сиитезированы 1,3-диалкил-5-[2'-оксо-2'-(карбоксиметиламино)-этил-1 ']-гексагидро-1,3,5-триазин-2-оны и 1,3-диалкил-5-[2'-оксо-2'-(карбокси-метиламино)-этил-Г]-гексагидро-1,3,5-триаз1ш-2-тион. Взаимодействием глицилглицина с формальдегидом и гликольурилом, содержащим два мочевинных фрагмента, получен 5,11-бис[2'-оксо-2'-(карбоксиметиламино)этил-Г]-2,8-оксо-1,3,5,7,9,11-гексаазатетра-циклотетрадекан.

3. Вперы систематически исследована реакционная способность производных М-амидометильных- и М-имидометильных-а-аминокислот и низших пептидов. Показано, что указанные соединения вступают в реакции нитрозирующими, ацилирующими, сульфонилируюшими агентами, водной щелочью и аммиаком с сохранением группировки М-СТЬ-И и образованием соответствующих производных по аминной и карбоксильной группам.

4. Предложено два подхода к синтезу ди- и трипептидов, содержащих амидо- и имидометпльпыс заместители у концевой аминогруппы пептидной цепи. Первый метод состоит во взаимодействии дипептидов или их эфиров с формальдегидом и Г>Щ-соединениями (амидами, имидами, мочевинами и тиомочевинами). Второй включает получение ¡^-(амидометил) и М-(имлдометил)-а-ам1шокислот и дальнейшее наращивание пептидной цепи реакциями последних с эфирами и амидами а-аминокислот в присутствии диниклогексилкарбодиимида.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. С.Г.Злотии, И.В.Шарова, О.АЛукьянов. Синтез эфиров М-(а-амидометил)глицина

из глининатов, амидов ароматических кислот и формальдегида. II Изв. АН. Сер.хим.

1994. #б. с.1078.

2. С.Г.Злотин, И.В.Шарова, О.АЛукьянов. Химические свойства производных К-(амидометил) и Ы-(имидометил)глицина Сообщение). Реакции эфиров Г\-(амидо-метил) и М-(имидомегил)глицина по аминогруппе. // Изв. АН. Сер.хим. 1995. #7.

3. С.Г.Злотин, И.В.Шарова, О.А.Лукьяиов. Синтез эфиров М-(имидометнл)глицина из алкилглицинатов, имидов дикарбоиовых кислот и формальдегида. И Изв. АН. Сер.хим. 1995. #7. с. 1306.

4. С.Г.Злотин, И.В.Шарова, О.А.Лукьяиов. Образование производных гекеагидро-1,3,5-триазии-2-онов и реакциях глицилглпиина с параформальдегидом и N,N'-дизамещеипыми мочевинами и тиомочевинами. // Изв. АН. О■ ..хим. 1996. #3.

с. 1299.

а