ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ФЕНИЛ- И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНЫ: МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005050458

ГАЗЗАЕВА РИММА АЛЕКСАНДРОВНА

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ФЕНИЛ- II БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНЫ: МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ II ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

1 * ПАР 2013

Москва —2013

005050458

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза кафедры органической химии Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Мочалов Сергей Сергеевич (кафедра органической химии химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова)

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Ненайденно Валентин Георгиевич (кафедра химии нефти и оргкатализа химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, профессор)

доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович (Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН, в.н.с.)

доктор химических наук, профессор Пржевальский Николай Михайлович (Российский государственный аграрный университет имени К.А. Тимирязева, РГАУ-МСХА, профессор)

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов,

г. Москва

Защита состоится « 3 » апреля 2013 г. в 11 00 часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, ГСП-2, г.Москва, Ленинские Горы, МГУ, Химический факультет, ауд. 446.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан « » марта 2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, д.х.н., профессор

Т.В. Магдесиева

Общая характеристика работы

Актуальность темы. В последнее время в области химии циклопропана интенсивно развивается направление, обусловленное перспективами использования трехуглеродного карбоцикла в синтезе органических соединений самых различных классов и различного практического назначения. Особенно впечатляют достижения в химии так называемых донорно-акцепторных циклопропанов, в которых наличие у вицинальных атомов углерода карбоцикла одновременно электронодонорных и электроноакцепторных заместителей приводит к такой активации соответствующей углерод-углеродной связи, что молекула рассматриваемого циклопропана представляет собой практически цвиттер-ионную структуру. Такое состояние донорно-акцепторных циклопропанов и обуславливает возможность огромного числа электрофил-, нуклеофил- или радикал-инициируемых реакций, реакций диенового синтеза, постадийного присоединения к двойным или тройным связям С-С или к соответствующим связям С-элемент. Достижения в химии донорно-акцепторных циклопропанов настолько значительны и обширны, что за последние 10-12 лет появилось большое число обзорных статей, отражающих успехи в этой области.

В принципе исследователи к категории донорно-акцепторных циклопропанов относят такие модельные соединения, которые содержат в малом цикле сильные электроноакцепторные заместители (типа N02, CN, СООН, COOR, COR и т.п.) и сильные электронодонорные (типа OR, NR2 и т.п.), разумно полагая, что только в этом случае формируются ярко выраженные цвиттер-ионные интермедиаты. На наш взгляд, псевдо цвиттер-ионная форма исходного субстрата может рассматриваться и в ходе реакций циклопропанов, содержащих у вицинальных атомов карбоцикла донорные или акцепторные группы с меньшей активирующей силой, чем те, которые указаны выше, и тем не менее, способных влиять на региоселективность реакций циклопропанов с инициирующими эти реакции реагентами.

Принимая во внимание выше отмеченное, мы в своем исследовании обратились к циклопропанам, содержащим в своем составе в различных сочетаниях фенильные, бензильные и феноксильные группы, атомы галогена, карбэтоксильные или N-ацил-аминогруппы, и изучили их поведение в кислотно-катализируемых реакциях и в реакциях с нитрозирующими реагентами. С одной стороны наличие указанных заместителей в малом цикле давало возможность получения новых теоретических данных по реакционной способности изучаемых нами циклопропилсодержащих субстратов и выяснения перспектив их использования в органическом синтезе, а с другой - открывало дополнительные возможности для функционализации целевых соединений за счет заместителей, специально вводимых в ароматическое ядро исходных арилциклопропанов до реакции модификации циклопропанового фрагмента.

Важно подчеркнуть, что несмотря на огромное число работ, посвященных синтетическому использованию различным образом замещенных донорно-акцепторных циклопропанов, во всех обзорных статьях отсутствуют данные, отражающие превращения циклопропилсодержащих соединений с участием заместителей, расположенных в ароматических фрагментах, пространственно сближенных с малым циклом. Вместе с тем опубликованные на данный момент данные по внутримолекулярным превращениям и перегруппировкам о/лио-замещенных арилциклопропанов свидетельствуют о широких перспективах реакций такого типа в синтезе труднодоступных гетероциклических соединений или полифункционализированных ароматических производных на основе арилированных циклопропанов.

Цель работы состояла в разработке и совершенствовании методов синтеза функционализированных фенил- и бензилциклопропанов, 1-арил-2-карбэтоксицикло-пропанов, 1-арил- и 1-бензил-2,2-дигалогенциклопропанов и изучении их реакционной

способности в кислотно-катализируемых реакциях и в реакциях с азотистой кислотой, образующейся "ш situ", а также с диазоттетраоксидом как нитрозирующими реагентами.

В рамках обозначенной проблемы предстояло решить следующие задачи:

Выяснить возможности синтеза функционализированных бензилциклопропанов, поскольку до начала наших исследований в литературе имелись лишь единичные примеры получения соединений такого типа, и замещенных в ароматическом ядре 1-арил-2-карб-этоксициклопропанов, неизвестных до наших исследований.

Разработать методы получения орлго-ациламинофенил-, орто-ациламино-бензилциклопропанов, ор/яо-ациламиноацилбензолов, изучить их реакционную способность в реакциях кислотно-катализируемого раскрытия циклопропанового кольца и в реакции с азотистой кислотой, образующейся "in situ," и возможности использования указанных циклопропановых производных в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклов.

Изучить реакционную способность функционализированных фенил- и бензилциклопропанов в реакциях с азотистой кислотой и с диазоттетраоксидом, выяснить влияние природы заместителей в ароматическом ядре на скорость реакции и направление превращений, выяснить влияние степени замещения в малом цикле и геометрии исходного субстрата на ход нитрозирования, выяснить влияние заместителей, расположенных в ароматической части субстрата и в малом цикле на механизм взаимодействия с нитрозирующими реагентами.

Изучить взаимодействие донорно-акцепторных арилированных циклопропанов, в которых ароматический фрагмент не сопряжен с малым циклом, с азотистой кислотой и выяснить возможности использования этой реакции в синтезе замещенных изоксазолинов и изоксазолов.

Научная новизна. Впервые установлено, что поведение бензилциклопропанов в условиях реакциий ароматического электрофильного замещения значительно отличается от поведения их структурных аналогов - фенилциклопропанов: в последних арильный фрагмент и трехуглеродный карбоцикл непосредственно связаны между собой (находятся в сопряженнии), что обуславливает легкость вступления фенилциклопропанов в электрофильные реакции с сохранением циклопропанового фрагмента. В отличие от этого, бензилциклопропаны, в которых между фенильным ядром и малым циклом расположена метиленовая группа (т.е. нарушена система сопряжения), способны лишь нитроваться в ароматическое ядро, тогда как бромирование и ацилирование осуществить не удается ни в условиях, использовавшихся для фенилциклопропанов, ни в более жестких. Еще одна особенность, резко отличающая поведение бензилциклопропанов от фенилциклопропанов -способность к легкому иисо-замещению метилциклопропильной группы на нитрогруппу при нитровании лора-замещенных бензилциклопропанов. Замещение осуществляется практически количественно, и, по существу, это первый пример такого типа нитрования в ряду яара-замещенных диалкилбензолов. Показано, что высокая степень шгео-замещения носит общий характер в ряду дизамещенных бензолов, в ходе нитрования которых в качестве интермедиатов образуются илсо-бензолониевые ионы, содержащие в геминальном узле нитрогруппу и заместитель, способный легко элиминировать от геминального атома (бензил-катион, аллил-катион). В ряду фенилциклопропанов г/исо-замещение циклопропил-катиоиа практически не наблюдалось, хотя при нитровании образуется до 80% илсо-бензолониевых ионов, содержащих в геминальном узле нитрогруппу и циклопропановый фрагмент.

Впервые показано, что ор/ио-ациламинобензилциклопропаны способны претерпевать кислотно-катализируемую перегруппировку в 4-алкилзамещенные 3,1-бензоксазины. Это первый пример классических перегруппировок в ряду бензилциклопропанов.

Установлено, что найденный тип построения бензоксазинового кольца кислотно-катализируемой реакцией N-ациламинофенил- или бензилциклопропанов (внутримолекулярной циклизацией карбениевого иона бензильного или гомобензильного типа с пространственно сближенной N-ациламиногруппой) может быть распространен на

оршо-замещенные N-ациламинобензиловые спирты (пли их эфиры), что значительно расширяет возможности синтеза функционально замещенных 3,1-бензоксазинов.

Впервые установлено, что потенциалы окисления (или рассчитанные значения энергии ВЗМО) циклопропилсодержащих ароматических субстратов могут служить критерием определения механизма их взаимодействия с нитрозил-катионом в реакции с N2O4 или HNO2. Найдено, что арилциклопропаны и циклопропилметилбензолы, окисляющиеся при более положительных значениях потенциалов, чем потенциал восстановления NO+ , и имеющие более положительные значения еВЗМО, чем -9.0эВ (AMI), -8.4эВ (HF/6-31G) и -8.3эВ (HF/6-3IG**), взаимодействуют с NO+ по механизму «перенос электрона -рекомбинация радикальной пары» с образованием нитроароматических производных и с сохранением циклопропановых фрагментов. Субстраты того же типа, для которых перенос электрона к NO+ является эндотермическим процессом, а энергии ВЗМО ниже указанных граничных значений, реагируют с NO+ по механизму электрофильного раскрытия циклопропанового кольца и образованием продуктов внедрения фрагмента N=0 в малый цикл. Найденная закономерность характерна и для взаимодействия аллилбензолов с N0+.

Впервые систематически изучена реакция арилциклопропанов различной степени замещения в ароматическом ядре и в малом цикле с азотистой кислотой, образующейся "in situ" и установлено, что циклопропановые субстраты, содержащие в opino-, мета- или пара-положении бензольного кольца электроноакцепторные или слабые электронодонорные заместители, а также арилциклопропаны, содержащие кроме ароматических фрагментов в малом цикле атомы галогена или карбэтоксильную группу, региоселективно взаимодействуют с указанным нитрозирующим реагентом с образованием только арилзамещенных дигидроизоксазолов (при эквимолекулярном соотношении реагентов) или арилзамещенных изоксазолов (при соотношении субстрат-реагент, 1:2). Сильные электронодонорные заместители в ароматическом ядре арилциклопропанов стимулируют реакцию последних с N0+ по SET - механизму, при этом циклопропановый фрагмент не затрагивается.

Показано, что расположенные в орто-положении арилциклопропанов заместители, способные в принципе участвовать во внутримолекулярных превращениях, в условиях кислотно-катализируемого раскрытия циклопропанового кольца практически не образуют продуктов внутримолекулярной нуклеофильной стабилизации карбениевых ионов бензильного типа, формирующихся при раскрытии циклопропанового фрагмента под действием нитрозил-катиона.

Показано, что поведение бензилциклопропанов в реакции с азотистой кислотой образующейся "in situ", подчиняется закономерностям, найденным для арилциклопропанов: бензилциклопропаны с электроноакцепторными или слабо электронодонорными заместителями также региоселективно взаимодействуют с HNO2, образуя малодоступные на данный момент бензилзамещенные дигидроизоксазолы, тогда как субстраты с сильными донорными группами дают продукты нитрования в ароматическое ядро с сохранившимися циклопропановыми фрагментами. Единственной особенностью, отличающей реакцию нитрозирования фенилциклопропанов и бензилциклопропанов, является неспособность образующихся в ходе реакции бензилциклопропанов с HNO2 бензил-4,5-дигидроизоксазолов доокисляться при повторной обработке HNO2 до соответствующих изоксазолов; подобное окисление 5-арил-4,5-дигидроизоксазолов легко осуществляется.

Впервые показано, что поведение фенилоксициклопропана и фенилтиоциклопропана (структурных аналогов бензилциклопропана) в реакции с азотистой кислотой зависит от природы гетероатома, непосредственно связанного с малым циклом: реакция фенилоксициклопропана с HNO2 приводит только к 5-феноксизамещенному изоксазолину, тогда как в случае фенилтиоциклопропана количественно образуется соответствующий сульфоксид. Это первый пример окисления сульфидов до сульфоксидов под действием HNO2. Важно отметить, что образующийся сульфоксид устойчив к действию дополнительных количеств азотистой кислоты. Этот факт дает основание считать, что

азотистая кислота, образующаяся "ш situ", может использоваться как избирательный окислитель сульфидов до соответствующих сульфоксидов.

Практическая значимость. Результаты, полученные при изучении классической реакции электрофильного нитрования 1,4-дизамещенных бензолов, содержащих в качестве одного из заместителей циклопропилметильный, аллильный или бензильный фрагменты, сопровождаемой преимущественным замещением указанных заместителей на нитрогруппу, имеют важное значение для общей теории реакций электрофильного замещения в ароматическом ядре. Они показывают, что быстрая ароматизация соответствующих с-комплексов, образующихся при взаимодействии ароматического субстрата с электрофилом, может происходить не только за счет элиминирования протона из классических о-комплексов, но и за счет отщепления катионоидных частиц от геминально замещенного атома углерода i/исо-а-комплексов.

Разработан эффективный метод синтеза функционально замещенных 3,1-бензоксазинов на основе кислотно-катализируемой перегруппировки N-ациламинофенилциклопроианов и опосредованной перегруппировки 2-ациламинобензилциклопропанов. Показано, что реализуемая схема синтеза замещенных 3,1-бензоксазинов из o/jwo-N-ациламипо-фенилциклопропанов и 2-ациламинобензилциклопропанов (кислотно-катализируемое раскрытие циклопропанового кольца, с образованием карбениевых ионов бензильного или гомобензильного типа - внутримолекулярная стабилизация N-ациламино группой -нейтрализация) может быть использована в реакции N-ациламинозамещенных бензолов, содержащих в орто-положении к указанной группе заместители, способные в условиях кислотного катализа генерировать карбениевые ионы бензильного или гомобензильного типа (бензиновые спирты, их эфиры, аллилбензолы), что значительно расширяет границы метода синтеза функционально замещенных 3,1-бензоксазинов - соединений, биологическая активность которых в последние годы является предметом интенсивных исследований.

На базе впервые систематически изученной реакции исходных функционализированных фенил- и бензилциклопропанов с азотистой кислотой, образующейся "in situ," предложен общий и эффективный метод синтеза замещенных дигидроизоксазолов и изоксазолов. Преимуществом предложенного метода синтеза указанных гетероциклов, по сравнению с известными методами их получения, является дешевый и удобно дозируемый реагент (азотистая кислота образующаяся "ш situ''), высокие выходы целевых гетероциклов, простота эксперимента, разделения и выделения продуктов реакции.

Практическую значимость представляет подтвержденная экспериментально возможность предсказывать вероятные пути превращения и механизм взаимодействия ароматических субстратов с азотистой кислотой (или диазоттетраоксидом), основываясь либо на известных значениях первого потенциала ионизации (ППИ, или потенциалов окисления) ароматических субстратов, либо на вычисленных значениях энергий Евзмо- Это особенно важно для реакций циклопропилсодержащих ароматических соединений с указанными нитрозирующими реагентами, поскольку в зависимости от значений их потенциалов окисления или вычисленных значениях Евзмо субстратов превращение последних может осуществляться либо с сохранением циклопропанового фрагмента, либо с внедрением фрагмента N0 в трехуглеродный цикл.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на III Всесоюзной конференции по химии азотистых гетероциклов (Ростов-на-Дону, 1983), научной конференции по химии (Нальчик, 1998), Международной конференции, посвященной памяти академика Каптюга В.А., «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов 2007» (Москва, 2007), на научных конференциях «Ломоносовские чтения» (Москва, 2007, 2010), 1-ой Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Ш-ей Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 18-21 октября 2010), V

Всероссийской конференции-школе "Высокореакционные Интермедиа™ Химических Реакций" (Черноголовка, октябрь 2010), Всероссийской научной конференции (с международным участием): "Успехи синтеза и комплексообразования" (Россия, Москва, 1822 апреля 2011), VI Всероссийской конференции-школе "Высокореакционные Интермедиа™ Химических Реакций" (Черноголовка, октябрь 2011), 2-ой Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), Всероссийской научной конференции (с международным участием): "Успехи синтеза и комплексообразования" (Россия, Москва, 18-22 апреля 2012), The б"1 International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2012 (Kharkiv, Ukraine, November, 2012).

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 28 статьях, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК, 1 обзоре и 14 тезисах докладов на российских и международных конференциях.

Структура н объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, 3 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Выбор объектов исследования и методы получения функциопалнзированных фенил- и бензилциклопропанов.

Объектами наших исследований были функциональнозамещённые арил- и бензилциклопропаны, содержащие заместители, способные не только влиять на ход реакций, но и дающих возможность использовать функциональный заместитель в создании гетероциклических соединений. Синтез модельных объектов осуществляли как по известным методикам, так и разработанными нами синтетическими подходами. Следует отметить, что производные бензилциклопропанов практически не были известны, и в ходе исследования нами разработаны и отработаны оптимальные условия каждой из стадий их синтеза.

Главной отличительной особенностью производных бензилциклопропана оказалось аномальное поведение в реакциях электрофильного замещения. Например, основным направлением реакции р-замещенных бензилциклопропанов в условиях электрофильного нитрования является замещение циклопропилметильного заместителя нитрогруппой (ипсо-замещение), а целевые о-замещенные нитроароматические производные были выделены с низкими выходами (9-17%).

Схема 1

7-9 10,11 12

R = i'-Pr (1,4, 7,10,12); i-Bu (2,5, 8); CI (3, 6, 9,11)

Таблица 1

Состав продуктов реакции ¿»-замещенных бензилциклопропанов с НЫОэ в Ас20

Продукт реакции, № (%)

Исходное соединение,№ 4(86) 7(4) 10(5.5) 12(3.5)

2 5(90) 8(8) - -

3 6(76) 9(6) 11(11)- -

Высокий выход продуктов нитродеалкилирования убедительно свидетельствует о том, что из двух альтернативных типов ипсо-о-комплексов, в принципе способных образоваться из 1,4-замещенных бензилциклопропанов и способных отвечать за формирование продуктов гшсо-замещения, преобладают комплексы, содержащие циклопропилметильный радикал и нитрогруппу в геминальном узле.

Схема 2

- О—;

Обнаруженная относительная легкость элиминирования циклопропилметильного фрагмента из геминального положения нисо-а-комплексов типа 1а, очевидно, обусловлена большей устойчивостью отщепляющегося циклопропилметил-катиона по сравнению с алкил- или циклопропил-катионами, и может быть сопоставима с устойчивостью аллил- или бензил-катионов. Если это так, то по всей вероятности субстраты, содержащие заместители такого типа, также могут претерпевать нясо-замещение.

На примерах 4-изопропил-, 4-шре/и-бутил-аллилбензолов и 4,4-дифтордифенилметана мы показали, что реакция нитродеалкилирования действительно носит общий характер. Однако, если для /нрет-бутилаллилбензола и ди-(яаря-дифторфенил)метана реакция осуществляется региоселективно и преимущественно образуются продукты мясо-замещения, то в случае изопропилаллилбензола была выделена следующая смесь продуктов.

Схема 3

¡■Рг

14 (24%)

і-Рг 16(39.5%)

— ; +

І-Рг N02

17(11.5%) 18(5.7%) 1В (3.8%)

Весьма интересным оказалось то, что 4-циклопропилаллилбензол (20), структурный аналог 4-изопропилаллилбензола (13), специально синтезированный нами для выяснения относительной миграционной способности циклопропильной группы и аллильного фрагмента, в выбранных условиях не давал продуктов нитродеалкилирования; образовывались только: 3-(21) и 2-(22)-нитро-4-циклопропилаллилбензолы с существенным преобладанием первого. Мы полагаем, что в соединении 20 активация ипсо-положения к атаке катиона N01* трехуглеродным циклом значительно превосходит аналогичную активацию аллильным заместителем, и по этой причине ипсо-с-комплексы типа 20а образуются в преобладающем количестве. Неспособность последних элиминировать циклопропановый фрагмент из геминального узла обусловливает образование из них 4-аллил-2-нитрофенилциклопропана (21). Отсутствие в продуктах реакции 4-нитрофенил-циклопропана (23) объясняется способностью циклопропанового заместителя эффективно стабилизировать положительный заряд в гшсо-а-комплексе 20Ь, ингибируя процесс отщепления аллильной группы из геминального положения.

Схема 4

В то же время 3,4-диметоксибензилциклопропан (24) и 3,4-этилендиоксибензил-циклопропан (25), как и незамещенный бензилциклопропан (26), образуют в основном продукты нитрования в о-положение к сохранившемуся циклопропилметильному фрагменту.

Схема 5

24-26 27-29 30

Я = Я1 = ОСН3 (24,27); Я-Я1 = 0СН,СН20 (25,28); К = Я1 = Н (26, 29,30)

Таким образом, полученные результаты показывают, что в отличие от замещенных фенилциклопропанов, нитрование которых практически никогда не сопровождается нитродециклопропилированием, подобным образом замещенные бензилциклопропаны чрезвычайно легко претерпевают нитродеалкилирование — шгсо-замещение цикло-пропилметильной группы на нитрогруппу.

Поскольку р-замещенные бензилциклопропаны не удалось пронитровать в о-положение к циклопропилметильному фрагменту, мы попытались получить необходимые нам о-нитро-бензилциклопропаны, используя соответствующие им дихлорбензилциклопропаны. Оказалось, что при нитровании 1,1-дихлорциклопропилметиларенов (31, 32, 36) в основном образуются нитросоединения с сохранившимся дихлорциклопропилметильным фрагментом, но преимущественная оршо-ориентация вступления нитрогруппы в ароматическое ядро нарушается.

31,32,33

^ 34,35,36

IIі = СН3 Я' = ОСН, Я'=/-С4Н9

31

32

33

34 (80%)

35 (65%)

36 (32%)

37 (3%)

38 (48%)

Очевидно 1,1-дихлорциклопропилметильный заместитель, с одной стороны, дезактивирует соответствующий атом бензольного кольца к иисо-атаке, а с другой -затрудняет элиминирование 1,1-дихлорциклопропилметил-катиона в силу снижения его стабильности за счет электроноакцепторных атомов, что позволило сохранить в молекуле циклопропилметильный фрагмент. При этом нитрование преимущественно осуществляется в о-положение к алкильной группе, а не к циклопропилметильной.

Только при нитровании 2-(4-гирет-бутилбензил)-1,1 -дихлорциклопропана (33) удалось получить преобладающее количество 2-нитрозамещенного дихлорбензилциклопропана (38). Но даже в этом случае оказался высок процент нитрования в о-положение к /ире/и-бутильной группе.

В отличие от монозамещенных дихлорбензилциклопропанов (31, 32, 36), диалкокси-замещенные дихлорбензил циклопропаны (39 и 40), как и соединения 24, 25, образуют практически только ароматические нитропроизводные с нитрогруппами в о-положении к дихлорциклопропилметильному радикалу.

Схема 7

39,40

НМОз.Ас 20 -30°С

41 (73%)

42 (82%)

и1 = к2-осн3(39,41)

»1

= ПГН-»ГН_П МП

Полученные результаты показывают, что синтез о- и /?-замещенных бензилцикло-пропанов с использованием электрофильных реакций сильно зависит от расположения и природы заместителей, находящихся в ароматическом ядре. Лишь бензилциклопропаны типа 24, 25 и их галогензамещенные по малому циклу аналоги подвергаются электрофильному замещению с сохранением в молекуле циклопропанового фрагмента.

II. Фенил- н бензилциклопропаны в реакциях с нитрозирующими реагентами. Синтез изоксазолов и 4,5-д11гидроизоксазолов

11.1 Фенилциклопропаны в реакции с N¡04

В поисках новых направлений в химии фенил- и бензилциклопропанов мы обратились к изучению взаимодействия наших субстратов с диазотгетраоксидом (N204) - реагенту эффективной функционализации непредельных соединений. Имевшиеся до наших исследований эксперименты свидетельствовали о неоднозначности превращения циклопропилсодержащих ароматических соединений под действием указанного реагента, хотя известно, что трехуглеродный цикл по химическим свойствам отождествляют с

двойной углерод-углеродной связью, что давало основание ожидать протекания реакции лишь по циклопропановому кольцу. Однако оказалось, что реакция арилциклопропанов с N204 часто протекает с сохранением циклопропанового фрагмента.

Мы изучили поведение серии замещенных арилциклопропанов в реакции с диазоттетраоксидом в идентичных условиях с целью выявления факторов, влияющих на тип превращения циклопропановых субстратов и на региселективность реакции. Было показано, что реакционная способность и направление превращения фенилциклопропанов в реакции с N204 определяются природой и положением заместителя. Так, при наличии в ароматическом ядре сильных электроноакцепторных заместителей (нитрогруппа) реакция с N204 не идет даже при 0°С и более продолжительном времени. Не взаимодействует с N204 в принятых условиях и 1-хлор-2-фенилциклопропан (43). В то же время 4-бромфенилциклопропан (44) вступает в реакцию с N204, причем превращение осуществляется по тому же пути, что и в случае незамещенного фенилциклопропана (45) или его алкилзамещенных производных. В результате образуются 5-(4-бромфенил)изоксазолин (48) и 4-бромкоричный альдегид (49).

Схема 8

Аналогично протекает реакция фенилциклопропанов с алкильными заместителями в положении 1 (соединение 50) или 2 (51) циклопропанового кольца.

Схема 9

N=0

сГ

63 (41%)

64 (35%)

Схема 10

66 (44%)

67 (36%)

66 (2%)

Единственным отличием в поведении углеводородов 50 и 51 является то, что помимо образующихся в обоих случаях изоксазолинов 53 и 56, вторым продуктом в первом случае является не ожидаемый 3-метилкоричный альдегид, а ацетофенон 54, тогда как в реакции 1-метил-2-фенилциклопропана 51 получается главным образом 4-фенилбут-3-ен-2-он (57) — продукт, отвечающий стандартной схеме превращения.

Раскрытию трехуглеродного цикла под действием N204 подвергаются и транс-1,2-диарилциклопропаны, содержащие электронодонорные заместители. Примечательным в этом случае является образование из 1,2-ди-р-толил и -анизилциклопропанов (59, 60) -только соответствующих изоксазолинов 65 и 66.

Для объяснения обнаруженного факта следует допустить, что из первичных продуктов присоединения к трехуглеродному циклу (нитрозосоединений 61 и 62) в результате изомеризации формируются лишь оксимы 63, 64, являющиеся предшественниками гетероциклов 65 и 66.

Схема 11

rc6hj rc6h4 -59,60

onoj

ono,

¿у«**

:0-n /

63, 64

rc6h„ ^—c6h4r O—N 61,62

c6h4r

- Ör -

RC6h4 65, 66

rcßh4

о c6h4r 67

В отличие от фенилциклопропанов 44, 50, 51 и 1,2-диарилциклопропапов 59, 60, 4-метоксифенилциклопропан (68) в стандартных условиях взаимодействует с N204, во-первых, значительно быстрее и, во-вторых, с образованием только продуктов реакции, в которых трехуглеродный цикл сохраняется. Причем главным направлением реакции оказывается деметилирование метоксигруппы с образованием нитроциклопропилфенолов 74 и 77, а не 2-нитро-4-циклопропиланизол (71).

Схема 12

N204

OCH,

R = цикла-С3Н5 (68,71,74,77), СН3 (69,72,75,78), Н (70,73,76).

71(8%) 74(35%) 77(21%)

72 (62%) 75(11%) 78 (24%)

73(81%) 76(7%)

Нами выяснено, что деметилирование метоксигруппы также имеет место в случае как р-метиланизола (69), так и самого анизола (70), и приводит к нитрофенолам. но в значительно меньших количествах.

Принимая во внимание способность нитрозил-катиона эффективно окислять ароматические соединения с потенциалом окисления менее 1.45 В (потенциал восстановления нитрозил-катиона относительно насыщенного каломельного электрода 1.48 В) и давать только комплексы с переносом заряда при потенциалах окисления выше 1.60 В, мы предположили, что циклопропилзамещенные субстраты с потенциалами окисления ниже чем 1.48 В также будут окисляться диазоттетраоксидом до соответствующего катион-радикала, который далее путем ион-радикального взаимодействия с 'N02 будет в результате давать продукт замещения в ароматическом кольце.

Полученные экспериментальные данные согласуются с высказанным нами предположением. Так, экспериментально было установлено, что фенилциклопропан (45) и 4-метилфенилциклопропан (79), имеющие потенциалы окисления 1.78 и 1.60 В, соответственно (табл. 2), реагируют с N2O4 только с раскрытием циклопропанового кольца.

Напротив, 4-анизилциклопропан (68), потенциал окисления которого равен 1.35 В, реагирует с N204 с сохранением трехуглеродного цикла.

Таблица 2

Рассчитанные значения энергий ВЗМО замещенных фенилциклопропанов, экспериментальные значения их потенциалов ионизации и потенциалов окисления в хлористом метилене и ацетонитриле.

№ соединения R -f-глчо эВ IP, эВ Em, В

AMI HF/6-31G HF/6-31G** MeCN СН,С1,

45 Н 9.21 8.44 8.39 8.61 8.66 1.83 1.78

79 р-Me 9.10 8.45 8.40 8.27 1.57 1.60

68 р-МеО 8.82 8.19 8.06 8.05 1.42 1.35

80 р-С\ 9.33 9.07 8.81 8.64 1.86

44 р-Вг 9.39 8.90 8.74

81 осн,сн,о 8.52 8.25 8.02

87 8.95 8.47 8.19

С тем чтобы выработать критерии, позволяющие определить, какие циклопропил-содержащие субстраты будут окисляться в условиях реакции нитрозил-катионом и, как следствие, давать продукты нитрования по ароматическому кольцу, а какие вступать в реакцию электрофильного раскрытия циклопропана, мы решили использовать данные квантово-химических расчетов свойств различных циклопропилбензолов и сопоставить их с имеющимися экспериментальными данными по потенциалам окисления в растворе.

Квантово-химические расчеты проводились с использованием программного пакета GAUSSIAN 98 и применением трех расчетных методов: полуэмпирического метода AMI и неэмпирических методов расчета в базисе HF/6-31G с учетом и без учета поляризационных функций .

Проведенный корреляционный анализ дает основание считать, что арилциклопропаны, имеющие потенциал ионизации ниже 9.0, 8.4 и 8.3 эВ соответственно, согласно расчетам методами AMI, HF/6-31G и HF/6-31G** должны реагировать с N2O4 по механизму переноса электрона с сохранением циклопропанового фрагмента и образованием продуктов нитрования по ароматическому кольцу, а соединения с потенциалами ионизации превышающими эти значения, будут реагировать по механизму электрофильного раскрытия трехуглеродного цикла.

Оказалось далее, что в отличие от 4-циклопропиланизола (68) 3,4-диметоксифенил-циклопропан (81) и его структурный аналог - 3,4-этилендиоксифенилциклопропан (82), также как и 2-циклопропилфлуорен (83), под действием N2O4 превращаются только в нитроароматические соединения 84, 85 и 86, что также согласуется с нашим предположением и квантово-химическими расчетами (табл. 2).

Автор выражает благодарность к.х.н. Трушкову И.В. за проведение квантово-химических расчётов.

84 (94%)

85 (97%)

+ n0

86 (98%)

Влияние природы заместителей в ароматическом ядре циклопропилбензодиоксана на направление реакции с N204 было изучено также на примере 6-бром-(87), 6-нитро-(84) и 5,6-динитро-7-циклопропил-(88) диоксанов.

Было показано, что реакция 6-бром-7-циклопропил-1,4-бензодиоксана (87) с N204, как и в случае незамещенного бензодиоксана (81), протекает с сохранением циклопропанового кольца и вступлением нитрогруппы в ароматическое ядро исходного соединения. Отличием явилось лишь образование не нитропроизводных, отвечающих замещению водорода в положении 5 или 8 соединения 87, а продукта кисо-замещения - 6-нитро-7-циклопропил-1,4-бензодиоксана (84).

Сохранение циклопропанового фрагмента и образование нитроароматического производного в реакции бромида 87 с N204 указывают на идентичность с механизмом превращения незамещенного циклопропилбензодиоксана 81, что, вообще говоря, следовало ожидать, принимая во внимание тот факт, что атом галогена, введенный в ароматический субстрат, практически не изменяет величину НИИ последнего. Важно подчеркнуть, что, как и в случае 6-циклопропил-1,4-бензодиоксана (81), в ходе превращения соединения 87 сохраняется даже принцип региоселективного спаривания катион-радикала аренония и радикала N02-

Схема 14

а

N0*

n0' +

а

87а

У

Ы02

84 (87%)

Очевидно и спиновая плотность на атоме углерода, связанном с атомом брома, и энергия образования ипсо-с-комплекса В способствуют атаке радикала N02 по гшсо-положению

катион-радикала 87а. Следует отметить, что до сих пор не были известны примеры нитро-дегалогенирования галогензамещенных анизолов или их аналогов в реакции с N2O4, хотя в условиях реакции электрофилыгого нитрования этот тип превращения (особенно нитродебромирование) наблюдается.

Далее оказалось, что введение в ароматическое кольцо циклопропилбензодиоксана 81 даже одной нитрогруппы 84 приводит к тому, что атака нитрозил-катиона направляется исключительно на трехуглеродный цикл. При этом реакция протекает с теми же характерными признаками (интенсивный сине-зеленый цвет раствора реакционной смеси при -27°С, обусловленный образованием нитрозосоединения, и необратимый переход в светло-желтый при повышении температуры), которые были присущи реакциям фенил- и дифенилциклопропанов с тем же реагентом. Важно отметить, что реакционная способность соединения 84 оказалась настолько ниже реагирующих по той же схеме фенил- и дифенилциклопропанов, что его полная конверсия в конечные продукты реакции происходит лищь за 16ч.

Выяснилось далее, что 5,6-динитро-7-циклопропил-1,4-бензодиоксан 88, хотя и реагирует по той же схеме, что и мононитросоединение 84, но настолько медленнее, что большая его часть (60%) возвращается из реакции даже после 24 ч выдерживания реакционной смеси при -27°С. В результате был выделен только 5-(5,6-динитро-1,4-бензодиоксан-7-ил)-изоксазолин (98).

Поскольку известно, что введение нитрогруппы в ароматический субстрат значительно повышает его ППИ, есть все основания считать, что изменения направления реакций в случае нитросоединений 84, 88 могут быть связаны с более высоким значением ППИ последних по сравнению с ППИ 7-циклопропил-1,4-бензодиоксана (81) или его бромзамещенного аналога 87 и, следовательно, с неспособностью нитросоединений 84, 88 окисляться нитрозил-катионом до катион-радикалов (типа 81а, 87а), отвечающих за ароматическое замещение.

В отличие от />-алкштфенил- и 1,2-диарилциклопропанов образование изоксазолинов в реакции нитросоединений 84, 88 с N264 может происходить, очевидно, двумя независимыми

путями. Один из них (путь 1) предполагает реализацию процесса с внешней стабилизацией возникающих (в результате раскрытия циклопропанового кольца) катионов бензильного типа. Другой путь представляет собой вариант реакции, протекающей с нуклеофильным содействием раскрытию малого цикла нитрозил-катионом и с образованием нитрозилсодержащих циклических ионов 91, 92. Последние, как нетрудно видеть, после изомеризации в соответствующие оксимы 95, 96 способны образовывать те же самые изоксазолины 97,98 и а,Р-непредельные соединения 99,100.

Несмотря на низкий процент конверсии динитросоединения 88, выход динитробензо-диоксанилизоксазолина (98) оказался выше (79%, считая на вступившее в реакцию динитросоединение 88), чем в случае мононитросоединения 81. Преимущественное образование изоксазолинов 97, 98 можно объяснить реализацией ряда обратимых переходов интермедиатов (например, 89, 90 в 91, 92, и наоборот), способствующих процессу накопления изоксазолинов 97, 98, образующихся путем циклизации оксимов син-конфигурации 93-96 при длительном выдерживании реакционной смеси при низкой температуре (16-24 ч, -27°С), и, следовательно, низкой скоростью изомеризации нитрозосоединений 89-92 в оксимы 93-96, а также отсутствием возможности гидролиза оксимов анлгм-конфигурации и образования из них в значительных количествах а,р-непредельных соединений.

Таким образом показано, что направление превращения арилциклопропанов с диазоттетраоксидом (N204) в хлористом метилене может определяться их первым потенциалом ионизации, который в свою очередь коррелирует с данными квантово-химических расчетов энергий ВЗМО.

11.2. Превращения бензилциклопропанов под действием Л'204

Закономерности протекания реакции фенилциклопропановых субстратов с N204 оказались характерны и для структурных аналогов ряда бензилциклопропана, хотя наблюдаются и определенные различия. Например, общей закономерностью в превращениях 4-анизилциклопропана (68) и 4-метоксибензилциклопропана (101), имеющих практически идентичные значения потенциалов ионизации (табл. 2 и 3), является то, что их реакции с N204 осуществляются преимущественно через стадии формирования иисо-ст-комплексов (68Ь) и (101Ь) соответственно. Однако дальнейшее превращение этих а-комплексов различается. Если гшсо-бензолониевые ионы (68Ь), образующиеся в реакции 4-анизил-циклопропана (68) с Ы204, превращаются в основном в циклопропилзамещенные нитро- и динитрофенолы (74, 77), то бензолониевые ионы (101Ь), неизбежно формирующиеся в тех же условиях из 4-метоксибензилциклопропана (101), превращаются главным образом в продукты внутримолекулярного циклопропилироваиия и нитрования в ароматическое ядро (102,104).

Схема 16

10! (3.6%) 104(16.8%) 105(4.2») 106 (-1%)

Интересно, что 2-(4-метоксибензил)-1,1-дихлорциклопропан (32), потенциал ионизации (евзмо) которого находится в пограничной области, реагирует с N204 в примятых условиях все же по ££Т-механизму, с образованием, в отличие от нехлорированного аналога 101, только нитрозамещенных бензилциклопропанов 35 и 37).

Таблица 3

Рассчитанные значения энергий ВЗМО замещенных бензилциклопропанов

№ соединения -Евзмо. ЭВ

АМ1 НР/б-ЗШ НР/б-ЗШ**

1 9.14 8.42 8.38

2 - 8.54 -

24 8.49 7.85 7.70

25 8.81 8.23 8.00

26 9.37 8.73 8.67

28 9.58 9.20 8.85

32 8.94 8.42 8.32

39 8.65 8.16 7.96

40 8.97 8.56 8.27

41 9.42 9.13 -

42 9.72 9.51 9.10

101 8.82 8.17 8.04

223 9.58 9.13 8.99

Необходимо отметить, что хотя реакция соединения 32 с N^04 [как и реакция 4-метокси-бензилциклопропана (101)] осуществляется через шгсо-ст-комплексы 32с, на что указывает образование нитрофенола (35), в данном случае не образуются трициклические соединения (например, 107), подобные тем, которые получались в процессе реакции нехлорированного аналога (101).

Схема 17

Как мы и предполагали, бензилциклопропан (26), значение Евзмо которого существенно ниже, чем Евзмо, например, 4-метоксибензилциклопропана (101), вступал в реакцию с N204 только по трехуглеродному циклу, давая многокомпонентную смесь высоколабильных продуктов присоединения.

Интересно, что соединения 28 и 223, имеющие более глубоколежащие ВЗМО по сравнению с ВЗМО бензилциклопропана (26) (табл. 3), в принятых условиях не взаимодействуют с N204 и количественно возвращаются из реакции. Что касается бензилциклопропанов 25, 39, 40, рассчитанные значения Евзмо которых близки значениям Евзмо 3,4-диметоксифенилциклопропана (81) и 6-циклопропил-1,4-бензодиоксана (82) (табл. 2 и 3), то, как и ожидалось, их поведение в рассматриваемой реакции оказалось полностью идентичным поведению соединений 81 и 82: с высокими выходами образовывались только 2-нитрозамещенные бензилциклопропаны 28, 41, 42. В отличие от соединений 25, 39, 40, 81, 82, 3,4-диметоксибензилциклопропан (24), значение Евзмо которого позволяет предположить,

что реакция с N204 также должна протекать по механизму «перенос электрона -рекомбинация радикальной пары», реагировал с диазоттетраоксидом неоднозначно: наряду с отвечающим общим закономерностям хода реакции соединением — 4,5-диметокси-2-нитробензилциклопропаном (27), образующимся в преобладающем количестве, в реакционной смеси были идентифицированы - тетрагидроциклопропаинден (108) и его 2-нитроизомер (109).

Схема 18

Образование цшслопропаинденов 102 и 103 в реакции 4-метоксибензилциклопропана (101) и циклопропаинденов 108, 109 в реакции 3,4-диметоксибензилциклопропана (24) свидетельствует о том, что процесс внутримолекулярного циклопропилирования в ряду такого типа бензилциклопропанов, по-видимому, носит общий характер, и что за формирование подобных трициклических соединений могут быть ответственны ипсо-а-комплексы типа 101Ь или 24с. Последнее подтверждается, например, тем, что выход продуктов циклизации 108, 109 в реакции 3,4-диметоксибешилциклопропана (24) значительно ниже, чем выход их аналога 102 в реакции 4-метоксибензилциклопропана (101). Вероятно в превращении 3,4-диметоксипроизводного (24) стадия рекомбинации ион-радикальной пары предпочтительнее осуществляется по пути 2, нежели по пути 1_. По этой причине иисо-ст-комплексы 24с, необходимые для трансформации субстрата в циклопропа-индены 108,109, образуются в меньшем количестве.

Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что неустойчивый к действию электрофильных реагентов трехуглеродный цикл бензилциклопропанов может быть сохранен в реакциях, протекающих по механизму «перенос электрона - рекомбинация радикальной пары», который реализуется, если ЕВЗмо исходных субстратов будут иметь значения, необходимые для протекания реакции по этому пути (т.е. ВЗМО будут лежать выше указанных ранее критических значений).

Важный, как в теоретическом, так и практическом плане результат был получен при изучении поведения замещенных аллилбензолов в реакции с диазоттетраоксидом.

Таблица 4

Рассчитанные значения энергий ВЗМО аллилбензолов

№ соединения -Евзмо. эВ

АМ] HF/6-31G HF/6-31G"

110 8.86 8.21 8.08

111 8.52 7.86 7.74

112 8.83 8.30 8.07

Оказалось, что поведение субстратов 101 и 110, значения еВзмо которых, полученные, например, с использованием неэмпирических расчетов в базисе НР/6-ЗЮ, практически одинаковы (-8.17 и -8.21 эВ), носит схожий характер. Хотя реакция 4-аллиланизола (110) с

N204 протекала более сложно, строение выделенных нитроароматических производных с сохраненным аллильным фрагментом (113-115, общий выход приблизительно 35%) однозначно указывало на его способность реагировать по ЖГ-механизму.

Схема 19

сир* зсгс

Аллильные аналоги 111, 112 3,4-дизамещенных фенилциклопропанов 81, 82 и бензилциклопропанов 24, 25 при взаимодействии с N2O4 с высокими выходами также превращаются в 2-нитропроизводные, причем аллильная двойная связь при этом не затрагивается (схема 20). По существу, это первый пример ароматического нитрования алкенилбензолов под действием N2O4, в процессе которого сохраняется электронодонорная двойная связь боковой цепи.

Схема 20

111 d, 112d

X=Y=OMe X - Y = 0СН,СН,0

111, llla-d, 116 112,112a-d, 117

Найденная о-функционализация аллилбензолов открывает определенные перспективы в синтезе гетероциклов на основе аллилароматических систем.

Важно отметить, что в составе реакционной смеси, образовавшейся при взаимодействии 3,4-диметоксиаллилбензола (112) с N264, не удалось идентифицировать продукты реакции,

за образование которых могли бы отвечать иисо-ст-комплексы типа 112d (схема 20). По-видимому, вследствие введения второй метоксигруппы деметшшрование ипсо-ъ-комплекса 112d протекает значительно медленнее, чем аналогичная реакция для 112Ь, поэтому основным путем его превращения является трансформация в изомерный ст-комплекс 112с, ведущий к продукту ароматического нитрования по атому С(6). Аналогичное отличие было найдено и в случае 4-метокси- и 3,4-диметоксифенилциклопропанов (68, 82) (схемы 12, 13).

Таким образом показано, что используя несложные квантово-химические расчеты энергий граничных орбиталей, можно предсказать направление реакции циклопропил-, циклопропилметил- и аллилбензолов при взаимодействии с N2O4 в малополярных растворителях, таких как дихлорметан. В частности, субстраты, характеризующиеся значениями евзм<> более положительными, чем -9.0 эВ при расчетах по методу AMI (или -8.4 эВ по методу HF/6-31G и -8.3 эВ по методу HF/6-31G**), должны взаимодействовать с N2O4 по механизму «перенос электрона - рекомбинация радикальной пары» с последующей стабилизацией аддукта ион-радикальной рекомбинации.

III. Функционализированные фенил- и бензилциклопропаны в реакции с HNO2, образующейся in situ

III. I. Изоксазолины и изоксазолы из фенилциклопропанов

Проведенные исследования показали возможность использования N2O4, как источник фрагмента N=0 для внедрения в малый цикл с образованием гетероциклических структур изоксазолинового ряда.

Известно, что альтернативным источником N=0 фрагмента может служить азотистая кислота. Первые данные о возможностях использования этого реагента в синтезе изоксазолинов из фенилциклопропанов были получены нами в 1982 году.

Азотистая кислота генерировалась в ходе реакции нитрита натрия с трифторуксусной кислотой in situ. Было показано, что незамещенный ФЦП, а также его производные с заместителями как в ароматическом ядре, так и малом цикле с высокими выходами превращаются в 5-фенил-4,5-дигидроизоксазолы.

Схема 21

NaNO,

сно

СР,СООИ'СНС1,

и

Было установлено, что заместители любой природы, расположенные в ^-положении бензольного кольца арилциклопропана. практически не влияют на процесс образования 5-арил-4,5-дигидроизоксазолов. Отмечено лишь, что субстраты с электронодонорными заместителями вступают в реакцию легче, чем арил циклопропаны с сильными электроноакцепторными группами.

В случае о-замещенных фенилциклопропанов направление реакции не изменялось -также образовывались дигидроизоксазолы, хотя, в принципе, принимая во внимание электрофильный характер исследуемого процесса, можно было ожидать внутримолекулярной реакции, по крайней мере, в случае о-нитрофенилциклопропана. Совершенно очевидно, что инициирует эту реакцию нитрозил-катион, и в целом реакция протекает, по-видимому, по нижеприведенной схеме:

оїХ

-н+

я

Таблица 5

Взаимодействие о- и />-замещенных фенилциклопропанов с нитритом натрия в смеси хлороформ-трифтор-уксусная кислота (-5°С, 30 мин)*

я Состав реакционной смеси, % я Состав реакционной смеси, %

4,5-дигидро-изоксазол, (№) исходный фенилцикло пропан, (№) 4,5-дигидро-изоксазол, (№) исходный фенилцикло-пропан, (№)

н 75(125) 14 (45) р-Вг 80 (48) 9(44)

/>СН3" 92 (126) -(79) о-Вг 69(131) 15(120)

р-ОСНз** 86(127) -(68) р-1 84 (132) 7(121)

89 (128) -(118) о-1 75 (133) 14(122)

р-С1 86(129) 5(80) р-М02 44(134) 45 (123)

о-С1 78(130) 10(119) о-МО, 23(135) 63 (124)

количественное соотношение фенилциклопропана, нитрита натрия, кислоты и хлороформа составляло 0.1:0.1:0.3:1.0 (моль).

"Наблюдалось частичное осмоление реакционной смеси.

Удобная дозируемоеть реагента и простота проведения эксперимента, наряду с доступностью исходных веществ и высокими выходами целевых продуктов, делают этот метод практически ценным для получения 4,5-дигидро-5-арилизоксазолов, не содержащих заместителей в 3 положении гетероциклического кольца (1,3-диполярным цикло-присоединением такие дигидроизоксазолы могут получаться лишь с использованием гремучей кислоты).

Аномальный результат наблюдался в случае дезактивированного к электрофильному раскрытию 1-цианофенилциклопропана (136). Полученный с высоким выходом 5-циано-5-фенил-4,5-дигидроизоксазол (137) при хроматографической очистке количественно элиминирует НСЫ, превращаясь в 5-фенилизоксазол (138).

Схема 23

«^»Г^* №N0,

СЫ -2-■

II ^ С^СООН, 20°С

136

В тех же условиях амид 1 -фенилциклопропанкарбоновой кислоты (139) дезаминируется до 1-фенил-1-циклопропанкарбоновой кислоты (140).

ноос А

сг*

140

При изучении реакционной способности 1,1- и 1,2-дизамещенных фенилциклопропанов выявлено, что введение второго заместителя в малый цикл существенно влияет на процесс

Схема 24

Н2МОС

^ СР,СООН, 20°С

гетероциклизации. Например, введение метильной группы в положении «1» арилцикло-пропанов значительно облегчает превращение последних в 4,5-дигидро-5-арилизоксазолы. Наличие заместителей в бензольном ядре при этом заметного влияния на ход реакции не оказывает.

В ходе реакции нитрозирования 1,2-дизамещенных циклопропанов были выделены наряду с 3,5- также и 4,5-дигидроизоксазолы (арильный заместитель во всех случаях находится в положении 5 гетероцикла), что осуществимо, очевидно, из-за возможности раскрытия малого цикла по двум направлениям.

Схема 25

И КаКО,. СР .иЮН СІ1С1,. 5°С, 30 мин.

СН

оы

Стереоизомерные 1,2-дифенилциклопропаны (59), а также 1,2-ди(4-метоксифенил)-циклопропан (60) региоселективно претерпевают раскрытие триметиленового цикла с образованием 3,5-дизамещенных-4,5-дигидроизоксазолов (65, 66). Раскрытие триметиленового цикла по связи С1-С2 является преобладающим и во всех остальных случаях.

Таблица 6

Превращения арилциклопропанов с заместителями в малом цикле при обработке их эквимолекулярным количеством нитрита натрия в системе хлороформ-трифторуксусная кислота (3:1, -5°С, 30 мин)

-к' N0- --^"""¡Г«'

—- Ы0-*

а я1 я2 Состав реакционной смеси, %* (№ соединения)

изоксазолин исходный арилциклопропан

А В

н СН, н 85 (53) - -(50)

о-1 СНз н 76(150) - -(141)

р-Ш, СНз н 82 (151) - -(142)

о-ІМО, СНз н 91 (152) - 11 (143)

н н СН, 48 (56) 37 (153) -(51)

о-1 н СНз 56(154) 21 (155) 14(144)

н СН, 39(156) 21 (157) 30 (145)

о-Ш, н СН, 33 (158) 18(159) 41 (146)

н н С6Н5 95 (65) - -(59)

н н С6н„ 38(160) 29(161) 15(147)

р-ОСН, н р-С6Н4ОСН, 90 (66) - -(60)

н СНз СІ 72(162) 12(163) 10(148)

н н Вт 34(164) 26(165) 36 (149)

'Количественные измерения проводились на основании сравнения интегральных интенсивностей соответствующих сигналов протонов в спектрах ЯМР 'Н и подтверждались хроматографическим разделением реакционных смесей изомеров.

Мы распространили эту реакцию и на тризамещенные циклопропаны и на примере /нрйгнс-1,2,3-трифенилциклопропана (166) показали, что в зависимости от количества

азотистой кислоты процесс трансформации малого цикла может идти либо с количественным образованием 4,5-дигидро-3,4,5-трифенилизоксазола (167), либо с образованием нитропроизводных изоксазолов и дигидроизоксазолов.

Схема 26

СНС1„ СРС

РЬ

. №N0,, СЯзСООН

СНС13, о°с

РЬ 1

А 2 экв. ЫаМОг, СР3СООН

РЬ' >ь СНСІ3, о°с

166

3 экв. ЫаЫОг, СР3СООН

РЬ РЬ'

н

167(85%) 167(81%)

р-02КС6Н4 + РЬ

РІ1

1> РЬЛо 169(92%)

Таким образом, реакцию азотистой кислоты с арилциклопропанами практически любой степени замещения можно с успехом использовать в синтезе изоксазолинов.

1ІІ.2. Изоксазолины и изоксазолы из фенилциклопропанов с заместителями, способными конкурировать в процессах гетероциклизации

Как мы уже показали, фенилциклопропаны, не содержащие функциональных групп в о-положении бензольного кольца, под действием нитрозил-катиона превращаются в дигидроизоксазолы. В свою очередь о-функционапьно замещенные ФЦП под действием протонных кислот образуют гетероциклические соединения как результат взаимодействия карбениевого иона с внутренним нуклеофилом. Обе реакции осуществляются через стадию раскрытия циклопропана и образования карбениевых ионов бензильного типа.

Схема 27

-ср3соон

1МН

(Аи

Мы попытались выяснить, будут ли осуществляться региоселективные превращения о-функциональнозамещенных арилциклопропанов инициированием нитрозил-катионом. С этой целью мы синтезировали (схема 28) и изучили поведение серии замещенных М-ациламинофенилциклопропанов под действием НЫ02. Предварительные эксперименты с р-замещенными ациламинофенилциклопропанами (174, 176) показали, что амидный фрагмент индифферентен к частицам, возникающим при раскрытии циклопропанового кольца под действием нитрозил-катиона.

и СХ +

^ ^^ N0,

45, 50 124, 143 2

I Fe, НС1

R

175, 177

<AR-

^N11, 171,173

|Fe, HC1

R = H (45,123,124,170,171,174,175). R - CH, (50,142,143,172,176,177). R' - CHj (175а): СН,С1 (175Ь, 177а); Ph (175с, 177Ь); р-СН,С,На (174а. 175d); р-СЦОС.Н, (175е, 176а); т-СН,ОС,Н4 (1751, 176Ь) р-С1С6Н, (175г. 177с); o-ClC.H, <174Ь, 175h, 177d); ^-ВгС,Нд (1751, 177е); o-BrC.H, (175J, 177f); m-FC.H, (175к); СНгС,Н, (177г); СН.ОС.Н, (1771); р-NO,CtH4 (175m); 5.5-ot-NO,C,H, (174с, 175п): 2-таишл (177Ь); 3,4,5-(МеО)3С6Нг (1750,1771); 1.4-бснтодиоксан-б-ю (177j)

Взаимодействие соединений 174 и 176 с эквимолекулярным количеством азотистой кислоты, образующейся in situ, приводит в основном к внедрению NO-группы в циклопропановый фрагмент с образованием 5-(р-ациламинофенил)-4,5-дигидроизоксазолов (178, 180,182-184). Схема 29

N11

174а, R, = H, И = Р-СН,С,Н, 178(71%)

174b. R, = H, R = P-CIC.H,, 180 (93%)

174c, R,-H. R = 3.5-ah-N02C6Hj 182(72%)

176a, R, =CHj. R-iMTHjOC.H, 183(82%)

176b, R,-CH,, R = т-СН30С6Н4 184(94%)

179(11%) 181 (5%)

Факт образования нитросоединений 179 и 181 - минорных продуктов реакции нитро-зирования N-ациламинофенилциклопропанов 174а и 174Ь не является аномальным: ранее подобные процессы уже наблюдались при нитрозировании фенилциклопропанов с нефункциональными заместителями. Интересным и важным в данном случае оказалось вступление нитрогруппы в ароматическое ядро в положение, соседнее с амидным фрагментом. Это указывает на преимущественное о-ориентирующее влияние амидной группы в реакции электрофильного замещения по сравнению с аналогичным влиянием циклопропильного радикала, превосходящего, в свою очередь, влияние известных алкильных и циклоалкильных групп при электрофильном нитровании ароматического ядра.

Далее нами было показано, что o-N-ациламинофенилциклопропаны, несмотря на наличие N-ациламиногруппы, способной оказывать нуклеофильное содействие раскрытию трехуглеродного цикла и как следствие обуславливать легкое образование циклических ионов 3,1-бензоксазиния, при взаимодействии с азотистой кислотой образуют преимущественно 5-(о-Ы-ациламинофенил)-4,5-дигидроизоксазолы, а продукты конкурирующего направления — соответствующие 3,1-бензоксазины — образуются в незначительных количествах. Так, реакция о-хлорметилкарбониламинофенилциклопропана (175Ь) с эквимолекулярным количеством азотистой кислоты, образующейся in situ, как нами было установлено на основании анализа состава реакционной смеси методом ЯМР 'Н и масс-спектроскопии, завершается образованием 5-(о-хлорметилкарбонштаминофенил)-4,5-дигидроизоксазола (187) и оксима 2-хлорметил-4-(Р-оксоэтил)-3,1-бензоксазина (188) с выходами 91 и 5% (т. е. в соотношении 18:1), соответственно.

185а, X = Br, R - />-ГС,Н, 189 (95%)

185b, X-Br, R-^-CHjOC.H, 190(65%) 191(21%)

Попытка получить 4,5-дигидроизоксазол (187) в индивидуальном состоянии хроматографированием реакционной смеси на АЬОз не приводит к желаемому результату. После хроматографирования на AI2O3 реакционной смеси, содержащей 91% соединения 187 и 5% соединения 188, мы получили новую смесь, в которой содержались те же вещества, но в соотношении 1:3 уже в пользу замещенного 3,1-бензоксазина (188). Этот факт свидетельствует о способности к легкой рециклизации 4,5-дигидроизоксазола (187), инициируемой о-заместителем. При этом нельзя исключить, что процесс изомеризации в оксим 188 может носить обратимый характер.

Схема 31

Подобная рециклизация на А120з наблюдается, как нами было специально показано, и для изоксазолинов 186, 189 и 190. Таким образом, реакция с азотистой кислотой фенилциклопропанов, содержащих в ароматическом кольце Ы-ациламинные заместители, способные в принципе принимать участие во внутримолекулярной или межмолекулярной стабилизации карбениевых ионов, образующихся на пути превращения арилциклопропанов, осуществляется преимущественно с внедрением N=0 фрагмента в трехуглеродный карбоцикл, а альтернативное направление гетероциклизации реализуется в меньшей степени. Однако при наличии заместителей такого типа в о-положении бензольного кольца в образовавшихся продуктах внедрения N=0 в циклопропановый фрагмент может инициироваться рециклизация в новый гетероцикл, где роль о-заместителя основополагающая.

111.3. Превращения этиловых эфирое 2-арил-1-циклопропанкарбоновых кислот под действием Н!\!02

До наших исследований реакции 1-алкоксикарбонил-2-фенилциклопропанов с нитро-зирующими реагентами не изучались. Мы синтезировали 2-арил-1-этоксикарбонилцикло-пропаны в виде смесей цис- и транс-изомеров реакцией замещенных стиролов 191а-е с

диазоуксусным эфиром без использования катализаторов, оптимизировав лишь условия проведения реакции.

Схема 32

Ы,СНСООЕ1

{I Т ксилол, 140 °С*

СООЕі

192 {цис/транс)-196 (цис/транс)

Состав продуктов реакции иара-замещенных стиролов с диазоуксусным эфиром

№ Я Выход продуктов реакции

исходный стирол, % общий выход изомеров,% цис транс

192 Н а (38) 53 (85.5*) 0.74

193 ОМе Ь (47) 49 (92.5*) 0.34

194 Ме с (45) 50(91*) 0.28

195 С1 <1 (35) 51 (78.5*) 0.48

196 Р е (33) 56(83.6*) 0.36

*На вступившее в реакцию исходное соединение.

Далее мы показали, что 2-арилзамещенные этоксикарбонилциклопропаны способны вступать в реакцию с эквимолярным количеством азотистой кислоты, причем, только с образованием изоксазолинов.

со<ш

Исходное соединение, (№) Я Продукт реакции, № Выход, %

192-1/11С Н 197 94

192-транс н 197 89

194 СН3 199 81

195 С1 200 79

196 Р 201 83

Отмечено, что при наличии сильных электронодонорных группировок в исходном соединении (ОСНз, 193) региоселективность процесса в выбранных условиях снижается. Понижение температуры реакции способствует существенному увеличению выхода целевого гетероцикла (при -10°С изоксазолин 198 из соединения 193 образуется с выходом 86%).

Схема 33

СООЕ1

Продукты 202, 203, в принципе, могли образоваться вследствие либо нитрования, либо окисления получающегося на ранней стадии 3-этоксикарбоншшзоксазолина (198) азотистой кислотой.

Для выяснения деталей этого превращения мы провели реакцию соединения 198 с еще одним эквивалентом азотистой кислоты и показали, что в этом случае образуется только

продукт дегидрирования изокеазолина. Отсюда следует, что из цис- и транс- соединений 193 вначале, под действием одного эквивалента HNO2, образуется изоксазолин 198, который далее окисляется вторым эквивалентом HNO2 до изоксазола 203.

Нами показано, что легкое дегидрирование соединения 198 под действием азотистой кислоты носит общий характер, и полученные 4,5-дигидроизоксазолы в тех же условиях с высокими выходами превращаются в соответствующие изоксазолы.

Схема 34

COOEt COOEt

NaN02 (1 экв.)

cf,cooh, 20 с, 0.5-2 н

197, К, - Н 201, Я, = Р 200, Я, =С1 199, 1!, = СН, 198,1!, - ОСН„ I! - N0,: 202, II, = ОСН„

Полученный при взаимодействии изокеазолина 202 с ЮТОг результат, во-первых, свидетельствует о том, что 5-арил-3-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазолы (197-202) могут легко окисляться в условиях нитрозирования, и, во-вторых, что 5-(3-нитро-4-метоксифенил)-3-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазол (202) не образуется путем нитрования 4,5-дигидроизоксазола (198). Последний факт дает основание предположить, что в реакции карбэтоксициклопропана 193 с азотистой кислотой параллельно, но, очевидно, с разной скоростью, осуществляются два независимых процесса: внедрение фрагмента N=0 в циклопропановое кольцо и нитрование активированного метокси-группой бензольного кольца исходного субстрата. Поскольку образование нитроний-катиона (N02*), необходимого для электрофильного нитрования ароматического ядра, в принятых условиях реакции представляется маловероятным, мы полагаем, что оба процесса, осуществляются через стадию одноэлектронного окисления исходного соединения (193) с последующим взаимодействием образующегося катион-радикала А с N0 или N02 радикалами.

Схема 35

NO*

н,со

N02 ь

Образующееся по пути «Ь» нитросоединение (схема 35, 204), по-видимому за счет компенсирующего действия электронодонорного и электроноакцепторного заместителей, по реакционной способности становится сравнимым с незамещенным 2-фенил-1-этоксикарбонилциклопропаном (192), что и обуславливает его дальнейшее превращение в нитрозамещенный 3-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазол (202), причем, насколько можно оценить по выход)' продуктов реакции 198 и 202, со скоростью приблизительно лишь в 2.5 раза уступающей скорости превращения исходного метоксифенилциклопропана 193.

При разработке синтетических подходов к 1-этоксикарбонил-2-арилциклопропанам, содержащих заместители в бензольном кольце, нами было показано, что индивидуальные 1-этоксикарбонил-2-арнлциклопропаны можно с успехом использовать в синтезе орто- и «оро-нитрозамещенных: нитрование в ароматическое ядро цис- и шронс-изомеров (192) осуществимо в мягких условиях с сохранением как малого карбоцикла, так и этоксикарбонильной группы

Схема 36

COOEt HNQ3 (d 1.5) Ас,О, -50°С

COOEt

i/i/c-192

NOj yuc- 209 (51%)

^COOEt A .COOEt

HNQ3(rfl.5) Ac20, -50°C

транс-192

NO, 0,N

транс- 209 (48%) транс- 208 (44%)

Найденная реакция, по существу, открывает возможность синтеза циклопропилсодержащих аминокислот — потенциальных веществ для биологических исследований.

Весьма неожиданным оказалось то, что в отличие от нитросоединений цис-ряда (208, 209), достаточно легко превращающихся в дигидроизоксазолы и изоксазолы под действием одного или двух эквивалентов HNO2, нитрофенильные производные транс-ряда не взаимодействовали с азотистой кислотой, не только с ее эквимолекулярным количеством, но и с многократно увеличенным количеством HNO2 и значительно более длительном времени реакции.

Схема 37

COOEt NaNO¡ (1 Экв.)

cfjcooh, 20 с, 2 ч

t/i/c-p-208 цнс-о-299

Этот результат объясняется нами изменением механизма взаимодействия изученных эфиров с HNO2. Так, если процесс трансформации этоксикарбонилциклопропанов 192-196 протекает через стадию их одноэлектронного окисления с последующим ион-радикальным сдваиванием, то превращения нитрозамещенных этоксикарбонилциклопропанов, не способных претерпевать одноэлектронное окисление нитрозил-катионом, протекают путем прямой атаки нитрозил-катиона на малый цикл, что в случае транс-изомеров 208, 209, очевидно, встречает пространственные ограничения.

Таким образом, региоспецифическая гетероциклизация цис- и транс-1 -этоксикарбонил-2-арилциклопропанов под действием азотистой кислоты может рассматриваться как новый метод синтеза этоксикарбонилзамещенных изоксазолинов и изоксазолов.

Однозначное строение впервые полученных 4,5-дигидроизоксазолов и изоксазолов и региоселективность внедрения фрагмента N=0 в трехуглеродный цикл арилзамещенных этоксикарбонилциклопропанов подтверждены не только методами ПК, ЯМР, масс-спектров и сравнением с данными известных изомерных этоксикарбонилизоксазолов, но и рентгеноструктурным анализом 5-(р-толил)-3-этоксикарбонил изоксазола (207). РСА анализ однозначно подтвердил, что арильный фрагмент находится в 5-положении гетероциклического фрагмента.

0(21

Рис. 1. Молекулярная структура 5-(р-толил)-3-этоксикарбонилизоксазола (207).

Таким образом, методом РСА подтверждено, что внедрение фрагмента N=0 в циклоиропановое кольцо этиловых эфиров 2-арил-1-циклопропанкарбоновых кислот инициируется атакой N0 или ГЮ+ на атом углерода малого цикла, связанного с этокси-карбонильной группой.

Ш.4. Функционализированные бензилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой

Далее было показано, что бензилциклопропан и его производные в реакции с IШСЬ ведут себя практически так же, как соответствующим образом замещенные фенил-циклопропаны, что говорит об определенном сходстве их реакционной способности. Тем не менее, влияние на реакционную способность заместителей, расположенных в ароматических ядрах, в случае бензилциклопропанов выражено в большей степени, чем в случае фенилциклопропанов.

Так, сам бензилциклопропан (26) и его о- (29)- и р- (ЗО)-нитропроизводные, а также р-изопропилбензилциклопропан (1) в реакции с одним эквивалентом азотистой кислоты при 20°С с хорошими выходами превращаются в 5-бензилзамещенные дигидроизоксазолы (212, 214-216) при 20°С; в тех же условиях трансформация /?-/и/>еяг-бутилбензилциклопропана (2) в дигидроизоксазол 213 осуществляется с низким выходом. В отличие от этого р-метоксибензилциклопропан (101) образует только продукт присоединения трифторуксусной кислоты. При понижении температуры реакции до -20°С оба соединения с высокими выходами превращаются в соответствующие дигидроизоксазолы.

Схема 38

10! 217 (88%)

Исходное соединение. № Я Продукт реакции, № Выход, %

1 р-і-С3Н7 212 78

2 р-и С4Н9 213 19'

26 н 214 87

29 215 64

30 р-ш. 216 67

Оказалось далее, что в условиях, в которых субстраты 1, 2, 26, 29, 30 превращаются в изоксазолины, соединения 24, 25, как очевидно более активные, образуют смесь веществ, из

' В этом случае наблюдается высокий процент осмолення.

которых с низкими выходами хроматографически удалось выделить только 2-нитро-4,5-диметоксибензилциклопроиан (27, 6.5%) и 2-нитро-4,5-этилендиоксибензилциклопропан (28, 3.5%). При взаимодействии бензилциклопропанов 1, 2, 26, 29, 30 с азотистой кислотой в условиях, в которых фенилциклопропаны дают наиболее высокие выходы 4,5-дигидроизоксазолов (-10°С), бензилциклопропаны также образуют 5-бензил-4,5-дигидроизоксазолы с высокими выходами. При этом отмечено, что нитрозамещенные бензилциклопропаны (29) и (30) по реакционной способности, вопреки ожидаемому, уступают о- и р-нитрофенилциклопропанам, а при температуре -10°С практически не вступают в реакцию.

Нам удалось показать, что электронообогащенные субстраты 24, 25, 27, 28 при -40°С региоселективно взаимодействуют с эквимолекулярным количеством азотистой кислоты, превращаясь в соответствующим образом замещенные изоксазолины (219-222).

Схема 39

NaNO, (1 экв-) CFjCOOH, CHCL. 1 ч.

-x

,2,24-30,101 212-216,218-222

Исходное соединение, № R R> X Растворитель Температу ра, "С Продукт реакции, № (выход, %)

2 Н ¿-С<1Н9 н СНС13 -20 213 (76)

24 ОСН, ОСНз н СНСЬ -40 219(63)

25 осн2сн2о н СНС13 -40 220 (65)

26 Н н н - 20 214 (87)

27 ОСН, ОСНз no2 СНС13 -40 221 (86)

28 осн2сн2о no2 сись 40 222 (98)

29 Н н no2 - 20 215 (67)

30 Н no2 н - 20 216 (64)

101 н ОСН, н СНС13 -20 218 (74)

Принимая во внимание результаты превращения незамещенных в малом цикле бензилциклопропанов с эквимолярным количеством азотистой кислоты, известную легкость окисления бензилциклопропанов и результаты превращений эфиров циклопропан-карбоновых кислот под действием НМОг, мы считаем, что взаимодействия изученных нами бензилциклопропанов осуществляются по схеме одноэлектронного окисления цикло-пропанового субстрата нитрозил-катионом - рекомбинация образовавшегося катион радикала с радикалом N0 и далее циклизация по известным схемам.

Необходимо подчеркнуть, что изоксазолины, образующиеся в реакции бензилциклопропанов с НЫ02, при повторной обработке еще 1 эквивалентом 1Ш02, не способны дегидрироваться в изоксазолы в отличие от дигидроарилизоксазолов. По-видимому, для дегидрирования бензилизоксазолинов следует использовать иные окислители, которые позволят получить практически ценные бензилзамещенные изоксазолы.

Таким образом, гетероциклизация бензилциклопропанов под действием эквимолярных количеств азотистой кислоты может служить эффективным методом синтеза труднодоступных бензилзамещенных 4,5-дигидроизоксазолов.

Ш.5. Взаимодействие 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов с азотистой кислотой

Поскольку замещенные дигалогенбензилциклопропаны к настоящему времени стали более доступны, чем бензилциклопропаны, не содержащие атомов галогена в трехуглеродном цикле, представлялось важным, во-первых, выяснить синтетические перспективы и, во-вторых, сравнить их реакционную способность с реакционной способностью дигалогенфенплциклопропанов.

Было показано, что 1,1-дихлор(223)- и 1,1-дибром(224) -2-бензилциклопропаны не вступают в реакцию с азотистой кислотой в условиях, при которых дигалогенфенил-циклопропаны образуют смесь продуктов присоединения и гетероциклизации, и только проведение реакции при 20°С и более длительном времени приводит к образованию заметных количеств продуктов реакции.

Схема 40

сі

С1 N.N0, (4 экв )

(Т.ССХШ, 20°С

Схема 41

Оказалось далее, что практически полная конверсия исходных субстратов достигается только при проведении реакции в соотношении субстрат-реагент как 1:6.

Таким образом, вопреки ожидаемому, дигалогенбензилциклопропаны оказываются менее реакционноспособными, чем дигалогенфенилциклопропаны.

Анализируя результаты нитрозирования дигалогенидов 223 и 224 в установленных оптимальных условиях, следует обратить внимание на то, что в случае 1,1-дихлорбензил-циклопропана (223) не образуется продукт гетероциклизации 4-нитробензил-1,1-дихлор-цнклопропана (225), в отличие от дибромзамещенных нитросоединений (227) и (228), легко превращающихся в нитробензилизоксазолы (229 и 230). Мы провели специальный эксперимент и показали, что обработка 2-(4-нитробензил)-1,1-дихлорциклопропана (225) 6 экв. I [N02 приводит к образованию 5-хлоризоксазола (231) с высоким выходом.

Интересно, что и специально полученный 2-нитробензил-1,1-дихлорциклопропан (232), в условиях полной трансформации /»-изомера (225) также с высоким выходом превращается в гетероциклический продукт 233.

Схема 42

СР.СООН, 20"С, 12 ч

о2м

231 (82%) 233 (72%)

Эти эксперименты показывают, что нитропроизводные дихлорбензилциклоиропана (типа 225, 232) в принципе способны трансформироваться в гетероциклические производные, но высокие выходы достигаются только при определенной концентрации нитрозирующего реагента. Природа галогена в исходных циклопропанах также играет важную роль.

В отличие от дигалогенидов 223, 224, 1,1-дихлор-2-(4-шреш-бутилбензил)циклопропан (33) дает как продукты нитрования в ароматическое ядро (36, 38), так и продукт гетероциклизации 234, при соотношении субстрат-реагент как 1:4 имеет место количественная трансформация.

Схема 43

CI CI

CI CI

+ 33

п= 1 п-4

47%* 53%

24%« 27%

11%' 14%

Основными продуктами реакции в случае дихлоридов (32, 39, 40) и дибромидов (234236) в принятых условиях являются нитроароматические производные.

Схема 44

NaN02 (п экв.) CF.COOH, 20°С

н.со

32,235

34,238

X = С1 (32): п= 1:34(23%) 32(68%). X = Вг (235): n = 1: 238(26%);

п = 4: 34 (64%)

п = 4: 238(58%)

Н,СО.

КСО

CF.COOH, 20°С

39, 236

Н,СО.

41,239

X - С1 (39): п = 4 41 (76%) X = Вг (236): п - 1: 239 (28%) п-4 239(89%)

32, 235

235 (64%)

39, 236

Ка\02 (п экв.) CF.COOH, 20°С

X = CI (40): п = 4: X = Вг (237): п = 1 п = 4

0CQ*

42, 240 42(71%) -240(21%), 237(76%) 240 (65%), -

Неожиданным оказалось то, что если нитробензил-1,1-дихлорциклопропаны 225, 232 в реакции с азотистой кислотой с высокими выходами образуют продукты гетероциклизации 231 и 233, то их структурные аналоги 41 и 42, а также нитродибромид 239 давали только соответствующие динитроароматические продукты реакции 241-246.

'Выходы указаны на вступившее в реакцию исходное соединение.

N02

41,42,239 241,243,245 242,244, 246

Х-СІ:

r = r, = ос п (41, 241,242); r-r, - ос н.-гн о (42, 243,244).

X=Br:

r-r, - och, (239, 245,246).

Hai R = R, (R-R,) Продукт (выход, %) Продукт (выход, %)

С1 OCH, 241 (30) 242 (65)

С1 -осн2сн,о- 243(19) 244 (74)

Вг ОСНз 245(19) 246 (63)

Мы полагаем, что обнаруженное «аномальное» поведение нитродигалогенидов 225, 232 и 41, 42, 239 связано, во-первых, со способностью ароматических ядер субстратов вступать в электрофильные реакции, а, во-вторых, с высоким соотношением субстрат- HNO2.

В случае нитросоединений 225, 232, во-первых, не способных окисляться нитрозил-катионом и, во-вторых, не способных вступать в реакции нитрования (бензольное кольцо дезактивировано нитрогруппой), реакция идет с внедрением нитрозил-катиона в цикло-пропановое кольцо, и в результате образуются изоксазолы 231,233.

В отличие от соединений 223, 225, 232 нитродигалогениды 41, 42, 239 содержат в составе арильные фрагменты, содержащие алкоксильные заместители, способные компенсировать электроноакцепторное действие нитрогрупп. Это очевидно приводит к тому, что в принятых условиях, когда содержание нитроний-катиона равно практически мольному количеству, электрофилыюе нитрование в ароматическое ядро осуществляется значительно быстрее, чем реакция нитрозил-катиона с дезактивированным атомами галогена циклопропановым кольцом.

Таким образом, дихлор- и дибромбензилциклопропаны, ароматическое ядро в которых не активировано к электрофильному нитрованию, превращаются только в 4-бензил-5-галогенизоксазолы; дигалогенбензилциклопропаны с арильными фрагментами, активированными к электрофильным реакциям, в тех же условиях превращаются только в нитроароматические соединения с сохранившимися циклопропановыми группами.

Учитывая данные табл. 3, в которой указаны значения энергий ВЗМО незамещенных и 1,1-дихлор-2-бензилциклопропанов, и принимая во внимание вышесказанное, при взаимодействии дихлоридов 223, 225, 232 с азотистой кислотой следовало ожидать, в основном, прямой атаки нитрозил-катиона на циклопропановый фрагмент, что и наблюдается в нашем случае. Напротив, дихлориды 40, 41, 239, имея энергию ВЗМО, допускающую одноэлектронное окисление нитрозил-катионом, дают преимущественно нитроароматические производные, образующиеся, по-видимому, по 5'ЯГ-механизму.

Интересно, что при проведении реакции дихлорида 223 с эквивалентным количеством азотистой кислоты и при 20°С образуется только 5-хлор-4-бензшшзоксазол (226), и большая часть исходного вещества возвращается из реакции. В то же время при шестикратном увеличении количества азотистой кислоты и при той же температуре наряду с преимущественным образованием бензилизоксазола 226 получается значительное количество (23%) р-нитробензил-1,1-дихлорциклопропана (225).

Поскольку соединение 225 не могло образоваться по ЖГ-механизму (евзмо равно -9.58 и 9.13 эВ, соответственно), мы полагаем, что при использующейся концентрации азотистой кислоты (6 эквивалентов) и при 20°С очевидно реализуются равновесные превращения азотистой кислоты (схема 46), в результате в условиях реакции возникают катионы нитрония (NÜ2+), обуславливающие электрофштьное нитрование дихлорбензилциклопропана.

-2N0 Hf

2NO, « ■» N,0, < ► NO,+ + HNO,

Таким образом, 1,1-дигалоген-2-бензилциклоиропаны для полной трансформации требуют от 4 до 6 эквивалентов азотистой кислоты. При этом, если 1,1-дигалоген-2-бензил-циклопропаны не способны окисляться нитрозил-катионом, их реакция с HNO2 приводит к продуктам трансформации трёхуглеродного цикла с образованием галогенизоксазолов, а в случае 1,1-дибром-2-бензилциклопропана к нитробензилизоксазолам, если же нитрозил-катион окисляет 1,1-дигалоген-2-бензилизоксазол до соответствующих катион-радикалов — осуществляется нитрование по SET-механизму. Вместе с тем процесс нитрования в ароматическое ядро 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов может осуществляться и по классической схеме электрофильного замещения, причем для субстратов, не способных окисляться нитрозил-катионом: этому способствует количество азотистой кислоты, требуемое для полной трансформации 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов.

///.б. Структурные аналоги бензилциклопропанов в реакции с HNO2

Как отмечалось выше, арилциклопропаны, содержащие электроноакцепторные заместители как в бензольном кольце, так и в малом цикле, взаимодействуют с азотистой кислотой, образующейся in sutu, с внедрением фрагмента N=0 в трехуглеродный цикл и образованием в итоге замещенных изоксазолов и изоксазолинов. Мы предположили, что арилциклопропилкетоны, содержащие арильный фрагмент электронодонорного типа, также будут способны под действием указанного нитрозирующего реагента превращаться в соответствующие гетероциклы. Однако оказалось, что циклопропановый фрагмент 4-метоксифенилциклопропилкетона (247) и тиенил-2-циклопропилкетона (248) не раскрывается под действием нитрозил-катиона в условиях генерации HNO2. В то же время, ароматическое ядро введенных в реакцию кетонов подвергается частичному электрофильному нитрованию, большая часть исходных соединений возвращается неизмененной . Незамещенный фенилциклопропилкетон в реакцию с HNO2 вообще не вступает.

Схема 47

о

NaNIO,, CFjCOOH

СИП,.-10 °С

NOj 249 (82 %)•

'/ \\ NaNO,, CF,COOII // V

-с- "V -»- 0?N' ^q

О б

248 250 (93%)

Далее мы попытались выяснить влияние на реакционную способность циклопропана замены метиленового фрагмента в бензилциклопропанах на гетероатом (О, S). На примере синтезированных соединений 251, 252 было показано, что на направление превращений циклопропилсодержащих производных под действием HNO2 кардинально влияет природа гетероатома. В частности, феноксициклопропан (251) превращается практически только в феноксизамещенный изоксазолин 253.

Выходы соединений 249 и 250 указаны на вступившее в реакцию исходные вещества.

a'v

251

сс°"

254(9%)

(1 экв )NaN02, CFjCOOIl 0...-5Т

253(74%)

ОН

O2N ^ "NO2 255(7 %)

Образование 5-феноксиизоксазолина (253), очевидно, происходит через оксониевые интермедиа™ типа А:

Схема 49

V

N0'

0-N

Реакция же фенилциклопропилсульфида (252) с эквивалентом HNO2 завершается образованием исключительно фенилциклопропилсульфоксида (256).

Схема 50

сг

"V

NaNOj (1 ЭКВ.) CF.COOH, 0°С

256 (87%)

Интересно, что при повторной обработке еще одним эквивалентом HNO2 циклопропил-фенилсульфоксида (256) не наблюдается ни окисления до сульфона, ни раскрытия трехуглеродного цикла. Важно подчеркнуть, что превращение фенилциклопропилсульфида (252) в сульфоксид (256) - это первый пример окисления сульфидов с использованием HNO2, образующейся in situ.

Таким образом, превращение циклопропилфенилового эфира (251) в 5-фенокси-изоксазолин (253) показывает, что, по всей вероятности, эфиры циклопропанового ряда можно использовать в синтезе труднодоступных алкокси- или арилалкоксизамещенных изоксазолинов.

Оказалось далее, что реакция галогенированных аналогов феноксициклопропана 257, 258 с HNO2 не приводит к соответствующим феноксигалогенизоксазолам, образуются только продукты присоединения трифторацетата нитрозония, причем с довольно высокими выходами.

Схема 51

п С1

V

cl NaN03 ( 1 экв), CF.COOH

-О

О^¿r NaNOj (ІЗКВ), CFjCOOH V Г CHCL, 0°С *"

F3C0C0

rVo:

Следует отметить, что образующиеся нитрозосоединения 259, 260 довольно устойчивы при температурах ниже 0°С. На свету и при комнатной температуре они со временем подвергаются деструкции.

IV. Синтез 4Н-3,1-бензоксазинов из ор/ио-ациламииозамещенных фенил- и бензилциклопропанов, алкенил- и ацилбензолов.

Результаты, обсуждавшиеся в главе III, свидетельствуют о том, что фенил- и бензилциклопропаны можно с успехом использовать в синтезе фенил- и бензилзамещенных изоксазолов и изоксазолинов. При этом получаются целевые вещества, в которых арильный и гетероциклический фрагменты автономны. Вместе с тем известно, что например, о-циклопропилзамещенные бензамиды в условиях кислотно-катализируемых реакций способны трансформироваться в бензаннелированные гетероциклы: фталимидины или изохинолиноны.

Схема 52

Если обратиться к структуре амидного фрагмента, то нетрудно видеть, что он носит бифильный характер. И тем не менее, в кислотно-катализируемой изомеризации циклопропилзамещенных бензамидов не наблюдается образования гетероциклов, которые могли бы являться следствием внутримолекулярной циклизации с участием атома кислорода.

Схема 53

н н

Реализация подобного процесса позволила бы существенно расширить синтетический потенциал фенил- и бензилциклопропанов.

Мы предположили, что если амидный фрагмент в о-циклопропилзамещенном субстрате расположить таким образом, чтобы была ограничена возможность непосредственной атаки атома азота на формирующийся из циклопропана карбениевый центр, то можно ожидать образования аннелированных гетероциклов путём внутримолекулярного взаимодействия атома кислорода амидной группы с карбениевым ионом бензильного типа.

Результатом подобного взаимодействия могло бы быть образование, например, 3,1-бенз-оксазинов - аннелированных азот и кислородсодержащих гетероциклов.

Последние, вообще говоря, занимают важное место в ряду бензаннелированных гетероциклов, среди которых ведется интенсивный поиск новых лекарственных средств. Важно подчеркнуть, что до сих пор существует лишь несколько альтернативных схем построения гетероцикла бензоксазинового типа, при этом они не носят общего характера. По этой причине разработка новых путей синтеза, позволяющих значительно расширить возможности вариабельности заместителей в целевых 4Н-3,1-бензоксазинах, является весьма актуальной задачей.

Принимая во внимание вышесказанное, мы изучили поведение в кислотно-катализируемых реакциях широкого ряда синтезированных о-М-ациламинофенил- и бензилциклопропанов.

IV.1. Кислотно-катализируемая перегруппировка opmo-N-ациламипофенилциклопропанов как общий метод синтеза 4-зтил-4Н-3,1-бензоксазинов.

Первые эксперименты по изучению кислотно-катализируемых превращений o-N-ацил-аминофенилциклопропанов показали, что эти соединения в условиях изомеризации цикло-пропилбензамидов (концентрированной серной кислотой, -20°С) действительно способны превращаться в гетероциклические продукты реакции, отвечающие взаимодействию возникающих из трёхуглеродных циклов карбениевых ионов бензильного типа с атомами кислорода амидных фрагментов.

В результате, как было показано, o-N-ациламинозамещенные фенцлциклопропаны независимо от природы радикала R1 в амидной группе с высоким выходом превращаются в продукты перегруппировки исходных амидов — соответствующие 4Н-3,1-бензоксазины (261275).

Схема 54

^^"^NHCOK1

R R1 К-ацил-2-цикло- пропиланилин Выход, % 4H-3,1-бензоксазин Выход, %

Н СНз 175а 73 261 74

Н С6Н5 175с 78 262 91

Н р-СН3С6Н4 175d 79 263 85

Н р-СН3ОС6Н4 175е 84 264 88

И ш-СН,ОС6Н4 175f 82 265 90

Н p-cic.il, 175g 72 266 88

Н о-С1С6Н4 175h 81 267 81

Н Р-ВгС6Н4 175i 74 268 86

Н о-ВгС6Н4 175i 78 269 87

н р-КО,С,Н, 175m 64 270 71

СН3 CfH5 177b 76 271 97

СН3 Р-С1С6Н4 177c 81 272 84

СП, о-С1С*Н4 177d 76 273 84

сн, р-ВгС6Н4 177e 78 274 92

СНз о-ВгС6Н4 177f 77 275 89

При этом, специальными исследованиями было показано, что формирующиеся сразу после смешения реагентов ионы бензоксазиния В (схема 54) достаточно устойчивы в концентрированной серной кислоте, что позволило нам снять низкотемпературные ограничения и проводить перегруппировку при 20°С. При этом выходы 4Н-3,1-бензоксазинов практически также высоки, а реакция завершается за существенно меньшее время. Показано, что при 70°С трифторуксусная кислота также может с успехом использоваться в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов, что, вообще говоря, дает определенные преимущества перед концентрированной НгЭОд. поскольку практически не проявляет окислительных свойств.

Было показано, что орто-М-ациламинозамещенные алкениланилины типа (277) также могут использоваться в качестве синтонов для получения 4Н-3,1-бензоксазинов.

Таким образом, найденное превращение носит общий характер.

NH,

NH

¡W \

276

О \_.

277

Ме

1. TFA, 20°С

2. Н,0, 0°С

Поскольку к настоящему времени синтез о-аминофенилциклопропанов а, следовательно, и соответствующих N-ациламинозамещенных не является сложной задачей, найденная нами перегруппировка N-ациламинофенилциклопропанов может рассматриваться как общий и эффективный способ получения в 4Н-3,1-бензоксазинов.

IV.2. Кислотно-катализируемая изомеризация орто-М-ациламинобензилциклопропанов -синтез 4-пропил-4Н-3,1-бензоксазинов.

Как было показано в разделах III.I. и III.2. в поведении фенил- и бензилциклопропанов в реакциях с N2O4 и HNO2 имеется много общего. Например, и для первых, и для вторых направление реагирования с указанными реагентами может определяться способностью исходных арилциклопропанов подвергаться одноэлектронному окислению под действием нитрозил-катиона. При этом в обоих случаях образуются однотипные продукты реакции: либо ароматического нитрования (по ЖГ-механизму), либо внедрения фрагмента N=0 в малый цикл с последующей гетероциклизацией. Вместе с тем, в отдельных случаях наблюдаются различия в поведении указанных арилциклопропанов в их реакции с N2O4 и HN02, обусловленных, на наш взгляд, характером связывания циклопропанового кольца с бензольным: в одном случае оба фрагмента связаны непосредственно (находятся в сопряжении) в другом малый цикл и ароматическое ядро разделены метиленовой группой (сопряжение нарушено).

Интересно отметить, что в ходе образования гетероциклических продуктов из интермедиатов, формирующихся из фенил- и бензилциклопропанов при электрофильном (или радикальном) раскрытии трёхуглеродного цикла под действием нитрозил-катиона (или нитрозил-радикала), не наблюдается изомерных превращений первоначально образующихся карбениевых ионов бензильного или гомобензильного типа (А или А'), т. е. в обоих случаях получаются продукты гетероциклизации, как следствие взаимодействия нуклеофильного атома кислорода N=0 группы непосредственно с формирующимся карбениевым ионом.

Схема 56

о*.

а'

V

В свете сказанного представлялось интересным выяснить, будет ли аналогичным поведение о-Ы-ациламинобензилциклопропанов поведению о-Ы-ациламинофенил циклопропанов, которые, как мы показали (раздел ІУ.1.), в условиях кислотно-катализируемой реакции образуют 4Н-3,1-бензоксазины — как результат взаимодействия атома кислорода амидной группы с карбениевым ионом бензильного типа, возникающим непосредственно из триметиленового цикла. В случае подобного поведения о-Ы-ациламинобензилциклопропанов в кислотно-катализируемой реакции, в принципе следовало ожидать превращения последних в 4Н-3,1-бензоксазепины - гетероциклы, до настоящего времени практически неизвестные.

В связи с этим мы синтезировали ряд ациламинобензилциклопропанов и изучили их поведение в кислотно-катализируемых реакциях.

В принципе, проблемы синтеза К-ациламинобензилциклопропанов сводились к получению соответствующих аминосоединений ряда бензилциклопропана, которые до начала наших исследований не были известны. В настоящей работе мы предложили два варианта синтеза необходимых о-аминобензилциклопропанов и показали, что оба подхода можно с успехом использовать в их синтезе. Что касается получения Ы-ацильных производных аминобензилциклопропанов, то, как и в случае синтеза ациламинофенилцикло-пропанов, в данном случае не возникало заметных сложностей; реакция проводилась аналогично, и выходы целевых Ы-ациламинобензилциклопропанов были также высоки.

Установлено, что под действием, как трифторуксусной, так и концентрированной серной кислоты, все без исключения ациламинобензилциклопропаны в качестве главных продуктов реакции давали не ожидавшиеся бензоксазепины (типа Б), а соответствующие 4Н-3,1-бензоксазины (281-290):

Схема 58

№ И1 Выход, %

281 Н н С6Н5 69

282 Н н /р-С6Н,Вг 72

283 Н н Р-С,,Н4СН, 76

284 ОСНз осн, /1-С,,н,осн, 71

285 осн,сн,о С„и5 67

286 осн,сн,о р-С6Н4Вг 71

287 осн,сн,о р-С6Н4Ж>, 57

288 осн2сн,о р-С^СН, 72

289 осн,сн,о р-С„Н4ОСН, 65

290 осн,сн,о |'-С,Н7 63

Поскольку идентифицированные 4-пропил-4Н-3,1-бензоксазины (281-290) не могли образоваться непосредственно из 2-ациламинобензилциклопропанов, а являются, что очевидно, результатом вторичных процессов, суть которых заключается в изомерном переходе ионов гомобензильного и бензилыюго типа, следует предположить, что обязанные неизбежно формироваться на начальном этапе перегруппировки циклические ионы 3,1-бензоксазепиния (А') как термодинамически значительно менее стабильные, быстро изомеризуются в ионы шестизвенной структуры (С", схема 58). При этом временной интервал изомеризации ионов (А) в (С) настолько мал, что нам не удалось зафиксировать сигналы протонов циклических ионов (типа А). Например, в спектре ЯМР Н раствора

2-ациламинобензилциклопропана (283), полученного сразу же после смешения со фторсульфоновой кислотой (приблизительно 20 мин), присутствовали только сигналы протонов, отвечающие структуре иона 4Н-3,1-бензоксазиния (А).

Мы полагаем, что изомеризация ионов типа (А') в ионы типа (С") осуществляется через обратимые стадии формирования ионов открытой структуры (А и С, схема 58); при этом можно считать, что изомерный переход ионов А и С друг в друга осуществляется через общие интермедиаты — алкены (В), а не за счет гидридных сдвигов соответствующих атомов водорода в ионах (А и С).

, На примере амидоаллилбензолов 291, 292 мы показали, что и в этом случае образуются гетероциклы (293, 294), не отвечающие атаке внутреннего нуклеофила на непосредственно образующийся карбениевый ион гомобензильного типа.

Схема 59

293, 294

№ Я Выход, %

293 />-С6Н4Вг 79

294 /-С3Н7 65

Таким образом, в отличие от 2-ациламинофенилциклопропанов (схема 55), претерпевающих непосредственно кислотно-катализируемую трансформацию в 4Н-3,1-бенз-оксазины, 2-ациламинобензилциклопропаны, по крайней мере, не содержащие электроноакцепторных заместителей в бензольном кольце бензилциклопропанового субстрата, не способны превращаться в стабильные продукты, отвечающие прямому взаимодействию развивающегося иона гомобензильного типа с внутренним нуклеофилом, а опосредованно превращаются в 4Н-3,1-бензоксазины. В то же время найденная "аномальная" перегруппировка 2-ациламинобензилциклопропанов значительно расширяет возможности синтеза гетероциклических соединений класса 4Н-3,1-бензоксазинов, подход к которым иными путями затруднителен.

1У.З. Использование принципов кислотно-катализируемой перегруппировки орто-№ациламинофенилциклопропанов в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов из орто-нитрозамещенных

бензолов.

В разделах 1У.1. и 1У.2. мы показали, что кислотно-катализируемые превращения о-М-ациламинофенилциклопропанов и о->1-ациламинобензилциклопропанов могут рассматриваться как общие и эффективные способы получения довольно обширной библиотеки различным образом замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов - весьма важных объектов для исследовательских целей. Вместе с тем, из структур исходных субстратов, использовавшихся в перегруппировках, нетрудно видеть, что эти методы имеют один общий

недостаток - ограничение в вариации заместителей, расположенных в положении 4 целевых бензоксазинов. Так, из М-ациламинофенилциклопропанов (схема 55) могут быть получены 4Н-3,1-бензоксазины, содержащие в положении 4 только этильные радикалы (или метильные и этильные радикалы одновременно), а из К-ациламинобензилциклопропанов — только соответствующие 4-пропилзамещенные бензоксазины (раздел 1\'.2.).

Принимая во внимание тот факт, что ключевой стадией перегруппировок о-Ы-аиил-аминофенил- и соответствующих бензилциклопропанов является формирование в условиях реакции карбениевых ионов бензильного типа (схемы 55, 58), мы предположили, что любые Ы-атшламины, содержащие в о-положении заместители, способные превращаться в предшественников карбениевых ионов бензильного типа, можно использовать в синтезе 4Н-3,1-бензоксазинов. К такого типа заместителям могут быть отнесены, например, ацильные фрагменты. В таком случае задача синтеза 4Н-3,1-бензоксазинов будет сводиться к получению о-ацилзамещенных М-ациланилинов, трансформации кетонной функции в спиртовую и кислотно-катализируемого элиминирования гидроксильной группы с последующей внутримолекулярной гетероциклизацией. Следует отметить, что реализация подобной схемы получения 3,1-бензоксазинов определяется возможностями синтеза о-ациланилинов, подход к которым пока значительно ограничен.

Для решения поставленной задачи мы использовали, с одной стороны, нетипичные подходы к синтезу необходимых о-аминоацилбензолов, а с другой — специфическую реакционную способность 1,4-бензодиоксанов и 1,2-диметоксибензола (вератрола) в условиях реакций электрофильного замещения.

В первом случае мы использовали уникальную перегруппировку о-нитро-фенилциклопропанов и о-нитробензиловых спиртов (или их простых и сложных эфиров) в

0-нитрозоацилбензолы — прямых предшественников целевых о-аминоацилбензолов. Например, из легко получающегося при нитровании 1-(4-ягреи!-бутил)этанола (295)

1-[(2-нитрофенил)этил]ацетата (296) двухстадийным синтезом мы получили неописанный в литературе 2-амино-4-яг/?ея)-бутилацетофенон (298).

Схема 60

ОАс

Подобная схема может быть реализована и с использованием о-нитрофенилцикло-пропанов.

305 306

Я = Н (299,301,303); Я = Вг (300,302,304).

Важно отметить, что использующаяся в синтезе кислотно-катализируемая перегруппировка о-нитрозамещенных фенилциклопропанов в нитрозосоединения (типа 301, схема 60) позволяет получать только замещенные различным образом пропиофеноны и, тем не менее, спектр получаемых таким путём о-аминопропиофенонов может быть довольно широк. Из приведенной схемы видно, что это может быть достигнуто как вариацией заместителей в бензольном кольце о-нитрофенилциклопропанов, так и введением заместителей на последующих стадиях превращения о-нитрозопропиофенонов.

К числу субстратов, из которых прямым нитрованием с последующим восстановлением могут быть синтезированы о-аминоацилбензолы (типа 317-321), относятся арилалкилкетоны или диарилкетоны, содержащие в одном из бензольных колец в положениях 3 и 4 одновременно две алкоксильные группы (307-311):

Схема 62

Я' = Я2 = ОСН3, Я' = о-С1С6Н4 (307,312,317); Я'-Я2 = 0СН2СН20, Я3 = С2Н5 (308,313, 318); Я3 = С6Н5 (309,314,319); Я3 = о-С1С6Н4 (310,315,320); Я' = /)-ВгС,Л, (311,316,321)

Таблица 7

Я' я2 я3 Нитрокетон,% Аминокетон, %

осн3 ОСН3 о-С1С6Н4 312 (81) 317 (54)

осн2сн2о с,н5 313 (69) 318(73)

осн2сн2о С6н5 314 (84) 319(73)

осн,сн2о о-С1С6Н4 315 (78) 320 (76)

оаьсльо р-ВгС6Н4 316(88) 321 (85)

При этом, как было показано нами при нитровании указанных ацилбензолов (307-311), природа заместителя Я3 в ацильном фрагменте практически не влияет на ориентацию вступающей нитрогруппы и на выходы целевых нитросоединений, хотя в некоторых случаях, нитрование аналогов указанных ацилбензолов, наряду с обычным замещением в бензольном кольце, может сопровождаться нитродеацшшрованием (мясо-замещением ацильного фрагмента).

Дальнейшие исследования показали, что последовательными реакциями ацилирования синтезированных 2-аминоацилбензолов по аминогруппе, восстановлением ацильного фрагмента, непосредственно связанного с ароматическим ядром, и кислотно-катализируемой

циклизацией амидоспиртов действительно могут быть получены различным образом замещенные 4Н-3,1 -бензоксазины:

Схема 63 Я

| -I К3 ^СОС1 К Т|

№ОН, (¡¡Охапе

298,303,304,306,317-321 „3

г1

1)Н

2) Н20, №НС03

И

352-366

№ВНд

ынсок

322-336

4 ЕЮН

ОН

мнссж

337-351

Таблица 8

Я я2 я' я' Карбинол, % Бензоксазин

н н с,н5 о-ВгС6Н4 337 (76) 352(91)

н Вг с,н5 т-аСбН, 338 (79) 353 (53)

С1 н с,н5 о-С1С6Н, 339 (80) 354 (64)

н <-Ви сн, о-тиенил 340 (95) 355 (71)

МеО МеО о-С1С6Н„ ш-ВгС6Н„ 341 (54) 356 (72)

осн,сн,о С2Н, о-РС„Н4 342 (59) 357(74)

осн,сн,о с,н5 р-СН3С6Н4 343 (66) 358(83)

осн,сн,о с,н, о-тиенил 344 (68) 359 (72)

осн,сн,о С3Н5 о-фурил 345 (72) 360 (56)

осн,сн,о с л, о-фурил 346 (67) 361 (72)

осн,сн,о С6н5 ш-1С6Н4 347 (69) 362(80)

осн,сн,о о-С1С6Н4 т-МеОС6Н4 348 (75) 363(81)

осн2сн,о о-С1С(,Н, ш-1С6Н4 349 (65) 364 (74)

осн,сн,о />-ВгС6Н4 о-тиенил 350(74) 365(71)

осн,сн,о р-ВгС6Н4 о-ВгС6Н4 351 (59) 366 (74)

Ацилирование аминоацибензолов 298, 303, 304, 306, 317-321 хлорангидридами карбоновых кислот осуществляется с высокими выходами и практически не зависит от природы заместителей, как в исходных аминах, так и от природы заместителя в хлорангидридах соответствующих кислот (табл. 8). На пути трансформации М-анил-аминоацилбензолов в 4Н-3,1-бензоксазины имелись определенные опасения в том, что удастся сохранить амидную карбонильную группу в условиях восстановления кетонной группы, поскольку известно, что амидная карбонильная группа эффективно восстанавливается под действием алюмогидрида лития или диборана.

Оказалось, однако, что при использовании боргидрида натрия восстановление М-ацил-аминоацилбензолов вдет региоселективно с восстановлением только кетонной карбонильной группы. При этом природа заместителей во фрагментах, связанных с кетонной группировкой, оказывает влияние на скорость восстановления. Например, для полного восстановления аминобензофенонов 326, 333, 334 требовалось и более длительное время, и более высокое соотношение реагентов.

Как мы и предполагали, о-ациламинозамещенные бензиловые спирты и бензгидролы способны в условиях кислотно-катализируемой реакции претерпевать циклизацию в соответствующие 4Н-3,1-бензоксазины. При этом под действием концентрированной [ЬЭОд высокие выходы 3,1-бензоксазинов достигаются только в реакции ациламинокарбинолов, не содержащих ацидофобных заместителей (типа фуранового и тиофенового фрагмента); циклизация фуран- и тиофенсодержащих субстратов под действием концентрированной Нг804 значительно осложнялась.

Оказалось что тиофен- и фурансодержащие ациламинокарбинолы (340, 344-346, 350) способны гладко превращаться в 4Н-3,1-бензоксазины под действием трифторуксусной

кислоты. Этот факт свидетельствует о том, что трифторуксусная кислота может использоваться как циклизующий агент для ациламинокарбинолов, содержащих ацидофобные группы. N-Ациламинокарбинолы 337-324 и 327, циклизующиеся под действием концентрированной серной кислоты, могут превращаться в 4Н-3,1-бензоксазины и под действием трифторуксусной кислоты; в этом случае требуется лишь более длительное время и небольшое нагревание.

Таким образом, о-аминоацил бензолы, наряду с о-аминоалкенилбензолами, о-аминофенил- и бензилциклопропанами (раздел IV.1. и IV.2.) можно с успехом использовать в синтезе различным образом замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов (в создании библиотек 4Н-3,1-бензоксазинов). В принципе, следует говорить о создании нами общего и эффективного метода получения гетероциклических соединений класса 4Н-3,1-бензоксазина.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ II ВЫВОДЫ

1. Выполнено многоплановое исследование, включающее разработку методов синтеза функционализированных арилциклопропанов и изучение их реакционной способности в кислотно-катализируемых или нитрозил-инициируемых реакциях,

2. Изучением классической реакции нитрования замещенных бензилциклопропанов с нитрующими реагентами установлено, что:

а. лорт-замещенные бензилциклопропаны, в отличие от аналогично замещенных фенилциклопропанов, количественно претерпевают замещение циклопропил-содержащего фрагмента на нитрогруппу («гсо-замещение); найденная реакция носит общий характер — 1,4-дизамещенные бензолы, содержащие в своем составе заместители, способность к элиминированию которых из илсо-ст-комплексов сравнима с таковой для циклопропилметилкатиона (аллильный или бензильный фрагменты), также легко претерпевают нитродеалкилирование.

б. при нитровании лорд-замещенных 1,1-дихлор-2-бензилциклпропанов нитрогруппа вступает в бензольное кольцо и дихлорциклопропилметильный фрагмент сохраняется в молекуле.

в. циклопропилметильный заместитель не подвергается шгсо-замещению при нитровании, если ориентирующее влияние заместителей в субстрате не способствует формированию ипсо-а-комплексов, содержащих циклопропилметильный фрагмент и нитрогруппу в геминальном узле; количественно образуются орто-нитрозамещенные бензилциклопропана.

3. Разработан новый общий препаративный метод гетероциклизации арилциклопропанов в изоксазолиновую систему под действием азотистой кислоты, образующейся in situ. Метод позволяет использовать различные арилциклопропаны с заместителями как в бензольном кольце, так и в малом цикле. Оптимизированы условия, установлены закономерности и грашщы применимости найденной реакции.

4. Впервые показано, что арилзамещенные 4,5-дигидроизоксазолы, содержащие в орто-положении бензольного кольца N-ациламиногруппу, легко рециклизуются в структуры 4Н-3,1-бензоксазина.

5. Установлено, что этоксикарбонильная группа, расположенная в малом цикле арилциклопропанов не способна участвовать во внутримолекулярных процессах, инициируемых нитрозил-катионом: реакция этоксикарбонилциклопропанов с нитрозирующим реагентом завершается образованием этоксикарбонилзамещенных изоксазолинов (с 1 экв. HNO2) или соответствующих изоксазолов (с 2 экв. HNO2).

6. Впервые показано, что бензилциклопропаны под действием эквимолекулярного количества азотистой кислоты, образующейся in situ, с высокими выходами

превращаются в 5-бензилзамещенные 4,5-дигидроизоксазолы. По существу, создан первый общий метод синтеза труднодоступных бензилзамещенных изоксазолинов.

7. Установлено, что 1,1-дихлор- и 1,1-дибром-2-бенз1шциклопропаны не взаимодействуют с эквимолекулярным количеством HNO2 в условиях, в которых 1,1-дигалоген-2-фенил-циклопропаны образуют продукты гетероциклизации или сопряженного присоединения. Полная конверсия 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов в конечные продукты реакции осуществляется только при соотношении субстрат-реагент 1:4 (для более активных субстратов) и 1:6 (для менее реакционноспособных). Показано, что дихлор- и дибромбензилциклопропаны, ароматическое ядро в которых не активировано к электрофильному нитрованию, в реакции с азотистой кислотой превращаются только в галогензамещенные бензшшзоксазолы; дигалогенбензилциклопропаны с арильными фрагментами, активированными к электрофильным реакциям, в реакции с азотистой кислотой превращаются только в нитроароматические соединения с сохранившимися циклопропановыми группами.

8. Разработан новый эффективный метод синтеза замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов на базе 2-аминоацилбензолов, позволяющий варьировать заместители как в положениях 2 и 4 гетероциклической части, так и в аннелированном бензольном кольце 3,1-бензоксазина. Показано, что o-N-ациламинозамещенные фенилциклопропаны независимо от природы радикала в амидной группе с высоким выходом превращаются в продукты перегруппировки исходных амидов — соответствующие 4Н-3,1-бензоксазины.

9. Установлено, что 2-(М-ациламино)бензилциклопропаны под действием либо трифтор-уксусной кислоты, либо концентрированной серной с высоким выходом перегруппировываются в соответствующие 4Н-3,1-бензоксазины, а не в ожидаемые 3,1-бенз-оксазепины; это первый пример перегруппировки функционально замещенных бензилциклопропанов в стабильные гетероциклические соединения. Найденная реакция является удобным и эффективным методом синтеза замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов— важных объектов для изучения биологической активности.

10. Найдено, что бензиловые спирты, содержащие в бензильном положении алкильные, циклопропановые или арильные заместители, а в орто-положении ациламиногруппы, под действием кислот средней силы (CF3COOH) легко претерпевают гетероциклизацию, в результате которой с высокими выходами образуются 4Н-3,1-бензоксазины. При этом получены экспериментальные подтверждения тому, что протекающие кислотно-катализируемые гетероциклизации осуществляются с нуклеофильным содействием оршо-заместителя отщеплению из бензильного положения протонированной гидроксигруппы.

11. Найдена корреляция между потенциалами окисления арилциклопропанов в растворе (в СН2СЬ и в CH3CN) и их энергиями ВЗМО, рассчитанными полуэмпирическими (AMI) и неэмпирическими (HF/6-31G и HF/6-31G**) методами, позволяющая предсказывать направление реакций указанных субстратов с N2O4 и HNO2.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОТРАЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. Шабаров Ю.С., Сагинова Л.Г., Газзаева P.A. Изоксазолины из арилциклопропанов. // ЖОрХ., 1982, т. 18, вып. 12, с. 2627-2628.

2. Шабаров Ю.С., Сагинова Л.Г., Газзаева P.A. Синтез изоксазолинов из арилциклопропанов в условиях реакции нитрозирования. // ХГС, 1983, №6, с. 738-742.

3. Газзаева P.A., Сагинова Л.Г., Шабаров Ю.С. О действии йодозотрифторацетатов на арилциклопропаны. // ЖОрХ., 1984, т. 20, вып.1, с. 220-221.

4. Газзаева P.A., Шабаров Ю.С., Сагинова Л.Г. Замещенные фенилциклопропаны в синтезе 2-изоксазолинов. // ХГС, 1984, № 3, с. 309-313.

5. Сагинова Л.Г., Бондаренко О.Б., Шабаров Ю.С., Газзаева P.A. Прямое йодирование арилциклопропанов. // ЖОрХ., 1984, т. 20, вып.Ю, с. 2124-2128.

6. Сагинова Л.Г., Бондаренко О.Б., Газзаева P.A., Шабаров Ю.С. Превращения фенилциклопропанов под действием различных йодозокарбоксилатов. // ЖОрХ., 1985, т. 21, вып.З, с. 526-530.

7. Газзаева P.A. Реакции окислительного расщепления трёхчленного цикла в арилциклопропанах. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. Москва, 1985.

8. Мочалов С.С., Кузьмин Я.И., Федотов А.Н., Трофимова Е.В., Газзаева P.A., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. О превращении арилциклопропанов под действием диазотгетраоксида. // ЖОрХ., 1998, т. 34, вып. 9, с. 1379-1387.

9. Мочалов С.С., Газзаева P.A., Атанов В.Н., Федотов А.Н., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. Замещенные 7-циклопропил-1,4-бензодиоксаны в реакции с диазоттетраоксидом. // ХГС, 1999, № 3, с. 324-329.

10. Газзаева P.A., Мочалов С.С., Погодин С.С., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. О синтезе мета-замещённых фенилциклопропанов и их поведении в условиях нитрования. // Вестн.Моск.ун-та. Сер. 2. Химия. 2001, т. 42, №6, с. 381-386.

11. Lebedev А.Т., Dianova I.V., Mochalov S.S., Gazzaeva R.A., Lobodin V.V., Samguina T.Y. Cyclization of orthocyclopropylphenyl benzamides in gas and liguid phases. // Eur Mass Spectrom, 2001, vol. 12, pp. 956-963.

12. Мочалов C.C., Федотов A.H., Газзаева P.A., Арчегов Б.П., Трофимова Е.В., Зефиров Н.С. Необычно лёгкое нитродезалкилирование при нитровании пара-зам е щё i шы х бензилциклопропанов. // ЖОрХ., 2001, т. 37, вып. 6. с. 935-936.

13. Трофимова Е.В., Федотов А.Н., Газзаева P.A., Мочалов С.С., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. Гетероциклические ионы из №оксидов-1<-(4-нитробензилиден)-2-циклопропил и 2-циклопропилметиланилинов: образование, изомеризация и превращения. // ХГС, 2003, №2, с. 234-242.

14. Мочалов С.С., Газзаева P.A., Федотов А.Н., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. Новый путь синтеза замещённых 4Н-3.1-бензоксазинов. // ХГС, 2003, №6, с. 922-929.

15. Мочалов С.С., Газзаева P.A. Арилциклопропаны в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклов. // ХГС, 2003, №8, с. 1123-1138.

16. Мочалов С.С., Газзаева P.A., Федотов А.Н., Трофимова Е.В., Трушков И.В., Зефиров Н.С. Циклопропил- и аллилзамещённые арены в реакции с диазоттетраоксидом. Влияние первого потенциала ионизации на направления превращения. // ЖОрХ., 2004, т. 40, вып. 5, с. 1146-1160.

17. Газзаева P.A.. Мочалов С.С.. Арчегов Б.П., Зефиров Н.С. Изоксазолины из бензилциклопропанов. // ХГС, 2005, №2, с. 302-303.

18. Мочалов С.С., Газзаева P.A., Федотов А.Н., Арчегов Б.П., Трофимова Е.В., Шабаров Ю.С. О превращениях лара-замещённых бензилциклопропанов, аллилбензолов и дифенилметанов в условиях нитрования азотной кислотой в уксусном ангидриде. // ЖОрХ., 2005, т. 41, вып.З, с. 415-424.

19. Газзаева P.A., Арчегов Б.П., Федотов А.Н., Трофимова Е.В., Мочалов С.С., Шабаров Ю.С. О нитровании 1,1-дихлорциклопропилметилбензолов и синтезе 2-аминобензилциклопропанов. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2005, т. 46, №5, с. 349-357.

20. Газзаева P.A., Федотов А.Н., Трофимова Е.В., Попова O.A., Мочалов С.С., Зефиров Н.С. О синтезе о-нитрозоацилбензолов из о-нитрозамещённых бензиновых спиртов и их производных. // ЖОрХ., 2006, т. 42, вып.1, с. 94-106.

21. Газзаева P.A., Хасанов М. И., Мочалов С.С., Зефиров Н.С. 4Н-3,1-Бензоксазины из орто-аминоацилбензолов. // ХГС, 2007, №6, с. 941-954.

22. Каджаева А.З., Трофимова Е.В., Газзаева P.A., Федотов А.Н., Мочалов С.С. 1,1-Дигалоген-2-бензилциклопроианы в реакции с азотистой кислотой. // Вести. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2009, т. 50, №1, с. 35-39.

23. Трофимова Е.В., Арчегов Б.П., Федотов А.Н., Газзаева P.A., Мочалов С.С., Зефиров Н.С. 4Н-3,1-бензоксазины из бензилциклопропанов. Первый пример кислотно-катализируемой перегруппировки в ряду орто-замещённых бензилциклопропанов. // ХГС, 2009, № 9, с. 1368-1379.

24. Каджаева А.З., Трофимова Е.В., Федотов А.Н., Потехин К.А., Газзаева P.A., Мочалов С.С., Зефиров Н.С. Эфиры 2-арилциклопропанкарбоновых кислот в реакции с азотистой кислотой. Синтез арилзамещенных 3-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазолов и 3-этоксикарбонилизоксазолов. // ХГС, 2009, №. 5, с. 753-765.

25. Газзаева P.A., Царгасов А.Дз., Федотов А.Н.. Мочалов С.С. Поведение фенилцикло-пропилсульфида и феноксициклопропана в реакции с азотистой кислотой. // Вести. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2011, т. 52, №5, с. 372-374.

26. Газзаева P.A., Мочалов С.С., Федотов А.Н. О нитровании арилциклопропилкетонов под действием HN02.// ХГС, 2011, №3, с. 459-460.

27. Мочалов С.С., Газзаева Р. А., Федотов А.Н., Каджаева А.З., Трофимова Е.В. N-Ациламинофенилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ. // ХГС, 2011, № 11, с. 1702-1717.

28. Газзаева P.A., Федотов А.Н., Мочалов С.С. О гетероциклизации транс-1,2,3-трифенилциклопропана под действием азотистой кислоты. // ХГС, 2011, № 10, с. 15811583.

29. Газзаева P.A., Трофимова Е.В., Каджаева А.З., Федотов А.Н., Мочалов С.С. Бензил-4,5-дигидроизоксазолы из бензилциклопропанов: региоселективное внедрение фрагмента N=0 в трехуглеродный цикл бензилциклопропанов под действием азотистой кислоты. // ХГС, 2012, №8, с. 1309-1317.

30. Газзаева P.A. Способ получения 1-фенокси-2,2-дихлорциклопропана. // Патент на изобретение, 2012, № 2443672.

31. Шабаров Ю.С., Газзаева P.A., Сагинова Л.Г. Синтез 2-изоксазолинов из арилциклопропанов в условиях реакции нитрозирования. // Тезисы докладов III Всесоюзной конференции по химии азотистых гетероциклов. Ростов-на-Дону, 1983, с. 47.

32. Мочалов С.С., Федотов А.Н., Газзаева P.A., Зефиров Н.С. ¡«со-Замещение циклоиропилметилыюго радикала при нитровании иа/и-замещённых бензилциклопропанов. // Международная конференция, посвященная памяти академика Каптюга В.А. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск, 2001, с. 59.

33. Федотов А.Н., Мочалов С.С., Газзаева P.A., Зефиров Н.С. О нитровании 6-аллил- и 6-циклопропилметил-1,4-бензодиоксанов диазоттетраоксидом. // Международная конференция, посвященная памяти академика Каптюга В.А. «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 2001, с. 60.

34. Каджаева А.З., Трофимова Е.В., Федотов А.Н., Газзаева P.A. Этиловые эфиры арилзамещённых изоксазолин-3 и изоксазол-3-карбоновых кислот из 2-арил-1-карбэтоксициклопропанов. // Тезисы научной конференции «Ломоносовские чтения», Москва, 17-25 апреля 2007, с. 13.

35. Трофимова Е.В., Каджаева А.З., Федотов А.Н., Газзаева P.A. О синтезе арилзамещённых изоксазолинов из бензилциклопропанов. // Тезисы научной конференции «Ломоносовские чтения», Москва, 17-25 апреля 2007, с. 19

36. Федотов А.Н., Каджаева А.З., Газзаева P.A., Трофимова Е.В., Мочалов С.С. Гетероциклы из бензил-циклопропанов: методы синтеза бензилзамещённых изоксазолинов. // Тезисы международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 3-8мая, 2009, с. 64.

37. Газзаева P.A., Федотов А.Н., Каджаева А.З., Мочалов С.С. Функционально замещенные циклопропаны в реакции нитрозирования. // Международная конференция по химии гетеро-цикличееких соединений, посвященная 95-летию со дня рождения А. Н. Коста. Москва, МГУ, октябрь 2010, с. 17.

38. Газзаева P.A., Федотов А.Н., Мочалов С.С. Гетероциклические ионные интермедиаты на пути трансформации о-ациламиноза-мещенных бензилциклопропанов и аллилбензолов. // V Всероссийская конференция-школа "Высокореакционные Интермедиаты Химических Реакций", Черноголовка, октябрь 2010, с. 24

39. Газзаева P.A., Каджаева А.З., Федотов А.Н., Мочалов С.С. Нитрил и амид 1-фенил-1-циклопропанкарбоновой кислоты в реакции с HNO2. // Тезисы научной конференции «Ломоносовские чтения», 17- апреля 2010, с. 13.

40. Газзаева P.A., Федотов А.Н., Мочалов С.С. Феноксизамещенные 1,1-дихлор-циклопропаны в реакции с азотистой кислотой. // Тезисы Всероссийской научной конференции (с международным участием): "Успехи синтеза и комплексообразования", Россия, Москва, РУДН, 2011, с. 28.

41. Газзаева P.A., Мочалов С.С., Егоров Д.И. Гетероциклы из феноксициклопропанов: метод синтеза феноксизамещенных изоксазолинов. // Тезисы 2-ой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Железноводск 25-30 апреля, 2011, 61.

42. Газзаева P.A., Федотов А.Н., Мочалов С.С. Эфиры циклопропанкарбоновых кислот в условиях нитрозирования. // VI Всероссийская конференция-школа "Высокореакционные Интермедиаты Химических Реакций", Черноголовка, октябрь 2011, с. 16.

43. Трофимова Е.В., Федотов А.Н., Газзаева P.A., Мочалов С.С. 2-Нитро-2'-циклопропилдифенил в реакции с HNO2. // Тезисы Всероссийской научной конференции (с международным участием): "Успехи синтеза и комплексообразования", Россия, Москва, РУДН, 2012, с. 279.

44. Газзаева P.A., Мочалов С.С. Новые направления в химии арил- и бензилциклопропанов: теоретические аспекты и синтетические перспективы. // Тезисы Всероссийской научной конференции (с международным участием): "Успехи синтеза и комплексообразования", Россия, Москва, РУДН, 2012, с. 22.

45. Газзаева P.A., Федотов А.Н., Мочалов С.С. Влияние природы галогена в бензилциклопропанах в условиях реакции нитрозирования. // VII Всероссийская конференция-школа "Высокореакционные Интермедиаты Химических Реакций", Черноголовка, октябрь 2012, с. 27.

46. Gazzaeva R.A., Fedotov A.N., Mochalov S.S. Targeted synthesis of new universal building blocks and biologically active compounds on the basis of cyclopropane. // 6th International conference Chemistry of Nitrogen containing heterocycles CNCH-2012. Kharkiv / Ukraine, 12-16 November, 2012, О 28.

Подписано в печать. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 130 экз. Заказ № 0130 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.2 8 Тел. 8(495)782-88-39

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА Химический факультет

На правах рукописи

О 5 2 д - 3 '6 0 о 3 5

ГАЗЗАЕВА РИММА АЛЕКСАНДРОВНА

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ФЕНИЛ- И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНЫ: МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва-2013

Содержание

Содержание.................................................................................................................................2

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................................6

ГЛАВА I. ор/ио-ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛ- И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНЫ: ПЕРЕГРУППИРОВКИ И ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ (литературное введение)..........................................................................................................12

ГЛАВА II. СИНТЕЗ МОДЕЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ФЕНИЛ-И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНОВ И НЕКОТОРЫХ ЦИКЛОПРОПИЛ-СОДЕРЖАЩИХ АНАЛОГОВ (обсуждение результатов)..................................................28

II. 1. СИНТЕЗ (Ы-АЦИЛАМИНО)ФЕНИЛЦИКЛОПРОПАНОВ и 2-АРИЛ-...................................32

1 -ЭТОКСИКАРБОНИЛЦИКЛОПРОПАНОВ.....................................................................................32

II. 1.1. 2- и 4-(Ы-Ациламино)фенилциклопропаны 32

II. 1.2. Синтез этиловых эфиров 2-арил-1 -циклопропанкарбоновых кислот 3 3

II.2. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНОВ...........................37

11.2.1. Превращения замещенных бензилциклопропанов в условиях нитрования 40

11.2.2. 1,1-Дихлор-2-бензилциклопропаны в реакции с азотной кислотой в уксусном ангидриде 50

ГЛАВА III. ФЕНИЛ- И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНЫ В РЕАКЦИЯХ С НИТРОЗИРУЮЩИМИ РЕАГЕНТАМИ. СИНТЕЗ ИЗОКСАЗОЛОВ И 4,5-ДИГИДРОИЗОКСАЗОЛОВ (обсуждение результатов).......................................................55

III. 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ФЕНИЛ- И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНОВ С ДИАЗОТТЕТРАОКСИДОМ (N204)......................................................................................................57

III. 1.1 Фенипциклопропаны в реакции с N2O4 57

III. 1.2. Превращения бензилциклопропанов под действием N204 76

III.2. ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ФЕНИЛ- И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНЫ В РЕАКЦИИ С HN02, ОБРАЗУЮЩЕЙСЯ IN SITU..............................................................................86

111.2.1. Превращения фенилциклопропанов, не содержащих в ароматическом ядре заместителей, способных участвовать в процессах внутримолекулярной нуклеофильной стабилизации интермедиатов под действием HNO2 86

111.2.2. Взаимодействие азотистой кислоты с фенил циклопропанам и, содержащими заместители, способные участвовать в процессах внутримолекулярной гетероциклизации 95

Ш.2.2.1. Взаимодействие о/?/ио-(ТЧ-ациламино)фенилциклопропанов с HNO2, образующейся in situ 95

III.2.2.2. Превращения этиловых эфиров 2-арил-1-циклопропанкарбоновых кислот под действием HNO2 105

111.2.3. Функционализированные бензилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой 114

111.2.4. Взаимодействие 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов с азотистой кислотой 124

111.2.5. Структурные аналоги бензилциклопропанов в реакции с HN02 137

ГЛАВА IV. СИНТЕЗ 4Н-3,1 -БЕНЗОКС АЗИНОВ ИЗ орто-АЦИЛАМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛ- И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНОВ, АЛКЕНИЛ- И АЦИЛБЕНЗОЛОВ.........................................................................................143

IV. 1. КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМАЯ ПЕРЕГРУППИРОВКА орто-{N-АЦИЛАМИНО)ФЕНИЛЦИКЛОПРОПАНОВ, КАК ОБЩИЙ МЕТОД СИНТЕЗА 4-ЭТИЛ-4//-3,1 -БЕНЗОКС АЗИНОВ......................................................................................................145

IV.2. КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМАЯ ИЗОМЕРИЗАЦИЯ opmo-ÇN-АЦИЛАМИНО)БЕНЗИЛ ЦИКЛОПРОПАНОВ - СИНТЕЗ 4-ПРОПИЛ-4#-3,1-БЕНЗОКС АЗИНОВ..............................................................................................................................148

IV.3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМОЙ ПЕРЕГРУППИРОВКИ о/?»ю-(Ы-АЦИЛАМИНО)ФЕНИЛЦИКЛОПРОПАНОВ В СИНТЕЗЕ 4Я-3,1 -БЕНЗОКСАЗИНОВ ИЗ о/шо-НИТРОЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОЛОВ.............155

ГЛАВА V. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...................................................................162

V.l. Синтез исследуемых арилциклопропанов..................................................................................162

V.3. Синтез нитрозамещенных арилциклопропанов.........................................................................165

V.4. Синтез аминопроизводных арилциклопропанов.......................................................................166

V.5. Синтез орто- и лара-(Ы-ациламино)фенилциклопропанов (16, 17, 27, 28 118, 119).............167

V.6. Синтез этиловых эфиров цис- и /иранс-2-арилциклопропанкарбоновых кислот (38-43)......174

V.7. Синтез исходных соединений ряда бензилциклопропана........................................................177

Синтез замещенных аллилбензолов (127-133) 177

Синтез 1,1-дихлор- и 1,1-дибром-2-бензилциклопропанов 178

Синтез бензилциклопропанов, не содержащих заместителей в малом цикле 180

V.8. Синтез гетероаналогов бензилциклопропана............................................................................182

V.9. Нитрование 1,1-дихлор-2-бензилциклопропанов азотной кислотой.......................................183

V.10. Поведение бензилциклопропанов (66-69) в условиях нитрования........................................185

V.U. Взаимодействие аллилбензолов с азотной кислотой в уксусном ангидриде (стандартная методика)........................................................................................................................188

V.12. Превращения фенилциклопропанов под действием диазотгетраоксида..............................190

V.13. Превращения бензил циклопропанов под действием диазоттетраоксида.............................193

V.14. Превращения аллилбензолов под действием диазоттетраоксида..........................................196

V.15. Фенилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой...........................................................197

V.16. Функционально замещенные фенилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой.........202

Взаимодействие( 1Ч-ациламино)фенил циклопропанов с HN02, образующейся in situ 202

Взаимодействие этиловых эфиров 2-арил-1-циклопропанкарбоновых кислот с азотистой кислотой образующейся in situ. 207

V.17. Превращения бензилциклопропанов в условиях нитрозирования........................................212

Взаимодействие незамещенных в малом цикле бензилциклопропанов с HNO2, образующейся in situ 212

Взаимодействие 1,1 -дигалоген-2-бензилциклопропанов с HN02 215

V.18. Поведение гетероаналогов арилциклопропанов в условиях реакции нитрозирования.......221

Нитрование арилциклопропилкетонов под действием HN02 221

Взаимодействие галогензамещённых феноксициклопропанов с нитритом натрия в трифторуксусной кислоте. 223

V.19. Кислотно-катализируемая изомеризация орото-(ациламино)фенилциклопропанов и о/?/ио-(Ы-ацил амино)бензил цикл опропанов.......................................................................................224

Восстановление нитробензилциклопропанов до соответствующих аминосоединений. 224

Синтез о/?/ио-(ациламино)фенилциклопропанов и ор/мо-ациламинобензилциклопропанов 227

Синтез 4-этил-4Н-3,1 -бензоксазинов 231

Внутримолекулярные превращения орто-циклопропилметил и ор/ио-аллилзамещенных ариламидов в концентрированной серной и трифторуксусной кислоте 236

Синтез 4-пропил-4Н-3,1 -бензоксазинов 236

Циклизация ортио-циклопропилметил- и о/?/ио-аллилзамещеных ариламидов под действием трифторуксусной кислоты 238

V.20. Синтез o/wwo-функциональнозамещенных ацилбензолов......................................................238

Синтез ор/ио-(аминоацил)бензолов из ор/яо-нитрозоацилбензолов 239

Синтез о/?то-(аминоацил)бензолов из о/шго-нитроацилбензолов 243

V.21. Синтез ор/ио-(ациламино)ацилбензолов (общая методика)...................................................244

V.22. о/шо-(Ациламино)ацилбензолы в синтезе 4Я-3,1-бензоксазинов.........................................248

А) Восстановление орото-(ациламино)ацилбензолов под действием NaBH4 (общая методика) 248

B) Циклизация ор/ио-(ациламино)бензиловых спиртов под действием концентрированной серной кислоты НгБС^ (общая методика) 252

C) Циклизация ор/ио-(ациламино)бензиловых спиртов под действием СР3СООН (общая методика) 252

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ..........................................................................256

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................................259

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В последнее время в области химии циклопропана интенсивно развивается направление, обусловленное перспективами использования трехуглеродного карбоцикла в синтезе органических соединений самых различных классов и различного практического назначения. Особенно впечатляют достижения в химии так называемых донорно-акцепторных циклопропанов, в которых наличие у различных вицинальных атомов углерода карбоцикла одновременно электронодонорных и электроноакцепторных заместителей приводит к такой активации соответствующей углерод-углеродной связи, что молекула рассматриваемого циклопропана представляет собой практически цвиттер-ионную структуру. Такое состояние донорно-акцепторных циклопропанов и обусловливает возможность огромного числа электрофил-, нуклеофил-или радикал-инициируемых реакций, реакций диенового синтеза, постадийного присоединения к двойным или тройным связям С-С или к соответствующим связям С-элемент. Достижения в химии донорно-акцепторных циклопропанов настолько значительны и обширны, что за последние 10-12 лет появилось большое число обзорных статей [1-8], отражающих успехи в этой области.

Исследователи к категории донорно-акцепторных циклопропанов относят такие модельные соединения, которые содержат в малом цикле сильные электроноакцепторные заместители (типа NO2, CN, СООН, COOR, COR и т.п.) и сильные электронодонорные (типа OR, NR2 и т.п.), разумно полагая, что только в этом случае формируются ярко выраженные цвиттер-ионные интермедиаты. На наш взгляд, псевдо цвиттер-ионная форма исходного субстрата может рассматриваться и в ходе реакций циклопропанов, содержащих у вицинальных атомов карбоцикла донорные или акцепторные группы с меньшей активирующей силой, чем те, которые указаны выше, и тем не менее способных влиять на региоселективность реакций циклопропанов с инициирующими эти реакции реагентами.

Принимая во внимание вышеотмеченное, мы в своем исследовании обратились к циклопропанам, содержащим в своем составе в различных сочетаниях фенильные, бензильные и феноксильные группы, атомы галогена, карбэтоксильные или N-ацил-аминогруппы и изучили их поведение в кислотно-катализируемых реакциях и в реакциях с нитрозирующими реагентами. С одной стороны, наличие указанных заместителей в малом цикле давало возможность получения новых теоретических данных по реакционной способности циклопропилсодержащих субстратов и выяснения перспектив использования такого типа циклопропанов в органическом синтезе, а с другой,

открывало дополнительные возможности для функционализации целевых соединений за счет заместителей, специально вводимых в ароматическое ядро исходных арилциклопропанов до реакции модификации циклопропанового фрагмента.

Важно подчеркнуть, что несмотря на огромное число работ, посвященных синтетическому использованию различным образом замещенных донорно-акцепторных циклопропанов, во всех обзорных статьях отсутствуют данные, которые отражали бы превращения циклопропилсодержащих соединений, протекающие с участием заместителей, пространственно сближенных с малым циклом и расположенных в ароматических фрагментах, связанных с ним. Вместе с тем опубликованные на данный момент данные по внутримолекулярным превращениям и перегруппировкам орто-замещенных арилциклопропанов свидетельствуют о широких перспективах реакций такого типа в синтезе труднодоступных гетероциклических соединений или полифункционализированных ароматических производных на основе арилированных циклопропанов.

Цель работы состояла в разработке и совершенствовании методов синтеза функционализированных фенил- и бензилциклопропанов, 1-арил-2-карбэтоксицикло-пропанов, 1-арил- и 1-бензил-2,2-дигалогенциклопропанов и изучении их реакционной способности в кислотно-катализируемых реакциях и в реакциях с азотистой кислотой, образующейся in situ, а также с диазоттетраоксидом как нитрозирующими реагентами.

В рамках обозначенной проблемы предстояло решить следующие задачи:

Выяснить возможности синтеза функционализированных бензилциклопропанов, поскольку до начала наших исследований в литературе имелись лишь единичные примеры получения соединений такого типа и замещенных в ароматическом ядре 1-арил-2-карбэтоксициклопропанов, неизвестных до наших исследований.

Разработать методы получения орто-(ациламино)фенил-, ор/ио-(ациламино)-бензилциклопропанов, орто-(ациламино)ацилбензолов, изучить их реакционную способность в реакциях кислотно-катализируемого раскрытия циклопропанового кольца и в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ, и возможности использования указанных циклопропановых производных в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклов.

Изучить реакционную способность функционализированных фенил- и бензилциклопропанов в реакциях с азотистой кислотой и с диазоттетраоксидом, выяснить влияние природы заместителей в ароматическом ядре на скорость реакции и направление превращений, выяснить влияние степени замещения в малом цикле и геометрии исходного субстрата на ход нитрозирования, выяснить влияние заместителей,

7

расположенных в ароматической части субстрата и в малом цикле на механизм взаимодействия с нитрозирующими реагентами.

Изучить взаимодействие донорно-акцепторных арилированных циклопропанов, в которых ароматический фрагмент не сопряжен с малым циклом, с азотистой кислотой и выяснить возможности использования этой реакции в синтезе замещенных изоксазолинов и изоксазолов.

Научная новизна. Впервые установлено, что поведение бензилциклопропанов в реакциях электрофильного замещения в ароматическом ядре значительно отличается от поведения их структурных аналогов - фенилциклопропанов: в последних арильный фрагмент и трехуглеродный карбоцикл непосредственно связаны между собой (находятся в сопряжении), что обусловливает легкость вступления фенилциклопропанов в электрофильные реакции и сохранение циклопропанового фрагмента. В отличие от этого, бензилциклопропаны, в которых между фенильным ядром и малым циклом расположена метиленовая группа (то есть нарушена система сопряжения), способны лишь нитроваться в ароматическое ядро, тогда как бромирование и ацетилирование осуществить не удается, ни в условиях, использовавшихся для фенилциклопропанов, ни в более жестких. Еще одна особенность, резко отличающая поведение бензилциклопропанов от фенилциклопропанов - способность к легкому мисо-замещению метилциклопропильной группы на нитрогруппу при нитровании иора-замещенных бензилциклопропанов. Замещение осуществляется практически количественно и, по существу, это первый пример такого типа нитрования в ряду лара-замещенных диалкилбензолов. Показано, что высокая степень гшсо-замещения носит общий характер в ряду дизамещенных бензолов, в ходе нитрования которых в качестве интермедиатов образуются иисо-бензолониевые ионы, в геминальном узле которых расположены нитрогруппа и заместитель, способный легко элиминировать от геминального атома (бензил-катион, аллил-катион). В ряду фенилциклопропанов гшсо-замещение цикло-пропил-катиона практически не наблюдалось, хотя при нитровании образуется до 80% «исо-бензолониевых ионов, содержащих в геминальном узле нитрогруппу и цикло-пропановый фрагмент.

Впервые показано, что о/?/яо-(ациламино)бензилциклопропаны способны претерпевать кислотно-катализируемую перегруппировку в 4-алкилзамещенные 3,1-бензоксазины. Это первый пример классической перегруппировки в ряду бензилциклопропанов.

Установлено, что найденный тип построения бензоксазинового кольца кислотно-катализируемой реакцией (Ы-ациламино)фенил- или бензилциклопропанов (внутри-

8

молекулярной циклизацией карбениевого иона бензильного или гомобензильного типа с пространственно сближенной N-ациламиногруппой может быть распространен на орто-замещенные (Ы-ациламино)бензиловые спирты (или их эфиры), что значительно расширяет возможности синтеза функционально замещенных 3,1-бензоксазинов.

Впервые установлено, что потенциалы окисления (или рассчитанные значения энергии ВЗМО) циклопропилсодержащих ароматических субстратов могут служить критерием определения механизма их взаимодействия с нитрозил-катионом в реакции с N2O4 или HNO2. Найдено, что арилциклопропаны и циклопропилметилбензолы, окисляющиеся при потенциалах более положительных, чем потенциал восстановления

NO+, и характеризующиеся более положительными значениями Свзмсь чем -9.0 эВ

(AMI), -8.4 эВ (HF/6-31G) и -8.3 эВ (HF/6-31G**), взаимодействуют с NO+no механизму «перенос электрона - рекомбинация радикальной пары» с образованием нитро-ароматических производных и с сохранением циклопропановых фрагментов. Субстраты того же типа, для которых перенос электрона к NO+ является эндотермическим процессом и для которых ВЗМО лежит ниже по энергии, чем указанные граничные значения, реагируют с NO+ по механизму электрофильного раскрытия циклопропанового кольца с образованием продуктов внедрения фрагмента N=0 в малый цикл. Найденная закономерность характерна и для взаимодействия аллилбензолов с NO+.

Впервые систематически изучена реакция арилциклопропанов различной степени замещения в ароматическом ядре и в малом цикле с азотистой кислот�